38977519 Coleccion de Archivos de Medicina Ano 2009

Archivos de Medicina

Volumen 5: Año 2009

Publicado por iMedPub, Internet Medical Publishing

Índice

Dermatomiositis y taquicardia supraventricular.Abhijeet Dhoble, Chethan Puttarajappa, Alan

Neiberg

Streprococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido. Jose Ángel Satue

Bartolomé, Mercedes Alonso Sanz

Queratitis por neumococo, a propósito de un caso. Virgina Bautista Ruescas, Julián Alvarruiz

Picazo, Noemí Blanco Marchite, Antonio Donate Tercero, Cristina Isabel Blanco Marchite

Síndrome de Reiter. Digna LLorente Molina, Susandra Cedeño LLorente

Genética de la esclerosis múltiple: una perspectiva epidemiológica y molecular. Leonardo

Mejía-Buriticá, Catalina Agudelo-Restrepo, Juan Carlos Gómez Hoyos, Dagoberto Nicanor

Cabrera-Hemer

Agentes bacterianos pulmonares y terapia antibiótica en pacientes con fibrosis quística: guía

para el personal sanitario.Henrique Douglas, Vivyanne Falcão-Silva, Gregório Fernandes

Gonçalves

Actualidad en infecciones de transmisión sexual de etiología viral. Digna LLorente Molina

El test de la marcha de los seis minutos en hipertensión pulmonar en cualquier etiología.

Raquel Ridruejo, Pedro Serrano, Isaac Pascual, Miguel Ángel Suárez, Begoña Zalba, Carmen

Tarancón, Alfonso Perez-Trullén,

El Valor de la minilaparatomía en la histerectomía total por enfermedades uterinas benignas:

Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo Pfannestiel y laparascópico. Pedro

Royo, Juan Luis Alcázar, Manuel García-Manero, Begoña Olartecoechea, Guillermo López-García

Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en la Atención Primaria de Salud.

Julio Armas Castro

http://imedpub.com/ojs/index.php/archmed/article/view/15




Cambios en el circadiano del cortisol en médicos residentes con trastornos de la afectividad.

Miguel Jesús Betancourt Sánchez, Mónica Edith Gálvez López, Clara Lilia Rodríguez Islas, Lidia

Betancourt Hernández

Depresión en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural de Huimanguillo,

Tabasco, México. Marco Antonio Zavala-González, Juana Bautista-Torres, Elsy Del Carmen

Quevedo-Tejero

Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, México: Prevalencia y factores asociados.

Marco Antonio Zavala-González, Rosario Correa-De la Cruz, Alberto Popoca-Flores, Sergio

Eduardo Posada-Arévalo

Análisis de la relación entre la potencia, la capacidad anaeróbica y la velocidad

desplazamiento en varones entre 50 y 60 años de edad con historia de entrenamiento aeróbico.

Jhon Fredy Ramirez Villada, Carlos Melo

Liberación intracerebroventricular rápida de Cu-DOTA-etanercept después de la

administración periférica demostrada con imágenes PET. Edward Tobinick.

Rápida mejoría de la fluidez verbal y afasia después de etanercept periespinal en la

enfermedad de Alzheimer.Edward Tobinick, Hyman Gross

Rápida mejoría cognitiva en la enfermedad de Alzheimer después de administración

periespinal con etanercept. Edward Tobinick, Hyman Gross

El arroyo de la vida. María Ángeles Cavero Cavero, León Garzón




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iMedPub JOURNALS ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 1:3 | doi: 10.3823/022

Casos clínicos

Dermatomiositis y taquicardia supraventricular

Abhijeet Dhoble*, Chethan Puttarajappa, Alan Neiberg

Departamento de Medicina Interna, Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan, EEUU *Email: [email protected] Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:25doi:10.1186/1755-7682-1-25 Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/25

La dermatomiositis es una miopatía inflamatoria idiopática, a menudo asociada a una enfermedad oncológica subyacente. En la población general tiene una prevalencia de un caso cada 100.000 habitantes, y es incluso menos frecuente cuando no se acompaña de cáncer. La dermatomiositis raramente afecta a las fibras musculares del miocardio, pero sí que se la ha asociado con arritmias cardíacas. Se presenta el caso de una paciente joven con un historial conocido de dermatomiositis, que acudió a un centro hospitalario con un recrudecimiento de su enfermedad. También se quejaba de palpitaciones paroxísticas. El monitor de telemetría reveló varios episodios de taquicardia paroxística supraventricular y la frecuencia cardíaca llegó a 220 latidos por minuto. La afectación cardíaca en los pacientes con dermatomiositis es muy infrecuente, pero es una entidad bien establecida. Los pacientes con dermatomiositis y palpitaciones deberían supervisarse utilizando un monitor Holter y, si se detectase una arritmia significativa, deberían recibir tratamiento específico.

■ La dermatomiositis (DM) es un tipo de miopatía idiopática inflamatoria [1,2]. Sus índices de prevalencia son de aproximadamente uno de cada 100.000 habitantes, con un predominio entre las mujeres frente a los hombres de aproximadamente 2:1. Normalmente, la DM se asocia con una enfermedad subyacente, y su aparición es todavía menos frecuente sin la coexistencia de cáncer [1-4]. La DM se caracteriza por una deposición de complejos inmunológicos en los vasos capilares y se considera ser en parte una vasculopatía mediada por complemento. [1,5]. La DM casi nunca afecta a las fibras musculares miocardíacas, pero su relación con patología cardíaca es una entidad bien establecida en esta enfermedad. Con anterioridad, se ha asociado la DM con varias arritmias, incluida la taquicardia ventricular y la supraventricular [6,7]. A continuación, presentamos un caso similar, seguido de una discusión. Caso clínico Una mujer de 27 años consultó por presentar prurito intenso desde hacía dos semanas. También se acompañaba el cuadro

de mialgia y debilidad generalizada del mismo tiempo de duración. Presentaba antecedentes personales de artritis reumatoide y dermatomiositis, por los que se encontraba tomando el tratamiento correspondiente. Unas cuatro semanas antes de iniciarse el cuadro clínico dejó de tomar la medicación habitual, que incluía prednisona, azatioprina e hidroxicloroquina. Durante la anamnesis por apartos la paciente mencionó que ocasionalmente sufría palpitaciones paroxísticas acompañadas de mareos y sensación de desmayo. La paciente negó haber tenido síncopes, dolor torácico o cefalea. La exploración física reveló erupción eritematosa y descamativa, también conocida como pápulas de Gottron, sobre las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (figura 1). También mostró una erupción violácea (eritema vespertilio) en los párpados superiores (figura 2), que estaban inflamados, eritrodermia (figura 3), cambios psoriasiformes en el cuero cabelludo (figura 4), y modificaciones anormales en el lecho ungueal (figura 1). Cuando se examinó a la paciente por primera vez, mostró signos vitales sin alteraciones, tanto respiratorios como cardiovasculares. Los análisis de sangre realizados incluyeron un análisis de los índices de creatinkinasa, troponina, perfil metabólico y un hemograma

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completo, encontrándose todos ellos dentro de los niveles normales. El electrocardiograma basal (ECG) mostró un ritmo sinusal normal, sin cambios notables. La radiografía de tórax no reveló cardiomelagia ni infiltrados.

Figura 1. Erupción eritematosa y descamativa (pápulas de Gottron) sobre las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. También se aprecia una alteración anormal del lecho ungueal.

El monitor de telemetría reveló varios episodios de taquicardia paroxística supraventricular y la frecuencia cardíaca llegó a 220 latidos por minuto (lpm). Durante uno de estos episodios se realizó un ECG, que reveló una taquicardia supraventricular con un índice de 200 lpm (figura 5). Así mismo, se realizó un ecocardiograma 2-D dentro de la normalidad. Debido a la debilidad de los síntomas, no se realizaron más estudios de imagen adicionales, tales como imágenes por resonancia magnética cardíaca o una tomografía computarizada cardíaca. Además de una alta dosis oral de prednisona, a la paciente se le administraron inmediatamente sus medicamentos habituales. También se administró metoprolol para la taquicardia. En las 24 horas siguientes, la monitorización telemétrica no reveló episodios recurrentes de arritmia. Las lesiones cutáneas mejoraron considerablemente después de dos días, y la paciente fue dada de alta con la medicación anteriormente citada.

Figura 2. Erupción violácea (eritema de heliotropo) sobre los párpados superiores, acompañado de inflamación.

Discusión La DM se asocia con diversas manifestaciones cutáneas características, que incluyen pápulas de Gottron, signo del chal, eritema vespertilio, y eritrodermia generalizada. La paciente en el caso que se presenta manifestó todos los síntomas clásicos con su recrudecimiento de DM [2,3].

Figura 3. Eritrodermia difusa.

La relación entre la actividad cardíaca y la dermatomiositis es una entidad muy poco común, pero bien establecida. Tales pacientes se presentan con bloqueo auriculoventricular o taquiarritmias ventriculares o supraventriculares (VT and SVT). Los mecanismos propuestos para explicar este fenómeno incluyen: 1) Formación de circuitos de reentrada persistentes 2) Fibrosis miocardíaca motivada por la inflamación recurrente, y 3) Miocarditis inflamatoria activa [6-12]. Existen muy pocos casos y series clínicas reportados en la literatura relacionando la DM y la taquicardia [6,8,10]. Algunos pocos estudios basados en autopsias han intentado establecer retrospectivamente esta asociación entre la afectación cardíaca y la DM.

Figura 4. Alteraciones psoriasiformes en el cuero cabelludo.

El tratamiento ha de individualizarse, y es necesario hacer un seguimiento estrecho. Normalmente, los pacientes con DM y TSV responden bien al tratamiento médico [8,11]. Creemos que la causa de la TSV en esta paciente fue la inflamación local activa. Tras darle de alta, la paciente fue supervisada con un monitor Holter durante un mes, que no reveló nuevos episodios de TSV. Este dato apoya nuestra hipótesis de que la inflamación jugó un papel importante en la TSV de nuestra



paciente. Gradualmente se fue reduciendo la dosis de metoprolol y en una revisión seis meses después la paciente negó haber sufrido nuevos episodios de palpitaciones.

Figura 5. El ECG muestra una taquicardia recurrente en el nódulo atrioventricular y un índice de 200 latidos por minuto.

Conclusión La relación entre la afectación cardíaca y la DM es una entidad poco frecuente, pero bien conocida [7,8]. Es muy importante realizar un estudio exhaustivo de los síntomas cardíacos con el fin de prevenir episodios graves en el futuro. Los pacientes con DM que experimenten palpitaciones deben estudiarse con un monitor Holter, y debería inicarse un tratamiento específico en caso de revelarse una arritmia significativa. Consentimiento La paciente dio su consentimiento informado para la publicación de este caso clínico, así como para las imágenes que acompañan al artículo. El Editor Jefe de Archivos de Medicina tiene a su disposición una copia del consentimiento escrito. Intereses competitivos Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre esta publicación. Contribuciones AD obtuvo las imágenes y produjo el artículo. CP recogió los datos del paciente, las referencias, y revisó el artículo. AN participó en el seguimiento de la paciente y revisó detalladamente el contenido del artículo. Todos los autores del artículo lo leyeron y aprobaron la versión publicada. Reconocimientos Agradecemos la colaboración de la paciente por ofrecer su consentimiento para la publicación de este caso clínico. También agradecemos al equipo de Electrofisiología del Centro Médico Regional de Ingham su disponibilidad a

ofrecernos información en la discusión del estudio, además de la información adicional para la publicación del mismo. BIBLIOGRAFIA 1. Suber TL: Casciola-Rosen L. Rosen A. Mechanisms of disease: autoantigens as clues to the pathogenesis of myositis. Nature Clinical Practice Rheumatology 2008, 4(4):201-9. 2. Dalakas MC, Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003, 362:971. 3. Bohan A, Peter JB, Bowman RL, Pearson CM: Computer-assisted analysis of 153 patients with polymyositis and dermatomyositis. Medicine (Baltimore) 1977, 56:255. 4. Sigurgeirsson B, Lindelof B, Edhag O, Allander E: Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis. N Engl J Med 1992, 326:363. 5. Greenberg SA, Pinkus JL, Pinkus GS, Burleson T, Sanoudou D, Tawil R, Barohn RJ, Saperstein DS, Briemberg HR, Ericsson M, Park P, Amato AA: Interferon-alpha/beta-mediated innate immune mechanisms in dermatomyositis. Ann Neurol 2005, 57(5):664-78. 6. Brottier L, Coste P, Combe C, Bruchère C, Bonnet J, Bricaud H: Cardiac complications of dermatopolymyositis. Apropos of 56 cases. Arch Mal Coeur Vaiss 1987, 80(7):1133-8. 7. Adler M, Banerjeee S, Stratton R: Ventricular tachycardia as a presenting feature of dermatomyositis. Heart 2002, 88(5):443. 8. Lundberg IE: The heart in dermatomyositis and polymyositis. Rheumatology (Oxford) 2006, 45(Suppl 4):iv18-21. 9. Anders HJ, Wanders A, Rihl M, Kruger K: Myocardial fibrosis in polymyositis. Journal of Rheumatology 1999, 26(8):1840-2. 10. Bazhanov NN, Khitrov AN, Nasonov EL, Makolkin VI: Cardiac rhythm and conduction disorders in polymyositis and dermatomyositis. Klinicheskaia Meditsina 1998, 76(10):32-5. 11. Askari AD, Huettner TL: Cardiac abnormalities in polymyositis/dermatomyositis. Seminars in Arthritis & Rheumatism 1982, 12(2):208-19. 12. Solov'eva AP, Moiseev VS, Chel'tsov VV: Cardiovascular pathology in dermatomyositis. Kardiologiia 1975, 15(5):52-7.

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Casos clínicos

Streptococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido

José A. Satué-Bartolomé1, Mercedes Alonso-Sanz

2.

Servicios de Medicina Interna1, y Laboratorio-Microbiología

2.

Hospital Universitario de Fuenlabrada, Camino del Molino 2, 28942 Fuenlabrada, Madrid, España. Email: [email protected]

Presentamos el caso de una paciente de 84 años diagnosticada de endocarditis sobre válvula nativa y espondilodiscitis por S. gallolyticus, que finalmente falleció de hemorragia intracraneal por leucemia aguda. Revisamos la literatura, haciendo hincapié en la dificultad de encontrar referencias del S. gallolyticus en la literatura médica, así como de la necesidad de actualizar los sistemas de identificación bacteriana de los laboratorios y los conocimientos clínicos, tras los cambios taxonómicos en el antes llamado S. bovis.

■ En relación a un caso de endocarditis por S. gallolyticus, realizamos una revisión de las bases de datos médicas, y de la literatura. Caso expuesto Una paciente de 84 años fue remitida a urgencias de nuestro hospital por su médico de atención primaria, al detectarse anemización de 11,3 g Hb a 9,6 g en un mes. La paciente refería una lumbalgia de características mecánicas de 2 semanas de evolución, por la que había tomado ibuprofeno. No refería otra sintomatología salvo hiporexia, no aquejaba otra clínica digestiva, fiebre, disnea ni palpitaciones. La paciente tenía antecedentes de temblor esencial, hipertensión arterial, insuficiencia aórtica moderada, y fibrilación auricular crónica. Había presentado también un accidente isquémico transitorio hemisférico izquierdo 3 años antes, y una hemorragia digestiva baja hacía 3 años por posible diverticulosis. Seguía tratamiento con fenobarbital cada 12 horas, acenocumarol, amiodarona 300 mg/dia, y Omeprazol 20 mg/dia. En la exploración física a su ingreso, estaba consciente y orientada, eupneica, y normocoloreada con buen estado general. Las constantes fueron TA 141/72 FC 56. Tª 36ºC Sat O2: 91%. La auscultación cardiopulmonar fue normal; el abdomen era blando, y depresible, sin palparse masas ni megalias, ni presencia de edemas; en el tacto rectal no se observaron signos de sangrado.

