2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要...Page 12 CTD 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 Figure 3-2 患者にニロチニブ400 mg を空腹時又は高脂肪食摂取30

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

CTD 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

目次目次 .................................................................................................................................2 表一覧 .................................................................................................................................2 図一覧 .................................................................................................................................3 略号一覧 .............................................................................................................................3 補足事項 .............................................................................................................................4

1 背景及び概観 .....................................................................................................................5 1.1 製剤開発の経緯 .....................................................................................................5 1.2 生物薬剤学試験の概観 .........................................................................................6

1.2.1 in vitro 試験 ............................................................................................6 1.2.2 in vivo 試験 .............................................................................................7

1.3 分析方法 .................................................................................................................7 2 個々の試験結果の要約 .....................................................................................................8 3 全試験を通しての結果の比較と解析 .............................................................................9

3.1 in vitro 溶出.............................................................................................................9 3.2 バイオアベイラビリティ ...................................................................................10

3.2.1 絶対バイオアベイラビリティ...........................................................10 3.2.2 相対バイオアベイラビリティ...........................................................10

3.3 食事の影響 ...........................................................................................................11 3.3.1 患者を対象とした試験.......................................................................11 3.3.2 健康被験者を対象とした試験...........................................................12

3.4 in vitro / in vivo の相関 .........................................................................................13 4 付録 ...................................................................................................................................14

表一覧 Table 1-1 生物薬剤学に関する項目を検討した試験一覧.................................5 Table 1-2 治験で使用した製剤の一覧.................................................................6 Table 1-3 ニロチニブ塩酸塩水和物の溶解度.....................................................7 Table 1-4 分析法.....................................................................................................8 Table 3-1 患者に CSF 又は FMI を投与したときの血清中濃度の比較 .........10 Table 3-2 患者にニロチニブ 400 mg 又は 600 mg を空腹時又は高脂肪食

摂取 30 分後に経口投与したときの薬物動態パラメータ .............11

CTD 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 3.3 食事の影響患者を対象とした 2101 第 IA 相試験では，ニロチニブ（CSF）400 mg 又は 600 mg を空腹時又

は高脂肪食摂取 30 分後にクロスオーバーデザインにて投与し，パイロット試験として食事の影

響を予備的に検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。健康被験者を対象とした 2106 試験では，

ニロチニブ（FMI）400 mg を空腹時，通常食摂取 30 分後，通常食摂取 2 時間後，又は高脂肪食

摂取 30 分後にクロスオーバーデザインにて単回経口投与し，ニロチニブのバイオアベイラビリ

ティに対する食事の影響を検討した[5.3.1.1-1-2106 試験]。

3.3.1 患者を対象とした試験患者 10 名にニロチニブ 400 mg 又は 600 mg を 1 日 2 回反復経口投与し，定常状態到達後（投

与開始 8 日目及び 15 日目）にニロチニブを空腹時又は高脂肪食摂取 30 分後に投与して薬物動態

を比較した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。ニロチニブの薬物動態パラメータを Table 3-2 に，血

清中ニロチニブ濃度-時間推移を Figure 3-2 に示す。ニロチニブを高脂肪食摂取 30 分後に投与し

たときの Cmax及び AUC0-tは空腹時投与に比べて約 1.5 倍高く，ニロチニブのバイオアベイラビリ

ティは食事により増加することが示された。

Table 3-2 患者にニロチニブ 400 mg 又は 600 mg を空腹時又は高脂肪食摂取 30 分後に経口投与したときの薬物動態パラメータ

400 mg 600 mg 空腹時

（N=6）高脂肪食摂取 30 分後（N=7）

空腹時（N=2）

高脂肪食摂取 30 分後（N=3）

tmax (h) 2.5 (0.0～5.3) 3.0 (0.0～11.8) 0.5 (0.0～1.0) 5.1 (5.0～5.2) Cmax (ng/mL) 1550 ± 750 2300 ± 930 3320 a) 6010 ± 2670 AUC0-t (ng·h/mL) 12700 ± 5300 18200 ± 9500 24500 a) 43100 ± 15900 Cmaxの比（食後／空腹時） 1.55 ± 0.59 － 1.67

a) － AUC0-tの比（食後／空腹時） 1.50 ± 0.49 － 1.50

a) －

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-10, 5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-11] tmaxは中央値（最小値～最大値）を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す a) N=2 のため，標準偏差は算出しなかった

CTD 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 Figure 3-2 患者にニロチニブ 400 mg を空腹時又は高脂肪食摂取 30 分後に経口投与

したときの血清中ニロチニブ濃度推移

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 2 4 6 8 10 12Time (h)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

FastingHigh fat meal

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Figure 11-7] ●: 空腹時, ○ : 高脂肪食摂取 30 分後平均値 ± 標準偏差

3.3.2 健康被験者を対象とした試験健康被験者 48 名にニロチニブ 400 mg を空腹時，通常食摂取 30 分後，通常食摂取 2 時間後，

又は高脂肪食摂取 30 分後に単回経口投与して薬物動態を比較した[5.3.1.1-1-2106 試験]。ニロチニ

ブの薬物動態パラメータを Table 3-3 に，血清中ニロチニブ濃度-時間推移を Figure 3-3 に示す。

ニロチニブを通常食摂取 30 分後及び 2 時間後に投与したとき，Cmax は空腹時に比べてそれぞれ

1.55 倍及び 1.33 倍高く，AUC0-tは 1.32 倍及び 1.19 倍高かった。また，高脂肪食摂取 30 分後に投

与したときの Cmax及び AUC0-tは空腹時に比べてそれぞれ 2.12 倍及び 1.82 倍高かった。

ニロチニブのバイオアベイラビリティは食事により増加し，また高脂肪食ではその影響は顕著

であることが明らかとなった。食事によるバイオアベイラビリティの変動を最小限にするため，

ニロチニブは空腹時又は食事摂取の少なくとも 2 時間後に投与し，投与後 1 時間は食事の摂取を

避ける必要がある。


Table 3-3 健康被験者にニロチニブ 400 mg を空腹時又は食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ空腹時（N=44）

通常食摂取 30 分後（N=20）

通常食摂取 2 時間後（N=24）

高脂肪食摂取 30分後（N=44）

tmax (h) 4.0 (2.0～10.0) 4.0 (4.0～8.0) 4.0 (3.0～5.0) 5.0 (0.5～12.0) Cmax (ng/mL) 508 ± 175 743 ± 242 716 ± 286 1068 ± 319 AUC0-t (ng·h/mL) 13662 ± 4248 17154 ± 8062 17700 ± 6228 24416 ± 6895 AUC0-∞(ng·h/mL) 14656 ± 5066 17252 ± 8558 19023 ± 7054 25542 ± 7630 CL/F (L/h) 32.8 ± 18.9 30.2 ± 18.3 23.8 ± 8.4 17.0 ± 5.1 Vz/F (L) 720 ± 267 604 ± 302 603 ± 204 414 ± 115 t1/2 (h) 24.4 ± 21.2 19.7 ± 10.3 19.2 ± 6.4 21.1 ± 8.7 空腹時に対する Cmaxの比－ 1.55 [1.36～1.77] 1.33 [1.18～1.50] 2.12 [1.93～2.33] 空腹時に対する AUC0-tの比－ 1.32 [1.19～1.45] 1.19 [1.09～1.31] 1.82 [1.69～1.95] 空腹時に対する AUC0-∞の比－ 1.29 [1.14～1.45] 1.15 [1.03～1.28] 1.82 [1.67～1.99]

Source: [5.3.1.1-1-2106 試験-Table 11-3, 5.3.1.1-1-2106 試験-Table 11-4]

tmaxは中央値 (最小値～最大値) を，Cmaxの比，AUC0-tの比，及び AUC0-∞の比は幾何平均 [90%信頼区間] を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す

Figure 3-3 健康被験者にニロチニブ 400 mg を空腹時又は食後に経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移

0

200

400

600

800

1000

0 12 24 36 48 60 72Time (h)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

FastingLight meal 0.5 hLight meal 2 hHigh fat meal

Source: [5.3.1.1-1-2106 試験-Figure 11-1] ●: 空腹時, △: 通常食摂取 30 分後, ▲: 通常食摂取 2 時間後, ○: 高脂肪食摂取 30 分後

3.4 in vitro / in vivo の相関ニロチニブのバイオアベイラビリティは食事の摂取により増加することが明らかとなった。腸

管内の pH に相当する条件でのニロチニブの溶解度は低いが（Table 1-3），食事摂取により分泌

される胆汁酸の界面活性作用により溶解性が高まり，吸収が促進された可能性が考えられた。


4 付録

Table 4-1 生物薬剤学に関する項目を検討した試験の概略薬物動態パラメータ試験番号

(デザイン) 目的 (実施国)

対象被験者

例数 (男 / 女) 年齢

用法・用量 tmax (h)

Cmax (ng/mL)

AUC0-t (ng·h/mL)

その他

添付資料番号

ニロチニブ 400 mg を空腹時に 1 日 2 回反復経口投与 (N=6)

2.5 (0.0～5.3)

1550 ± 750

12700 ± 5300

Cmaxの比 (食後 / 空腹) 1.55 ± 0.59 AUC の比 (食後 / 空腹) 1.50 ± 0.49

ニロチニブ 400 mg を高脂肪食摂取 30 分後に 1 日 2 回反復経口投与 (N=7)

3.0 (0.0～11.8)

