PROIZVODNJA I PRIMENA RADIONUKLIDA I RADIOFARMACEUTIKA –

STATUS I PRAVCI RAZVOJA

Jurij Vu ina,

Institut za nuklearne nauke “Vin a”, Laboratorija za radioizotope, 11001 Beograd, p.f.522

Rad po pozivu

Sadržaj – Prikazani su kratak istorijat dobijanja

radionuklida i njihove primene, prvo u istraživa ke a zatim i

u prakti ne namene, pre svega, u medicini i biologiji. Glavni izvori za njihovu rutinsku proizvodnju su nuklearni reaktori,

gde nastaju reakcijama sa termalnim i brzim neutronima, i

ciklotroni gde su najvažniji projektili protoni. Opisani su, takodje, i neki od generatorskih sistema za dobijanje

kratkožive ih radionuklida. Dati su primeri razvoja

radiofarmaceutika i njihovih primena u nuklearno-medicinskoj dijagnostici i terapiji. Uklju en je i kratak osvrt

na rad u ovoj problematici u Laboratoriji za radioizotope

Instituta za nuklearne nauke “Vin a”. Ukazano je kako na sadašnje stanje tako i na neke od glavnih pravaca razvoja

proizvodnje i primene specifi nih medicinskih radionuklida i

radiofarmaceutika.

1. UVOD

Otkri e radioaktivnosti otvorilo je radionuklidima

široka polja primene u nizu delatnosti. Formirane su nove

nau ne discipline kao što su atomska i nuklearna fizika,

fizika elementarnih estica, itd. Poseban zna aj

radioaktivnost ima u razvoju radijacione hemije, radijacione

biologije i nuklearne medicine. Osim u istraživa ke svrhe,

radionuklidi se sada redovno primenjuju u medicini, biologiji,

industriji, poljoprivredi, školstvu, itd.

Sistematska istraživanja u oblastima radiohemije,

fizi ke hemije i biohemije u našoj zemlji traju od osnivanja

Instituta za nuklearne nauke “Vin a” 1948. godine. Prvih

godina radjeno je sa prirodnim radionuklidima. Postignuti

rezultati i iskustva postala su baza za razvoj proizvodnje

vešta kih radionuklida. Krajem 1959.godine ostvarena je

prva lan ana reakcija u teškovodnom nuklearnom reaktoru

RA u Vin i. Manje od dve godine kasnije po ela je redovna

proizvodnja otvorenih i zatvorenih izvora zra enja tako da je

ve 1967. godine bilo oko sto korisnika iz medicine,

istraživa kih ustanova i industrije. Razvijeno je oko 70

radioaktivnih proizvoda sa oko 25 radionuklida. Godišnja

proizvodnja 32P, 35S, 131I, 198Au i drugih radionuklida, bila je

oko 2,77 TBq. Proizvedeno je preko 100 TBq 60Co za

terapiju i oko 74 TBq radiografskih izvora 192Ir i 60Co [1].

Pored dijagnostike u kojoj dominiraju 99mTc i

radiofarmaceutici obeleženi ovim radionuklidom, poslednjih

godina velika pažnja se posve uje i nuklearno-medicinskoj

terapiji.

U radu su prikazani postupci dobijanja najvažnijih

radionuklida u reaktoru i ciklotronu. Dati su takodje pravci

daljeg razvoja ove problematike u smislu dobijanja novih

radionuklida i radiofarmaceutika. Cilj je da novi proizvodi

budu maksimalno mogu e prilagodjeni predvidjenim

specifi nim namenama. Ovaj rad ne pretenduje da predstavlja

potpun pregled razvoja ove složene problematike. Dati su

samo najvažniji primeri proizvodnje otvorenih izvora

zra enja za primenu u nuklearnoj medicini. Uklju eni su i

rezultati postignuti na ovom polju u Laboratoriji za

radioizotope Instituta za nuklearne nauke “Vin a”.

2. PRIMENA RADIONUKLIDA U MEDICINI

Razlog za veliku primenu radionuklida u medicini

je, u stvari, prost. Naime, svako sredstvo uneto u organizam,

bilo u svrhu dijagnostike ili terapije, mora što manje remetiti

njegove funkcije. Postupci koji koriste radionuklide su vrlo

pogodni. Imaju veliku osetljivost a pri tome se koriste

izuzetno niske koncentracije supstanci tako da se, kod

radiofarmaceutika, hemijske osobine obeleženog molekula

skoro i ne remete. Zbog toga e i ubudu e, bez obzira na

razvoj metoda kod kojih se ne koriste radionuklidni traseri,

njihova primena mnogim slu ajevima biti neizbežna.

U principu, da bi se mogao uvesti u rutinsku praksu

u medicini, radionuklid mora zadovoljiti nekoliko bitnih

kriterijuma:

- treba da ima odgovaraju e fizi ke (vrsta i energija zra enja i

vreme poluraspada), hemijske i biološke osobine,

- mora postojati nuklearna mašina za odvijanje nuklearne

reakcije kojom se radionuklid može proizvesti,

- izabrana nuklearna reakcija mora dati dovoljne aktivnosti

traženog radionuklida odgovaraju eg kvaliteta,

- mora postojati uhodan i standardizovan postupak izdvajanja

radionuklida, obeležavanja radiofarmaceutika i kontrole

kvaliteta,

- proizvodnja radioaktivnih lekova - radionuklida i

radiofarmaceutika mora biti organizovana tako da omogu uje

redovno snabdevanje korisnika, uz pristupa nu cenu.

Prvi biološki eksperimenti sa prirodnim

radionuklidom ThB (212Pb) objavljeni su 1920. godine. G. de

Heveši, koji se smatra “ocem nuklearne medicine”, je tokom

boravka u institutu Nilsa Bora u Kopenhagenu dodavao

radioaktivno olovo u rastvor u kojem je gajen bob.

Elektroskopom je pratio raspodelu radioaktivnosti u

pojedinim delovima biljke ime je otkriven na in pra enja

metabolizma.

Kasnije su, osim teškog i toksi nog olova, koriš eni

i drugi prirodni radionuklidi (210Bi, 226Ra). Kada je E.Fermi,

nakon otkri a neutrona 1932. godine, napravio prvi

neutronski izvor, de Hevesy je za svoja ispitivanja koristio 32P koji nastaje ( ,n) reakcijom na lakim elementima kao što

je berilijum.

Puštanjem u rad prvog ciklotrona radionuklidi

postaju dostupni u daleko ve em broju i aktivnostima.