A su ingreso se realizaron las siguientes pruebas complementarias: • Hemograma : Hematíes 2.67 10E6/µl Hemoglobina 8.9 g/dl Hematocrito 26.6 % VCM 99.7 Leucocitos 5.3 10E3/µl Neutrófilos 61.9 % Linfocitos 26.3 % Monocitos % 11.0 % Eosinófilos % 0.6 Basófilos % 0.2 • Bioquímica básica, enzimas cardiacas y troponina I normales. • Estudio de coagulación : Actividad de protrombina 20 % INR 3.07- Resto normal. • Rx tórax PA y lateral: cardiomegalia y aorta alongada. Durante la hospitalización, se realizaron otras pruebas complementarias que mostraron: • Ferritina 152, transferrina 140, IST 21%, Fe 42 VSG 120, LDH 225, Proteínas totales 5.7g/dl Albúmina 2.6g/dl Calcio 8.0mg/dl gammaglutamiltransferasa 164U/l LDH 225U/l Proteína C reactiva 7.2 • Sistemático de orina con piuria moderada, nitritos negativos, creciendo en urocultivo flora polimicrobiana. • Radiología de columna lumbar: osteopenia, severos cambios degenerativos sin claros aplastamientos vertebrales. • Ecografía abdominal normal. A las 48 horas de ingreso presenta pico febril de 38º, extrayéndose hemocultivos y urocultivo, iniciándose



tratamiento con ciprofloxacino iv. A las 24 h del pico febril se observan cocos gram positivos en los hemocultivos, por lo que se asocia cloxacilina 2g iv cada 6 h. Se realizó un ecocardiograma transtorácico que mostró insuficiencia aórtica severa con fracción de eyección conservada. (67%), e insuficiencia mitral moderada. Posteriormente se realizó un ecocardiograma transesofágico que mostró en el aspecto ventricular del velo coronariano izquierdo una imágen móvil de 3 x 3 mm que corresponde a una vegetación. El laboratorio de microbiología identifica el microorganismo que crece en hemocultivos como Streptococcus gallolyticus (sensible a Penicilina, betalactámicos, ciprofloxacino, vancomicina y macrólidos) , por lo que, con el diagnóstico de endocarditis por S. gallolyticus sobre válvula aórtica nativa, se cambia tratamiento a penicilina iv 4 millones U cada 4 h iv y gentamicina 1 mg/kg cada 8 h. Se realiza también una resonancia magnética nuclear en la que se aprecia marcada alteración en la intensidad de señal del disco D12-L1 con pérdida de altura, alteración en la intensidad de señal de platillos vertebrales adyacentes al disco e intensa captación de contraste del disco y platillos vertebrales, característicos de espondilodiscitis infecciosa. La paciente quedó afebril tras 72 h de tratamiento. Recibió un total de 2 semanas de tratamiento con gentamicina y 6 semanas con penicilina iv, continuando posteriormente con ciprofloxacino y rifampicina orales durante 4 semanas más. Un ecocardiograma de control a las 4 semanas de tratamiento mostró desaparición de la verruga aórtica. Una vez obtenida la estabilidad clínica se realiza una colonoscopia en la que se observa en colon descendente un pólipo de 8 mm y otro de 12 mm en sigma, pediculado que se extirpan. El estudio anatomopatológico fue informado como adenomas tubulo-vellosos con displasia de bajo grado. A los 4 meses del alta se detectó en un hemograma de control, nueva anemización y trombopenia, con presencia en el frotis de un 5%, de blásticas de aspecto mieloide, siendo diagnosticada mediante biopsia de médula ósea de síndrome mielodisplásico tipo AREB-1. Dos meses más tarde, la paciente presenta un marcado aumento de precursores blásticos (hasta el 69% en sangre periférica), diagnosticándose de leucemia aguda secundaria para lo que se inicia tratamiento con 6-MP y transfusiones periódicas. Finalmente presentó disminución del nivel de conciencia, causado por un hematoma subdural izquierdo con marcado efecto de masa en el TAC craneal. Se pautaron medidas paliativas y la paciente falleció a los 4 días de ingreso. Discusión Al realizar una búsqueda bibliográfica de Streptococcus gallolyticus en la principal base de datos médicos (Pubmed), a fecha de hoy 21/11/08 se encontraron únicamente 50 referencias, entre las cuales alguna ya hace hincapié en la confusión generada por los cambios taxonómicos para el

manejo diario de los pacientes [1] En Up to Date, uno de los recursos médicos más utilizados, al buscar S. gallolyticus se nos remite directamente al Streptococcus bovis, causa relativamente frecuente de endocarditis y bacteriemia en adultos, conocido clásicamente por su asociación con las neoplasias de colon [2]. El S. bovis expresa el antigeno D de Lancefield (por lo que inicialmente se clasificaba junto a Enterococus spp); se dividió posteriormente en biotipo I (S. Bovis) y biotipo II (S. bovis variante) basándose en diferencias bioquímicas. Desde 2003, en base a estudios de DNA, se reclasificó el grupo del S. bovis, pasando a denominarse S. gallolyticus al S. bovis biotipo I [3]. S. gallolyticus es un estreptococo que se encuentra en rumiantes y causa infecciones en palomas; se encuentra en heces en 2-10% de humanos sanos. S bovis se encuentra en el 2 al 6% de los aislamientos de estreptococos en pacientes ingresados, y del 2’4 al 25% de los aislamientos en endocarditis infecciosa. La proporción de S. bovis entre las endocarditis estreptocócicas tiene gran variabilidad geográfica, produciendo el 25% de las endocarditis en Francia, frente al 9% en el resto de Europa y 6% en USA (año 1999. Los pacientes con endocarditis por S. bovis son de mayor edad (80% mayores de 50 años), generalmente produce con más frecuencia endocarditis izquierda y suele afectar varias válvulas, produciendo vegetaciones más grandes que las de otras etiologías [4]. Un 43-72% de los pacientes no tenían cardiopatía estructural conocida previamente. La frecuencia de fenómenos embólicos es mayor que en otras etiologías, especialmente las discitis, que pueden ser su presentación clínica. La mortalidad asociada a la endocarditis por S. bovis se estima entre el 2-18% [4] En cuanto a la asociación con neoplasias, en un estudio sobre bacteriemias por S. bovis se encontró neoplasia colónica en 16-32% de los casos [2]. Pueden encontrarse pólipos colónicos hasta en 47% de los casos, según las series, predominando en los biotipos I. Asi pues, debe descartarse patología intestinal en todo paciente con bacteriemia por S. gallolyticus. Hay también en la literatura médica referencias a la asociación de S. bovis con otras neoplasias, en distintas series, incluyendo algunas hematológicas [5]. En cuanto a su tratamiento, S. bovis es muy sensible a penicilina y a muchos antimicrobianos [6], por lo que Penicilina G asociado inicialmente con gentamicina o estreptomicina es el tratamiento de elección. Ceftriaxona en dosis única diaria asociada a gentamicina, es otra posibilidad. En alergicos a betalactámicos, el antimicrobiano de elección es vancomicina. Una gran parte de de los S. gallolyticus que se obtienen en los laboratorios de microbiología serían clasificados como S. bovis biotipo I según el sistema de identificación bacteriana utilizado. Este sería el caso del sistema API (bioMérieux, France), uno de los métodos de identificación bacteriana mas utilizados en todo el mundo [7]. Hay otros sistemas de identificación bacteriana automatizados tales como Vitek 2



(bioMèrieux, France) y MicroScan (Dade, EE.UU) que ya han incorporado el cambio taxonómico de S. bovis a sus bases de datos. Debido a que los cambios de nomenclatura de los microorganismos son de lenta incorporación a la rutina de los laboratorios de microbiología, se pueden generar situaciones de confusión. Evidentemente, el microbiólogo está obligado a mantener actualizados sus conocimientos en lo que a taxonomía bacteriana se refiere. Asimismo, los sistemas de identificación que se utilizan habitualmente en los laboratorios de microbiología deben actualizar sus bases de datos con frecuencia para introducir los cambios taxonómicos generados. Pero por otro lado, dichos cambios taxonómicos tardan en ser trasladados a la literatura médica, así como en ser asimilados por los clínicos, lo que no siempre resulta fácil dada la rapidez con la que se producen los cambios. Por ello, se ha sugerido que cuando se identifique un S. gallolyticus, se indique tanto el nombre actual del microorganismo como el previo, para evitar la omisión de pruebas diagnósticas relevantes, dada la frecuente asociación con neoplasias subyacentes [1]. ■ BIBLIOGRAFIA 1. Wout W. van’t , Bijlmer H. A.. Bacteremia Due to Streptococcus

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4. Tripodi, MF, Adinolfi, LE, Ragone, E, et al. Streptococcus bovis

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Bisno AL; Ferrieri P; Shulman ST; Durack DT Antibiotic treatment of adults

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Syst Bacteriol 1985;35: 274-280.















Casos clínicos

Queratitis por neumococo, a propósito de un caso

Virgina Bautista-Ruescas*, Julián Alvarruiz-Picazo, Noemí Blanco-Marchite, Antonio Donate-Tercero, Cristina Isabel Blanco-Marchite Servicio de Oftalmología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (SESCAM) C/ Oscar Romero, 8 02006 Albacete, *E-mail: [email protected]

La queratitis infecciosa es un cuadro frecuente en los servicios de urgencias que puede tener graves consecuencias para la visión. Presentamos un caso de queratitis infecciosa por Streptococo pneumoniae en un varón que acude a urgencias con clínica de una semana de evolución de dolor severo, hiperemia, fotofobia y disminución de agudeza visual. En los casos severos se debe realizar cultivos para un correcto diagnóstico y tratamiento.

■ La queratitis infecciosa es una patología corneal frecuente en los servicios de urgencias de oftalmología. En la mayoría de los casos se produce previamente un defecto epitelial que facilita al germen la infección.

Los microorganismos que con más frecuencia son responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y estafilococos, en el tercer mundo la causa más frecuente es el estreptococo.

CASO CLÍNICO

Paciente varón que acude a urgencias por dolor, enrojecimiento y disminución de agudeza visual de 1 semana de evolución. Ha estado previamente en su médico de atención primaria quien diagnostica conjuntivitis aguda y le pauta Tobramicina y Dexametasona. No tiene antecedentes sistémicos de interés, ni alergia a medicamentos. Operado de cataratas de los dos ojos hace 4 años. En la exploración realizada en urgencias presenta una agudeza visual en OD: 0,16 que mejora con estenopeico a 0.2 y en OI: 0.9. La biomicroscopía del segmento anterior muestra una hiperemia ciliar moderada, más intensa en cuadrante temporal superior, y una lesión corneal blanca infiltrada de 4x4.5mm con edema perilesional, restos de sutura de nylon y adelgazamiento corneal de un 70%. Mantiene buena cámara anterior y un tyndall de 4+ (fig.1). Se toman muestras mediante raspado del absceso corneal para cultivo en agar sangre, agar chocolate, agar sabouraud y

tioglicolato. También se cultiva restos de sutura que retirados del absceso y exudado conjuntival en caldo de tioglicolato. A la espera de los resultados de los cultivos, se diagnosticó el cuadro del paciente como absceso corneal secundario a la sutura corneal sin filiar.

Figura 1. Absceso corneal con adelgazamiento del 70%.

Se inició de forma inmediata el tratamiento con colirio de Vancomicina reforzado (50mg/ml) y Ceftazidima (50mg/ml) cada hora alternando, sin descanso nocturno el primer día y ciclopléjico colirio cada 8 horas. El paciente continuó con dolor intenso, sin mejoría y aparición de hipopion a las 48 horas. Ante el empeoramiento del cuadro se decidió añadir al tratamiento Voriconazol por vía oral y tópico ante la sospecha de un posible origen micótico (fig.2).

mailto:[email protected]



Figura 2. Hipopion a las 48 horas el inicio del tratamiento.

Los días posteriores el cuadro evolucionó lentamente a la mejoría, disminuyó el infiltrado y el tyndall, desapareció el hipopion y aumentó el grosor corneal (fig.3). El quinto día llegó el resultado de los cultivos en los que se aisló un Streptococo pneumoniae sensible a Vancomicina, Lovofloxacino, Penicilina y Cefotaxima. Tras los resultados se retiró el tratamiento antifúngico y la Ceftazidima y se añadió a la Vancomicina el colirio comercial de Ofloxacino hasta que desaparecieron los signos inflamatorios. La córnea se reepitelizó dejando un leucoma corneal periférico parcialmente adelgazado. La agudeza visual final fue de OD 0.5 que no mejora con estenopeico (fig.4).

Figura 3. Aspecto del absceso a la semana de instaurar el tratamiento.

DISCUSIÓN La queratitis infecciosa es una afección corneal que puede tener graves consecuencias para la visión [1]. Es una patología frecuente en los servicios de urgencia de oftalmología. Ante una lesión corneal el oftalmólogo tiene dos objetivos, primero distinguir si el cuadro inflamatorio es inmune o causado por una infección; y segundo, en caso de infección, intentar definir el germen responsable. No existen signos patognomónicos que permitan hacer un diagnóstico etiológico, pero sí existen ciertas características

que pueden hacer sospechar la presencia de algún microorganismo. Los mecanismos de defensa oculares son los párpados, la lágrima, la flora microbiana ocular, el sistema inmune y el epitelio corneal íntegro [2]. Los factores que favorecen la aparición de infecciones en la córnea son traumatismo ocular quirúrgico y no quirúrgico, ojo seco, enfermedad crónica corneal, infección de los anejos, alteraciones inmunes y las lentes de contacto [2,3]. En los pacientes de edad avanzada la causa más frecuente suele ser una cirugía previa [3]. En los casos en los que existe evidencia de un tipo de infección no se precisa de estudios de laboratorio y se inicia el tratamiento de forma empírica. En nuestro caso, nos decidimos a tomar muestras de cultivo corneales, de exudado conjuntival y, junto con el punto de nylon retirado, remitimos todo al servicio de microbiología porque el paciente presentaba un absceso de varios días de evolución, la lesión era de gran tamaño y había estado en tratamiento con corticoides que hubieran podido enmascarar cualquier cuadro. Los microorganismos que con más frecuencia son responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y estafilococos. En los países del tercer mundo son más frecuentes los estreptococos; en occidente se asocian a infecciones en el saco lagrimal o de ampollas conjuntivales [2]. Una vez realizada la toma de muestras se inició el tratamiento empírico con antibióticos reforzados de amplio espectro. Algunos autores mantienen la utilidad de la administración de antibióticos vía subconjuntival, pero Baum y colaboradores afirman que los antibióticos tópicos reforzados tienen igual o mayor eficacia que los subconjuntivales y es menor el riesgo de efectos secundarios. La no mejoría del cuadro y la aparición de una reacción inflamatoria severa en cámara anterior aconsejó iniciar tratamiento con antifúngicos orales y tópicos porque, como el paciente vivía en un medio rural, cabía la posibilidad de que el desencadenante no fuera el punto corneal sino un traumatismo con algún vegetal. El resultado del cultivo, estreptococo, confirmó la primera hipótesis de que se trataba de una infección bacteriana secundaria al daño crónico epitelial por el punto de sutura roto y la administración de corticoides. Sin embargo, no siempre se logra la demostración del agente causal. En un estudio realizado por Dahlgren [4] y colaboradores concluyeron que el oftalmólogo es capaz de identificar en la mayoría de los casos a la pseudomona como agente causal de las queratitis bacterianas, porque suelen tratarse de abscesos de gran tamaño con rápida evolución,



pero es más difícil llegar a distinguir al resto de bacterias sin ayuda de los cultivos. La Listeria monocitogenes, Corynebacterium, Haemophilus aegyptius y Neisseria gonorrheae son los cuatro patógenos que pueden originar una afectación estromal sin daño epitelial [2].