2300 ± 930

18200 ± 9500

－

ニロチニブ 600 mg を空腹時に 1 日 2 回反復経口投与 (N=2)

0.5 (0.0～1.0)

3320 24500 Cmaxの比 (食後 / 空腹) 1.67

AUC の比 (食後 / 空腹) 1.50

2101 第 IA 相試験

(非盲検クロスオーバー)

食事の影響 (予備的検討) (外国)

患者 10 (3 / 7) 53.1 ± 18.4

ニロチニブ 600 mg を高脂肪食摂取 30 分後に 1 日 2 回反復経口投与 (N=3)

5.1 (5.0～5.2)

6010 ± 2670

43100 ± 15900

－

[5.3.5.2-5]

ニロチニブ CSF 400 mg を 1 日 2 回反復経口投与 (N=44)

－ 1530 ± 932

－ Cmaxの比 (CSF / FMI) 1.05

2101 第 II 相試験

(非盲検，並行群間比較)

製剤間でのバ

イオアベイラ

ビリティの比

較 (外国)

患者 54 (36 / 18) 55.9 ± 13.3

ニロチニブ FMI 400 mg を 1 日 2 回反復経口投与 (N=10)

－ 1454 ± 699

－－

[5.3.1.2-1]


薬物動態パラメータ試験番号 (デザイン)

目的 (実施国)

対象被験者

例数 (男 / 女) 年齢

用法・用量 tmax (h)

Cmax (ng/mL)

AUC0-t (ng·h/mL)

その他

添付資料番号

ニロチニブ 400 mg を空腹時に単回経口投与 (N=44)

4.0 (2.0～10.0)

508 ± 175

13662 ± 4248

－

ニロチニブ 400 mg を通常食摂取 30 分後に単回経口投与 (N=20)

4.0 (4.0～8.0)

743 ± 242

17154 ± 8062

空腹時に対する Cmaxの比 1.55 [1.36～1.77] a) 空腹時に対する AUCの比 1.32 [1.19～1.45] a)

ニロチニブ 400 mg を通常食摂取 2 時間後に単回経口投与 (N=24)

4.0 (3.0～5.0)

716 ± 286

17700 ± 6228

空腹時に対する Cmaxの比 1.33 [1.18～1.50] a)

空腹時に対する AUCの比 1.19 [1.09～1.31] a)

2106 試験 (非盲検無作為化クロスオーバー)

食事の影響 (外国)

健康被験者

48 (40 / 8) 40.1 ± 11.41

ニロチニブ 400 mg を高脂肪食摂取 30 分後に単回経口投与 (N=44)

5.0 (0.5～12.0)

1068 ± 319

24416 ± 6895

空腹時に対する Cmaxの比 2.12 [1.93～2.33] a)

空腹時に対する AUCの比 1.82 [1.69～1.95] a)

[5.3.1.1-1]

tmaxは中央値 (最小値～最大値) を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す a) 幾何平均 [90%信頼区間]

2.7.2 臨床薬理の概要

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要

目次目次 .................................................................................................................................2 表一覧 .................................................................................................................................3 図一覧 .................................................................................................................................4 略号一覧 .............................................................................................................................6 補足事項 .............................................................................................................................7

1 背景及び概観 .....................................................................................................................8 1.1 概観 .........................................................................................................................8

1.1.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験の概観 .......................................8 1.1.2 臨床薬理試験の概観.............................................................................8

1.2 概要 .......................................................................................................................10 1.2.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験の概要 .....................................10 1.2.2 臨床薬理試験の概要...........................................................................11

2 個々の試験結果の要約 ...................................................................................................12 2.1 健康被験者を対象とした試験 ...........................................................................12 2.2 患者を対象とした試験 .......................................................................................15

3 全試験を通しての結果の比較と解析 ...........................................................................18 3.1 薬物動態 ...............................................................................................................18

3.1.1 吸収.......................................................................................................18 3.1.2 分布.......................................................................................................20 3.1.3 代謝.......................................................................................................21 3.1.4 排泄.......................................................................................................23 3.1.5 線形性...................................................................................................23 3.1.6 反復投与...............................................................................................25

3.2 薬力学 ...................................................................................................................28 3.2.1 薬力学的指標の評価...........................................................................28 3.2.2 安全性...................................................................................................28 3.2.3 薬物動態と薬力学の関係...................................................................28

3.3 特別な患者集団における薬物動態の比較 .......................................................36 3.3.1 白血病患者と健康被験者での比較...................................................36 3.3.2 性別.......................................................................................................37 3.3.3 高齢者...................................................................................................38


3.3.4 腎機能障害...........................................................................................38 3.3.5 肝機能障害...........................................................................................38 3.3.6 民族的要因...........................................................................................38 3.3.7 CML の病期及び Ph+ ALL .................................................................39

3.4 日本人と外国人の比較 .......................................................................................39 3.5 医薬品の相互作用 ...............................................................................................41

3.5.1 in vitro 試験 ..........................................................................................41 3.5.2 in vivo 試験 ...........................................................................................43

4 特別な試験 .......................................................................................................................48 5 付録 ...................................................................................................................................49

表一覧 Table 1-1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験の一覧 .......................................8 Table 1-2 健康被験者を対象とした臨床薬理試験一覧.....................................9 Table 1-3 CML 患者及び Ph+ ALL 患者を対象として薬物動態を検討し

た試験一覧...........................................................................................10 Table 3-1 健康被験者にニロチニブ 400 mg を空腹時又は食後に単回経

口投与したときの薬物動態パラメータ（2106 試験） ..................20 Table 3-2 健康被験者にニロチニブを単回経口投与したときの薬物動態

パラメータ...........................................................................................23 Table 3-3 外国人患者にニロチニブを 1 日 1 回反復経口投与したときの

薬物動態パラメータ（2101 第 IA 相試験） ....................................25 Table 3-4 外国人患者にニロチニブを 1 日 2 回反復経口投与したときの

薬物動態パラメータ（2101 第 IA 相試験） ....................................26 Table 3-5 日本人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投

与したときの薬物動態パラメータ（1101 試験） ..........................27 Table 3-6 患者における投与群別の時間平均 QTcF 間隔のベースライン

からの変化量（2101 試験） ..............................................................32 Table 3-7 患者における QTcF 間隔のベースラインからの変化量の推定

値（2101 第 IA 相試験） ....................................................................33 Table 3-8 健康被験者における投与群別の時間平均 QTcF 間隔のベース

ラインからの変化量（2119 試験） ..................................................34 Table 3-9 健康被験者における QTcF 間隔のベースラインからの変化量

の推定値（2119 試験） ......................................................................35

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Table 3-10 患者と健康被験者でのニロチニブの薬物動態パラメータの比

較...........................................................................................................37 Table 3-11 男性及び女性健康被験者にニロチニブ 400 mg を単回投与し

たときの曝露量の比較（2106 試験） ..............................................38 Table 3-12 日本人患者にニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回投与したときの

ニロチニブの薬物動態パラメータの疾患による比較（1101試験）...................................................................................................39

Table 3-13 日本人患者及び外国人患者におけるニロチニブの薬物動態パラメータの比較...................................................................................41

Table 3-14 日本人患者及び外国人患者にニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回経口投与したときの母集団薬物動態解析による定常状態での

曝露量の推定値...................................................................................41 Table 3-15 健康被験者にニロチニブ 200 mg を単独あるいはケトコナゾ

ール 400 mg と併用で単回経口投与したときのニロチニブの薬物動態パラメータ（2110 試験） ..................................................43

Table 3-16 健康被験者にニロチニブ 400 mg を単独あるいはリファンピシン 600 mg と併用で単回経口投与したときのニロチニブの薬物動態パラメータ（2115 試験） ..................................................45

Table 3-17 健康被験者にミダゾラム 4 mg を単独あるいはニロチニブ600 mg と併用で単回経口投与したときのミダゾラムの薬物動態パラメータ（2108 試験） ..........................................................46

Table 3-18 健康被験者にニロチニブ 600 mg を単独あるいはミダゾラム4 mg と併用で単回経口投与したときのニロチニブの薬物動態パラメータ（2108 試験） ..............................................................47

Table 5-1 健康被験者を対象とした試験の概略...............................................49 Table 5-2 患者を対象とした試験の概略...........................................................52

図一覧 Figure 3-1 健康被験者にニロチニブ 400 mg を空腹時又は食後に経口投

与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2106 試験） ..............20 Figure 3-2 動物及びヒトにおけるニロチニブの代謝経路...............................22 Figure 3-3 外国人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投

与したときの定常状態における薬物動態パラメータ（2101第 IA 相試験）.....................................................................................24

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-4 外国人患者にニロチニブ 400 mg を 1 日 1 回又は 1 日 2 回反

復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2101 第IA 相試験）..........................................................................................26

Figure 3-5 日本人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（1101 試験） ..............27

Figure 3-6 ニロチニブの AUC と白血球数のベースラインからの変化率の関係（2101 第 IA 相試験） ............................................................29

Figure 3-7 CML-AP 患者にニロチニブを投与したときの，投与開始 3 ヵ月以内に血液学的効果が得られる確率と AUC の関係 ................30

Figure 3-8 CML-CP 患者にニロチニブを投与したときの，投与開始 3 ヵ月以内に細胞遺伝学的効果が得られる確率と AUC 及び白血球数の関係...........................................................................................31