Zbornik radova XLVIII Konf za ETRAN, a ak, 6-10 juna 2004, tom IV

Proc. XLVIII ETRAN Conference, a ak, June 6-10, 2004, Vol. IV

36

Po inje primena 32P pri terapiji leukemije. Ranih tridesetih

godina prošlog veka dobijeni su kratkožive i “organski”

pozitronski emiteri 11C, 13N, 15O i 18F. Takodje, po inje

primena radionuklida joda u dijagnostici i terapiji kancera

tireoidee a zatim i 89Sr u terapiji, na primer za palijativnu

terapiju bola kod metastaza u kostima. Godine 1937. otkriven

je i 99mTc koji e, medjutim, zauzeti svoje, sada tako

istaknuto, mesto tek više od dve decenije kasnije.

Veliki pomak nastaje 1946.godine kada nuklearni

reaktori postaju dostupni za rad u mirnodopske svrhe i kada

ove mašine preuzimaju primat u proizvodnji radionuklida.

Uvodjenjem scintilacionih broja a i skenera kao i

koriš enjem obeleženih jedinjenja, tehnika radioindikatora

koju je uveo de Heveši, postaje široko prihva ena a u

mnogim slu ajevima i nezamenjiva u medicini, kako u

dijagnostici tako i u terapiji (60Co).

Dostupnost ovih, kao i drugih, radionuklida dovodi

do razvoja RIA (Radio Immuno Assay) tehnike za

odredjivanje koncentracija hormona, enzima, proteina seruma

i mnogih drugih supstanci in vitro tehnikom. Opis metode i

njene primene nisu uklju eni u ovaj rad. Takodje, u rad nisu

uklju eni ni zatvoreni izvori zra enja.

Krajem pedesetih godina prošlog veka razvijeni su

generatori 99Mo/99mTc i 90Sr/90Y, ime i kratkožive i

radionuklidi postaju dostupni korisnicima koji, iz geografskih

ili ekonomskih razloga, nemaju pristup reaktoru odnosno

ciklotronu. U to vreme, takodje po inje i takozvana “nova”

ciklotronska era. Ove mašine, pored pozitronskih emitera 11C, 13N, 15O i 18F, omogu uju dobijanje i mnogih drugih važnih

radionuklida, kao što su 111In, 123I i 201Tl. U komercijalnu

upotrebu uvodi se prva gama kamera ime nuklearno

medicinska dijagnostika postaje rutinska metoda.

3. PROIZVODNJA RADIONUKLIDA ZA PRIMENU U

MEDICINI

Radionuklidi nastaju nuklearnim reakcijama u

reaktorima i akceleratorima (naj eš e ciklotronima).

Zna ajan izvor kratkožive ih radionuklida su radionuklidni

generatori. Ovi uredjaji zasnivaju se na paru: dugožive i

predak-kratkožive i potomak. Predak, vezan za odredjeni

substrat, šalje se korisniku gde se vrši separacija potomka.

Predak, radioaktivnim raspadom, generiše novu aktivnost

potomka tako da se separacija ponavlja sve dok se predak ne

raspadne odnosno njegova aktivnost ne opadne do nivoa kada

se više ne može vršiti separacija ili dobijeni potomak po

svojim karakteristikama više ne zadovoljava kriterijume.

Radionuklid-predak se dobija odgovaraju im nuklearnim

reakcijama u reaktoru ili ciklotronu.

Proizvodnja radionuklida može se podeliti u

nekoliko faza: izbor nuklearne reakcije, izbor, konstrukcija i

postavljanje mete, ozra ivanje, radiohemijska obrada i

kontrola kvaliteta.

U principu, nema bitnih razlika izmedju proizvodnje

u reaktoru i ciklotronu. U prvoj mašini dobijaju se beta i

gama emiteri, relativno dugih vremena poluraspada. Podaci o

efikasnim presecima uglavnom su dobro poznati. Priprema,

postavljanje i ozra ivanje mete su relativno jednostavni.

Prednost reaktora je i mogu nost istovremenog ozra ivanja

ve eg broja uzoraka. Usled dužih vremena poluraspada,

vreme potrebno za izvodjenje postupaka radiohemijske

obrade i obeležavanja nije kriti an faktor. Zaostaju male

koli ine radioaktivnog otpada (osim u slu aju fisije).

Nedostatak je naj eš e niska specifi na aktivnost dobijenog

radionuklida (osim kod izuzetaka, kao što su 125I i 131I i kod

fisije).

Prednost ciklotrona je dobijanje kratkožive ih

radionuklida visokih specifi nih aktivnosti i, naro ito,

mogu nost dobijanja pozitronskih emitera. Medjutim,

potrebno je dobro poznavanje svih parametara reakcije da bi

mogli da se izra unaju prinosi, odrede udeli radionuklidnih

ne isto a i pripremi odgovaraju a meta ija je izrada naj eš e

komplikovana (i skupa). Tokom ozra ivanja, pored ostalih

uslova (vakuum, vodjenje snopa, itd), neophodno je dobro

hladjenje. Koli ina radioaktivnog otpada je zanemarljiva.

Zbog kratkog vremena poluraspada, postupci radiohemijske

obrade i obeležavanja moraju biti brzi i, po mogu nosti, što

više automatizovani.

3.1. Radionuklidi za dijagnostiku

Glavna nuklearna reakcija u reaktoru je (n, ) koja se

odigrava zahvatom termalnih neutrona pri emu nastaje

radionuklid jezgra mete i emituje se jedan gama kvant.

Osnovni nedostatak je niska specifi na aktivnost proizvoda

što može da ograni i njegovu primenu. U tabeli 1 navedeni su

glavni radionuklidi koji se rutinski dobijaju reakcijama (n, )

i/ili (n,f), tj. fisijom uranijuma 235U 2 .

Tabela 1. Karakteristike radionuklida gama emitera koji se u

nuklearnom reaktoru dobijaju reakcijom (n, ) i (n,f) 2

Radio

nuklid

(T1/2)

Meta

Na in raspada i energija

E -max, MeV

E , MeV; prinos (%) 24Na

(15 h)

Na2CO3 E -max=1.39 MeV

E '=2.754 (99,8) 47Ca

(4,54 d)

46CaCO3

(oboga ena meta) E -

max=1.987 MeV

E = 1.296 (75) 51Cr

(27,8 d)

Cr2O3 EC

E =0.32 (9,8) 59Fe

(44,6 d)

58Fe2O3 E -max=0.465 MeV

E = 1.099 (56) 75Se

(120 d)

74Se

(oboga ena meta)

Elektron-emiter

E = 0.264 (58,5) 85Sr

(64,5 d)

84SrCO3 EC

E =0.513(99,2) 99Mo

(66 h)

MoO3

(oboga ena meta) 235U(n,f)99Mo

E -max=1,214 MeV

E = 0,740 (13) 99mTc

(6 h)

Generator:99Mo/99mTc

EC

E =0,141(87) 131I

(8 d)

130Te(n, )131Te

( -) 131I235U(n,f)131I

EC

E = 0.364 (82,4)

197Hg

(64,1 h)