Figura 4. Leucoma corneal tras resolución del cuadro.

El estreptococo es la causa más frecuente de absceso corneal en el tercer mundo, pero, como la mayoría de las bacterias, precisa un defecto epitelial para adherirse al epitelio y desarrollar la infección. La proteínas del estreptococo, neumolisina y esptreptolisina O, activan la cascada del complemento lo que produce una inflamación severa. Esta bacteria puede también desencadenar una forma de queratitis con reacción inflamatoria menos significativa. Se piensa que la cápsula de polisacáridos del estreptococo, factor conocido de virulencia, facilita la progresión de la infección por interferencia con la vía alternativa de la cascada del complemento al provocar la unión del factor C3b con el factor H e inhibir la dicha cadena. Matoba y colaboradores suponen que la cápsula del estreptococo puede jugar un papel importante en la evolución de cuadros como la queratitis cristaliniana que provocan una menor reacción inflamatoria1. Por tanto, está indicado sospechar la presencia del estreptococo en casos de afectación corneal con menor inflamación. El tratamiento de un absceso corneal se inicia con antibióticos tópicos reforzados como Vancomicina, Ceftazidima o Tobramicina; en algunos casos puede ser suficiente el uso de las formas comerciales de las quinolonas. Los factores predictores de fracaso de este tratamiento inicial son úlceras de tamaño medio o grande, cultivos negativos, hipopion, agudeza visual disminuida y pacientes de edad avanzada [5]. La perforación corneal es la complicación más grave de este cuadro; pero las secuelas más frecuentes son leucomas

corneales; en función de su localización estos leucomas son la causa de una baja visión tras la resolución del cuadro. Después de un tiempo prudencial, un trasplante corneal permitiría conseguir una mejor agudeza visual. CONCLUSIÓN La exploración clínica no puede ser la única base para decidir el tratamiento de una úlcera infecciosa [4]. El inicio del tratamiento empírico sin toma de muestras puede retrasar un correcto diagnóstico. La identificación del microorganismo mediante cultivos nos permite hacer un tratamiento individualizado. A pesar de las técnicas diagnósticas rápidas y modernas, como la PCR, en el caso de las infecciones por bacterias los cultivos siguen siendo la técnica gold-standard; no sólo nos permite determinar el agente causal sino también determinar el antibiograma [2]. ■ BIBLIOGRAFÍA 1. Matoba A.,O`Brien T, Wilhemus K., Jones D. Infectious crystalline

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Revisiones

Síndrome de Reiter

Digna Llorente Molina*, Susandra Cedeño Llorente

Facultad de Ciencias Médicas 10 de Octubre. Ciudad Habana, Cuba Email: [email protected]

El síndrome de Reiter es una afección sistémica caracterizada por manifestaciones oculares conjuntivitis o uveítis, artritis reactiva y uretritis. La causa exacta de la artritis reactiva no se conoce. Muy comúnmente, este síndrome se presenta en los hombres antes de los 40 años de edad y se puede desarrollar después de una infección por Clamidia, Campilobacter, Salmonella y Yersinia. Asimismo, ciertos genes pueden hacer que la persona sea más propensa al síndrome. El diagnóstico se basa en los rasgos clínicos. El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas y tratar cualquier infección subyacente. La artritis reactiva puede desaparecer en unos 3 a 4 meses, pero hasta la mitad de los afectados experimenta recurrencia de los síntomas durante varios años. La afección se puede volver crónica. La prevención de las enfermedades de transmisión sexual y de la infección gastrointestinal puede ayudar a evitar esta enfermedad. Siempre se debe utilizar el condón durante la relación sexual, así como lavar muy bien las manos y las áreas de superficie antes y después de preparar alimentos.

■ Su descripción por vez primera en 1916 se le atribuye al destacado fisiólogo alemán vinculado al poder Nazi y a experimentos realizados en campos de concentración Hans Reiter y en 1918 Junghanns describió el primer caso en un paciente juvenil (1),(2). La reactividad inmunológica anormal ante ciertos patógenos bacterianos como resultante de la interacción de factores ambientales y genéticos (antígeno HLA-B27) ha hecho que en la actualidad muchos autores lo describen como Artritis reactiva.

Se ha divulgado en la literatura bajo algunos pseudónimos como Síndrome de Poliartritis Entérica, Síndrome de Waelsch, Síndrome de Ruhr, Síndrome de Feissinger Leroy Reiter, Síndrome Conjuntivo Uretro Sinovial, Síndrome Uretro Óculo Articular, Artritis Venérea, Artritis Uretrítica, Artritis Blenorragica Idiopática y Artritis reactiva entre otras . Síndrome de Reiter gastrointestinal o síndrome de Reiter entérico.

Inicialmente, Reiter lo describe el síndrome secundario a una infección de transmisión sexual (ITS), pero en la actualidad se ha descrito el síndrome secundario a algunos patógenos conocidos como: Chlamydia, Shigella, Yersinia, Campilobacter y Salmonella entre otros.

Dicho síndrome es un complejo caracterizado clásicamente por una tríada que incluye compromiso ocular con conjuntivitis y/o uveítis, compromiso articular (artritis reactiva), compromiso genitourinario traducido por uretritis ó cervicitis, y a veces lesiones cutaneomucosas como queratodermia blenorrágica y la balanitis circinada, lesiones en forma de pápulas con centro amarillo en plantas, palmas y en menor frecuencia en uñas, escroto, cuero cabelludo y tronco entre otras.(3),(4),(5).La manifestación más temprana de la afectación articular es la entesitis que suele aparecer en el tendón de Aquiles y en la fascia plantar del calcáneo; con acortamiento y engrosamiento de los dedos de las manos y pies que llegan a adoptar un aspecto de "dedo de salchicha”. La artritis cursa con manifestaciones de dolor e inflamación articular, suele cursar en brotes y afecta las grandes articulaciones de los miembros inferiores, por orden de frecuencia: las rodillas, los tobillos, las articulaciones de los pies, los hombros, las muñecas, las caderas y la columna lumbar. La sacroileítis se observa con frecuencia.

La fluxión ocular es uno de los signos más destacados del síndrome. La manifestación ocular más común es la conjuntivitis, y le sigue en frecuencia la uveítis anterior (3),(4), (5), caracterizada por enrojecimiento ocular, dolor y fotofobia y en el 58 % de los casos con esta afección(6) se encuentra asociado al haplotipo HLA B27 (4),(6) y a su vez un 25 % de estos pacientes con éste marcador tienen una afectación

http://www.shands.org/health/spanish%20health%20illustrated%20encyclopedia/5/001345.htm

http://www.shands.org/health/spanish%20health%20illustrated%20encyclopedia/5/002312.htm

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Queratodermia_blenorr%C3%A1gica&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Balanitis_circinada&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/U%C3%B1a

http://es.wikipedia.org/wiki/Escroto

http://es.wikipedia.org/wiki/Cuero_cabelludo



sistémica subyacente (4),(7) como Síndrome de Reiter ó Espondilitis Anquilosante, de la misma manera en estos pacientes con haplotipo HLA B27 positivo se han descrito complicaciones como edema macular, sinequias,cataratas y glaucoma (8).

La uretritis que se manifiesta como secreción uretral y disuria se ha descrito como transitoria y antecede a la artritis en meses ó años (8), ésta uretritis no gonocócica prepara el escenario para la aparición del síndrome una ó más semanas después. Se ha descrito una forma post disentérica, después de un cuadro de gastroenteritis infecciosa (9).

Se estima que existen 3-5 casos por 100.000 habitantes; siendo la forma más común de poliartritis inflamatoria en los adultos jóvenes; aunque puede aparecer en ancianos y en niños más raramente. La enfermedad es más frecuente en hombres entre 20 y 40 años especialmente las formas que se desarrollan después de una infección de transmisión sexual. Predomina en la raza blanca y cuando aparece en individuos de raza negra suelen ser HLA-B27 negativos. La incidencia anual de artritis reactiva aguda ha sido estimada de 4 entre 10.000 habitantes en Finlandia y 1 entre 10.000 habitantes en Noruega. La infección que la precede puede ser asintomática en una proporción de pacientes.

Etiología

En el síndrome de Reiter típico, la uretritis aparece como consecuencia de una infección disentérica (síndrome de Reiter gastrointestinal o síndrome de Reiter entérico) o una infección de trasmisión sexual (10), (11), (12).

Síndrome de Reiter, generalmente va precedido de una infección. Actualmente existe un acuerdo en dos teorías: la teoría epidémica donde la precede una enfermedad diarreica aguda secundaria a la infección por algunos de los siguientes gérmenes Salmonella enteriritis, Salmonella typhimurium, Shigella disenteriae, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica y Campilobacter yeyuni mientras que la endémica es posterior a una infección de transmisión sexual por gérmenes como: Chlamydia trachomatis o el Ureaplasma urealyticum.

El desarrollo de la enfermedad en más de un miembro en la familia y su elevada asociación con Histocompatibilidad de HLA B27, ha demostrado la predisposición genética individual para esta entidad.

Las características de la artritis con factor reumatoideo negativo la han ubicado en las artritis seronegativas

Cuadro Clínico

Cada individuo puede experimentar los síntomas de una forma diferente(13), (14),, pero dentro de la gama de síntomas podemos encontrar los siguientes en diferentes localizaciones (15), (16),(17), cuando los pacientes presentan sintomatología

parcial se ha denomido entonces Síndrome de Reiter Incompleto (13)

Se han descrito factores de riesgo para síndrome de Reiter dentro de los cuales figuran:

- Antecedentes de Infección de transmisión sexual. - Edad entre 20 y 40 años. - Miembros de la familia con historia de Síndrome de

Reiter. - Rasgo genético asociado con síndrome de Reiter HLA-

B27 - Ingestión de alimentos no bien manipulados. - Sexo Masculino - Cambio frecuente de pareja.

Clínica

Síntomas Oculares: Se han descrito varias lesiones a nivel ocular como conjuntivitis, es la manifestación más frecuente siendo leve de forma general aunque suele ser más grave cuando hay queratitis y uveítis. Puede preceder o seguir los demás síntomas clínicos. El paciente puede referir sensación de ardor o molestias con la luz, secreción conjuntival, blefaritis y en algunos casos uveítis anterior aguda. Aproximadamente el 5% de los pacientes desarrollan iritis, patología que si no se trata puede afectar seriamente a la visión. El lagrimeo, la secreción ocular purulenta y el edema del párpado superior pueden aparecer. La conjuntivitis es reconocida como parte de la triada clásica del síndrome de Reiter, sin embargo los pacientes pueden tener conjuntivitis pura o, una reacción conjuntival uveitis / iritis sola o una mezcla. Es reconocido que el 30 o el 50% de los pacientes que llegan al oftalmólogo con uveitis anterior tienen una enfermedad reumatológica de base. La enfermedad ocular puede llegar a ser el problema más significante causando serios compromisos. Síntomas de Artritis: Generalmente se ha descrito afección asimétrica y oligoarticular, de curso leve o grave en las grandes articulaciones de extremidades inferiores y puede afectar la articulación lumbosacra traduciéndose por dolor de espalda bajo, la afectación del talón da lugar a la tenosinovitis del tendón de Aquiles y dactilitis de los dedos de los pies. Pudiendo llegar a producir derrame, espolones calcáneos, deformidad de las articulaciones afectadas, anquilosis, sacroileítis en ocasiones indistinguibles de la Espondilitis Anquilosante. En los niños, el síndrome se caracteriza por el compromiso de las articulaciones periféricas y puede ser erróneamente diagnosticado como fiebre reumática. La artritis de la enfermedad de Reiter, hasta 1970, fue a menudo considerada aguda, de corta duración y transitoria. Los pacientes tenían un proceso autolimitado pero frecuentemente sin embargo los pacientes se han visto con una artropatía persistente o recurrente más que transitoria. La artralgia, mono artritis, poliartritis, tendinitis, tenosinovitis, fascitis, y síntomas espinales ocurren en las articulaciones que cargan peso, particularmente las rodillas y los tobillos son las más comprometidas, el síndrome de Reiter compromete preferencialmente el tendón de Aquiles, la fascia plantar, el



tobillo y las articulaciones subtalares permanece desconocido. El 20 % de los individuos con síndrome de Reiter con HLA B27 positivo desarrollan sacroiliitis unilateral o bilateral o un cuadro completo de espondilitis Anquilosante Síntomas Genitourinarios: La uretritis y la cervicitis en la mujer suelen ser leves o asintomáticas haciendo difícil el diagnóstico a diferencia de la gonorrea que es más dolorosa y con secreción más purulenta (14) .Pueden iniciarse dentro de las tres semanas siguientes a la infección, seguidos por febrículas, artritis y conjuntivitis. Los síntomas urinarios son transitorios, manifiesto por emisión dolorosa ó difícil de orina en ambos sexos y con secreción uretral en el hombre y cervicitis en las mujeres, la cistitis, hematuria y la proctitis puede estar presente. El dolor en el extremo del pene es común, el escalofrío y la frecuencia urinaria.

Síntomas en la piel y cutaneomucosos: La más característica descrita es la queratodermia (queratoderma blenorrágico) caracterizada por lesiones maculo papulosas en palmas y plantas que cualescen sobre una base eritematosa, evolucionan a lesiones ampollosas que al romperse provocan una lesión con aspecto de psoriasis, estas lesiones a su vez empeoran con el stres y el uso de fármacos como antiarritmicos y antipalúdicos. Estas lesiones se observan en el 15 % de los pacientes. En casos muy graves cuando esta enfermedad se asocia a infección por VIH el queratoderma puede extenderse a todo el cuerpo y asumir las características s de una artritis Psoriasica postular crónica.

Se han descrito úlceras no dolorosas en la mucosa oral, lengua, paladar, labios y glande del pene, la balanitis erosión superficial no dolorosa (balanitis circinada) es la manifestación cutánea más frecuente, lesión sobre el glande y que se visualiza en el 36 % de los pacientes. La onicodistrofia también se puede observar .La pérdida de peso, falta de apetito, fatiga y la aparición de fiebre no son infrecuentes. Las manifestaciones extra articulares que se presentan en estos pacientes son similares a las que aparecen en las enfermedades autoinmunes como en la uveítis anterior, amiloidosis renal y alteraciones de la conducción cardíaca.

Complicaciones

Las complicaciones en término general son raras (13), (18), (19), sin embargo se han señalado en varios órganos de la economía (20), (21), (22).

Pulmonares: Neumonía, derrame pleural. Sistema nervioso: Neuropatía, cambios en el comportamiento. Cardíacos: Insuficiencia aórtica, pericarditis, arritmias y necrosis aórtica, ésta última secundaria al tratamiento. Oftalmología: Uveítis, cataratas. Articulares: Artritis recurrentes, artritis crónica ó sacroileítis, espondilitis Anquilosante,

Diagnóstico

No existen exámenes específicos para este (16), (18), (20), por lo que puede hacerse difícil el diagnostico (21), (22), (23).

Los factores de riesgo, antecedentes de infecciones entéricas o de transmisión sexual, los síntomas y el examen físico pueden hacer el diagnostico. El Colegio Americano de Reumatología diagnostica el Síndrome de Reiter cuando un paciente presenta afección articular periférica de más de un mes de duración, acompañada de uretritis, cervicitis o una de las restantes manifestaciones extraarticulares.