Figure 3-9 患者における血清中ニロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量（2101 第 IA 相試験） ........................................33

Figure 3-10 健康被験者における血清中ニロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量（2119 試験） ..........................................35

Figure 3-11 健康被験者にニロチニブ 200 mg を単独あるいはケトコナゾール 400 mg と併用で単回経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2110 試験） ..............................................................44

Figure 3-12 健康被験者にニロチニブ 400 mg を単独あるいはリファンピシン 600 mg と併用で単回経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2115 試験） ..............................................................45

Figure 3-13 健康被験者にミダゾラム 4 mg を単独あるいはニロチニブ600 mg と併用で単回経口投与したときの血清中ミダゾラム濃度推移（2108 試験） ......................................................................47

Figure 3-14 健康被験者にニロチニブ 600 mg を単独あるいはミダゾラム4 mg と併用で単回経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2108 試験） ..........................................................................48


略号一覧略号略していない表現（英）略していない表現（日） ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC area under the serum concentration-time curve 血清中濃度－時間曲線下面積 b.i.d. bis in diem / twice a day 1 日 2 回投与 CL/F apparent systemic clearance 見かけの全身クリアランス Cmax maximum serum concentration 最高血清中濃度 Cmin minimum serum concentration 最低血清中濃度 CML chronic myelogenous leukemia 慢性骨髄性白血病 CML-AP chronic myelogenous leukemia in accelerated phase 慢性骨髄性白血病 - 移行期 CML-BC chronic myelogenous leukemia in blast crisis 慢性骨髄性白血病 - 急性期 CML-CP chronic myelogenous leukemia in chronic phase 慢性骨髄性白血病 - 慢性期 CSF clinical service form 臨床試験用製剤 CYP cytochrome P450 チトクローム P450 FMI final market image 市販予定製剤 Ph+ ALL Philadelphia chromosome positive acute

lymphoblastic leukemia フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白

血病 q.d. quaque die 1 日 1 回投与 t1/2 elimination half-life 消失半減期 tmax time to maximum serum concentration 最高血清中濃度到達時間 UGT uridine glucuronic acid transferase UDP-グルクロン酸転移酵素 Vz/F distribution volume based on the terminal phase 見かけの消失相分布容積 WBC white boold cell count 白血球数


補足事項用語定義

臨床試験番号の表記方法本文中，臨床試験の試験番号は以下のとおり，下四桁で表記した。例）CAMN107A1101 試験→1101 試験

Source の表記方法第 5 部の「5.3」に添付する治験総括報告書内の図表を参照する場合は[添付資料番号-試験番号-図表番号]として示した。例）5.3.1.1-1 に添付した 1101 試験の総括報告書の Table 1-1 を参照する場合 →[5.3.1.1-1-1101 試験-Table 1-1] また，同一試験番号で治験総括報告書とは別の Clinical pharmacology study report を参照する場合には[CP 試験番号-図表番号]として示した。例）2101 試験の Clinical pharmacology study report の Table 1-1 を参照する場合 →[5.3.1.1-1-CP2101 試験-Table 1-1]

AUC の定義 AUC0-12及び AUC0-24はそれぞれ投与後 12 時間及び 24 時間までの AUC を，AUCτは投与間隔内（1 日 1 回投与では 24 時間，1 日 2 回投与では 12 時間）での AUCを，AUC0-tは最終測定時点までの AUC を，AUC0-∞は無限大時間まで外挿したAUC を示す。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 • 母集団薬物動態解析の結果，年齢，体重，及び人種はニロチニブの薬物動態に影響しないこ

とが示された。一方，性別がニロチニブのバイオアベイラビリティの有意な共変量であるこ

とが示され，女性患者におけるニロチニブの曝露量は男性患者よりも約 20%高くなることが推定された[5.3.3.5-1-母集団薬物動態解析（1）]。

• 母集団薬物動態解析の結果，CYP3A4/5 の誘導剤，P-糖蛋白質の基質及び阻害剤，並びにプロトンポンプ阻害剤はニロチニブのクリアランスに影響しないことが示された[5.3.3.5-1-母集団薬物動態解析（1）]。

• CSF 又は FMI を服用した患者の定常状態における Cmax及び Cminを CSF と FMI で比較した結果，Cmax及び Cminには製剤間で有意差は認められなかった[5.3.1.2-1-CP2101 第 II 相試験]。また，母集団薬物動態解析の結果から，製剤の違い（CSF 及び FMI）はニロチニブのバイオアベイラビリティに影響しないことが示された[5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）]。

• 母集団薬物動態解析の結果から血中総ビリルビンがニロチニブのクリアランスの有意な共変量であることが示され，総ビリルビンが 2 倍に上昇したときにニロチニブのクリアランスは7%低下すると推定された[5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）]。

薬力学 • 外国人患者のデータを用いた解析では，ニロチニブの AUC と白血球数の低下率に関連が認

められ，AUC の高い患者では白血球数が大きく低下した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。 • 外国人患者のデータを用いた解析では，血清中ニロチニブ濃度と QT 間隔の変化量には関連

が認められ，推奨用法・用量である 400 mg を 1 日 2 回反復投与したときの Cmaxに相当する濃度（2500 ng/mL）における QTcF 間隔のベースラインからの変化量は 13 msec と推定された[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。

• 外国人健康被験者のデータを用いた解析においても血清中ニロチニブ濃度と QT 間隔の変化量には関連が認められ，最も曝露量の高かったニロチニブ 800 mg を食後に単回投与したとき及び 400 mg を 1 日 1 回 3 日間食後に反復投与したときの Cmax（それぞれ 1669 ng/mL 及び1532 ng/mL）に相当する濃度における QTcF 間隔のベースラインからの変化量は，それぞれ11.1 msec 及び 9.8 msec と推定された[5.3.5.4-2-2119 試験]。

• 母集団薬物動態解析の結果，ニロチニブの AUC とニロチニブ投与後の総ビリルビンの上昇には関連が認められ，ニロチニブの AUC が 10000 ng·h/mL 増加すると総ビリルビンが 22%上昇すると推定された[5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）]。

• 母集団薬物動態解析の結果，ニロチニブの AUC と血液学的効果及び細胞遺伝学的効果には関連が認められ，AUC が高いときには血液学的効果及び細胞遺伝学的効果が得られる確率が高いと推定された[5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）]。

2 個々の試験結果の要約

2.1 健康被験者を対象とした試験

2104 試験

健康な男性被験者 4 名に 14C-標識ニロチニブ 400 mg を単回経口投与し，ニロチニブの吸収，

代謝，及び排泄を検討した[5.3.3.1-1-2104 試験]。血清中放射能の大部分は未変化体であり，ニロ

チニブ由来の放射能の AUC の 87.5%を占めた。ニロチニブの消失半減期の平均値は 16.5 時間で

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要あった。経口投与 168 時間後までに投与放射能の 90%以上が糞中に排泄され，尿中にニロチニブ

及びその代謝物由来の放射能は検出されなかった。糞中に排泄された放射能は主に未変化体由来

であった（投与放射能の 68.5%）。経口投与した放射能の 68.5%が未変化体として糞中に回収さ

れたことから，ニロチニブが消化管では代謝されず，また吸収されたニロチニブは未変化体とし

ては消化管に排泄されないと仮定したとき，ヒトにニロチニブを経口投与したときの吸収率は約

30%と推定された。14C-標識ニロチニブ 400 mg を単回経口投与したときの耐容性は良好であり，

有害事象は被験者 3 名における軽度の頭痛のみであった。

2106 試験

健康被験者 48 名（男性 40 名，女性 8 名）にニロチニブ 400 mg を食後（高脂肪食又は通常

食）又は空腹時（一晩絶食後に投与し，投与後 4 時間は更に絶食）に単回経口投与し，ニロチニ

ブのバイオアベイラビリティに対する食事の影響を検討した[5.3.1.1-1-2106 試験]。ニロチニブを

通常食摂取 30 分後及び 2 時間後に投与したときの Cmax は空腹時に比べてそれぞれ 1.55 倍及び

1.33 倍高く，AUC0-tは 1.32 倍及び 1.19 倍高かった。また，高脂肪食摂取 30 分後に投与したとき

の Cmax及び AUC0-tは空腹時に比べてそれぞれ 2.12 倍及び 1.82 倍高かった。ニロチニブを食後又

は空腹時に投与したときの耐容性はいずれも良好であり，重篤な有害事象はみられなかった。高

脂肪食摂取後にニロチニブを投与した被験者 4 名で有害事象が報告され，被験者 3 名で軽度の頭

痛が，1 名で血清リパーゼ増加が発現した。

2108 試験

健康被験者 18 名（男性 15 名，女性 3 名）を対象に，CYP3A4 の基質であるミダゾラムとニロ

チニブとの薬物間相互作用を検討した[5.3.3.4-1-2108 試験]。ミダゾラム 4 mg 及びニロチニブ 600

mg をそれぞれ単独又は併用で単回経口投与した。ミダゾラムの Cmax及び AUC は，ニロチニブの

併用によりミダゾラム単独投与時のそれぞれ 1.2 倍及び 1.3 倍に上昇した。また，ミダゾラムの

活性代謝物である 1-OH ミダゾラムの AUC はニロチニブにより 1.2 倍に上昇した。一方，ニロチ

ニブの薬物動態はミダゾラムの併用により変化しなかった。ニロチニブを単独投与又はミダゾラ

ムと併用投与したときの耐容性は良好であり，有害事象は報告されなかった。

2110 試験

健康被験者 26 名（男性 22 名，女性 4 名）を対象に，CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールと

ニロチニブの薬物間相互作用を検討した[5.3.3.4-2-2110 試験]。ニロチニブ 200 mg を単独で単回

経口投与，又はケトコナゾール 400 mg を反復経口投与してケトコナゾールが定常状態到達後に

ニロチニブ 200 mg をケトコナゾール 400 mg と併用で単回経口投与した。ニロチニブの Cmax及び

AUC は，ケトコナゾールの併用によりニロチニブ単独投与時のそれぞれ 1.8 倍及び 3 倍に上昇し

た。一方，ケトコナゾールの薬物動態にはニロチニブの明らかな影響はみられなかった。被験者

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 7 名で合計 13 件の軽度の有害事象が報告された：頭痛（9 件），嘔吐（2 件），浮動性めまい（1

件），悪心（1 件）。

2115 試験

健康被験者 15 名（男性 12 名，女性 3 名）を対象に，CYP3A4 誘導剤であるリファンピシンと

ニロチニブの薬物間相互作用を検討した[5.3.3.4-3-2115 試験]。ニロチニブ 400 mg を単独で単回

経口投与，又はリファンピシン 600 mg を反復経口投与して CYP3A4 を誘導した後にニロチニブ

400 mg をリファンピシン 600 mg と併用で単回経口投与した。ニロチニブの Cmax及び AUC はリ

ファンピシンの併用によりそれぞれニロチニブ単独投与時の 1/3 及び 1/5 に低下した。ニロチニ

ブを単独投与又はリファンピシンと併用投与したときの耐容性は良好であり，ニロチニブ投与後

に有害事象は報告されなかった。リファンピシン投与期間中に被験者 2 名で合計 3 件の一過性で

軽度の有害事象（食欲亢進，頭痛，副鼻腔うっ血）が報告された。

2119 試験

健康な男性被験者 102 名を対象とし，ニロチニブが心臓に及ぼす影響を評価した[5.3.5.4-2-2119

試験]。ニロチニブの用法及び用量は，患者にニロチニブの推奨用量である 400 mg を 1 日 2 回反

復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度に相当する濃度が得られるように設定した。102 名

の被験者を，プラセボ投与群又は次のいずれかのニロチニブ投与群に無作為に割り付けた： 1. 400 mg を空腹時に 1 日 1 回 3 日間投与 2. 400 mg を空腹時に 1 日 2 回 3 日間投与（計 5 回投与） 3. 400 mg を空腹時に 1 日 1 回 8 日間投与 4. 800 mg を高脂肪食摂取後に単回投与 5. 400 mg を高脂肪食摂取後に 1 日 1 回 3 日間投与

高脂肪食摂取後にニロチニブ 800 mg を単回又は 400 mg を 1 日 1 回 3 日間投与したときの Cmaxは空腹時投与に比べて高く，平均値はそれぞれ 1669 及び 1532 ng/mL であった。血清中ニロチニ

ブ濃度及びその時点での QTcF 間隔データを用いたモデル解析の結果，高脂肪食摂取後にニロチ

ニブ 800 mg を単回又は 400 mg を 1 日 1 回 3 日間投与したときのそれぞれの Cmaxに相当する濃度

における QTcF 間隔のベースラインからの変化量は 11.1 msec 及び 9.8 msec と予測された。

ニロチニブ 400 mg を健康被験者に 1 日 1 回投与したときの耐容性は良好であった。ニロチニ

ブ 400 mg を 1 日 2 回 3 日間投与したとき（計 5 回投与），複数の被験者に一過性のグレード 1 又

は 2 の肝機能検査異常値が発現した。QTcF 又は QTcB 間隔が 480 msec を上回る被験者，及び

QTcF 間隔がベースラインよりも 60 msec 以上延長した被験者はみられなかった。1 名で QTcB 間

隔がベースラインよりも 60 msec 以上延長した。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 2.2 患者を対象とした試験イマチニブ治療抵抗性又は不耐容の CML 患者及び再発・難治性 Ph+ ALL 患者を対象として以

下の試験を実施した。

1101 試験

日本人患者 42 名（男性 29 名，女性 13 名）にニロチニブ 200 mg を 1 日 1 回（200 mg q.d.），

400 mg を 1 日 1 回（400 mg q.d.），又は 400 mg を 1 日 2 回（1 日用量として 800 mg，400 mg

b.i.d.）反復経口投与し，ニロチニブの薬物動態を検討した[5.3.5.2-1-1101 第 II 相試験，5.3.5.2-2-

1101 第 I 相試験]。ニロチニブの tmax の中央値は検討した用量範囲で約 3 時間であった。400 mg

q.d.群の初回投与時の Cmax及び AUC は 200 mg q.d.群の 2 倍であり，用量に比例して増加した。ニ

ロチニブを反復投与したとき，投与開始 6 日後には定常状態に到達した。定常状態及び初回投与

時の AUC から算出した累積率は，200 mg q.d.群，400 mg q.d.，及び 400 mg b.i.d.群でそれぞれ 2.1

倍，2.0 倍，及び 2.6 倍であった。定常状態におけるニロチニブの曝露量を用量間で比較したとき，

400 mg q.d.群の Cmax及び AUC0-24は 200 mg q.d.群の 2 倍であった。また，400 mg b.i.d.群の 1 日あ

たりの AUC（定常状態における AUC0-12を 2 倍して計算）は 400 mg q.d.群の AUC0-24の 1.8 倍で

あった。

ニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回投与したときの薬物動態を CML 患者の進行期別及び Ph+ ALL

患者で比較した結果，ニロチニブの曝露量は CML-CP 患者及び CML-AP 患者に比べて CML-BC

患者及び Ph+ ALL 患者でやや高い傾向がみられた。

2101 試験 • 2101 第 IA 相試験

外国人患者 119 名（男性 57 名，女性 62 名）にニロチニブ 50～1200 mg を 1 日 1 回又は 400 mg

及び 600 mg を 1 日 2 回反復経口投与し，ニロチニブの薬物動態を検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第

IA 相試験]。ニロチニブを 1 日 1 回投与したとき，AUC は 50～400 mg の用量範囲では概ね用量

に比例して増加したが，400 mg 以上ではプラトーとなり，400～1200 mg の用量範囲ではほぼ一

定であった。一方，800 mg を 400 mg ずつ 1 日 2 回に分割（400 mg b.i.d.）して投与したときの

AUC は 800 mg を 1 日 1 回投与時に比較して約 35%高く，曝露量増加の頭打ちが改善された。し

かしながら，600 mg を 1 日 2 回投与（1 日用量として 1200 mg，600 mg b.i.d.）しても，AUC は

400 mg b.i.d.以上には増加しなかった。ニロチニブを反復投与したときの累積率は，1 日 1 回投与

では 2 倍，1 日 2 回投与では 3.8 倍であった。

患者 10 名（男性 3 名，女性 7 名）を対象とした食事の影響の予備的検討では，ニロチニブ

400 mg 又は 600 mg を 1 日 2 回投与し，定常状態（投与開始 8 日目及び 15 日目）においてニロ

チニブを空腹時又は高脂肪食摂取 30 分後に経口投与した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。その結

果，ニロチニブを高脂肪食摂取後に投与すると，空腹時投与と比較して AUC0-12 が 50%上昇する

ことが示された。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要ニロチニブ投与前のベースラインの白血球数が高かった（13～201×109/L）患者 60 名のデータ

を用い，白血球数のベースラインからの変化量を薬力学効果の指標として，ニロチニブの用量及

び曝露量（AUC）と薬力学効果の関係を検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。その結果，ニ

ロチニブの用量と白血球数の変化との間には明確な関連性は認められなかった。この原因として，

高用量のニロチニブを投与したときには曝露量がプラトーになることが考えられた。一方，ニロ

チニブの用量に代えて AUC を用いて解析した場合，AUC と白血球数の変化には関連が認められ，

AUC が高い患者では白血球数が大きく低下する傾向がみられた。ニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回

投与したときに得られる AUC（36000 ng·h/mL）では白血球数がベースラインに比べて 85%低下

すると推定された。

2101 第 IA 相試験に組み入れられた患者 119 名を対象として，ニロチニブの用量又は血清中ニ

ロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変動との関係を検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA

相試験]。その結果，1 日 1 回投与では QTcF 間隔の明らかな延長はみられなかったが，1 日 2 回

投与では QTcF 間隔が延長する傾向が認められた。また，血清中ニロチニブ濃度とその時点での

QTcF 間隔のベースラインからの変化量との間には関連が認められ，血清中濃度が高いときには

QTcF 間隔が長くなる傾向がみられた。推奨用量である 400 mg を 1 日 2 回投与したときの Cmaxに

相当する濃度（2500 ng/mL）では，QTcF 間隔が 13.1 msec 延長すると推定された。 • 2101 第 II 相試験

患者にニロチニブの CSF 又は FMI 400 mg を 1 日 2 回反復経口投与し，定常状態における Cmax及び Cminを CSF と FMI で比較した[5.3.1.2-1-CP2101 第 II 相試験]。CSF を投与した患者 44 名（男