196HgO EC

E =0.191(0,5) 203Hg

(46,6 d)

HgO EC

E = 0.279 (81,5) 198Au

(2,7 d)

Au E -max=0.960 MeV

E =0.411(95,5)

Medjutim, postoje i izuzeci. Na primer, u nekim

slu ajevima, energija uzmaka može biti ve a od energije

37

hemijske veze (Silard- almersov efekat). To je slu aj kod 51Cr(III) pa se, ozra ivanjem Cr(VI) i separacijom na osnovu

razlike u valentnim stanjima, dobija 51Cr visoke specifi ne

aktivnosti. Drugi primer je kada od nastalog radionuklida,

beta raspadom ili elektronskim zahvatom, nastaje potomak

koji pripada nekom drugom hemijskom elementu. Ovakvim

reakcijama dobijaju se dva vrlo važna radionuklida joda – 125I

i 131I. Isto tako, beta raspadom 161Gd koji nastaje (n, )

reakcijom na stabilnom 160Gd, nastaje beta emiter 161Tb koji

se koristi u terapiji.

U tabeli 2 prikazani su radionuklidi koji se u

reaktoru dobijaju reakcijama (n,p) i (n, ). To su “ isti” beta

emiteri, tj. oni koji nemaju prate e gama zra enje.

Tabela 2. Karakteristike radionuklida dobijenih nuklearnim

reakcijama (n,p) i (n, )

Nuklearna

reakcija

Radio

nuklid

T1(2 Na in

raspada E -

max

(MeV) 14N(n,p) 14C 5730 a - 0.156 32S(n,p) 31P(n, )

32P 14.3 d - 1.710

35Cl(n,p) 35S 87.5 d - 0.167 6Li(n, )

3H 12.3 a - 0.0186

U Laboratoriji za radioizotope razvijeni su postupci

za dobijanje više vrlo zna ajnih radionuklida. Neki od njih,

na primer, za dobijanje 35S, medjunarodno su verifikovani i

preporu eni od strane Medjunarodne atomske agencije

(IAEA). Koriš enjem mete od MgSO4 a po reakciji 32S(n,p),

dobijen je 32P «bez nosa a». Za dobijanje 131I «bez nosa a»

ozra ivana je telurna kiselina. Koriš enjem ve pomenutog

Silard- almersovog efekta, dobijen je 51Cr visoke specifi ne

aktivnosti. Za potrebe medicine razvijeni su i postupci za

dobijanje 198Au i 203Hg [3].

Tehnecijum-99m je ve decenijama najvažniji

dijagnosti ki radionuklid. Procenjuje se da se on koristi u oko

90% svih pretraga u kojima se primenjuju radionuklidi.

Otežano snabdevanje usled njegovog relativno kratkog

vremena poluraspada od 6 h, rešeno je razvojem 99Mo/99mTc

generatora što je, uz uvodjenje gama kamere, odlu uju e

uticalo na razvoj nuklearne medicine. Smatra se da je sam 99mTc više doprineo nego svi ostali radionuklidi zajedno.

Da bi se pokrile sve ve e potrebe za 99mTc

neophodne su dovoljne aktivnosti pretka 99Mo odgovaraju eg

kvaliteta. U tabeli 3 prikazane su nuklearne reakcije za

dobijanje 99Mo kao i prinosi na fluksu neutrona od 1013 n cm-

2 s-1 [4].

Tabela 3. Nuklearne reakcije i prinosi 99Mo (fluks neutrona:

1013 n cm-2 s-1) [4]

Nuklearna

reakcija

Efikasni presek

x10-24 cm2Prinos 99Mo

(GBq)98Mo(n, ) 0,13 8 235U(n,f) 586 914

Glavna reakcija za dobijanje velikih aktivnosti 99Mo

je fisija uranijuma.

Razvijeno je više tipova generatora, u zavisnosti od

postupka separacije 99mTc (hromatografija, ekstrakcija,

sublimacija, gel).

Dominatan je hromatografski tip kod koga je

(n,f)99Mo adsorbovan na koloni od Al2O3. Separacija 99mTc

vrši se eluiranjem sa 0,9% NaCl.

O radionuklidnom generatoru 99Mo/99mTc postoji

obimna literatura. Razvijen je i u Laboratoriji za radioizotope

Instituta za nuklearne nauke “Vin a” [5].

U tabeli 4 navedeni su podaci o najvažnijim

ciklotronskim gama emiterima 6 .

Tabela 4. Ciklotronski radionuklidi gama emiteri za primenu

u medicini 6

Radionuklid

(T1/2)

Nuklearna

reakcija

Na in

raspadaE , MeV,

(prinos, %) 67Ga

(78,1 h)

66Zn(d,n) EC(100) 0,184(20,4

)

0,300(15) 97Ru

(2,88 d)

natMo(3He,xn) EC(100) 0,215(91)

0,324(11) 111In

(2,83 d)

111Cd(p,n) EC(100) 0,171(91)

0,245(94) 123I

(13 h)

124Xe(p,2n)123Xe123Xe 123I

EC(100) 0,159(83)

167Tm

(9,25 d)

natEr(3He,pxn) EC(100) 0,207(42)

211Tl

(73,5 h)

203Tl(p,3n)201Pb 201Pb 211Tl

EC(100) 0,167(8,8)

Kratkožive i gama emiteri mogu se dobiti i

koriš enjem odgovaraju ih generatora koji su dati u tabeli 5.

Uklju ene su i reakcije za dobijanje pretka.

Tabela 5. Radionuklid-predak i nuklearna reakcija za

njegovo dobijanje kod komercijalnih generatora za dobijanje

kratkožive ih gama emitera

Predak (T1/2) Nuklearna

Reakcija

Potomak

(T1/2)81Rb (4,58 h) natKr(p,2n)81Rb 81mKr (13 s) 87Y (80,3 h) natSr(p,2n)87Y 87mSr (2,8 h)

195mHg (41 h) Au(p,3n)195mHg 195mAu (30 s) 201Pb (9,4 h) 203Tl(p,3n)201Pb 201Tl (73,5 h)

Interesantan primer je generator za dobijanje 211Tl

koji nalazi primenu u kardiologiji. Nuklearna reakcija 203Tl(p,3n)201Pb 201Tl se odvija u dve faze. U prvoj,

ozra ivanjem mete od stabilnog 203Tl, nastaje 201Pb koji, u

drugoj fazi, beta raspadom i vremenom poluraspada od 9,4 h,

prelazi u 201Tl. Posle ozra ivanja, mokra radiohemijska

separacija se, takodje, vrši u dve etape. U prvoj, 201Pb se

odvaja od neproreagovane mete i ostavlja da stoji oko 32 asa

da se raspadne. U drugoj, sledi separacija 201Tl od 201Pb. Kod

generatora, odvojeni 201Pb se odmah adsorbuje na anjonski

izmenjiva a vreme ekanja koristi za transport do korisnika

gde se vrši separacija 201Tl. Nedostatak postoje ih rešenja je

nedovoljna otpornost organske smole na zra enje i potreba za

velikom zaštitom od zra enja (uranijumski kontejner).