Se pueden utilizar otros medios para el mismo:

- Eritrosedimentación ó velocidad de sedimentación globular elevada sobre todo si hay presencia de artritis reactiva. - Test de Chlamydia. - Aspiración articular - consiste en extraer líquido de la articulación para estudio del mismo. Rayos X donde se apreciará espondilitis, sacroileítis, artritis o daño de las articulaciones – Resonancia magnética nuclear y tomografía axial computarizada para registrar imágenes de huesos y órganos internos. - Leucograma buscando signos de infección donde aparecerá leucocitosis y neutrofilia, en fase crónica en el hemograma puede aparecer anemia. - Proteína C reactiva: positiva. - Estudio factor genético asociado a esta entidad HLA-B27. - Cultivo bacteriológico, Ultrasonografía, sedimento urinario donde puede aparecer hematuria y leucocituria Diagnóstico Diferencial (11), (10), (24).



Tratamiento

La mayoría de los autores concuerda en que el síndrome de Reiter no tiene cura. Pueden desaparecer los síntomas en dos ó seis meses (13), (14), (16), pero la mitad de los pacientes presentan recidivas durante varios años (18), (19), (22), (25), (26). Tener en cuenta un numero de aspectos distintos incluyendo el tratamiento de la inflamación articular del proceso infeccioso y de la prevención de ataques recurrentes de artritis (27), (28), (29).

De forma general se proscribe reposo mientras haya signos inflamatorios de las articulaciones, uso de muletas en el caso de la inflamación de la rodilla posteriormente fisioterapia con ejercicios de movimientos con rango suave para mejorar la flexibilidad Y fortalecimiento de músculos para mejor soporte a las articulaciones y terapia ocupacional.

El tratamiento médico se limita a tratamiento de la pareja cuando se trata de infección por Chlamydia con doxicilina tableta de 100 mg dos veces al día por al menos 3 meses. La tetraciclina se ha usado con buenos resultados en chlamydia Trachomatis

Antiinflamatorios y analgésicos: Aspirina, Ibuprofeno (Motrin, Advil), algunos autores recomiendan la Indometacina, tolmetina efectiva para el control de la enfermedad en pocas semanas o meses.

Los corticoides sistémicos no están indicados, solo si inflamación persistente tienen uso intraarticular. Puede estar indicada la inyección local de glucocorticoides para la entesitis u oligoartritis resistente. La atrofia del vasto medial de los músculos cruadriceps puede ocurrir en pocas semanas y hay que hacer medidas preventivas tales como ejercicios isométricos, el uso de antiinflamatorios no esteroideos a menudo en altas dosis junto con aplicación local de fríos e inyecciones con corticoides dentro de la articulación son usualmente de mayor beneficio. El uso de corticoides sistémicos es indicado pero excepcionalmente solo en aquellos pacientes con una severa poliartritis o con disturbios en la conducción cardíaca.

En caso severo de la enfermedad, se puede considerar terapia para inhibir el sistema inmunitario con medicamentos inmunosupresivos como: Azatioprina (Imuran) Metotrexate. El metotrexate puede estar indicado en pacientes con enfermedad grave y prolongada. La auronofina, el aurotiomalato, Azatioprina y el metotrexate, todos han sido usados en el tratamiento de una artritis reactiva crónica

En el caso de las conjuntivitis, no requiere ningún tratamiento, en presencia de complicaciones como una iritis o uveítis se deben usar glucocorticoides oftálmicos. Las lesiones mucocutáneas pueden ser tratadas con glucocorticoides tópicos o agentes queratolíticos como ungüentos con ácido salicílico.

La sulfazalacina puede ser beneficiosa para los pacientes con enfermedades crónicas, dicha droga debe ser indicada a 0,5 a 1 gramo por día y luego debe ser incrementada gradualmente. La sulfazalacina puede ejercer un efecto benéfico en espondiloartropatía, ya sea disminuyendo la inflamación de la mucosa o actuando directamente sobre la articulación artrítica podría ser antibacteriana y puede modificar la flora intestinal. ■

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Revisiones

Genética de la esclerosis múltiple: Una perspectiva epidemiológica y molecular

Leonardo Mejía-Buriticá1, Catalina Agudelo-Restrepo

1, Juan Carlos Gómez-Hoyos

1,

Dagoberto Nicanor Cabrera-Hemer1,2

1Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia,

2Universidad Libre de Barranquilla. Barranquilla, Colombia.

Línea Neurología Infantil. Dirección física: Calle 116 nº 64D-46. Medellín, Colombia. Fax: (057-4) 2732807. Email: [email protected]

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central caracterizada por disfunción neurológica progresiva. En ella participan factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Estudios en familiares de primer grado de consanguinidad muestran un aumento en la incidencia con respecto a la población general. Las investigaciones evidencian una concordancia predominante en gemelos monocigóticos. No ha sido posible establecer un patrón de herencia predecible y se sugiere que algunos factores propios del ambiente influyen en el desarrollo de la EM. Estudios en hijos no biológicos de familias con EM, muestran que la incidencia no es mayor. Cuando ambos padres tienen EM, el riesgo es mayor. Se sugieren las siguientes asociaciones genéticas: aumento del riesgo (HLA DRB1*15, DRB1*17 y DQA1; IL7RA e IL2RA); riesgo de enfermedad severa progresiva (HLA DR4); riesgo de enfermedad benigna (HLA DRB1*1501 y DR2) y protectores (HLA DRB1*14 Y DR6). La EM no es una enfermedad monogénica, su transmisión hereditaria es compleja y debe ser estudiada en el contexto de una enfermedad de origen genético con factores ambientales, no necesariamente excluyentes. Una vacuna DNA (BHT-3009) que codifica para la proteína básica de la mielina está siendo desarrollada, ésta induce tolerancia inmunológica antígeno-específica y mejoría radiológica de las lesiones en algunos pacientes.

■ La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente del sistema nervioso central (SNC), con una alta incidencia en países del Norte de Europa [1], pero que afecta personas en todo el mundo. En años recientes, y cada vez con mayor frecuencia, ha sido reportada en Latinoamérica [2]. Estudios epidemiológicos se han llevado a cabo en Colombia, demostrando una prevalencia de 1,48 a 4,98 por cada 100.000 habitantes [3]. En la ciudad de Medellín (Colombia), se han adelantado estudios genéticos bien diseñados que han mostrado susceptibilidad genética que predispone al desarrollo de la enfermedad [4,5]

La EM se caracteriza por desmielinización, inflamación y gliosis [6,7], cuya presentación clínica se clasifica como primaria, secundariamente progresiva o recaída-remisión [8]. Las lesiones de la EM son típicamente diseminadas; su cuadro clínico puede variar desde un trastorno benigno autolimitado hasta una enfermedad severa, prolongada y altamente incapacitante [9].

Aunque esta enfermedad afecta principalmente a adultos jóvenes, también ha sido bien demostrado por estudios clínicos y patológicos, que la EM puede comenzar en la infancia, aunque su prevalencia en este grupo de edad es mucho menor que en la población adulta [10-12].

La patogénesis de la EM no ha sido completamente dilucidada, pero la información existente apunta a que ésta es una enfermedad multifactorial en la que participan factores genéticos e inmunológicos y factores ambientales disparadores [13]. En este sentido, varias teorías han sido propuestas como eventos desencadenantes del proceso autoinmune que conlleva a los cambios patológicos propios de la enfermedad, incluso –como lo sugiere un estudio español realizado por Alemany-Rodríguez et alen asociación con otras enfermedades ya definidas como autoinmunes [14,15]. La más probable hace referencia a la existencia de una infección viral, en la cual existen autoantígenos que generan mimetismo molecular con proteínas de la mielina, ocasionando una pérdida de tolerancia contra éstos, lo cual



deriva en la destrucción de la mielina mediada por linfocitos T activados [16-21]. Sin embargo, para que esto ocurra, es necesaria la presencia de una susceptibilidad genética en el individuo, la cual es sugerida por varias observaciones tales como la diferente prevalencia entre grupos étnicos que habitan una misma región [22] y la mayor prevalencia de la enfermedad en gemelos monocigóticos que en dicigóticos [23]. Aunque algunos casos familiares de EM han sido reportados, esta enfermedad esta lejos de ser explicada por una herencia mendeliana simple, y su complejidad está en relación con la participación de los diferentes factores antes mencionados.

Existe gran dificultad para discriminar la real influencia de lo genético y lo ambiental en la aparición de la EM, a este respecto un estudio colombiano fue realizado en una población perteneciente al trópico, logrando demostrar que un factor genético (en este caso el desequilibrio del ligamiento al HLA DQα) estaba presente, al igual que en poblaciones caucasoides no tropicales, revelando así más argumentos para pensar en la participación del componente genético como disparador de la enfermedad [24].

Adicionalmente, algunos autores españoles, como Fernández y Uría, en diferentes publicaciones, han propuesto que el componente genético resulta insuficiente para explicar la presentación de la enfermedad, y sugieren que ambos factores (genético y ambiental) interactúan y potencian el efecto biológico y molecular que deriva en el desarrollo de la EM. A este respecto, se mencionan argumentos, no necesariamente excluyentes, de cada una de las hipótesis; las más importantes son, para el factor ambiental, la prevalencia variable en diferentes lugares del mundo, cambios en la incidencia en cortos períodos de tiempo y descripciones en la literatura de posibles focos y epidemias (p. ej., Islas Feroe, Islandia, Kenia, Malta, entre otros). Del factor genético se menciona, entre otros, la presencia de grupos étnicos ¨resistentes¨ y ¨susceptibles¨, asociación con el HLA, recurrencia entre hermanos y predominio en gemelos monocigóticos sobre los dicigóticos [25,26].

OBJETIVO

Describir los aspectos genéticos relevantes sobre la EM, producto del análisis de datos epidemiológicos y moleculares, con base en la literatura médica mundial publicada hasta la actualidad, proporcionando nuevas posibilidades en el entendimiento de la patogénesis de esta enfermedad y opciones terapéuticas potenciales para los pacientes que la padecen.

DESARROLLO DEL TEMA

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA

Estudios familiares

La agregación familiar de la esclerosis múltiple fue primero descrita por Charcot a finales del siglo XIX [27], pero sólo hasta el siglo XX se adelantaron estudios poblacionales sistemáticos [28-31].

En la década de los años sesenta, MacKay et al., encontraron que el riesgo de desarrollar EM es 20 veces mayor en familiares de primer grado de consanguinidad de pacientes con EM que en la población general [32]. Estos hallazgos fueron luego corroborados por Sadovnick et al., en 1988 [33], quienes desarrollaron un estudio sistemático ajustado por edad, encontrando mayor riesgo de la enfermedad en familiares de primero, segundo y tercer grado de consanguinidad. Estos autores demostraron cómo el riesgo es mayor a medida que la relación es más cercana. Mas recientemente, Willer et al., [23] desarrollaron un estudio poblacional de 370 casos de EM en Canadá, encontrando una concordancia del 25,3% en gemelos monocigóticos, 5,4% en dicigóticos y 2,9% en hermanos no gemelos. A pesar de lo anterior, es el común denominador de todos los estudios hasta la fecha publicados, que no se pueda establecer un patrón de herencia lógico, lo anterior corroborado por un estudio ibérico en seis familias con al menos un caso de EM, en donde no se logra establecer un patrón de herencia determinado [34].

Si bien la agregación familiar de la EM había sido estimada alrededor del 20% en estudios previos [30,31], el análisis de dos poblaciones diferentes en Hungría [35] y en Irán [36], que fueron publicados recientemente, sugieren que este porcentaje puede ser menor, ubicándose alrededor del 10%. En España, Fernandez-Pérez et al., reportan una prevalencia de EM familiar incluso menor a las citadas, con un 7,47% en la población objeto de su estudio [37].

La tabla 1 muestra el riesgo de aparición de la enfermedad según la relación con el caso índice estimado en estudios poblacionales ajustados por edad [38-40].

Tabla 1. Riesgo de EM según parentesco con caso índice

a. Comparten un solo progenitor biológico. b. No hay relación de consanguinidad con la familia que conviven.



No obstante, los estudios poblacionales demuestran claramente la asociación familiar de la enfermedad, pero, como se menciono previamente, no responden a un modelo de herencia mendeliana simple y, por el contrario, hacen pensar que ésta es una enfermedad en la que participan varios genes con una transmisión familiar compleja.

Estudios de adopciones

Cuando se analiza la agregación familiar de una enfermedad siempre existe se duda si ésta es debida a la herencia o a la influencia del ambiente familiar compartido. Para esto se compara el riesgo de recurrencia de individuos adoptados –sin relación de consanguinidad con la familia que conviven– con respecto a miembros naturales de la misma familia que comparten material genético. Con respecto a esto, los estudios no han demostrado que estos individuos adoptados tengan mayor riesgo de desarrollar EM que la población general [41], lo que soporta la idea de que son precisamente factores genéticos los que determinan la agregación familiar de la EM por encima de los factores medioambientales.

En este sentido, el grupo canadiense colaborativo para el estudio de la EM, hace más de 10 años, analizó una población de 15.000 pacientes con EM en búsqueda de casos índices adoptados o de aquellos pacientes que convivían con individuos adoptados o hijos no naturales. Un total de 1.201 individuos no naturales convivían con los casos índice (470 Padres, 345 hermanos y 386 hijos), de los cuales sólo uno resultó afectado por la enfermedad, lo cual corresponde a la misma prevalencia en la población general [41].

Estudios en hermanos medios

Los estudios en hermanos medios –que sólo comparten un progenitor biológico– permiten identificar la influencia específica de cada padre en la transmisión de la enfermedad. Ebers et al., compararon el riesgo de recurrencia en hermanos medios con respecto al padre que tienen en común, para lo cual analizaron 1.567 casos de pacientes con EM quienes tenían 3.436 hermanos medios. El riesgo global para los hermanos medios fue del 1,89% comparado con el 3,11% de los hermanos completos. Pero al discriminar por padre en común se encontró que para la madre el riesgo es del 2,35% comparado con el 1,31% de riesgo paterno (p=0,048), lo cual sugiere un efecto de origen materno que aumenta la susceptibilidad de sufrir la enfermedad comparada con el riesgo de origen paterno [42]. Estos hallazgos difieren de los encontrados en un estudio previo publicado por el mismo grupo donde no encontraron diferencia entre padres en común [43]; estudios adicionales son necesarios.

Se ha sugerido que la EM es mucho más frecuente en mujeres; en este contexto, si los hombres tienen mayor resistencia biológica a la enfermedad, necesitarían una predisposición genética mayor para poder desarrollarla; si esto fuese cierto, los hombres transmitirían la enfermedad más frecuentemente que las mujeres, fenómeno conocido como Efecto Carter. Una publicación reciente del grupo de la

Clínica Mayo y la Universidad de California, demuestra este “efecto” en 197 familias estudiadas [44].

Estudios en gemelos

La forma clásica para diferenciar la influencia de los genes y del ambiente son los estudios en gemelos, muchos de los cuales se han adelantado en pacientes con EM. Como se mencionó previamente, el riesgo de desarrollar la enfermedad para gemelos monocigóticos se ha estimado cercano al 30%, mientras que en dicigóticos se aproxima al 5% [23,40,45-48]. No obstante, estudios realizados en diferentes poblaciones demuestran cómo estas proporciones pueden cambiar dependiendo de la población estudiada. Ristori et al., analizaron dos poblaciones diferentes en Italia continental y Cerdeña (isla italiana ubicada sobre el mediterráneo), encontrando que para los continentales el riesgo de los monocigóticos era del 14,5%, y de los heterocigóticos del 4%, mientras que para los isleños el riesgo de los monocigóticos era del 22,2% y 0% para los dicigóticos [49]. Estas observaciones apuntan a que la interrelación entre factores genéticos y ambientales es compleja y varía de acuerdo a la ubicación geográfica de la población.