性 30 名，女性 14 名）における Cmax及び Cminの，FMI を投与した患者 10 名（男性 6 名，女性 4

名）に対する比はそれぞれ 1.05 及び 0.91 であり，有意差は認められなかった（t 検定：それぞれ

p = 0.811 及び p = 0.664）。

母集団薬物動態解析 • 母集団薬物動態解析（1）

2101 第 IA 相試験及び 2101 第 II 相試験に組み入れられた 253 名の患者から得られたデータを用

い，母集団薬物動態解析によりニロチニブの薬物動態に影響を及ぼす共変量を探索的に評価した

[5.3.3.5-1-母集団薬物動態解析（1）]。血清中ニロチニブ濃度推移を 2-コンパートメントモデルに

当てはめて解析し，共変量として人口統計学的数値（年齢，性別，体重，人種），酵素の遺伝子

型（UGT1A1 及び Breast cancer resistance protein （ABCG2）），臨床検査値（アルブミン，血清

クレアチニン，クレアチニンクリアランス，ヘモグロビン，ALT，AST，白血球数，直接及び間

接ビリルビン，好中球数），併用薬（プロトンポンプ阻害剤，P-糖蛋白質の阻害剤及び基質，

CYP3A4/5 の基質，誘導剤及び阻害剤）を評価した。その結果，性別がバイオアベイラビリティ

の有意な共変量であることが示され，女性患者におけるニロチニブの曝露量は男性患者よりも約

20%高くなることが推定された。一方，年齢，体重，人種，及び併用薬はニロチニブの薬物動態

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要に影響しないことが示された。また，AST が正常値上限の 3 倍に上昇するとニロチニブの AUC

が 16%増加することが推定された。 • 母集団薬物動態解析（2）

母集団薬物動態解析（1）以降に新たに 2101 第 II 相試験で得られたデータを母集団薬物動態解

析（1）で用いたデータに加え，計 436 名の患者から得られたデータを使用して以下の項目につ

いて探索的に検討した[5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）]。なお，解析には母集団薬物動態解析

（1）で構築したモデルを用いた。

薬物動態 • 製剤を CSF から FMI へ変更したときのバイオアベイラビリティへの影響 • ニロチニブのクリアランスに対する血中総ビリルビンの影響 • ニロチニブの曝露量に対する試験の相の影響

安全性 • ニロチニブの曝露量とニロチニブ投与後の血中総ビリルビン及びリパーゼの上昇との関

係

有効性 • ニロチニブの曝露量と CMP-AP 患者での血液学的効果及び CML-CP 患者での細胞遺伝学

的効果との関係

薬物動態に関する解析の結果，製剤の変更はニロチニブのバイオアベイラビリティに影響しな

いことが示された。血中の総ビリルビンがニロチニブのクリアランスの有意な共変量であること

が示されたが，総ビリルビンが 2 倍に上昇したときのニロチニブのクリアランスの低下は 7%と

推定され，影響は小さいと考えられた。ニロチニブの曝露量の推定値を第 IA 相と第 II 相で比較

した結果，第 II 相でニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回投与された患者の曝露量の推定値は，第 IA 相

で 400 mg を 1 日 2 回投与された患者よりも 17%低かった。第 II 相での曝露量の推定値が低かっ

た原因として，第 II 相では第 IA 相に比べてサンプリングポイントが少なく，特に tmax に相当す

る時点付近でのサンプリングが少ないために曝露量が適切に推定されていない可能性，及び第 II

相ではニロチニブの主代謝酵素である CYP3A4 の阻害剤の併用を禁止したことによる可能性が考

えられたものの，明らかな原因を見出すことはできなかった。

安全性に関する解析の結果，ニロチニブの AUC と総ビリルビンの上昇には関連が認められ，

ニロチニブの AUC（2101 第 IA 相試験でニロチニブ 400 mg を 1 日 2 回 15 日間反復経口投与した

ときの 1 日あたりの AUC は平均 36000 ng·h/mL）が 10000 ng·h/mL 増加すると総ビリルビンが

22%上昇すると推定された。また，ニロチニブの AUC と血中のリパーゼの上昇にも関連が認め

られたが，ニロチニブの AUC が 10000 ng·h/mL 増加したときのリパーゼの上昇は 4%と推定され，

影響は小さいと考えられた。

有効性に関する解析の結果，ニロチニブの AUC と CML 患者の有効性に関連が認められた。

CML-AP 患者ではニロチニブの AUC が血液学的効果の有意な共変量であることが示され，AUC

が 20000 ng·h/mL から 30000 ng·h/mL に増加すると血液学的効果が得られる確率は 0.55 から 0.65

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要に上昇すると推定された。CML-CP 患者では，ベースラインでの白血球数及びニロチニブの

AUC が細胞遺伝学的効果の有意な共変量であることが示され，ベースラインの白血球数が低い

ときには細胞遺伝学的効果が得られる確率が高く，またニロチニブの AUC が高いほど細胞遺伝

学的効果が得られる確率が高いと推定された。ベースラインの白血球数が 20×109/L であるとき

にニロチニブの AUC が 20000 ng·h/mL から 30000 ng·h/mL に増加すると，細胞遺伝学的効果が得

られる確率は 0.46 から 0.59 に上昇すると推定された。 • 母集団薬物動態解析（3）

母集団薬物動態解析（1）で構築したモデルを用い，2101 第 IA 相試験に組み入れられた 95 名

の外国人患者及び 1101 試験に組み入れられた 41 名の日本人患者から得られたデータを用いてニ

ロチニブの薬物動態に対する人種（日本人対外国人）の影響を検討した[5.3.3.5-3-母集団薬物動態

解析（3）]。その結果，末梢分布容積を除くいずれの薬物動態パラメータにも人種の影響は認め

られなかった。日本人患者の末梢分布容積の推定値は外国人患者に比べて小さかったものの（外

国人患者の 67%），モデルにより推定された日本人患者の Cmax，Cmin，及び AUC の外国人患者

に対する比は 0.94～1.02 であり，これらのパラメータには人種間で差はなかった。したがって，

末梢分布容積の差はニロチニブの曝露量に影響しないと考えられた。母集団薬物動態解析（1）

ではニロチニブの薬物動態に体重は影響しないことが示されているが，今回の解析に用いた日本

人患者の体重（平均 62.1 kg）は外国人患者（平均 78.5 kg）に比べて軽かったため，日本人患者

のデータを含めた上で体重の影響を再度検討した。その結果，体重はニロチニブの薬物動態に影

響しないことが確認された。以上のことから，ニロチニブの薬物動態には明らかな人種差はない

と考えられた。

3 全試験を通しての結果の比較と解析

3.1 薬物動態

3.1.1 吸収

3.1.1.1 吸収率及び絶対バイオアベイラビリティヒトへの静脈内投与用製剤を調製するためには安全かつ投与する薬剤との相互作用を生じない

溶媒を用いる必要があるが，ニロチニブの水への溶解度が非常に低いため，臨床用量に相当する

用量での静脈内投与用製剤を調製することが困難であった。このため，微量（100 µg）の 14C-標

識ニロチニブを静脈内投与して絶対バイオアベイラビリティを評価するマイクロドージング試験

を海外で実施することを計画している。 14C-標識ニロチニブを用いたヒト ADME 試験では，経口投与 168 時間後までに投与放射能の

90%以上が糞中に排泄され，尿中にはニロチニブ及びその代謝物由来の放射能は検出されなかっ

た[5.3.3.1-1-2104 試験]。糞中に排泄された放射能は主に未変化体由来であった（投与放射能の

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 68.5%）。経口投与した放射能の 68.5%が未変化体として糞中に回収されたことから，ニロチニ

ブが消化管では代謝されず，また吸収されたニロチニブは未変化体として消化管に排泄されない

と仮定したとき，ヒトにニロチニブを経口投与したときの吸収率は約 30%と推定された。

3.1.1.2 食事の影響患者を対象とした 2101 第 IA 相試験での予備的検討では CSF を，健康被験者を対象とした

2106 試験では FMI を用いてニロチニブのバイオアベイラビリティに対する食事の影響を検討し

た。

2101 第 IA 相試験では，患者 10 名にニロチニブ 400 mg 又は 600 mg を 1 日 2 回反復経口投与し，

定常状態到達後の投与開始 8 日目及び 15 日目に，400 mg 又は 600 mg を空腹時又は高脂肪食摂取

30 分後に投与した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。その結果，ニロチニブを高脂肪食摂取後に投

与すると，空腹時投与と比較してニロチニブの AUC0-tが 50%上昇することが示された。

2106 試験では，健康被験者 48 名にニロチニブ 400 mg を食後（高脂肪食又は通常食）又は空腹

時（一晩絶食後に投与し，投与後 4 時間は更に絶食）に単回経口投与した[5.3.1.1-1-2106 試験]。

ニロチニブの薬物動態パラメータを Table 3-1 に，血清中ニロチニブ濃度推移を Figure 3-1 に示す。

ニロチニブを通常食摂取 30 分後及び 2 時間後に投与したとき，Cmax は空腹時に比べてそれぞれ

1.55 倍及び 1.33 倍高く，AUC0-tは 1.32 倍及び 1.19 倍高かった。また，高脂肪食摂取 30 分後に投

与したときの Cmax及び AUC0-tは空腹時に比べてそれぞれ 2.12 倍及び 1.82 倍高かった。ニロチニ

ブのバイオアベイラビリティは食事により増加し，高脂肪食ではその影響は顕著であることが明

らかとなった。食事によるバイオアベイラビリティの変動を最小限にするため，ニロチニブは空

腹時又は食事摂取の少なくとも 2 時間後に投与し，投与後 1 時間は食事の摂取を避ける必要があ

ると考えた。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-2 動物及びヒトにおけるニロチニブの代謝経路