U tabeli 6 prikazane su nuklearne reakcije za

dobijanje pozitronskih emitera i njihove karakteristike. Ovi

radionuklidi se koriste za PET (Pozitron Emission

Tomography) i 0,511 SPET (Single Photon Emission

Tomography).

38

Tabela 6. Karakteristike i na in dobijanja pozitronskih

emitera u ciklotronu

Radionuklid

(T1/2)

Nuklearna

reakcija

Na in

raspadaE ,MeV,

(prinos, %) 11C (20,4

min)

14N(p, ) +(99,8)

EC(0,2)

0,511(199,6)

13N (10 min) 16O(p, ) +(100) 0,511(100) 15O (2 min) 14N(d,n)

15N(p,n)

+(99,9)

EC(0,1)

0,511(199,8)

18F

(109,6 min)

18O(p,n) 20Ne(d, )

+(97)

EC(3)

0,511(194)

U tabeli 7 prikazano je nekoliko primera

radionuklida pozitronskih emitera koji se dobijaju

koriš enjem odgovaraju ih generatora.

Tabela 7. Generatorski parovi predak/potomak i karakte-ristike radionuklida potomka - pozitronskog emitera

Radionuklid

predak

(T1/2)

Radionuklid

potomak

(T1/2)

Na in

raspada

potomka

E ,MeV,

(prinos, %)

62Zn

(9,2 h)

62Cu

(9,7 min)

+(98)

EC(2)

0,511(196)

68Ge

(271 d)

68Ga

(68,3 min)

+ (90)

EC(10)

0,511 (180)

1,077 (3)

82Sr

(25 d)

82Rb

(1,3 min)

+ (96)

EC(4)

0,511 (92)

0,776 (13,8)

U tabeli 8 navedeni su osnovni podaci – nuklearna

reakcija i prinos, za dobijanje radionuklida pretka za

generatore iz tabele 7.

Tabela 8. Glavne nuklearne reakcije za dobijanje

radionuklida pretka za generatorske sisteme kod kojih je

potomak kratkožive i pozitronski emiter

Radionuklid

predak (T1/2)

Nuklearna reakcija Teor.prinos za

debelu metu

(MBq/ Ah) 62Zn (9,2 h) 63Cu(p,2n)62Zn 144 68Ge (271 d) RbBr(p,spall)68Ge 0,15

82Sr (25 d) Mo(p,spall)82Sr 3,7

3.2. Radionuklidi za terapiju

U tabeli 9 date su osnovne karakteristike

radionuklida beta emitera za primenu u terapiji kao i

nuklearne reakcije za njihovo dobijanje. U terapiji važno

mesto zauzimaju i 131I i 32P ije su karakteristike i na in

dobijanja dati u tabelama 1 i 2.

Visoke LET vrednosti i domet u tkivu od svega

nekoliko pre nika elije, ini alfa estice vrlo pogodnim za

primenu u terapiji. Medjutim, lista kandidata je kratka i sadrži

samo pet radionuklida. To su: 211At, 212Bi, 213Bi, 233Ra i 255Fm.

U tabeli 10 date su fizi ke karakteristike najvažnijih

alfa emitera i na in dobijanja 7 .

U praksi najviše je radjeno sa 211At. On nastaje

radioaktivnim raspadom pretka 211Rn koji se, sa svoje strane,

može dobiti koriš enjem nekoliko nuklearnih reakcija, na

primer, spalacionim reakcijama na torijumu: 232Th(p,spal.)211Rn 211At. Ovakav generatorski sistem,

medjutim, još nije razvijen ve se 211At dobija direktno,

bombardovanjem mete od bizmuta alfa esticama energije 28

MeV, po reakciji 209Bi( ,2n)211At.

Tabela 9. Radionuklidi za primenu u terapiji i nuklearne

reakcije za njihovo dobijanje

Radio-

nuklid

(T1/2)

Nuklearna reakcija E -

max,

MeV

E , MeV

(prinos, %)

67Cu

(14,3 d)

67Zn(n,p)

Ga(p,spal.) 68Zn(p,2p)

0,7 0,185 (49)

89Sr

(50,5 d)

88Sr(n, ) 1,5 -

90Y

(2,7 d)

Generator: 90Sr/90Y

235U(n,f)90Sr

2,3 -

125I

(60,2 d)

124Xe(n, )125Xe(EC)125I

Ožeovi

elektro

ni

0,035 (7)

124I

(4,2 d)

124Te(p,n) 124Te(d,2n)

2,0 ( +) 0,603 (61)

153Sm

(1,9 d)

152Sm(n, ) 0,8 0,103 (30)

186Re

(3,7 d)

185Re(n, ) 1,1 0,137 (9)

188Re

(17 h)

Generator: 186W( ,2n)188W

( -) 188Re

2,0 0,155 (15)

Tabela 10. Radionuklidi alfa emiteri za primenu u nuklearno medicinskoj terapiji

Radionuklid

(T1/2)E ,max

(MeV)

E ,MeV;

(prinos,%)

Dobijanje

211At

(7,2 h)

5,87 0,07 (13) 209Bi( , 2n)

Generator: 211Rn/211At

212Bi

(60 m)

6,05 0,727 (6,3) Generator: 224Ra/212Pb/212Bi

213Bi

(45,6 m)

5,87 0,44 (16) Generator: 225Ra/225Ac/213Bi

223Ra

(11,4 h)

5,71 0,269 (14) Generator: 227Th/223Ra

255Fm

(20,1 h)

7,02 0,08 (0,01) Generator: 255Es/255Fm

Kod generatora za dobijanje 212Bi, radionuklid

predak obi no je 224Ra. Medjutim, njegovo vreme

poluraspada je samo 3,6 d. Zato se u generatoru može

koristiti prvi lan u lancu raspada a to je 228Th (T1/2 = 1,9 a)

koji, alfa raspadima, preko 224Ra (T1/2=3,6 d), 220Rn (T1/2=55

s) i 216Po (T1/2=0,2 s) daje 212Pb (T1/2=10,6 h) i koji, beta

raspadom, prelazi u 212Bi. Medjutim, ovde je nedostatak u

tome što zra enje dugožive eg 228Th razara adsorbens a

potrebne su i posebne mere zaštite od alfa zra enja.

39

4. RADIONUKLIDI I RADIOFARMACEUTICI U

DIJAGNOSTICI

Najvažniji radionuklidi (osim 99mTc koji je posebno

obradjen) kao i njihovi hemijski oblici za primenu u medicini

prikazani su u tabeli 9 8 .