Para añadir aún mas discusión a este debate entre genes y ambiente, en un artículo de publicación recientemente se estudió la diferencia de exposición al sol entre gemelos monocigóticos discordantes para la enfermedad, encontrando que aquellos que se exponían menos al sol tenían mayor riesgo de desarrollar la enfermedad o, dicho en otras palabras, la exposición al sol protege contra el desarrollo de la enfermedad independientemente de la susceptibilidad genética (OR de 0,4, IC 95%: 0,19 – 0,83) [50].

Estudios en hijos de ambos padres con EM

Varios estudios poblacionales han sido desarrollados para calcular el riesgo de EM cuando ambos padres tienen la enfermedad. Estos han mostrado que los hijos de estas parejas tienen un riesgo similar o superior al de los gemelos monocigóticos (alrededor del 30%) comparado con el 2,49% cuando sólo uno de los padres es afectado [51,52]. En un estudio reciente realizado en Irán se encontró que casarse con un paciente con EM puede aumentar el riesgo de padecer la enfermedad hasta 12,5 veces. Estos autores analizaron los 1.076 pacientes con EM que estaban casados en dicho país, encontrando que seis de éstas parejas desarrollaron la enfermedad después del matrimonio, lo que representa un riesgo del 0,5% comparado con el 0,04% de la población general [53]. Este porcentaje, si bien no es muy alto, indica la participación de un ambiente común más que el de una infección de transmisión sexual [54].

GENÉTICA MOLECULAR

Varios genes han sido propuestos como posibles candidatos en la génesis de la EM, aunque ninguno de ellos de forma concluyente. A continuación se presentan los que cuentan con mayor evidencia.



Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

Las moléculas del CMH o también llamado antígeno leucocitario humano (HLA) ayudan a diferenciar los antígenos propios de los antígenos extraños, por lo que estas moléculas han sido fuertemente asociadas con la aparición de diferentes enfermedades autoinmunes [55].

En distintos grupos étnicos se ha encontrado asociación entre EM y alelos específicos del antígeno leucocitario humano (HLA), especialmente con el HLA clase II [56]. Se ha demostrado que el alelo HLA-DRB1*15 incrementa dos a tres veces el riesgo de desarrollar EM [56,57-59], especialmente una variante inmunogenética que cursa con bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo, mientras que el alelo HLA DRB1*04 se ha asociado a una variante con bandas oligoclonales negativas en el líquido cefalorraquídeo [60]. También existen algunos estudios que han asociado otros alelos DR con la predisposición para desarrollar la enfermedad, específicamente el HLA-DRB1*17 [61]. Por el contrario, existe evidencia de que algunos alelos HLA son protectores para el desarrollo de la enfermedad; tal es el caso del HLA-DRB1*14 [61,62]. Estudios realizados en Medellín, Colombia, han demostrado que polimorfismos del gen HLA DQA1 ubicado en el cromosoma 6p21.3-21.4, se asocian a mayor o menor predisposición para desarrollar EM [4,5].

El mecanismo por el cual estas moléculas favorecen el desarrollo de EM ha sido estudiado en modelo murino con expresión transgénica del HLA-DRB1*15, desarrollando inmunidad contra la proteína básica de la mielina (PBM) y un síndrome clínico similar a la EM [63]. Además, en ratones con expresión transgénica del mismo gen se desarrolló inmunidad contra otro autoantígeno, la glicoproteína oligodendrocítica de la mielina (GOM), con posterior desmielinización del SNC [64].

En España se recogió la evidencia disponible con respecto a la asociación entre HLA y EM, encontrando que las formas primariamente progresivas y las de peor pronóstico se asociaron a DR4 y las formas benignas a DR2. El DRw13 (DR6) aparece como un posible alelo protector [65].

Estudios genéticos moleculares, gravedad clínica de la enfermedad y asociación con el sexo

Numerosos estudios han sido publicados intentando establecer una relación directa entre un gen específico y la gravedad de la EM. En población hispanoamericana existe una publicación española que encontró asociación entre la presencia de DRB1*1501 y categorías bajas en la escala EDSS (del inglés, expanded disability status scale), sin embargo esta asociación fue exclusiva de los hombres, ya que en las mujeres se encontró asociación entre la presencia de este gen con el desarrollo de la enfermedad, pero no se logró demostrar una relación directa con la gravedad de la misma [66]. Por su parte, De la Concha et al., en un estudio habían determinado que la asociación de formas benignas de la enfermedad se daba sólo en mujeres, al mismo tiempo que atribuyen al DRB1*1501 exclusividad de presentación en ellas [67]. A este respecto, los autores del estudio español previamente

mencionado, alegan que es incoherente que un factor ¨promueva¨ la presentación de una enfermedad y al mismo tiempo la haga benigna. [66]. A pesar de la objeción anterior, es conocido el modelo etiológico en diversas enfermedades, en el cual algunos factores causales poseen un menor índice de patogenicidad y, por tanto, menor capacidad de lograr cambios fenotípicos mayores.

Polimorfismos del gen del receptor de interleucina 7 alfa (IL7RA) e interleucina 2 alfa (IL2RA)

Estudios de mapeo genético en humanos han establecido una relación indiscutible entre los genes IL7RA e IL2RA y la EM, éste es, quizá, el avance más grande en la genética de la esclerosis múltiple en los últimos años [68,69].

Recientemente fue publicado un estudio de asociación en todo el genoma humano para identificar alelos relacionados con el riesgo de EM. En este estudio con más de 12.000 participantes se encontró que los alelos de los genes IL2RA e IL7RA son factores de riesgo heredables para el desarrollo de la enfermedad [70].

Tabla 2. Otros genes relacionados con EM

ICAM-1: molécula de adhesión intercelular tipo I PTPRC: receptor tipo c protein tirosina fosfatasa APOE: apolipoproteína E ESR: receptor de estrógenos

Otros genes relacionados

Polimorfismos del receptor beta de células T son potenciales candidatos para susceptibilidad en EM, sin embargo la evidencia que soporta esta asociación no es clara; al parecer estos polimorfismos actúan epistáticamente con genes relacionados del HLA para aumentar la susceptibilidad [71-73].

Estudios realizados en la década de los noventa arrojaron algunos hallazgos positivos en relación con polimorfismos del gen que codifica para la PBM (ubicado en el cromosoma 18q22) y la susceptibilidad para la EM. Tienari et al., realizaron un estudio de casos y controles en una población de Finlandia donde existe una fuerte agregación familiar de la enfermedad, encontrando una alta prevalencia del alelo de 1,27 Kb del gen de la PBM en los pacientes afectados, con



significancia estadística (p=0,000049) [74]. Estos hallazgos no fueron confirmados en estudios posteriores [75,76].

Otros genes han sido estudiados como posibles candidatos en la susceptibilidad para la EM, pero los hallazgos no han sido concluyentes; hace falta investigación al respecto. En la tabla 2 se nombran algunos de ellos.

CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS

La EM es una enfermedad compleja cuya aparición está determinada por la interrelación entre factores genéticos y ambientales.

Existe amplia evidencia que documenta la susceptibilidad genética de la enfermedad, pero faltan estudios que aporten en la identificación de genes específicos de peso en la génesis de la EM.

No es ésta una enfermedad monogénica y son muchos los genes que participan en la susceptibilidad para desarrollar este trastorno. Los avances en los estudios de genética molecular que se alcancen en años venideros serán de suma importancia en la identificación de genes específicos y en la implementación de nuevos tratamientos enfocados en blancos moleculares, que podrán, no sólo modificar el curso de la enfermedad, sino también prevenir su aparición en los individuos con riesgo familiar.

No existe consenso sobre el predominio de influencia etiológica entre el factor genético y el ambiental, lo cual sugiere que, con evidencia de ambas hipótesis, la enfermedad esté determinada por un factor genético que requiera un desencadenante ambiental. Estudios adicionales al respecto son necesarios y deben enfocarse a evaluar la posibilidad de factores concomitantes, no necesariamente excluyentes, interviniendo en el desarrollo de la EM.

En la actualidad se encuentra en fase 2 de investigación una vacuna DNA (BHT- 3009) que codifica para la proteína básica de la mielina, induciendo tolerancia inmunológica antígeno-específica. Esta vacuna demostró reducción en la aparición de nuevas lesiones en la resonancia magnética de pacientes con EM en recaída-remisión [84]. Este hallazgo genera opciones a corto plazo para los pacientes que padecen esta enfermedad y aportan futuras posibilidades de investigación. ■

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Revisión

Agentes bacterianos pulmonares y terapia antibiótica en pacientes con fibrosis quística: guía para el personal sanitario

Henrique Douglas M Coutinho1*, Vivyanne S Falcão-Silva

2, Gregório Fernandes Gonçalves

2

1Laboratorio de Investigación de Productos Naturales, Departamento de Ciencias Físicas y Biológicas, Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Regional de Cariri, Crato (CE), Brasil. *E-mail: [email protected] 2Laboratorio de Genética de Microorganismos, Departamento de Biología Molecular, Centro de Ciencias Exactas de la Naturaleza, Universidad Federal de Paraíba, João Pessoa (PB), Brasil Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:24 DOI: 10.1186/1755-7682-1-24 Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/24

La fibrosis quística es la enfermedad genética más común y mejor conocida. Conlleva un defecto del transporte transepitelial de cloro debido a mutaciones en el gen CF del cromosoma 7, que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). Los síntomas más graves se observan en los pulmones, aumentando el riesgo de infección bacteriana. El objetivo de esta revisión es describir los agentes patógenos bacterianos que colonizan a los pacientes con fibrosis quística. Para llevarlo a cabo, se realizó una revisión sistemática utilizando bases de datos internacionales que contienen bibliografía, tales como SCIELO, HIGHWIRE, PUMBED, SCIRUS y LILACS, de modo que se pueda ofrecer una evaluación útil y práctica para concienciar al personal sanitario sobre tales microorganismos. Hoy en día, los bacilos B. cepacia, P. aeruginosa y S. aureus se consideran los agentes infecciosos más prevalentes en los pacientes con fibrosis quística. No obstante, el personal sanitario ha de estar alerta ante nuevos agentes infecciosos emergentes en estos pacientes, ya que pueden constituir un serio problema en el futuro. De esta manera, los agentes patógenos aquí descritos han de señalarse como representativos de riesgo en los pacientes con fibrosis quística, y los centros sanitarios a nivel mundial deben estar preparados para detectar y combatir tales bacterias.

■ La fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés) es la enfermedad congénita de transmisión autosomática más común en Norteamérica afectando a 1:2000 individuos caucásicos [1]. La enfermedad se genera debido a mutaciones que afectan la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), y se caracteriza por una disfunción pulmonar crónica, insuficiencia pancreática y altos niveles de cloruro en el sudor. Los altos niveles de mortalidad son evidentes cuando tanto el bazo como los pulmones están afectados, si bien también puede afectar a órganos adicionales. Los enfermos fallecen por bronquiectasia progresiva e insuficiencia respiratoria crónica [2, 3]. La enfermedad afecta a personas sin distinción de edad o sexo y puede ser asintomática en un gran número de casos

[3]. El fallo de los mecanismos de defensa innatos y la falta de despeje mucociliar en las vías respiratorias estimulan infecciones bacterianas primarias y recurrentes, la obstrucción de las vías respiratorias, inflamación y las infecciones bacterianas crónicas [4,5]. Durante la primera década de vida de los pacientes con CF, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae son las bacterias más comunes aisladas del esputo, pero en la segunda y tercera década de vida, la bacteria más prevalente es Pseudomonas aeruginosa. En Alemania y durante un período de 12 meses, los análisis del esputo de pacientes con CF mostraron la presencia de P. aeruginosa en el 50% de los casos, S. aureus en el 63,3%,


http://www.intarchmed.com/content/1/1/24

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Haemophilus influenzae en el 16,6%, Stenotrophomonas maltophilia en el 15 % y de micobacterias no tuberculosas (MNT) en un 13,3% [6].

Debido a la sucesión de población bacteriana en los pacientes con CF y debido a la importancia de tales patógenos en el pronóstico, el objetivo del presente estudio es evaluar e identificar agentes patógenos, tanto conocidos como nuevos, que se asocian con los problemas pulmonares y la fibrosis quística. Para tal objetivo, se llevó a cabo una revisión sistemática utilizando bases de datos bibliográficas internacionales, tales como SCIELO, HIGHWIRE, PUBMED, SCIRUS y LILACS. Se realizó una búsqueda retrospectiva entre los años 1990 a 2007 utilizando los términos de búsqueda “fibrosis quística”, “infección” y “terapia antibiótica”. Se seleccionaron todos los artículos sobre este tema y que informaban sobre los agentes patógenos bacterianos asociados con los pacientes con CF, pero únicamente los artículos que describían a los agentes patógenos y la terapia antibiótica se utilizaron.

Agentes patógenos bacterianos asociados con riesgo pulmonar Agentes patógenos comúnmente identificados Mycobacterium sp Las micobacterias no tuberculosas (MNTB) son un grupo de microorganismos muy comunes en las enfermedades pulmonares crónicas. El aumento de la expectativa de vida de los pacientes con CF también ha incrementado la prevalencia de micobacterias en la población con CF [7]. El impacto clínico de tales microorganismos en los pacientes con CF no está claro, ya que Oliver et al. [8] constataron que los pacientes con CF infectados con MNT y bajo observación durante 15 meses no mostraban un declive en la función respiratoria. Estos microorganismos fueron aislados en pacientes mayores, todos ellos mostrando una función respiratoria perfecta, y se asociaban con una alta frecuencia de S. aureus y con una menor de P. aeruginosa en relación a pacientes con MNT. Este descubrimiento hace plantearse que la presencia de esta bacteria pueda considerarse un signo pronóstico favorable [ 9].

Los MNT más comunes que afectan a los pacientes con CF son Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium, y Mycobacterium intracellulare [6]. No obstante, Sermet-Gaudelus et al. [10] identifican otros MNT en pacientes con CF, incluidos M. fortuitum, M. gordonae y M. kansasii. Hoy en día, el MNT más probablemente asociado con CF es Mycobacterium abscessus [11]. La identificación de las diferentes especies de MNT es fundamental y requiere técnicas genéticas [12]. El tratamiento depende de las especies micobacterianas. Para M. Avium, la terapia combinada de rifampicina, claritromicina y etambutol debe extenderse durante 12 meses tras la negativización. La infección con M. abscessus es particularmente resistente al tratamiento terapéutico. Normalmente, se prescribe imipenem por vía intravenosa durante un mes, o cefoxitina, además de amikacina, seguida de claritromicina y etambutol por vía oral por al menos 12 meses después de la negativización. Si existieran lesiones locales, la intervención quirúrgica es una de las opciones [12].

Staphylococcus aureus En la mayor parte de los casos, este es el primer patógeno que infecta y coloniza las vías respiratorias de los pacientes con CF, por lo que es el agente más común [13]. El Staphylococcus aureus

es prevalente en los niños y puede ocasionar lesiones epiteliales, abriendo el paso a la adherencia de otros patógenos tales como Pseudomonas aeruginosa [14]. Sin embargo, algunos estudios posteriores indican que S. aureus es un patógeno coinfeccioso asociado con P. aeruginosa. Juntos, los procesos inflamatorios son más intensos debido al efecto aditivo de estos dos patógenos [15]. Antes del uso de antibióticos para el tratamiento de infecciones, S. aureus era el agente causante de algunos de los fallecimientos infantiles en pacientes con CF. Hoy en día, el riesgo no es tan grave, si bien a los pacientes con CF a los que no se les administra la terapia antibiótica correcta muestran una prevalencia más elevada de S. aureus en el epitelio nasal en comparación con los pacientes que han recibido tratamiento [16]. Con respecto a la prevalencia de este patógeno, la misma cepa del S. aureus permanece en el paciente durante 1-2 años [17].

