2.2 Etiologi Lupus Eritematosus SistemikEtiologi penyakit LES masih belum terungkap dengan pasti tetapididuga merupakan interaksi antara faktor genetik, faktor yang didapat danfaktor lingkungan. Apapun etiologinya, selalu terdapat predisposisi genetikyang menunjukkan hubungannya dengan antigen spesifik HLA (HumanLeucocyte Antigen) / MHC (Major Histocompatybility Complex). Defekutama pada lupus eritematosus sistemik adalah disfungsi limfosit B, begitujuga supresor limfosit T yang berkurang, sehingga memudahkan terjadinyapeningkatan autoantibody. 4 Marisa S. Klein-Gitelman, Michael L. Miller, Chapter 148 - Systemic LupusErythematosus : Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition. W.B Saunders,Philadelphia. 2003. p810-813.Resiko meningkat 25-50% pada kembar identik dan 5% pada kembardizygotic, menunjukkan kaitannya dengan faktor genetik. Fakta bahwasebagian kasus bersifat sporadis tanpa diketahui faktor predisposisigenetiknya, menunjukkan faktor lingkungan juga berpengaruh. Infeksi dapat menginduksi respon imun spesifik berupa molecular mimicry yang mengacauregulasi sistem imun.3, Harsono A, Endaryanto A. Lupus Eritematosus Sistemik pada Anak. Diunduh6 November 2012 : http://www.pediatrik.com.Terdapat dua teori mengenai etiologi lupus, yaitu :1) Teori yang pertama menyebutkan bahwa pada perkembangan penyakitmulai dari gambaran awal sampai timbul kerusakan didasari olehproduksi sirkulasi autoantibodi menjadi suatu nukleoprotein, yaituantinuclear antibodies (ANA). Proses awal tidak diketahui tetapikemungkinan terjadi mutasi gen yang berhubungan dengan sel yangmengalami apoptosis yang melibatkan limfosit, kemudian limfositbereaksi menyerang selnya sendiri.Autoantibodi pada lupus dibentuk menjadi antigen nuclear (ANA)dan (anti-DNA). Autoantibodi terlibat dalam pembentukan kompleksimun, yang diikuti oleh aktivasi komplemen yang mempengaruhi responinflamasi banyak jaringan, termasuk kulit dan ginjal. 22) Teori lainnya menyatakan autoantibody lupus eritematosus merupakanlanjutan dari reaksi silang antigen eksogen seperti retrovirus RNA. 24Tabel 1. Faktor Lingkungan yang mungkin berperan dalam patogenesisLupus Eritematous Sistemik (dikutip dari Ruddy: Kelley'sTextbook of Rheumatology, 6th ed 2001)Ultraviolet B lightHormon sexrasio penderita wanita : pria = 9:1 ; menarche : menopause = 3:1Faktor dietAlfalfa sprouts dan sprouting foods yang mengandung L-canavanine;Pristane atau bahan yang sama; Diet tinggi saturated fats.Faktor InfeksiDNA bakteri; Human retroviruses; Endotoksin, lipopolisakarida bakteriFaktor paparan dengan obat tertentu : Hidralazin; Prokainamid; Isoniazid; Hidantoin; Klorpromazin;Methyldopa; D-Penicillamine; Minoksiklin; Antibodi anti-TNF-a ;Interferon-a.Hidralazin; Prokainamid;

2.3 Patogenesis Lupus Eritematosus SistemikAda empat faktor yang menjadi perhatian bila membahas pathogenesisSLE, yaitu : faktor genetik, lingkungan, kelainan sistem imun dan hormon.1. Faktor genetik memegang peranan pada banyak penderita lupus denganresiko yang meningkat pada saudara kandung dan kembar monozigot.Studi lain mengenai faktor genetik ini yaitu studi yang berhubungandengan HLA (Human Leucocyte Antigens) yang mendukung konsepbahwa gen MHC (Major Histocompatibility Complex) mengatur produksiautoantibodi spesifik. Penderita lupus (kira-kira 6%) mewarisi defisiensi komponen komplemen, seperti C2,C4, atau C1q dan imunoglobulin(IgA), atau kecenderungan jenis fenotip HLA (-DR2 dan -DR3). Faktorimunopatogenik yang berperan dalam LES bersifat multipel, kompleksdan interaktif. Kekurangan komplemen dapat merusak pelepasan sirkulasikompleks imun oleh sistem fagositosit mononuklear, sehingga membantuterjadinya deposisi jaringan. Defisiensi C1q menyebabkan fagositis gagalmembersihkan sel apoptosis, sehingga komponen nuklear akanmenimbulkan respon imun. 3,42. Faktor lingkungan dapat menjadi pemicu pada penderita lupus, sepertiradiasi ultra violet, obat-obatan, virus. Sinar UV mengarah pada selfimmunitydan hilang toleransi karena menyebabkan apoptosis keratinosit.Selain itu sinar UV menyebabkan pelepasan mediator imun padapenderita lupus, dan memegang peranan dalam fase induksi yanng secara langsung merubah sel DNA, serta mempengaruhi sel imunoregulatoryang bila normal membantu menekan terjadinya kelainan pada inflamasikulit. Pengaruh obat memberikan gambaran bervariasi pada penderitalupus, yaitu meningkatkan apoptosis keratinosit. Faktor lingkungan lainyaitu peranan agen infeksius terutama virus rubella, sitomegalovirus,dapat mempengaruhi ekspresi sel permukaan dan apoptosis. 