Tabela 11. Radionuklidi dobijeni u nuklearnom reaktoru,

njihovi hemijski oblici i indikacije za primenu 8

Radio

Nuklid

Hemijski oblik Primena

32P Natrijum fosfat Dijagnostika tumora 51Cr EDTA

CrCl3

Brzina glomerulske

filtracije

Obeležavanje proteina

seruma in vivo131I Natrijum jodid

Hipuran

Bengalsko crveno

HSA

MAA

MIBG

Tireoidea-dijagnostika

polazno jedinjenje za RF

Renografija

Scintigrafija jetre

Odredjivanje zapremine

krvi

Perfuziona scintigrafija

plu a

Dijagnostika benignih i

malignih tumora 198Au Koloid Scintigrafija jetre 203Hg Hlormerodrin Scintigrafija bubrega

EDTA- etilendiamintetracetat; HSA-humani serum albumin;

MAA-humani serum albumin agregat; MIBG-meta-iodbenzil

gvanidin; RF-radiofarmaceutik

Hemija 99mTc je dobro poznata i na raspolaganju je

veliki broj radiofarmaceutika. Za rutinsku primenu razvijeni

su tako zvani pribori za obeležavanje (99mTc-kitovi). U

penicilinskoj bo ici, u liofiliziranom obliku, nalaze se sve

komponente koje e u estvovati u reakciji. Korisnik treba

samo da doda odredjenu aktivnost 99mTc, dobijenu eluiranjem

generatora.

U tabeli 12 prikazani su hemijski oblici i oblasti

primene nekih radiofarmaceutika obeleženih sa 99mTc. Dodate

su i orijentacione aktivnosti 99mTc koje se koriste pri

dijagnostici (MBq 99mTc/test) 8,9 .

5. RADIONUKLIDI I RADIOFARMACEUTICI U

TERAPIJI

Osnovni princip na kome se zasniva primena

radionuklida u terapiji je selektivna depozicija odredjenih

doza zra enja u tkivima ili organima koji se tretiraju. Glavni

parametri koji odredjuju mogu nost koriš enja datog

radionuklida su njegove fizi ke osobine: vrsta i energija

zra enja, grananje u radioaktivnom raspadu i vreme

poluraspada. Za terapiju u obzir, pre svega, dolaze oni koji

emituju esti no zra enje. To su alfa i beta emiteri kao i oni

koji, nakon elektronskog zahvata i/ili unutrašnje konverzije,

emituju elektrone. esti no zra enje se razlikuje po dometu u

tkivu, efektivnoj putanji, vrednostima LET i relativnoj

biološkoj efikasnosti (RBE). Prate e gama zra enje, ako je u

opsegu do oko 0,3 MeV, koristi se za dijagnostiku, za in vivo

odredjivanje lokalizacije datog radionuklida u zavisnosti od

vremena i za dozimetrijske svrhe.

Kod terapije, za razliku od dijagnostike kod koje je

tehnecijum prakti no neprikosnoven, ne postoji dominantan

radionuklid koji bi bio primenjiv u svim indikacijama. Efekat

terapije, osim od fizi kih osobina radionuklida, zavisi i od

vrste i lokalizacije tumora, prokrvljenosti, itd.

Tabela 12. Hemijski oblici, indikacije za primenu u dijagnostici i orijentacione aktivnosti 99mTc-

radiofarmaceutika 8,9

Indikacija Hemijski oblik

RF

Akt.

MBq/tes

t

Scintigrafija

mozga(stati na)

Scintigrafija

mozga (SPECT)

Protok krvi u

mozgu

TcO4-

TcO4-, DTPA, glukonat,

glukoheptonat, HM-PAO

HM-PAO

500

500

800

Scintigrafija

tireoidee

TcO4- 200

Radionuklidna

ventrikulografija

Scintigrafija

miokarda SPECT

Odredjivanje

zapremine krvi

Eritrociti

Izonitrili

MAA

1110

300

40

Scintigrafija plu a

(ventilacija)

Scintigrafija plu a

(perfuzija) sa

venografijom

Scintigrafija plu a

(SPECT)

DTPA-aerosol

MAA

MAA

80

160

200

Scintigrafija jetre

i slezine

Scintigrafija

bilijarnog sistema

Scintigrafija jetre

(SPECT)

Koloid

Iminodiacetati

Koloid

80

150

200

Scintigrafija

bubrega (static)

Scintigrafija

bubrega sa

renografijom

DMSA

DTPA, glukonat,

glukoheptonat, PAH,

MAG3

160

350

Scintigrafija

skeleta (SPECT)

Fosfati (PyP) i fosfonati

(MDP, DPD, i dr.)

800

Abdominalna

scintigrafija

Scintigrafija

pljuva nih žlezda

Sukralfat

TcO4-

200

40

Lokalizacija

bakterijske

infekcije

Ciprofloxacin 555

SPECT- single photon emission computerized tomography;

DTPA- dietilentriaminpentasir etna kiselina, HM-PAO-

heksametilpropilenamin oksim, MAA- humani serum

albumin agregat, DMSA- dimerkapto ilibarna kiselina, PAH-

p-aminohipurat, MAG3– merkaptoacetil triglicin, PyP-

pirofosfat; MDP- metilendifosfonat; DPD-2,3-

dikarboksipropan-1,1-difosfonat; RF- radiofarmaceutik

U tabeli 13 prikazani su radionuklidi i radiofarmaceutici kao i

glavne indikacije za njihovu primenu u terapiji 10 .

40

Tabela 13. Radionuklidi, hemijski oblici radiofarmaceutika i

glavne indikacije za primenu u terapiji 10

Radio-

nuklid

Radiofarmaceutik Indikacija za primenu

32P Fosfat

Mikrosfere

Koloid

Policythemia rubra vera;

koštane metastaze

Tumori jetre

Maligni izlivi 67Cu MoAb Tumori razli itih tkiva 89Sr Hlorid Palijativna terapija

bolova; osteosarkom 90Y Koloid

Mikrosfere

MoAb

Sinovektomija

Tumori jetre

Maligni izlivi 131I Natrijum jodid

MIBG

Lipiodol

Hipertireoza;

diferentovani karcinomi

štitaste žlezde

Feohromocitom;

karcinoid; neuroblastom;

medulski karcinom

štitaste žlezde

Tumori jetre 153Sm EDTMP Palijativna terapija

bolova 186Re Sulfid

DMSA

HEDP

Sinovektomija

Medulski karcinom

štitaste žlezde

Palijativna terapija

bolova 188Re HEDP

Perrenat

Peptidi

estice

MoAb

Palijativna terapija

bolova

Endovaskularna

radioterapija

Terapija tumora

Endoradioterapija

tumora

Ablacija kostne srži 211At MoAb Leukemija 212Bi MoAb Leukemija

MoAb- monoklonska antitela; MIBG-meta-

jodbenzilgvanidin; EDTMP-etilendiamintetrametilenfosfonat;

DMSA-dimerkapto ilibarna kiselina; HEDP-

hidroksietandifosfonat

6. DISKUSIJA

Nuklearni reaktor i ciklotron su dve

komplementarne mašine koje se koriste za rutinsku

proizvodnju radionuklida. Svaka ima svoje prednosti i

nedostatke. Prednost ciklotrona je u mogu nosti proizvodnje

kratkožive ih radionuklida a pre svega u dobijanju

pozitronskih emitera za PET. U reaktoru se za izazivanje

nuklearne reakcije koriste termalni i brzi neutroni a u

ciklotronima snoponi protona i deuterona. U nekim

slu ajevima, kao na primer, kod dobijanja 211At, koriste se i

alfa estice.