El S. aureus resistente a la meticilina (SRAM) se ha convertido en un notable patógeno nosocomial con un aumento progresivo de prevalencia también en la población con CF. Inicialmente, la adquisición de SRAM se observaba sólo en los adultos [18]. En Europa, la propagación de SRAM varía ampliamente según los centros sanitarios, desde un 5% a un 14% [19]. SRAM es un patógeno notable en el ambiente sanitario, y genera infecciones graves que normalmente son muy resistentes a gran variedad de antibióticos. Además, el aumento de la frecuencia de estos organismos en la comunidad, especialmente si acarrean factores virulentos, como el marcador virulento pvl, es un tema de gran preocupación [20, 21].

Las pequeñas variantes colonizadoras (SCV, por sus siglas en inglés) de S. Aureus constituyen una población bacteriana con caracteres fenotípicos distintivos de las poblaciones S. aureus en los pacientes con CF [22]. Estas poblaciones están involucradas en la colonización de pacientes de edad más avanzada [23] pero Sadowska et al. [24] aíslan tales cepas de los niños entre 1,5 y 9 años con una prevalencia de respuesta vírica sostenida (SVR, por sus siglas en inglés) del 31,7%.

Pseudomonas aeruginosa La P. aeruginosa es un bacilo Gram negativo, oxidasa positivo y móvil [25]. Vonberg & Gastmeier [26] indican que esta bacteria coloniza a pacientes con CF en más del 50% de los casos. Esta bacteria forma parte de la población microbiana normal en el tracto respiratorio, donde es un patógeno oportunista en los pacientes con CF. Es más prevalente en los pacientes adultos con CF, puesto que la infección se ha evidenciado en el 20% de pacientes con CF entre 0-2 años, comparado con el 81% de los grupos de adultos (> de 18 años) [27]. Aaron et al. [28] mantienen que todos los pacientes con CF con infecciones crónicas y mayores de 16 años están infectados con P. aeruginosa, y Burns et al. [29] observan que el 97.5% de los niños tienen P. aeruginosa. La capacidad de esta bacteria para desarrollar biofilme es una característica que le permite sobrevivir períodos muy prolongados en los pulmones de los pacientes con CF [30].

Cuando está aislado, es posible diferenciar el bacilo Pseudonomas aeruginosa gracias a sus morfotipos, incluido el mucoide, el no mucoide y los del biofilme, que varían sus formas de susceptibilidad a los antibióticos. Tal diferenciación genera diversos problemas en el seguimiento médico, debido a que es necesario primero identificar el morfotipo para elegir la estrategia del tratamiento [31,32].
































Burkholderia ssp El complejo Burkholderia cepacia (BCC, por sus siglas en inglés) es Gram-negativo, aeróbico, mesofílico y quimio-orgánico [33 ]. Se trata de un complejo bacteriano con nueve especies genotípicas (genomovares) [34,35]: Genomovar I (B. cepacia), II (B. multivorans), III (B. cenocepacia), IV (B. stabilis), V (B. vietnamiensis), VI (B. dolosa), VII (B. ambifaria), VIII (B. anthina), IX (B. pyrrocinia) [35,36].

Los pacientes infectados con CF muestran altos niveles de BCC en el fluido salival, indicando la posibilidad de transmisión indirecta mediante contacto bucal y sexual [36], pero los índices de transmisión, el pronóstico y la mortalidad son distintivamente característicos de cada genomovar, al igual que lo son las estrategias para el tratamiento [33,37]. Debido a las dificultades en el cultivo e identificación de los genomovares, se trata de uno de los patógenos bacterianos oportunistas más notables en los pacientes con CF[ 38,39]. En los pacientes con CF también se han detectado otras bacterias del mismo género Burkholderia, tales como Burkholderia gladioli y Burkholderia pseudomallei, aunque difieren del complejo Burkholderia cepacia [40-42]. Los miembros del complejo B. cepacia son muy resistentes a la terapia con antibióticos porque su genoma es muy plástico y sufre diversas mutaciones al adaptarse, obstaculizando de manera seria el tratamiento. Su resistencia se debe principalmente a la producción de enzimas con capacidad para inactivar las sustancias que se utilizan en el tratamiento [43]. Por este motivo, la precisión y la detención rápida de la Burkholderia ssp es esencial para evaluar el riesgo, el pronóstico y la epidemiología de la fibrosis quística [35].

Agentes patógenos menos conocidos Achromobacter xylosoxidans Esta bacteria es un bacilo Gram-negativo, anaeróbico, móvil, oxidasa y catalasa positivo y no fermentador de lactosa. Normalmente se distribuye por vía aérea, pero puede también ser un patógeno humano generador de bacteriemia, meningitis y neumonía [44]. Se trata de un patógeno con una incidencia creciente en los pacientes con CF, y tiene un índice de coinfección alto con la P. aeruginosa [45,46].

Inquilinus limosus En 2002, Coenye et al. [47] aislaron 8 cepas de las secreciones en las vías respiratorias en pacientes con CF en los Estados Unidos. Se identificaron como un nuevo género llamado Inquilinus, perteneciente a la α-proteobacteria y más tarde conocido como I. limosus. Se trata de una bacteria mesofílica, Gram-negativa y que no forma esporas. Debido a su reciente caracterización, tenemos poco conocimiento de su hábitat natural, su prevalencia y patogenicidad, pero se han identificado pacientes con CF que están infectados con esta bacteria en centros hospitalarios en Francia, España y Alemania [48,49].

Ralstonia sp Se trata de un bacilo Gram-negativo, no fermentador. Se conoce poco sobre su ocurrencia natural y la patogenicidad de la bacteria originada del género Ralstonia, principalmente debido a las dificultades para identificarla, pues frecuentemente se confunde e identifica como P. fluorescens o un miembro del complejo Burkholderia cepacia [50,54].

Los informes indican una prevalencia baja de patógenos derivados de este género en los pacientes con CF, pero Coenve et al. [52]

mostraron la permanencia durante más de 20 meses del mismo en el esputo de pacientes con CF.

Pandoraea apista Es una bacteria Gram-negativa y no fermentadora que con el paso del tiempo ha demostrado un aumento en la frecuencia de aislamiento entre los pacientes con CF, y representa un posible patógeno emergente en tales pacientes [55,56]. Atkinson et al. [57] analizaron los cultivos del esputo de 2 pacientes adultos con CF (de 30 y 36 años respectivamente), y encontraron que ambos estaban colonizados por esta bacteria y coinfectados con P. aeruginosa. Tal descubrimiento tiene una importancia notable debido al hecho de que estos pacientes han sido infectados primero con P. aeruginosa, lo que indica que tal patógeno puede actuar como un punto de partida para las infecciones con P. apista.

Streptococcus pneumoniae Este microorganismo se considera un patógeno transiente en los pacientes con CF [58], y se presenta en su mayor parte aislado en los pacientes jóvenes con la misma enfermedad [59]. La incidencia en los pacientes con CF de doce o menos años es de 5,5%, pero en los niños sin dicha enfermedad, la frecuencia es de un 50% [60].

Stenotrophomonos maltophilia Es un bacilo Gram-negativo, no fermentador que frecuentemente se aísla de los centros hospitalarios [61,62]. El S. maltophilia es un patógeno en los pacientes con CF con una incidencia muy constante [63]. Goss et al. [62] observan que los pacientes con S. maltophilia son más adultos, y presentan un índice elevado de coinfección previa con P. aeruginosa y B. cepacia, pero la prevalencia de este patógeno en los pacientes con CF ha aumentado en los últimos años [64].

Haemophilus influenzae Normalmente, esta bacteria infecta a pacientes jóvenes que sufren de CF. En Brasil, 20,4% de los niños con CF entre las edades de 6 y 12 años están infectados con H.influenzae [65]. La bacteria sufre hipermutaciones, que se pueden relacionar con su resistencia a los antibióticos. Tal hecho dificulta más el tratamiento [66].

Bordetella bronchiseptica Es un cocobacilo Gram-negativo, que no forma esporas, estrictamente anaeróbico, y catalasa y coagulasa positivo [67]. Esta bacteria forma parta de las microbiotas de la parte superior del tracto respiratorio de muchos animales [68]. Magalhães et al. [67] observaron su presencia en un paciente con CF de 27 años, y lo asocian con S. aureus, que puede ser un posible agente zoonótico que agrava la situación de los pacientes con CF.

Tratamiento La fibrosis quística se caracteriza por una infección pulmonar crónica con una exacerbación aguda pulmonar (APEs, por sus siglas en inglés), y la terapia antibiótica resulta necesaria para combatir las infecciones oportunistas [69].

Las investigaciones indican que la presencia de P. aeruginosa mucoide constituye el factor de riesgo más importante para la deterioración pulmonar [70 ,71]. Por este motivo, varios estudios que sugieren métodos para controlar la descolonización de los patógenos en los pacientes con CF utilizan P. aeruginosa como un marcador microbiano.













































La gentamicina y la tobramicina se consideran los antibióticos estándar para el tratamiento de los pacientes con CF infectados con Pseudomonas aeruginosa. Mulheran et al. [72] señalan que los pacientes pediátricos y los pacientes adultos utilizan frecuentemente gentamicina y tobramicina respectivamente. No obstante, los autores señalan el aumento de riesgo cóleotóxico asociado con la gentamicina. La tobramicina puede ser más o menos eficiente según la administración y dosis que se prescriban [73]. Cuando este medicamento se utilizó en una fórmula liposomal y se administró como un aerosol, aumentaron su biodisponibilidad y efectividad en el tejido pulmonar [74,75].

Los experimentos con animales han mostrado un aumento de la concentración de amikacina en el pulmón frente a la Pseudomonas aeruginosa, en aquellos casos en que la medicación se administra mediante un nebulizador ultrasónico o por vía intravenosa. Sin embargo, los niveles decrecen después de la segunda administración [76].

Las combinaciones de antibióticos para combatir la P. Aeruginosa, tales como polimisinas combinadas con un β-lactámico resultan terapias antipseudomonales efectivas, tal y como demuestran las investigaciones de Dong & Chung-Dar [77].

La azitromicina muestra resultados terapéuticos interesantes en el tratamiento de los pacientes con CF infectados con P. aeruginosa. Wagner et al. [78] señalan que la azitromicina inhibe el 80% de las síntesis proteica en la P. aeruginosa PA01, lo que afecta el crecimiento bacteriano y la expresión/exportación de productos que estimulan el sistema inmunológico, tales como la piocianina.

Otro aspecto a considerar es el objetivo del tratamiento de la infección con P. aeruginosa: ¿su erradicación total, mediante el uso de altas dosis de antibióticos con síntomas adversos, o el control de la infección, con un riesgo elevado de que se desarrolle resistencia a la misma? Hace unos años, la erradicación de la infección crónica con P. aeruginosa se consideraba una imposibilidad [79], pero Ho et al. [80] e Pitt et al. [81] muestran que las nuevas poblaciones de P. aeruginosa (tras la erradicación) difieren de las primeras y son más sensibles a los antibióticos. Señalan que, con el tiempo, la persistencia de poblaciones de P. aeruginosa en las vías respiratorias aumentan la resistencia a los antibióticos debido a la exposición prolongada a los mismos, como en el caso de que se intente controlar la infección. Esto indica que la erradicación es la estrategia más atractiva.

Para otros microorganismos, tales como B. Cepacia, que normalmente son resistentes a varios medicamentos antimicrobianos utilizados por los pacientes con CF, el mejor tratamiento resulta ser la combinación de medicamentos. La combinación de dos antibióticos de diferentes clases, tales como meropenem-minociclina, meropenem-amikacina y meropenem-ceftazidima, o tres antibióticos diferentes, tales como la tobramicina, meropenem y un antibiótico adicional son más efectivos que el uso exclusivo de cualquier antibiótico [78]. Dong et al. [77] observan resultados similares contra la P. aeruginosa, demostrando que el mejor tratamiento es la combinación de meropenem/tobramicina o ceftazidima/tobramicina.

No obstante, se necesitan nuevas perspectivas terapéuticas, tales como las propuestas de Zhang et al. [82], quienes evaluaron la efectividad in vitro de 150 péptidos antimicrobianos en cepas de P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y S. aureus resistentes a varios medicamentos. Se

observó una actividad más positiva en los diversos péptidos, comparado con la mayoría de los antibióticos utilizados en la clínica. Etienne et al. obtuvieron resultados similares [83], al utilizar defensinas y observaron una reducción drástica en el crecimiento bacteriano. La calidad de vida y la expectativa de vida de los pacientes con CF han mejorado considerablemente como resultado del control ejercido sobre la colonización bacteriana broncopulmonar y sobre las exacerbaciones infecciosas agudas [82-85]. Los informes anteriores indican la necesidad de llevar a cabo más investigaciones sobre el descubrimiento y el diseño racional de los nuevos medicamentos antibacterianos que serán más eficientes a la hora de combatir las infecciones en los pacientes con fibrosis quística. Sin embargo, su uso debe establecerse adecuadamente. Nuestras investigaciones indican que la combinación de 2 o más antibióticos representa una alternativa interesante dentro del tratamiento de CF, sin estar determinada por la colonización de un patógeno bacteriano en particular.

Otro aspecto interesante es la indicación de que los medicamentos aerosolizados y que no inhiben el biofilme pueden controlar y evitar que varios de los agentes patógenos citados en el presente estudio colonicen el tracto respiratorio. Quizá, si se utilizan varias de las propuestas expuestas, podremos maximizar el control de los colonizadores y las infecciones que afectan a los pacientes con CF.

Conclusión

Existen varios factores que determinan la transmisión, tales como el tipo de cepa bacteriana, el estado inmunológico del paciente y la utilización de equipo sanitario contaminado. Por lo tanto, es necesario aislar a todos los pacientes con CF infectados o colonizados por los patógenos mejor conocidos y citados en este estudio, puesto que durante el tratamiento tales pacientes representan una fuente de transmisión nosocomial de los microorganismos a otros pacientes [17,55].

Aunque la epidemiología de los agentes patógenos en los pacientes con CF se ha vuelto más compleja, la expectativa de vida de tales pacientes continúa aumentando. Como resultado, en los diversos centros sanitarios ahora se controla mejor la transmisión de tales patógenos mediante la separación de adultos y de niños que sufren de CF. Además, tal control se facilita mediante la utilización de medidas preventivas básicas (el lavado de manos y el uso de máscaras, guantes y protectores), combinado con las técnicas de desinfección que se apliquen en el hogar o en los centros sanitarios. Tales precauciones ayudan a reducir el impacto de las infecciones en los pacientes con CF. Por otra parte, los programas educativos para apoyar las medidas administrativas, el control de las infecciones nosocomiales y la asistencia al personal sanitario y a las familias de los pacientes con CF, revelan la importancia de las medidas preventivas, que son un instrumento esencial para bloquear la transmisión de los agentes patógenos bacterianos en los pacientes con CF.

Intereses competitivos

Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre esta publicación.





