N

N

NH

NNH

O

F

F

F

N

N

N

N

N H N O H

O

N

N

NH

NN H

O F

F F

N N O H

N

N

NH

NN H

O F

F F

N N

OH

N N

N H N N H

O F

F

F

N

N O

OH

N

N

NH

NN H

O F

F F

N N

O

N

N

NH

NN H

O F

F F

N N

OHO

N N+

N H N N H

O F

F F

N N

O

N

N

NH

NNH

O

F

F

F

N

NH

O O

N

N

NH

NNH

O

F F

F

NHO

NHO

O H N

N

NH

NNH

O

F

F

F

NH2

N

N

NH

NN H

O F

F F

N H O

N H 2

N N

N H N N H

O

F F

F

N N H 2

O O

N N

N H N N H

O F

F

F

N H O

N N

NH

N N H

O F

F F

N N

N

N

NH

NNH

O

F

F

F

N

N

N

N

NH

NNH

O

F

F

F

N

N

N N

N H N O H

O

N N

N H N N H

O F

F

F

N H O H

O

N N

N H NN H

O F

F

F

N H O

O N

N

NH

NNH

O

F

F

F

NH

O

N N

N H N N H

O F

F

F

NH

OH

N N

N H N N H

O F

F

F

N

NH 2O

OH

O

ニロチニブ

P20

マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

P41.6 マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト



P50.5 マウス

P33.1 マウス, ウサギ, サル, ヒト

P36/BEJ866 マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

+

P47.5ウサギ, サル


P38.3 ウサギ, サル

P50マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

P41 ウサギ, サル

P43 マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

P47 マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

P40 ヒト P45

ウサギ, ヒト P49A

マウス, ラット, ウサギ, サル, ヒト

0

P51ウサギ, サル

20


0

+O

P12.5 ウサギ

P46.5 マウス, ラット, サル, ヒト

グルクロン酸抱合体

P22, P24.3 ウサギ

P57 ラット

P49Bラット,ヒト

P52 サル

Source: [2.6.4-Figure 5-1]

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 3.1.4 排泄

14C-標識ニロチニブをヒトに経口投与したとき，投与 168 時間後までに投与放射能の 90%以上

が糞中に排泄され，尿中にはニロチニブ及びその代謝物由来の放射能は検出されなかった

[5.3.3.1-1-2104 試験]。したがって，ニロチニブの主排泄経路は糞中であると考えられた。糞中放

射能は主に未変化体に由来するものであった（投与量の 68.5%）。

3.1.5 線形性

3.1.5.1 外国人における検討

1 日 1 回投与

2101 第 IA 相試験において外国人患者にニロチニブ 50～1200 mg を 1 日 1 回反復経口投与し，

並行群間比較により薬物動態の線形性について検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。その結

果，50～400 mg の用量範囲では定常状態における Cmax及び AUC は投与量に比例して増加するこ

とが明らかとなった。しかしながら 400 mg 以上では曝露量はプラトーになり，400～1200 mg の

用量範囲でほぼ一定であった（Figure 3-3 及び Table 3-3）。この原因として，高用量では吸収率

が低下することが考えられた。

健康被験者を対象とした試験では複数の用量を同一用法で投与した試験を実施していないため，

複数の臨床薬理試験でニロチニブを単回経口投与したときの薬物動態パラメータを試験間で比較

した。その結果，患者での薬物動態と同様に，400 mg を投与したときの Cmax 及び AUC0-∞は

200 mg を投与したときに比較して高かったが，600 mg 投与では 400 mg 投与と同程度の曝露量で

あった（Table 3-2）。

Table 3-2 健康被験者にニロチニブを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ試験番号用量 (mg) N Cmax (ng/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL)

2110 試験 200 25 356 ± 142 8590 ± 4753

2106 試験 400 44 508 ± 175 14656 ± 5066

2108 試験 600 18 453 ± 204 14576 ± 5109

平均値 ± 標準偏差 Source: [5.3.3.4-2-2110 試験-Table 11-3, 5.3.1.1-1-2106 試験-Table 11-3, 5.3.3.4-1-2108 試験-Table 11-3]

1 日 2 回投与

2101 第 IA 相試験において 1 日 1 回投与ではニロチニブ 400 mg 以上を投与しても Cmax 及び

AUC は増加しないことが明らかとなったことから，ニロチニブの曝露量が増加したときの安全

性及び有効性を十分に検討するため，1 日 2 回投与についても検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相

試験]。800 mg を 400 mg ずつ 1 日 2 回に分割して投与したとき，800 mg を 1 日 1 回投与に比較し

て Cmax は増加しなかったものの 1 日あたりの AUC（AUC0-12 を 2 倍したもの）は 35%増加した

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要（Figure 3-3）。しかしながら，600 mg を 1 日 2 回投与（1 日用量として 1200 mg）してもさらな

る AUC の増加はみられなかった。

Figure 3-3 外国人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ（2101 第 IA 相試験）

Cmax

0

1000

2000

3000

4000

0 200 400 600 800 1000 1200

Dose (mg)

AM

N10

7 (n

g/m

L)

AUC

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

0 200 400 600 800 1000 1200Dose (mg)

AU

C (n

g*hr

/mL)

Cm

ax(n

g/m

L)

AU

C (n

g・h/

mL)

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-6, 5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-7, 5.3.5.2-5-CP2101 第 IA相試験-Table 11-9] □ : 1 日 1 回投与，■ : 1 日 2 回投与平均値 ± 標準偏差 AUC は 1 日 1 回投与では AUC0-24を，1 日 2 回投与では AUC0-12を 2 倍したものを示す Dose は 1 日あたりの総投与量を示す

3.1.5.2 日本人における検討 2101 第 IA 相試験において外国人患者にニロチニブを反復経口投与したとき，1 日 1 回投与で

は 50～400 mg の用量範囲では Cmax及び AUC は投与量に比例して増加するものの 400 mg 以上で

はほぼ一定となること，また 800 mg を 400 mg ずつ 1 日 2 回に分割して投与したときには 800 mg

を 1 日 1 回投与に比較して 1 日あたりの AUC が増加することが明らかとなった。そこで日本人

患者を対象とした 1101 試験では，2101 第 IA 相試験での結果を参考に用量に応じた曝露量の増加

が期待できる用法及び用量として，ニロチニブ 200 mg を 1 日 1 回，400 mg を 1 日 1 回，又は

400 mg を 1 日 2 回（1 日用量として 800 mg）反復経口投与して薬物動態を検討した[5.3.5.2-1-

1101 第 II 相試験，5.3.5.2-2-1101 第 I 相試験]。400 mg を 1 日 1 回投与したときの定常状態におけ

る Cmax及び AUC0-24は，200 mg を 1 日 1 回投与したときの 2 倍であり，投与量に比例して増加し

た（Table 3-5）。また，400 mg を 1 日 2 回投与したときの 1 日あたりの AUC（AUC0-12を 2 倍し

たもの）は 400 mg を 1 日 1 回投与したときの 1.8 倍であり，概ね 1 日用量に比例して増加した。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 3.1.6 反復投与

3.1.6.1 外国人における検討 2101 第 IA 相試験において，外国人患者にニロチニブを反復経口投与したときの薬物動態を 1

日 1 回投与では投与開始後 28 日まで，1 日 2 回投与では投与開始後 15 日まで検討した[5.3.5.2-5-

CP2101 第 IA 相試験]。1 日 1 回及び 1 日 2 回投与の薬物動態パラメータをそれぞれ Table 3-3 及び

Table 3-4 に示した。投与初日及び定常状態における AUC の比から算出した累積率の平均値は，1

日 1 回投与では 2 倍，1 日 2 回投与では 3.8 倍であった（Figure 3-4）。1 日 1 回投与したときの投

与開始後 15 日目と 28 日目の AUC0-24の比は 0.96 ± 0.53（平均値 ± 標準偏差）であり，また 1 日 2

回投与したときの投与開始後 8 日目と 15 日目の AUC0-12の比は 1.0 ± 0.44 であった。したがって，

ニロチニブの薬物動態は遅くとも投与 8 日後には定常状態に到達し，その後の曝露量は一定とな

ると考えられた。

Table 3-3 外国人患者にニロチニブを 1 日 1 回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ（2101 第 IA 相試験）

用量 (mg) N tmax (h) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC0-24 (ng·h/mL)

Day 1 50 7 3.0 (1.9～4.0) 278 ± 94 65 ± 32 2970 ± 960 100 6 2.9 (1.1～3.0) 466 ± 285 99 ± 66 4530 ± 2300 200 9 3.0 (1.9～7.0) 927 ± 562 252 ± 126 10300 ± 5000 400 10 3.0 (1.1～10) 968 ± 469 275 ± 149 11300 ± 5800 600 6 5.5 (3.0～7.3) 1450 ± 550 406 ± 241 17800 ± 8000 800 19 3.3 (1.3～24) 956 ± 544 331 ± 238 11800 ± 6800 1200 10 3.2 (2.1～9.8) 1540 ± 900 337 ± 221 15600 ± 8500