Razvoj u proizvodnji i primeni radionuklida i

radiofarmaceutika odvija se u nekoliko pravaca:

a) Pove anje prinosa i specifi ne aktivnosti radionuklida

To važi, pre svega, na reaktorske radionuklide. U

principu, prinos i specifi na aktivnost zavise od efikasnog

preseka i fluksa neutrona. Specifi na aktivnost odredjuje

primenu datog radionuklida. Ako je niska, dati radionuklid

može se koristiti, na primer, za dobijanje obeleženih

mikrosfera, koloida ili preparata za palijaciju bolova ali ne i

za obeležavanje monoklonskih antitela. To slu aj, na primer,

kod 117mSn.

Kod generatora 166Dy/166Ho ili 188W/188Re, predak se

dobija dvostrukim neutronskim zahvatom tako da se visoka

specifi na aktivnost može dobiti samo u reaktorima sa

fluksom neutrona oko 1015 n cm-2 s-1. Takvih reaktora je samo

nekoliko u svetu.

Prinos se može pove ati koriš enjem oboga enih meta.

Primer za to je reakcija 98Mo(n, )99Mo. Koriš enjem mete od

molibdena, oboga ene u 98Mo do skoro 100%, prinos se

može pove ati za oko deset puta. Medjutim, cene ovakvih

meta su esto izuzetno visoke tako da je, imaju i u vidu

mogu i prinos, njihovo koriš enje esto neopravdano.

Kao što je ve napomenuto, reakcija (n, ) daje

radionuklid niske specifi ne aktivnosti, “sa nosa em”, osim u

nekim izuzetnim slu ajevima kao što je dobijanje

radionuklida joda 125I i 131I. U nekim slu ajevima, promenom

nuklearne reakcije dobija se proizvod ve e specifi ne

aktivnosti. Primer je 32P (tabela 2). Umesto reakcije 51P(n, )

koja daje proizvod “sa nosa em”, reakcijom 32S(n,p) 32P

dobija se u obliku “bez nosa a”.

Nedovoljna specifi na aktivnost i nizak prinos reakcije 98Mo(n, ) bili su razlog što se sada 99Mo dobija isklju ivo iz

fisije uranijuma. Medjutim, bez obzira na nesumljive

prednosti fisije, ine se napori da se iznadje alternativa jer je

ovaj postupak vrlo skup i stvara velike koli ine

visokoaktivnog radioaktivnog otpada. Prvi korak je bio da se

veliki broj zemalja, medju kojima i naša, umesto sopstvene

proizvodnje opredelio za nabavku (n,f)99Mo iz uvoza. Tako

sada kanadska firma Nordion pokriva oko 80% svetskog

tržišta 99Mo. ine se i pokušaji da se iskoristi (n, )99Mo

uvodjenjem novih tehnologija separacije ili da se 99Mo iz

fisije zameni onim dobijenim u ciklotronu.

Kod ciklotronskih radionuklida naj eš e se koriste

oboga ene mete i specifi na aktivnost je vrlo visoka.

Medjutim, treba imati u vidu zavisnost prinosa od energije

projektila. Promenom nuklearne reakcije može se dobiti ve i

prinosi, kao, na primer, kod 123I (T1/2 = 13 h).

b) Pove anje radionuklidne isto e radionuklida

Pod radionuklidnim ne isto ama podrazumevaju se svi

ostali radionuklidi prisutni u datom radionuklidu. To mogu

biti izotopne (radionuklidi istog elementa) ili neizotopne

ne isto e. Poti u, pre svega, od reakcija sa primesama i

ne isto ama u meti. Njihov sadržaj se smanjuje koriš enjem

vrlo istih i oboga enih meta. Mogu nastati i reakcijama sa

ku ištem mete ili sa gasom nosa em, i sli no. Mogu nost

koriš enja datog radionuklida zavisi od udela i vremena

poluraspada radiokontaminanata.

Cilj je dobijanje radionuklida što ve e radionuklidne

isto e. Ove napore da se dobije proizvod što boljeg kvaliteta

dobro ilustruje 123I (T1/2 = 13 h). Postoje tri glavne nuklearne

reakcije za njegovo dobijanje: 124Te(p,2n)123I127I(p,5n)123Xe 123I124Xe(p,2n)123Cs(EC) 123Xe (EC) 123I

41

Kod prve dve reakcije glavne radionuklidne ne isto e su 124I(T1/2= 4,2 d) i 125I(T1/2=60 d). Njihov udeo sa vremenom

raste tako da 123I, dobijen po prvoj reakciji, može da se koristi

samo na dan proizvodnje jer je udeo 124I oko 4%. Druga

reakcija daje bolju radionuklidnu isto u (udeo 124I je oko

0,7%). Kona no, najbolji rezultat (udeo 124I 0,01%) daje

tre a reakcija. Medjutim, ovde treba imati u vidu i prinose.

Najbolje daje druga reakcija ali za njeno odigravanje potrebni

su snopovi protona velikih energija (65 MeV). Tre a reakcija

daje nešto niže prinose, ali je kvalitet 123I izuzetan.

Nedostatak je, medjutim, visoka cena oboga ene gasne mete.

c) Status i perspektive proizvodnje radionuklida u reaktoru i

ciklotronu

Proizvodnja radionuklida za medicinsku primenu izvodi

se u obe nuklearne mašine. Za rutinsku proizvodnju, reaktor

se koristi za dobijanje velikih aktivnosti 3H, 14C, 35S, 32P, 51Cr, 125I, 131I i nekih drugih radionuklida. Naro ito je važna

reakcija fisije uranijuma kod koje se, izmedju ostalih, iz

ozra ene mete izdvajaju vrlo bitni radionuklidi 99Mo, 125I i 131I.

Najve a potražnja u terapiji je za 32P, 67Cu, 89Sr, 90Y, 103Pd, 117mSn, 153Sm, 165Dy i 186Re. Važna su i dva

generatorska sistema: 166Dy/166Ho i 188W/188Re.