Contribuciones

VSFS y GFG contribuyeron a la concepción y el diseño de este artículo, confeccionaron el resumen y llevaron a cabo la investigación bibliográfica así como la preparación del manuscrito. HDMC contribuyó a la concepción y el diseño del artículo, editó y revisó el manuscrito. Todos los autores revisaron el artículo y aprobaron la versión publicada. ■

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Revisión

Actualidad en infecciones de transmisión

sexual de etiología viral

Digna Llorente-Molina*, Susandra Cedeño- Llorente, Jesús Guzmán García,

Pedro M. Fuentes Príncipe

Hospital Materno Infantil 10 de Octubre. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Ciudad de la Habana. E-mail: [email protected]

Las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS), desde su aparición ocupan los primeros lugares en materia de morbilidad y hasta la fecha se encuentran con altas incidencias a nivel mundial, incluso con notorio crecimiento en las últimas décadas. Las ITS por virus , tienen un gran impacto social, económico y de salud que generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra además de la enfermedad , infección vertical y complicaciones perinatales, con papel protagónico oncogénico conocido y además algunos de estos virus podrían ser utilizado como arma biológica. No tienen cura, el arsenal terapéutico antiviral tienen un alto costo y la profilaxis aún sigue siendo la mejor manera de combatirlas. Su elevada prevalencia nos motiva a revisar la literatura reportada hasta hoy sobre el tema y resumir los aspectos más novedosos en cuanto a sus características y formas de evitarla.

■ Las infecciones de transmisión sexual (ITS), antiguamente

conocidas como Morbus Incidens, a finales del siglo XVI fueron

llamadas por Jacques de Bitencourt enfermedades venéreas

(de Veneris, genitivo latino del nombre Venus, la diosa romana

del amor), Siboulei las califica como "Efectos colaterales del

amor", y posteriormente se conocen como "Enfermedad

social" y/o" Enfermedades de transmisión sexual " : Son un

conjunto de infecciones agrupadas por tener en común la

misma vía de transmisión: de persona a persona, a través de

las relaciones sexuales por vía vaginal, oral, o anal,

independientemente de que la etiología responde a diferentes

agentes microbiológicos con diversidad de signos y síntomas

clínicos y que muchos de estos gérmenes compartan otras vías

de transmisión. Constituyen (1) un problema social que

resulta entre otras condiciones de la explosión demográfica y

cambios en la conducta sexual, lo cual afecta a todos los

niveles socioeconómicos.

De la historia antigua nace, el mito de la diosa nacida de la

espuma del mar: Venus. Mujer enamorada, que ha inspirado la

creatividad del hombre durante miles de años. La mitología

romana llamó Venus a su diosa del amor y la belleza,

rebautizando a la Afrodita griega. La hizo hija de Júpiter (Zeus)

y novia de Marte, dios de la guerra. Por ello, los escritores y

poetas han encontrado en Venus la inspiración creadora para

celebrar el amor. Venus, fue personificada signo de amor

«impuro» y era la diosa patrona de las Prostitutas, motivo

posible para que se le relacionara con las Infecciones de

transmisión sexual, porque estaban relacionadas con el acto

del amor y además por esa época estas infecciones

prácticamente solo se veían en prostitutas (hoy trabajadoras

del sexo). Sobre los años 1960, llamada época del amor libre,

comienzan una serie de cambios en los patrones de conductas

social y sexual, que condicionadas por, factores de riesgo

reproductivos, económicos, políticos, culturales, biológicos y

genéticos favorecen su desarrollo .En nuestros días se maneja

el término de Infecciones de transmisión sexual, teniendo en

cuenta que todas las infecciones no traducen obligatoriamente

el estado corporal adverso de una enfermedad. Así tenemos

que las ITS son aquellas que se transmiten a través de una

relación sexual no protegida con una persona infectada.



Las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS), desde su aparición

y hasta la fecha se encuentran entre las causas más frecuentes

de morbilidad a nivel mundial, incluso con notorio crecimiento

en las últimas décadas y de forma alarmante en la adolescencia

quienes son cada vez más sexualmente activos y con

características biológicas y psicosociales más favorables para

estas infecciones. La información recibida de diferentes países

indica que la mayor proporción de casos de ITS ocurre en

personas entre 15 y 49 años y que existe una mayor

vulnerabilidad biológica y social en la mujer para contraer una

ITS (1). Estas infecciones constituyen una epidemia en la mayor

parte de los países del mundo y en los últimos años se han

descrito más de 50 síndromes clínicos diferentes relacionado

con éstas. Las repercusiones a las que dan lugar no solo se

limitan al hecho de que aumentan la morbimortalidad, la

transmisión horizontal a la pareja ó la vertical a su

descendencia, la disminución de la productividad y aumento de

los costos, sino que además provocan daño en la salud

reproductiva que se traduce en una infertilidad, oncogénesis y

repercusiones adversas perineonatales (2).

Venus Venus púdica

Aún cuando de ellas se conocen lo necesario para no infectarse,

no hemos logrado ni con mucho disminuir su incidencia y

soñamos con el advenimiento de una droga que cure el SIDA o

una vacuna con fines de inmunidad contra el VIH , pero nuestros

sueños deben ser mucho más sólidos si tenemos en cuenta, que

por ejemplo la Sífilis y la Blenorragia datan de las primeras

infecciones de transmisión sexual que se conocieron en todo su

esplendor ¨Clásicas¨ y de las que gozan conocerse su vía de

transmisión ,etiología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento,

y aún no hemos sido capaces de disminuir su incidencia ,lejos de

todo ello siguen estando dentro de las ITS más frecuentes en

todo el mundo.

Nosotros queremos abordar las ITS por virus, un tema en el que

la humanidad no ha encontrado mejor suerte, con un tono más

dramático por su impacto social, económico y de salud, que

generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra ya

no solo la enfermedad propiamente dicha , sino que tienen

papel protagónico oncogénico conocido en procesos

oncoproliferativo como: Neoplasia intraepitelial y Carcinoma

cervical, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma hepatocelular,

Carcinoma escamoso del ano, vulva, vagina y pene, Leucemias ,

Linfomas y Carcinomas de la nasofaringe entre otros y además

algunos de estos virus podrían ser utilizado como arma

biológica. Tampoco podemos menospreciar que las infecciones

por estos agentes son agudas (3), autolimitadas, recidivantes,

persistentes, de progresión lenta, con clínica poco demostrativa

e infecciones de tipo mixtas, su diagnóstico y tratamiento se

dificulta, no responden a las generaciones de antibióticos con

alto costo de los antivirales. Algunas son incurables y la

prevención es el arma terapéutica más efectiva. (4), (5), (6).

En fechas recientes se han publicado como las ITS más

frecuentes, las producidas por el virus del papiloma humano, el

virus del herpes simple y los virus de la hepatitis A y B (6),así

vemos que los virus llegaron prácticamente de postreros

(tercera generación) y han terminado siendo los primeros, como

dice el viejo refrán.

Características generales de los Virus (7), (8)

Los virus son entidades propias ultramicroscópicas que portan

un solo tipo de ácido nucléico (ADN o ARN), rodeado por una

envoltura proteica que lo protege.

Son insensibles a los antibióticos que conocemos hasta nuestros

días.

Son parásitos obligados intracelulares y la mayor parte de ellos

pierden su infectividad a temperaturas de más de 50 °c por un

período de 30 minutos.

Los virus pueden agruparse (7) según el tipo de ácido

nucléico y atendiendo al tamaño, forma, y subestructura de

la partícula vírica.

Sobre la base de sus propiedades físico química:

Virus con ADN

Parvovirus, papovavirus, adenovirus, herpesvirus y poxvirus.

Virus con ARN

Ornavirus, retrovirus, togavirus, reovirus, paramixovirus,

ortomixuvirus, cornavirus.

Infecciones de transmisión sexual causadas por la

familia Herpesviridae

Dentro de los Herpesviridae al menos tres se reconocen se

transmiten a través de las relaciones sexuales: Virus del

Herpes Simplex (Tipo 1 que puede encontrarse en el 10-50%

de los casos de herpes genital y el tipo 2 responsable del 98%



de los casos), Virus del Epstein Barr y Citomegalovirus y de

ellos, el Herpes Simplex y el Citomegalovirus tienen

consecuencias bien consistentes sobre el embarazo y el recién

nacido, pues están incluidos dentro de los virus que causan el

Síndrome de Infecciones TORCH. Los Herpesviridae no son

Hepatotropos. De esta familia quedarían los virus del herpes

3, 6,7 y 8, que hasta la fecha su transmisión no es sexual, por lo

que de ellos no hablaremos en esta revisión. (9)

Atendiendo a la familia y tipo de virus que se transmiten sexualmente,

las entidades que producen son:

Virus del Herpes

Los herpes virus se caracterizan por tener una envoltura

polihédrica y DNA lineal de doble cadena, atacan a los

receptores de células del hospedero, entran a la célula por

fusión de su envoltura con la membrana celular, son los virus

de DNA de mayor prevalencia y son a menudos latentes,

permaneciendo inactivos dentro de la células infectadas o

reactivándose causando recurrencias de las manifestaciones

de la enfermedad.

Hasta la fecha se han descubierto 8 miembros de la familia del

virus del herpes humano: Virus herpes tipo alfa: VHS-1, VHS-2,

Varicela – zóster (VHS-3); Virus herpes tipo gamma: VEB (VH-

4); Virus herpes tipo beta: CMV (VH-5), VH-6, VH-7; VH-8.

VHS 1: responsable herpes Labial y presente en más del 10 %

de los casos de Herpes Genital.

VHS 2: responsable del Herpes Genital.

VHS 3: Virus de la varicela-Zóster responsable de la Varicela y

del Herpes Zóster, Culebrilla ó Cinturón de San Andrés.

VH-4:(virus del herpes tipo gamma VEB) responsable de la

Mononucleosis Infecciosa y relacionado con Carcinoma

nasofaríngeo, Linfoma de Burkitt y Síndrome de fatiga crónica.

VH-5: (CMV) responsable de la infección por Citomegalovirus

y relacionado con el Síndrome de Mononucleosis Infecciosa.

VH-6: relacionado con el Exantema súbito habiéndose

detectado en LCR de pacientes con meningitis o hepatitis

(posibles complicaciones del exantema súbito) en pacientes

sin exantema; aplasia medular; Neumonitis, y encefalopatía en

pacientes con transplante de médula ósea; encefalopatía y

retinitis en pacientes con SIDA. Asociado a Mononucleosis

Infecciosa.

VH-7: relacionado al Exantema súbito, aunque con una

probable menor transmisibilidad o potencial patogénico que el

anterior.

VH-8: Asociado al sarcoma de Kaposi, tanto esporádico como

asociado a infección por el VIH. También se ha asociado a

linfomas en pacientes con SIDA.

Virus del Herpes Simplex Hominis:

El nombre trepes deriva de una palabra griega que significa

serpentear. Las "calenturas" ó "Fuego" (herpes febril) fueron

descritas en la antigüedad. El hombre es el único huésped

natural y su distribución es universal. El virus del herpes

simplex fue el primer herpes Virus humano reconocido (9). Se

conocen dos tipos, el VHS tipo 1 o herpes Labial y el VHS tipo 2

herpes Genital, el que nos ocupa en el tema en revisión.

Hipócrates (460 ane): Describe lesiones genitales que

pudieron estar en relación con el herpes simplex genital.

(Desde 1700 se reconoce su transmisión sexual y hasta 1940

no se describe su origen viral, mientras que en 1960 se

describen los dos tipos).

VHS

Desde el punto de vista clínico (7),

(9), (10) es una afección aguda de

una o más grupos de vesículas sobre

una base eritematosa ubicada

preferentemente en región genital o perigenital, se puede

encontrar en sacro, glúteos y miembros inferiores, precedida

o acompañada de sensación de quemazón o parestesias .En

pacientes inmunodeprimida puede dar lugar a cuadros

muchos más graves llegando a afectar vía hematógena

pulmón, esófago e hígado. La alta incidencia de herpes virus

y carcinoma de cérvix y la mayor frecuencia de anticuerpos

para VHS II en pacientes con cáncer de cérvix ha sugerido el

posible poder oncogénico del virus. Se ha descrito que la



infección puede cursar asintomática en el 80% de los casos

infectados. Dentro de la gama de síntomas (5) se describen

fiebre, cefalea, malestar general, mialgias, ardor, dolor,

presencia de vesículas cutaneomucosas, uretritis, cervicitis,

faringitis y linfadenopatías

Clínicamente (7), (9) es una afección aguda posterior a una

relación sexual, de uno ó más grupos de vesículas sobre una

base eritematosa, pudiendo llegar a ulcerarse ubicada

preferentemente, en el hombre, en glande, prepucio y cuerpo

del pene, en los homosexuales en ano y recto, mientras que en

las mujeres se visualizan en genitales externo, mucosa de

vulva, vagina y cérvix, vesículas, erosiones, ulceraciones,

edemas de la vulva, labios y piel circundante.

A diferencia de la infección primaria las recurrencias

presentan un cuadro clínico menos intenso, no conociéndose

las causas de las reinfecciones, se invocan algunos factores

desencadenantes como relaciones sexuales, infecciones,

stress, uso de esteroides, menstruación(Herpes menstrual

indiscreto de Fournier descrito en síndrome premenstrual.

aparecía en el premenstruo , persistía hasta que terminaba la

menstruación y desaparecía sin dejar huellas), cambios en la

luz solar y cambios de estaciones. A partir de la inoculación

epitelial (9), se extiende por los nervios sensitivos hacia los

ganglios neuronales, donde permanece en una forma latente y

entre el 60 y el 90% de los casos después de una infección

primaria por el HSV ya sea del tipo 1 ó 2 desarrollan en los

primeros 12 meses nuevos episodios por reactivación del

virus, de ahí que se plantea que es una infección cíclica. Las

lesiones de la reactivación están constituida por vesículas

múltiples sobre piel o un área con ligero halo erimatoso claro,

que después son oscuras, purulentas, posteriormente

costrosas curando en un término de 10 días, la adenopatía

regional casi siempre está presente. Desaparece

espontáneamente entre 1-2 semanas. Suele recurrir (HVS 2

principalmente) con una frecuencia entre 3-8 veces al año y

cuando la respuesta inmune celular está alterada las lesiones

pueden ser prolongadas y atípicas. Puede presentarse como

gingivoestomatitis herpética fundamentalmente en los

menores de 5 años, también como queratitis herpética,

panadizo herpético o comprometer cualquier zona de la piel

con las características vesículas.

La infección perinatal (9), (11) lo hace por vía trasplacentaria

(5%) a lo que se le ha llamado infección congénita o en el

momento del parto vaginal (90-95%) por vía ascendente con

rotura de membranas o por el paso del niño por el canal del

parto lo que se conoce como infección perinatal y

generalmente es por VHS 2, motivo por el cual se preconiza

el parto por cesárea. La infección perinatal se presenta entre

los 7 y 20 días de vida con un cuadro clínico que puede ser

variable como una enfermedad diseminada similar a la

congénita ( 30 %), como encefalitis (35%) o como una

infección localizada en piel, ojos o faringe (35%), que en

general son de buen pronóstico. El compromiso ocular

localizado puede conducir a cataratas y corioretinitis. Estas

presentaciones se pueden superponer unas a otras en un

mismo paciente.

Las mujeres embarazadas (9) presentan un 20-30 % de

seropositividad para herpes 2 y un 0,5 a 4 % de las

embarazadas presentan infección en el transcurso de la

gestación, y de éstas la mayoría son reactivaciones y

asintomáticas. Del total de mujeres durante la labor de parto,

un 0,3 a 0,5 % excretan virus en la secreción cervical en forma

asintomática. Durante el embarazo se puede presentar:

aborto, parto pretérmino, retardo del crecimiento

intrauterino. En el parto: Infección Neonatal (existen lesiones

genitales activas por primoinfeccion o episodio de

recurrencia).Las complicación Neonatal: Encefalitis Herpética

que se presenta alrededor de las 3 semanas post nacimiento y

se manifiesta con fiebre, vesículas cutáneas, neumonía,

irritabilidad, hepatitis y cuagulopatías, alta frecuencia de

secuelas neurológicas y produce mortalidad en el 50 % de los

neonatos que la padecen.