Day 15 50 2 3.0 (3.0) 403 99 4480 100 2 3.1 (3.0～3.1) 588 123 5400 200 1 4.0 1190 396 14600 400 9 4.0 (1.9～7.0) 1960 ± 1070 686 ± 490 24900 ± 15700 600 4 3.1 (2.0～6.9) 1980 ± 1020 476 ± 173 22800 ± 9800 800 17 3.1 (1.8～7.3) 2190 ± 1060 607 ± 398 26600 ± 14000 1200 7 3.0 (2.0～7.6) 2490 ± 1420 585 ± 326 28000 ± 15000

Day 28 50 1 3.0 166 39 2230 100 0 －－－－ 200 2 3.0 (3.0～3.1) 1620 278 12100 400 6 3.0 (3.0～5.2) 1380 ± 970 608 ± 431 20400 ± 13100 600 2 3.1 (3.0～3.2) 1840 544 23400 800 13 3.1 (3.0～9.1) 1580 ± 870 446 ± 208 19900 ± 9100 1200 7 3.0 (0.8～5.2) 1930 ± 1400 547 ± 338 23200 ± 13700

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-6] tmaxは中央値 (最小値～最大値) を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す Cminは最終測定時点（24 時間）における濃度を示す

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Table 3-4 外国人患者にニロチニブを 1 日 2 回反復経口投与したときの薬物動態パラ

メータ（2101 第 IA 相試験） 1 日用量 (mg) N tmax (h) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC0-12 (ng·h/mL)

Day 1 800 (400×2) 30 3.0 (2.0～12) 808 ± 421 359 ± 170 5330 ± 2210 1200 (600×2) 16 2.6 (1.2～8.0) 1020 ± 600 441 ± 263 7050 ± 4060

Day 8 800 (400×2) 25 2.1 (0.0～5.3) 2040 ± 1160 861 ± 471 15700 ± 8300 1200 (600×2) 16 2.2 (0.0～8.0) 2610 ± 1190 1130 ± 580 20700 ± 8000

Day 15 800 (400×2) 17 3.0 (0.0～8.0) 2260 ± 800 1030 ± 550 18000 ± 5900 1200 (600×2) 12 2.2 (1.1～12) 2210 ± 780 925 ± 581 16400 ± 6900

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-7] tmaxは中央値 (最小値～最大値) を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す Cminは最終測定時点（12 時間）における濃度を示す

Figure 3-4 外国人患者にニロチニブ 400 mg を 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（2101 第 IA 相試験）

400 mg o.d.

0

1000

2000

3000

0 6 12 18 24Time (hours)

Nilo

tinib

(ng/

mL)

Day 1Day 15

400 mg b.i.d.

0

1000

2000

3000

0 4 8 12Time (hours)

Nilo

tinib

(ng/

mL)

Day 1Day 15

400 mg q.d. 400 mg b.i.d.

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Figure 11-3] 平均値 ± 標準偏差

3.1.6.2 日本人における検討 1101 試験において，日本人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの

薬物動態を投与初日及び投与開始 15 日後に検討した[5.3.5.2-1-1101 第 II 相試験，5.3.5.2-2-1101 第

I 相試験]。薬物動態パラメータを Table 3-5 に，血清中ニロチニブ濃度推移を Figure 3-5 に示した。

血清中ニロチニブのトラフ濃度推移から，ニロチニブを反復経口投与したときには投与開始 6 日

後までに定常状態に到達すると考えられた。投与初日及び定常状態における AUC から算出した

累積率の平均値は，200 mg を 1 日 1 回投与では 2.1 倍，400 mg を 1 日 1 回投与では 2.0 倍，

400 mg を 1 日 2 回投与では 2.6 倍であった。


Table 3-5 日本人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ（1101 試験）

1 日用量 (mg)

N tmax (h)

Cmax (ng/mL)

Cmin a) (ng/mL)

AUC0-24 (ng·h/mL)

AUC0-12 (ng·h/mL)

Day 1 200 (200×1) 4 3.1 (3.0～4.0) 491 ± 174 169 ± 96.4 6410 ± 2680 － 400 (400×1) 4 3.5 (1.9～7.0) 818 ± 420 324 ± 164 11600 ± 5630 － 800 (400×2) 33 3.0 (2.0～23.0) 1070 ± 458 Not measured － 7850 ± 2790

Day 15 200 (200×1) 3 3.0 (3.0～7.0) 727 ± 170 322 ± 73.6 11000 ± 766 － 400 (400×1) 4 3.0 (2.0～7.1) 1600 ± 512 575 ± 301 21200 ± 9340 － 800 (400×2) 28 3.0 (1.8～8.0) 2320 ± 1070 1170 ± 588 － 19000 ± 9090 b)

Source: [5.3.5.2-2-1101 第 I 相試験 Appendix 16.2.5 PK analysis report-Table 6-1～5.3.5.2-2-1101 第 I 相試験 Appendix 16.2.5 PK analysis report-Table 6-8, 5.3.5.2-1-1101 第 II 相試験-Table 11-9] tmaxは中央値 (最小値～最大値) を，それ以外は平均値 ± 標準偏差を示す a) 1 日 1 回投与では投与後 24 時間の濃度を，1 日 2 回投与では投与後 12 時間の濃度を示す b) N=26

Figure 3-5 日本人患者にニロチニブを 1 日 1 回又は 1 日 2 回反復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（1101 試験）

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

atment_ID

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

atment_ID

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 4 8 12 16 20 24Time (h)

atment_ID

200 mg q.d. 400 mg q.d.

400 mg b.i.d.

Source: [5.3.5.2-2-1101 第 I 相試験 Appendix 16.2.5 PK analysis report-Table 6-1, 5.3.5.2-2-1101 第 I 相試験 Appendix 16.2.5 PK analysis report-Table 6-2, 5.3.5.2-1-1101 第 II 相試験 Appendix 16.2.5 PK analysis report-Table 6-1] 平均値 + 標準偏差 ○: Day 1，●: Day 15

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 3.2 薬力学

3.2.1 薬力学的指標の評価ニロチニブの有効性として，血液学的効果及び細胞遺伝学的効果を評価した。ニロチニブの有

効性は「臨床的有効性の概要」にまとめた[2.7.3]。また，白血球数のベースラインからの変化量

を薬力学効果の指標として用い，ニロチニブの用量又は曝露量（AUC）と薬力学効果の関係を検

討した。さらに，母集団薬物動態解析の手法を用いてニロチニブの AUC と血液学的効果及び細

胞遺伝学的効果の関係を検討した。

3.2.2 安全性ニロチニブの安全性は「臨床的安全性の概要」にまとめた[2.7.4]。また，ニロチニブの心臓に

対する影響の評価として，ニロチニブの用量又は血清中ニロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラ

インからの変動との関係を検討した。さらに，母集団薬物動態解析の手法を用いてニロチニブの

AUC と安全性（総ビリルビン及びリパーゼの上昇）の関係を検討した。

3.2.3 薬物動態と薬力学の関係

3.2.3.1 白血球数 2101 第 IA 相試験に組み入れられた患者で，ニロチニブ投与前のベースラインの白血球数が高

かった（13～201×109/L）患者 60 名のデータを用い，白血球数のベースラインからの変化量（評

価時の白血球数／ベースラインの白血球数）を薬力学効果の指標としてニロチニブの用量と薬力

学効果の関係を検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験]。その結果，ニロチニブの投与量（1 日 1

回投与）と白血球数のベースラインからの変化量には明らかな関連性はみられなかった。この原

因として，ニロチニブの薬物動態が非線形であり，400 mg 以上では曝露量がプラトーになること

が考えられた。そこで，用量に代えて曝露量（AUC）と薬力学効果の関係を検討した。その結果，

ニロチニブの AUC と白血球数の変化には関連が認められ，AUC が高い患者では白血球数が大き

く低下する傾向がみられた（Figure 3-6）。なお，白血球数の変化率には患者の年齢，性別，体重，

投与スケジュール，及び疾患の影響はみられなかった。

ニロチニブ 400 mg を 1 日 1 回投与したときの AUC（24900 ng·h/mL）における白血球数の低下

率は，400 mg を 1 日 2 回投与したときの AUC（36000 ng·h/mL）における白血球数の低下率より

も低いことが示唆された（Figure 3-6）。また，AUC が 20000 ng·h/mL 未満になると白血球数の低

下率は大幅に小さくなることが示唆された。ニロチニブの AUC のばらつきを考慮すると，

400 mg 以下の用量を 1 日 1 回投与したときには，十分な効果が期待できない可能性が考えられた。

この結果から，耐容性が許容される範囲で可能な限り高い曝露量が得られる用法・用量でニロチ

ニブを投与することが適切であると考えられた。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-6 ニロチニブの AUC と白血球数のベースラインからの変化率の関係（2101

第 IA 相試験）

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000

AUC (ng/mL*h)

WB

C/W

BC

base

line

WBC / WBC baseline (observed)