Od ciklotronskih radionuklida prioritet u proizvodnji

imaju 11C, 13N, 15O i 18F koji se koriste za PET i 0,511 MeV

SPET. Pored njih od interesa su 64Cu, 124I i generatorski

parovi 68Ge/68Ga i 82Sr/82Rb.

U fazi istraživanja je još nekoliko radionuklida kao

što su 38K, 45Ti, 73Se, 75Br, 76Br, 82mRb, 94mTc,124I kao i

generator 62Zn/62Cu.

Za klini ki SPET koriste se 67Ga, 111In, 123I i 201Tl.

Komercijalni proizvodi su 18F, 67Ga i 103Pd, kao i generatori 81Rb/81mKr, 123Xe/123I i 201Pb/201Tl.

Neki reaktorski radionuklidi za terapiju mogu se

dobiti i u ciklotronu: 64Cu, 67Cu, 103Pd, 186Re i 211At.

c) Razvoj proizvodnje radionuklida za specifi ne namene

Primer prilagodjavanja proizvodnje radionuklida

specifi nim primenama je 117mSn. Za razliku od 32P, 89Sr, 131I, 153Sm ili 186Re, ovaj radioterapeutik nije beta emiter ve se

raspada izomernim prelazom uz emisiju konverzionih

elektrona diskretnih energija i malog dometa u tkivu (0,2-0,3

mm). Za poredjenje, kod 89Sr srednji domet iznosi 2,4 mm a

kod 32P 3,0 mm. Prate e gama zra enje od 0,159 MeV je u

opsegu povoljnom za pra enje akumulacije spoljnim

detektorima.

Pretpostavka na kojima po iva njegova primena je

da e zra enje, pod uslovom dobre akumulacije u ciljnom

tkivu, usled niže energije i manjeg dometa manje da ošte uje

okolno zdravo tkivo. Uporedni podaci, prikazani u tabeli 14,

pokazuju da je kod 117mSn-DTPA odnos kost/srž napovoljniji

11 .

Glavni problem je dobijanje 117mSn dovoljno visoke

specifi ne aktivnosti. To bi se moglo posti i samo u

ciklotronu. Najoptimalnije rešenje, ne samo za 117mSn, bila bi

konstrukcija namenske mašine, uz mogu nost dobijanja i

drugih radionuklida, uz prihvatljivu cenu.

Na osnovu podataka iz literature može se o ekivati

da e uskoro do i do komercijalne proizvodnje generatora za

212Bi kao i za 213Bi. Potreban je dalji razvoj postupaka za

dobijanje radiofarmaceutika obeleženih ovim alfa emiterima.

Postoji tendencija da proizvodnja nekih radionuklida

iz reaktora predje na ciklotron. Razloga ima više i ovde e

biti pomenuti samo neki. Ve je re eno da bi se tako mogle

dobiti visoke specifi ne aktivnosti (117mSn, 186Re i drugi).

Pokušaji da se izbegne fisija uranijuma još nisu dali

zadovoljavaju i rezultat. Jedna od mogu ih reakcija je 100Mo(p,2n)99mTc ali se njome dobija direktno 99mTc koji se

može koristiti samo za lokalne potrebe. Kod 103Pd, razlog za

razvoj ciklotronske proizvodnje je što se ne može nabaviti

visoko oboga ena meta od 102Pd za reakciju (n, ).

Tabela 14. Uporedjivanje doza zra enja (nGy/Bq) za 117mSn(IV)-DTPA i druge radionuklide za primenu u terapiji

11

Radionuklid Površina

kostiju nGy/Bq

Kostna srž

nGy/Bq

Kost/srž

89SrCl2186Re-HEDP

153Sm-EDTMP 117mSn-DTPA

17

1,9

4,15

17,6

11

0,8

0,7

2,6

1,5

2,3

5,9

6,7

DTPA - dietiletriaminpentasir etna kiselina; HEDP-

hidroksietandifosfonat; EDTMP – etilendiamintetrametilen

fosfonat

Ciklotronski 123I se u dijagnostici sve više koristi

kao zamena za 131I ali velika prepreka je izuzetno visoka cena

gasne mete.

d) Radiohemija i radiofarmacija

Izvestan broj radionuklida se u praksi koristi u

jednostavnom, jonskom, obliku. Na primer, natrijumjodid-131I

koristi se za tretiranje karcinoma i hiperfunkcije štitaste

žlezde a 89Sr-hlorid za palijativnu terapiju bola kod metastaza

u kostima. Takodje, jedan od važnih radiodijagnosti kih

sredstava u kardiologiji je i 201TlCl. Medjutim, u najve em

broju slu ajeva, da bi se dobio radioaktivni lek, potrebne su

sinteze kompleksa metal/ligand, obeležavanje biomolekula,

formiranje estica, koloida, itd.

Za sve preparate potrebno je poznavanje niza

karakteristika. To su, pre svega, njegove radiohemijske,

hemijske i biološke osobine. Zatim, to je biolokalizacija koja

zavisi od niza fizioloških i biohemijskih parametara i ije

poznavanje direktno uti e na dozimetriju (odnos doza u

ciljnom i zdravom organu ili tkivu) i na biološki odgovor

ciljnih i elija zdravog tkiva. Važan parametar je in vivo

farmakokinetika. Jedan od na ina za njeno kvalitativno

pra enje koristi prate e gama zra enje radionuklida. Postoji

na in i za njeno kvantitativno pra enje u terapiji. Uslov je da

postoji odgovaraju i homolog koji je kratkožive i pozitronski

emiter. Prvo se pomo u, na primer pozitronskog emitera 124I,

odredi kinetika akumulacije radiofarmaceutika, a zatim

primeni terapijska doza 125I ili 131I. Takvi parovi su i 86Y i 90Y

ili 142Sm i 153Sm. To je na in da se kvantitativno odredi

kinetika razli itih radiofarmaceutika što je od velike važnosti

za planiranje i uspeh terapije za svaki specifi ni slu aj.

Mogu e su i druge kombinacije. Na primer, za ve e tumore

pogodniji su beta emiteri ve ih energija kao što su 90Y, 166Ho

ili 188Re. To zna i da se, kada se postigne smanjenje tumora,

može primeniti neki od radionuklida nižih energija (na primer 117mSn). Važan parametar je i ravnomerna raspodela

42

radionuklida u tumoru. Jedan od na ina da se to obezbedi je

koriš enje nekoliko vrsta obeleženih monoklonskih antitela.

Zadatak radiofarmakologije je razvoj koncepata

obeležavanja molekula nosa a kojim se radionuklid

transportuje do mesta primene. Prva generacija

radiofarmaceutika bila su prosta jedinjenja, estice i koloidi

koima su pra ene osnovne fiziološke funkcije organizma.