3,43. Faktor imunologis, selama ini dinyatakan bahwa hiperaktivitas sellimfosit B menjadi dasar dari pathogenesis lupus eritematosus sistemik.Beberapa autoantibodi ini secara langsung bersifat patogen termasuk dsDNA (double-stranded DNA), yang berperan dalam membentukkompleks imun yang kemudian merusak jaringan. 3,4Selama perjalanan penyakit lupus tubuh membuat beberapa jenisautoantibodi terhadap berbagai antigen diri. Di antara berbagai jenisautoantibodi yang paling sering dijumpai pada penderita lupus adalahantibodi antinuklear (autoantibodi terhadap DNA, RNA, nukleoprotein,kompleks protein-asam nukleat). Umumnya titer antiDNA mempunyaikorelasi dengan aktivitas penyakit lupus. 4Beberapa antibodi antinuklear mempunyai aksi patologis direk,yaitu bersifat sitotoksik dengan mengaktifkan komplemen, tetapi dapat juga dengan mempermudah destruksi sel sebagai perantara bagi selmakrofag yang mempunyai reseptor Fc imunoglobulin. Contoh klinismekanisme terakhir ini terlihat sebagai sitopenia autoimun. Ada pulaautoantibodi tertentu yang bersifat membahayakan karena dapatberinteraksi dengan substansi antikoagulasi, diantaranya antiprotrombin,sehingga dapat terjadi trombosis disertai perdarahan. Antibodi antinukleartelah dikenal pula sebagai pembentuk kompleks imun yang sangatberperan sebagai penyebab vaskulitis.4Autoantibodi pada lupus tidak selalu berperan pada patogenesisataupun bernilai sebagai petanda imunologik penyakit lupus. Antibodiantinuklear dapat ditemukan pada bukan penderita lupus, atau juga dalamdarah bayi sehat dari seorang ibu penderita lupus. Selain itu diketahuipula bahwa penyakit lupus ternyata tak dapat ditularkan secara pasifdengan serum penderita lupus.4Adanya keterlibatan kompleks imun dalam patogenesis LESdidasarkan pada adanya kompleks imun pada serum dan jaringan yangterkena (glomerulus renal, tautan dermis-epidermis, pleksus koroid) danaktivasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkanhipokomplemenemia selama fase aktif dan adanya produk aktivasikomplemen. Beberapa kompleks imun terbentuk di sirkulasi danterdeposit di jaringan, beberapa terbentuk insitu (suatu mekanisme yangsering terjadi pada antigen dengan afinitas tinggi, seperti dsDNA).Komponen C1q dapat terikat langsung pada dsDNA dan menyebabkanaktivasi komplemen tanpa bantuan autoantibodi. 24. Meskipun hormon steroid (sex hormone) tidak menyebabkan LES, namunmempunyai peran penting dalam predisposisi dan derajat keparahanpenyakit. Penyakit LES terutama terjadi pada perempuan antara menarsdan menopause, diikuti anak-anak dan setelah menopause. Namun, studioleh Cooper menyatakan bahwa menars yang terlambat dan menopausedini juga dapat mendapat LES, yang menandakan bahwa pajananestrogen yang lebih lama bukan risiko terbesar untuk mendapat LES. 2,4Adanya defisiensi relatif hormon androgen dan peningkatan hormon estrogen merupakan karakteristik pada LES. Anak-anak denganLES juga mempunyai kadar hormon FSH (Follicle-stimulating hormone),LH (Luteinizing hormone) dan prolaktin meningkat. Pada perempuandengan LES, juga terdapat peningkatan kadar 16 alfa hidroksiestron danestriol. Frekuensi LES meningkat saat kehamilan trimester ketiga danpostpartum. Pada hewan percobaan hormon androgen akan menghambatperkembangan penyakit lupus pada hewan betina, sedangkan kastrasiprapubertas akan mempertinggi angka kematian penderita jantan.2,4