WBC / WBC baseline (day21) model-predicted

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Figure 11-10] WBC : 白血球数

3.2.3.2 血液学的効果及び細胞遺伝学的効果 2101 第 II 相試験に組み入れられ，かつ薬物動態データの得られた患者のデータを用いて，ニ

ロチニブの薬物動態と血液学的効果及び細胞遺伝学的効果の関係を検討した[5.3.3.5-2-母集団薬物

動態解析（2）]。薬物動態の指標としては母集団薬物動態解析により算出されたニロチニブの

AUC を用い，AUC 以外の共変量としてグリベック治療抵抗性／不耐容の状態，BCR-ABL の変異

の有無，分裂中期の細胞の Ph 染色体陽性率，ベースラインの白血球数を評価した。

CML-AP 患者を対象とした検討では，CML-AP 患者での主要評価項目である血液学的効果

（Hematologic Response）を有効性の指標として解析した。解析対象となった CML-AP 患者 32 名

中，ニロチニブ投与開始 3 ヵ月以内に血液学的効果が得られた患者は 18 名，効果が得られなか

った患者は 14 名であった。血液学的効果に対する共変量の影響をロジスティック回帰分析によ

り評価した結果，AUC が有意な共変量であることが示され，ニロチニブの AUC が

20000 ng·h/mL から 30000 ng·h/mL に増加すると血液学的効果が得られる確率は 0.55 から 0.65 に

上昇すると推定された（Figure 3-7）。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-7 CML-AP 患者にニロチニブを投与したときの，投与開始 3 ヵ月以内に血液

学的効果が得られる確率と AUC の関係

Average AUC (ng·hr/mL)

Prob

abili

ty o

f Hem

atol

ogic

Res

pons

e

Hematologic response for CML-AP patients during the first 3-month interval

5000 20000 30000 44000

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Med

ian

AUC

*

ObservationsFitted95% CI of fitted

Source: [5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）-Figure 6-12] *: 各患者の 3 ヵ月間の平均 AUC の中央値

CML-CP 患者を対象とした検討では，CML-CP 患者での主要評価項目である細胞遺伝学的効果

（Major Cytogenetic Response）を有効性の指標として解析した。解析対象となった CML-CP 患者

65 名中，ニロチニブ投与開始 3 ヵ月以内に細胞遺伝学的効果が得られた患者は 34 名，効果が得

られなかった患者は 31 名であった。細胞遺伝学的効果に対する共変量の影響をロジスティック

回帰分析により評価した結果，AUC 及びベースラインの白血球数が有意な共変量であることが

示された。ベースラインの白血球数が低いときには細胞遺伝学的効果が得られる確率が高く，ま

たニロチニブの AUC が高いほど細胞遺伝学的効果が得られる確率が高いと推定された。ベース

ラインの白血球数が 20×109/L であるときにニロチニブの AUC が 20000 ng·h/mL から

30000 ng·h/mL に増加すると，細胞遺伝学的効果が得られる確率は 0.46 から 0.59 に上昇すると推

定された（Figure 3-8）。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-8 CML-CP 患者にニロチニブを投与したときの，投与開始 3 ヵ月以内に細胞

遺伝学的効果が得られる確率と AUC 及び白血球数の関係

AUC (ng·hr/mL)

Pro

babi

lity

of M

ajor

Cyt

ogen

etic

Res

pons

e

Major Cytogenetic Response for CML-CP patients during first 3-month interval

5000 20000 40000 60000

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Med

ian

AU

C*

ObservationFitted:% baseline WBC 20 x 10^9

Source: [5.3.3.5-2-母集団薬物動態解析（2）-Figure 6-17] *: 各患者の 3 ヵ月間の平均 AUC の中央値

3.2.3.3 QTcF 間隔非臨床試験より，ニロチニブは心室再分極異常（QT 間隔延長）を引き起こす可能性が示唆さ

れた[2.4.3.3]。そこで，QT 間隔の延長について臨床試験で評価した。

患者を対象とした試験

2101 第 IA 相試験に組み入れられた患者 119 名を対象として，ニロチニブの用量又は血清中ニ

ロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変動との関係を検討した[5.3.5.2-5-CP2101 第 IA

相試験]。Table 3-6 には，ニロチニブの投与群別に QTcF 間隔の変化量を示した。なお，各患者の

個別の QTcF 間隔としては複数の測定時点での結果を平均した QTcF 間隔（時間平均 QTcF 間

隔）を用い，各用法での時間平均 QTcF 間隔の平均値を算出した。1 日 1 回投与では，明らかな

QTcF 間隔の延長はみられなかった。一方，1 日 2 回投与では QTcF 間隔の変化量の 90%信頼区間

がいずれも正の値をとっており，わずかではあるものの QTcF 間隔が延長する傾向が認められた。


Table 3-6 患者における投与群別の時間平均 QTcF 間隔のベースラインからの変化量（2101 試験）

時間平均 QTcF 間隔のベースラインからの変化量 (msec) 1 日用量 (mg) 用法

平均値 90%信頼区間

50 1 日 1 回 -5.2 -11.6～1.2 100 1 日 1 回 -0.8 -5.7～4.0 200 1 日 1 回 1.2 -2.5～5.0 400 1 日 1 回 2.1 -1.0～5.2 800 1 日 1 回 2.5 -0.8～5.9 1200 1 日 1 回 1.8 -3.4～6.9 800 1 日 2 回 (400 mg×2) 6.2 3.3～9.1 1200 1 日 2 回 (600 mg×2) 7.6 3.4～11.7

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-19]

ニロチニブと曝露量の関係をより詳細に検討するため，各血清中ニロチニブ濃度と，その時点

での QTcF 間隔のベースラインからの変化量の関係を評価した（Figure 3-9）。その結果，血清中

ニロチニブ濃度と QTcF 間隔の変化量には関連が認められ，血清中濃度が高いときには QTcF 間

隔が長くなる傾向がみられた。両者の関係を線形混合効果モデルを用いて解析し，モデルから予

測された QTcF 間隔のベースラインからの変化量を Table 3-7 に示す。ニロチニブ 400 mg を 1 日

2 回投与したときの 1 日の平均ニロチニブ濃度（AUCτ を投与間隔で除したもの）に相当する

1500 ng/mL では，QTcF 間隔のベースラインからの変化量は 6.7 msec（90%信頼区間 4.2～

9.3 msec）と推定された。また，Cmax に相当する 2500 ng/mL では，QTcF 間隔がベースラインに

比べて 13.1 msec（90%信頼区間 8.8～17.4 msec）延長すると推定された。

CTD 2.7.2 臨床薬理の概要 Figure 3-9 患者における血清中ニロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変

化量（2101 第 IA 相試験） C

hang

e fro

m b

asel

ine

QTc

F (m

s)

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Concentration (ng/mL)0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Figure 11-12]

Table 3-7 患者における QTcF 間隔のベースラインからの変化量の推定値（2101 第IA 相試験）

QTcF 間隔のベースラインからの変化量 (msec) 血清中ニロチニブ濃度 (ng/mL)

推定値 90%信頼区間

200 -1.6 -2.2～-0.9 400 -0.3 -1.1～0.5 600 1.0 -0.1～2.1 800 2.3 0.9～3.6 1000 3.5 1.8～5.2 1500 6.7 4.2～9.3 2000 9.9 6.5～13.3 2500 13.1 8.8～17.4

Source: [5.3.5.2-5-CP2101 第 IA 相試験-Table 11-20]

健康被験者を対象とした試験

健康な男性被験者 102 名を対象として，ニロチニブが心臓に及ぼす影響について検討した

[5.3.5.4-2-2119 試験]。被験者をプラセボ投与群又は次のいずれかのニロチニブ投与群に無作為に

割り付けた： 1. 400 mg を空腹時に 1 日 1 回 3 日間投与 2. 400 mg を空腹時に 1 日 2 回 3 日間投与（計 5 回投与） 3. 400 mg を空腹時に 1 日 1 回 8 日間投与 4. 800 mg を高脂肪食摂取後に単回投与


5. 400 mg を高脂肪食摂取後に 1 日 1 回 3 日間投与

各投与群における時間平均 QTcF 間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差を

Table 3-8 に示した。ニロチニブ 400 mg を空腹時に 1 日 1 回 3 日間又は 8 日間投与しても，QTcF

間隔に明らかな影響はみられなかった。一方，ニロチニブ 800 mg を高脂肪食摂取後に単回投与

又は 400 mg を高脂肪食摂取後に 1 日 1 回 3 日間投与したときには QTcF 間隔が延長し，時間平均

QTcF 間隔はそれぞれ 7.44 msec 及び 6.37 msec 延長した。

Table 3-8 健康被験者における投与群別の時間平均 QTcF 間隔のベースラインからの変化量（2119 試験）

時間平均 QTcF 間隔のベースラインからの変化量 (msec) a) 用法及び用量

推定値 90%信頼区間

400 mg を空腹時に 1 日 1 回3 日間投与

-1.14 -5.29～3.02


6.06 1.84～10.29


-5.06 -9.22～-0.09

800 mg を高脂肪食摂取後に単回投与

7.44 3.18～11.71

400 mg を高脂肪食摂取後に1 日 1 回 3 日間投与

6.37 2.12～10.61

Source: [5.3.5.4-2-2119 試験-Table 11-7] a) プラセボとの差

血清中ニロチニブ濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量の関係を Figure 3-10 に示した。

その結果，2101 試験での結果と同様に血清中濃度が高いときには QTcF 間隔が長くなる傾向がみ

られた。両者の関係を線形混合効果モデルを用いて解析し，得られた各血清中ニロチニブ濃度で

の QTcF 間隔のベースラインからの変化量の推定値を Table 3-9 に示す。最も曝露量の高かった，

高脂肪食摂取後にニロチニブ 800 mg を単回及び 400 mg を 1 日 1 回 3 日間投与したときのそれぞ

れの Cmax（1669 ng/mL

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2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要...Page 12 CTD 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 Figure 3-2 患者にニロチニブ400 mg を空腹時又は高脂肪食摂取30