Sada je na delu ve tre a generacija kojom se prate

metaboli ke i fiziološke funkcije. Kao molekuli nosa i

najbolje perspektive imaju obeležena monoklonska antitela,

peptidi i proteini.

7. ZAKLJU AK

Primena radionuklida u medicini e i u budu nosti

biti prisutna, verovatno ak i u ve em obimu nega sada, bez

obzira na razvoj drugih, ne-radioaktivnih, tehnika. Razlog je,

u prvom redu, velika osetljivost zajedno sa mogu noš u

pra enja procesa u zatvorenom sistemu kakav je ljudsko telo,

spoljnim detektorima. Koncentracije radioaktivnih lekova su

tako niske da nemaju nikakav farmakodinami ki efekat. Pri

razmatranju perspektiva treba imati u vidu i stav javnog

mnenja kako u pogledu zaštite okoline u smislu mogu ih

akcidenata i odlaganja radioaktivnog otpada tako i u pogledu

troškova pogona postoje ih, dekomisije zatvorenih i

izgradnje novih nuklearnih mašina.

Glavni izvor radionuklida za medicinu i ostale

namene su nuklearni reaktori i ciklotroni. Sada se

proizvodnja zasniva se na po oko 40 reaktorskih odnosno

ciklotronskih proizvoda. Generatori su, takodje, postali

rašireni na in dobijanja radionuklida kra ih vremena

poluraspada.

Perspektive se mogu, pre svega, videti u daljem

razvoju proizvodnje kratkožive ih ciklotronskih radionuklida,

što je takodje u skladu sa zahtevima o zaštiti okoline jer se

generišu minimalne koli ine radioaktivnog otpada.

Tehnologija koja je sada u usponu je emisiona

tomografija (PET i SPET). Njena prednost nije samo u

domenu dijagnostike. Ona pruža i mogu nost prou avanja na

molekulskom nivou in vivo. To treba da omogu i

razumevanje razvoja bolesti na biohemijskom nivou. PET

omogu ava nova saznanja o hemizmima mozga, srca, u

razvoju i procesima u tumorima, itd.

Oblast koja ponovo dobija na zna aju je terapija.

Iako ne postoji idealan radionuklid kao tehnecijum u

dijagnostici, postignuta su zna ajna dostignu a u tretiranju

tumora, pra enju i kontroli terapije.

Pri proizvodnji radioaktivnih lekova razvoj ide u

pravcu dalje automatizacije u cilju izdvajanja traženog

radionuklida ili dobijanja polaznih jedinjenja (tako zvanih

prekursora) za dalje sinteze. To je naro ito odnosi na

kratkožive e, «organske», pozitronske emitere za primenu u

onkologiji, kardiologiji i neurologiji. Najviše koriš en i

najpoznatiji primer je 18F sa uredjajem za sintezu 2-18FDG (2-

fluoro-2-deoksi-D-glukoza).

Za razliku od, na primer, 99mTc ili 131I, prepreka široj

primeni mnogih drugih a potencijalno vrlo interesantnih

radionuklida ima više. To može biti nepostojanje pouzdanih

postupaka za dobijanje, visoka cena mete, itd. Za neke

nuklearne reakcije potrebne su mašine posebnih

karakteristika, na primer, reaktori sa visokim fluksom

neutrona ili ciklotroni sa snopovima projektila velikih

energija. Mogu e rešenje je u konstrukciji namenskih mašina

pri emu treba imati u vidu ekonomi nost.

Zadatak radiohemije i radiofarmacije je kompleksan

i uklju uje razvoj novih bioloških trasera visokog afiniteta za

specifi ne namene. To su, na primer, sinteti ki peptidi i

hormoni. Potreban je i dalji razvoj postupaka separacije kao i

novih radiofarmaceutika odnosno puteva i mehanizama

nakupljanja aktivnosti u ciljnom organu ili tkivu.

LITERATURA

1 .Teofilovski, “Proizvodnja radioaktivnih izotopa”, IBK-832 (Hemija), str.16-20 (1969).

2 J.Vu ina, “Proizvodnja radionuklida za primenu u

medicini”, u: N.Vanli -Razumeni , Radiofarmaceutici-

sinteza, osobine i primena, Velarta, Beograd, str. 26-44

(1998).

[3] N.Vanli -Razumeni , «Production of radionuclides and

radiopharmaceuticals in theVin a Institute, Part I: Production

and cintrol of products», Nuklearna tehnologija, vol.X,

pp.16-22 (1996).

4 G.J.Bayer, “Production of medical radioisotopes”,

Radioisotopes in Life-Sciences, Archamps, May 20-24, 11 p.

(1996)

5 J.Vu ina, “Radionuklidni generator Mo-99/Tc-99m:

Status i perspective, u: Tehnecijum-99m generator na bazi

molibdena-99 visoke specifi ne radioaktivnosti, ur.J.Vu ina,

Institut za nuklearne nauke “Vin a”, Beograd, str.23-50

(2003).

6 J.Vu ina, “Proizvodnja radionuklida na ciklotronu”, u:

Ciklotroni u medicini, ur.S.Andri , R.Spai , Institut za

nuklearne nauke “Vin a”, Beograd, 1993.

7 S.Srivastava, E.Dadachova, “Recent advances in

radionuclide therapy”, Sem.Nucl.Med., vol.XXXI, pp.330-

341 (2001).

8 J.Vu ina, N.Nikoli , R.Han, “Radioisotopes and

radiopharmaceuticals in diagnosis and therapy”, Arhiv za

farmaciju, vol. 2, pp. 437-450 (2003).

9 D.Djoki , “Tehnecijum u radiofarmaciji”, u: Tehnecijum-

99m generator na bazi molibdena-99 visoke specifi ne

radioaktivnosti, ur.J.Vu ina, Institut za nuklearne nauke

“Vin a”, Beograd, str.85-116 (2003).

10 J.Vu ina, R.Han, “Primena radionuklida u terapiji”,

Med.Pregled, vol.LIV, str. 245-250 (2001).

11 H.L.Atkins, S.C.Srivastava, “Radiopharmaceuticals for

bone malignancy therapy”, J.Nucl.Med.Technology, vol. 26,

pp. 80-83 (1998).

Abstract- Given are the main data on the use of

radioisotopes and radiopharmaceuticals for nuclear medical

applications. Shown are the methods for their routine

production including the results obtained in the Laboratory

for Radioisotopes (Vin a Institute of Nuclear Sciences).

Particular emphasis is devoted to the trends in the

development of the agents suitable for specific diagnostic or

therapeutic aplications.

PRODUCTION AND APPLICATION OF

RADIOISOTOPES AND RADIOPHARMACEUTICALS

– STATUS AND PROSPECTS

Jurij Vu ina

43