El curso de la primoinfección se puede complicar con

encefalitis, lo que es poco frecuente y de alta letalidad y se

puede presentar en cualquier etapa de la vida. En pacientes

inmunodeprimidos, la infección cobra importancia, dado que

puede ser diseminada, grave y con riesgo de muerte.Se

describen complicaciones como meningitis aséptica,

meningitis de mollaret, radiculopatía sacra, mielitis transversa,

además se ha relacionados con enfermedades como alzhéimer,

esclerosis múltiples, neuralgias, y se relaciona con eczema

herpético (Kaposi's varicellum eruption), Herpes ocular

(perdida de la visión en el 6%) y enfermedad coronaria.

Neumonías, hepatitis, esofagitis, encefalitis, insuficiencia

suprarrenal, Ulceras graves en estomago, recto y colitis. Se

reporta relación entre HSV 1 e infertilidad.

Las frecuentes lesiones genitales por episodios de

recurrencia o primoinfeccion constituyen una puerta de

entrada a otras infecciones sobre todo otras ITS como

infecciones por virus inmunodeficiencia humana y virus de la

hepatitis C.

Diagnóstico (2), (11), (12)

Se hace por los antecedentes, el cuadro clínico, y exámenes

de laboratorio donde la detección del AG viral, serología,

reacción en cadena de polimerasa, citodiagnóstico de Tzank



(células gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusión

nucleares).

Citología: Células gigantes poli nucleadas (fusión de células

epiteliales infectadas), degeneración en balón del núcleo,

células con inclusiones nucleares aisladas, cromatina

marginada.

Histologia: Vesículas dérmicas, Células gigantes, Inflamación

de la dermis, Cuerpos de inclusión.

Colposcopia: Exploración de la piel, otras infecciones del

tracto genital concomitantes.

ELISA-Western Blot detección y caracterización viral:

Confirmación serológica de la presencia de anticuerpos (8-12

semanas).

Diagnóstico diferencial habría que planteárselo dentro de un

compendio de infecciones que clínicamente se comportan

con similitudes como Chancro por Sífilis, Chancro por

Haemophilus Ducrey, Síndrome de Behcet, Síndrome de

Reiter, Enfermedad de Crohn, Dermatitis de contacto,

Eritema Multiforme, Liquen plano entre otras.

Tratamiento (2) (8), (10)

No tiene cura. Relaciones sexuales protegidas

Fomentos de manzanilla, subacetato de aluminio, talcos

secantes como oxido de zinc.

Analgésicos, vitamina C.

Aciclovir se recomiendan diferentes esquemas según la

etapa de la infección.

200mg oral 5 veces al día por 7 a 10 días en la primo

infección, mientras que en la recurrencias 200mg 5 veces al

día por 5 días o 800mg orales dos veces al día por 5 días.

Algunos autores recomiendan para los pacientes que además

tienen infección por VIH 400mg 5 veces al día por 10 días.

Luego 3-4 veces al día por tiempo prolongado. El Aciclovir en

crema tópico al 5 % también puede utilizarse.

Vanciclovir. Primo infección: 1000mg 2 veces al día por 5

días y durante las recurrencias 500mg dos veces al día por 5

días.

Fanciclovir 200mg oral tres veces al día por 7 a 10 días. En la

recurrencia igual dosis por solo 5 días.

Alternativas de tratamiento. Se han descrito otros

medicamentos para el tratamiento del herpes simple dentro

de ellos se encuentran Vidarabina, interferon alfa, factor de

transferencia, panciclovir crema, Crema de Yodoxuridina 2%

y 10%, vacuna de la Poliomielitis y Terapia con láser entre

otros.

Los interferones se han usado Vía sistémicas / IM: 10 MUI

semanales Por 8 semanas y vía

Vía tópica (gel): Una vez por día, mientras exista la lesión

clínica (4 d) Por 8 semanas y en iguales dosis por esta vía se

ha utilizado el imiquimot.

El Levamisol tabletas de 150mg vía oral se ha usado por 8

semanas en días alternos ó dos veces a la semana.

Las Vacunas Terapéuticas y Profilácticas aún no están a

disposición para su uso, bajo estudio en diferentes fases.

Profilaxis (9). Evitar el contacto directo con las lesiones

herpéticas y las secreciones infectadas, los pacientes con

lesiones extensas deben ser aislados. En gestantes con

lesiones vesiculares por herpes genital 2 en trabajo de partos

se debe concluir el parto con una operación cesárea. Así,

también, en aquellas que tengan excreción del virus por

secreción vaginal, aún siendo asintomáticas. Si han pasado

más de 4 horas de membranas rotas, no se asegura que la

cesárea evite la infección del neonato. El recién nacido

infectado debe aislarse durante toda su enfermedad y así,

también, el sospechoso de infección. No está indicada la

separación del niño de su madre. El personal de salud con

lesiones en mucosa bucal tiene bajo riesgo de transmisión a

los pacientes y basta con cubrirlas y evitar el contacto

directo.

Virus de Epstein-Barr (EBV)

Pertenece a la familia Herpesviridae. Fue el cuarto herpes

virus descrito. Da lugar a la Mononucleosis Infecciosa ó

Enfermedad del beso, es uno de los virus más frecuentes y ha

sido asociado a varios tipos de tumores incluyendo el

Carcinoma de Nasofaringe Indiferenciado (CNI), el Linfoma de

Burkitt, enfermedad de Hodgkin y Linfomas de células B en

pacientes con inmunodeficiencias. En los últimos años, se ha

propuesto el virus de Epstein-Barr como el causante del

Síndrome de Fatiga Crónica.

VEB

Son 2 virus íntimamente relacionados

(EBV-1 y -2) no pueden ser distinguidos

serológicamente, altamente distribuidos,

B-Linfotrópicos, su transmisión es más

frecuente vía salival, los viriones infectan inicialmente las

células epiteliares de la faringe y las parótidas y vía sanguínea

los linfocitos T. El virus, consiste en una cadena helicoidal de

DNA doble encapsulada rodeada de una cápside icosaédrica de

164 cápsomeros, envuelto por una cubierta glicoproteica (12),

(13), (14).

Agentes Asociados al Síndrome de Mononucleosis Infecciosa

(10).

Virus del Epstein Barr (VEB)….80 – 90 % de los casos.

Citomegalovirus (CMV)



Primoinfeccion VIH

Toxoplasma Gondii

Virus del Herpes Humano 6.

La Mononucleosis Infecciosa es un síndrome causado en el

90% de los casos por el Virus de Epstein– Barr, que se

caracteriza por la tríada clásica: presencia de fiebre,

faringitis y adenopatías linfáticas asociado a la presencia de

linfocitosis atípica. La mononucleosis infecciosa es, por regla

general, una enfermedad de jóvenes.

El virus es transmitido mediante saliva infectada (15), a

menudo a partir de adultos asintomáticos y suele ocurrir

cuando se besan. Con contactos menos íntimos, el contagio es

menor. En algún caso se ha producido la transmisión del virus

por transfusiones y transplantes de médula. Los estudios

epidemiológicos indican que más del 90% de individuos

asintomáticos seropositivos son portadores del virus en sus

secreciones orales. Una característica particular del VEB es su

asociación con procesos neoplásicos. Los principales focos de

infección son las mucosas de boca, ojos, vías respiratorias,

genitales y ano. El contagio se produce sobre todo por contacto

sexual, también se dan caso de transmisión materno-fetal, la

transfusión sanguínea y contacto con semen.El periodo de

incubación (sin síntomas) suele durar entre 7 y 14 días.

Cuadro Clínico.

La tríada clásica (7), (10), (13):

Fiebre (93%), que puede ser persistente: 10-14 días.

Faringitis (82%), faringe eritematosa con exudado puntáceo,

gris y muy dolorosa, es el síntoma más frecuente de

consulta.

Adenopatías (14), (15), (16) (95%) cervicales posteriores,

occipitales (más frecuentes), retroauriculares de

características inflamatorias dolorosas a la presión y no

adheridas.Fatiga, pérdida del apetito, astenia, dolores

musculares, y la hepatoesplenomegalia.De forma variable en

cada persona aparecen náuseas, vómitos, dolor abdominal,

exantema, color amarillo en la piel, dolor de cabeza, ojos

llorosos, dificultad para respirar, edema periorbitario,

enantema palatino, palpitaciones y, a veces, un exantema en

la piel, generalmente en brazos y tórax, especialmente si el

cuadro se trata con penicilina (aunque el exantema no está

relacionado generalmente con alergia a penicilina). El 10%

de las Mononucleosis infecciosa son VEB negativas,

producidas por Citomegalovirus, VIH, toxoplasmosis, herpes

virus tipo 6 principalmente. La rotura esplénica se

sospechará frente a dolor en hipocondrio izquierdo, masa

palpable en hipocondrio izquierdo, omalgia izquierda que

aumenta en la inspiración (signo de kher), elevación leve de

las transaminasas.

Complicaciones (10),(13 ),(14 ): Por lo general la

enfermedad tiene un curso benigno pero en algunos casos

pueden presentarse complicaciones como anemia

hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia, rotura

esplénica, hepatitis, síndrome de Reye, necrosis hepática,

encefalitis, meningitis, neuritis, mielitis transversa, síndrome

de Guillain Barré, parálisis de nervios periféricos, neuritis

óptica, psicosis, pericarditis, miocarditis, obstrucción de vías

respiratoria, neumonía, derrame pleural, glomerulonefritis,

nefritis intersticial,rash inducido por penicilinas, eritema

nudoso, eritema multiforme, Vasculitis, nefritis intersticial,

síndrome de Astenia crónico.(17)

Diagnóstico (13), (14)

En la mayoría de los casos de Mononucleosis infecciosa, el

diagnóstico es clínico puede hacerse de la tríada característica

de fiebre, faringitis, linfadenopatías de 1 a 4 semanas de

duración (7), (8).Leucocitosis importante (12.000-18.000

leucocitos por mm3) entre las 2-4 semanas de infección. Del

30 al 90% de los linfocitos son "atípicos" (7) (≥10% criterios

de Hoagland). Estos linfocitos son mayores de lo normal, con

características propias grandes con citoplasma abundante. No

son específicos de la Mononucleosis infecciosa (pueden

aparecer en hepatitis, primoinfeccion VIH, toxoplasmosis)

(15), (18), (19). La función hepática es anormal en el 90% de

los casos sobre todo la transaminasa y la fosfatasa alcalina, la

bilirrubina en un 40 % de los casos puede estar elevada.

Detección de Anticuerpos heterófilos (Prueba de Paul

Bunnel), es la prueba serológica más específica y sensible

para el diagnóstico de la infección por virus del Epstein Barr.

Los anticuerpos heterófilos son anticuerpos IgM que no se

unen a las proteínas del virus Epstein-Barr y aparecen a las

dos semanas de la infección y persisten hasta 8-12 semanas,

o incluso un año.

Hay varios Antígenos del VEB que se pueden detectar:

Anticuerpos frente antígenos de la cápside viral (VCA).

Sugestivos de infección aguda. Anticuerpos frente a Antígenos

precoces. Aparecen sólo durante el periodo de enfermedad.

EBNA (Epstein-Barr nuclear antigens). Son anticuerpos que

persistirán de por vida.

Entidades Asociadas al Virus de Epstein Barr :Esclerosis

múltiple, Síndrome de Stevens Johnson, Hepatitis, Herpes

,Mononucleosis Infecciosa, Síndrome de Alicia en el País de las

Maravillas o Micropsia, Linfoma NO-Hodgkin, Enfermedad de

Hodgkin, Alteraciones linfoproliferativas Post trasplante. El

diagnóstico diferencial debe realizarse con Toxoplasmosis,

http://es.wikipedia.org/wiki/Esclerosis_m%C3%BAltiple



http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_de_Stevens_Johnson&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis

http://es.wikipedia.org/wiki/Herpes



Herpes virus humanos, Citomegalovirus, primoinfección por

VIH, adenovirus, rubéola, virus de la hepatitis, brucelosis, virus

de la parotiditis, fármacos (Carbamazepina y Fenitoína).

Tratamiento (10), (15), (17)

Relaciones Sexuales protegidas

No existe un tratamiento específico para la Mononucleosis

infecciosa, que no sea el tratamiento de los síntomas, No existe

fármacos antivirales o vacunas disponibles.

Reposo en cama al principio y luego mantenerse en casa

relajado por lo menos 2 ó 3 semanas.

Aumento de la ingestión de líquidos, que es primordial por la

fiebre. Se recomienda también ibuprofeno, aspirina o

paracetamol para la fiebre y gárgaras con agua salada para las

molestias de garganta. Cuando se compruebe una amigdalitis

por estreptococo asociada, se añade antibiótico. Si aparece

dolor agudo intenso en la parte superior izquierda del

abdomen, debe descartarse una posible rotura de bazo. Si esto

se confirma, el paciente debe realizarse esplenectomía. Están

en fase experimental vacunas frente al VEB. Para el

tratamiento de las formas graves se ha utilizado el Ganciclovir

con resultados variables. Algunos autores señalan el uso de

Corticoesteroides indicados en caso de complicaciones:

obstrucción de vías aéreas, anemia hemolítica,

trombocitopenia severa o afectación miocárdica o neurológica.

Virus de Inclusión Citomegálica (VIC)

Es una forma de Herpes Virus, en humanos es conocido como

Human herpesvirus 5 (HHV-5). Pertenece a la subfamilia

Betaherpesviridae de la familia Herpesviridae. Su nombre

significa "virus muy grande". Es parásito exclusivo del humano

y produce la infección por Citomegalovirus.

VIC

Conjuntamente con el virus de Epstein

Barr (4) es la principal causa de la

Mononucleosis Infecciosa. Se conoce un

solo serotipo, pero varía en el ADN de cepa a cepa. La infección

celular produce un efecto citopatológico (9), (16)

caracterizado por inclusión basófila rodeada por un halo claro

en el interior del núcleo celular lo que se ha denominado "ojo

de lechuza ó búho" y se observa una inclusión eosinofílica

citoplasmática que generalmente se ubica en la región

paranuclear. Su material genético es el ADN, el que incorpora

al genoma de de la célula huésped, lo que determina la

posibilidad de latencia del virus.

Vías de Transmisión. (9), (18), (19)

Sexual. Por relaciones sexuales.

Vertical: Puede presentarse infección intrauterina por vía

trasplacentaria, en el momento del parto (connatal) por vía

genital, ya que un 15 – 30 % de las mujeres embarazadas

excretan CMV por orina o por secreción cervicouterina. En el

período de recién nacido (neonatal) puede transmitirse el

virus por lactancia materna. Del total de mujeres

seronegativas que se embarazan, un 3 - 5% adquieren la

infección durante éste. En las mujeres seropositivas a CMV, la

infección se reactiva en un 10% durante el embarazo. Si la

mujer adquiere la primoinfección durante el embarazo, el

riesgo de infectar al feto es de un 50%, lo que disminuye

bastante (1-10%) si se trata de una reinfección o reactivación

viral y se cree que la protección fetal, en estos casos, estaría

dada por la existencia previa de anticuerpos maternos los que

serían transmitidos al feto durante la gestación.

Post natal: Dado por el contacto con saliva, orina,

transfusiones de sangre y hemoderivados, por diálisis,

circulación extracorpórea, trasplantes de órganos, leche

humana.

El CMV infeccioso puede aparecer en los fluidos de una

persona infectada, y puede ser encontrado en la orina, saliva,

sangre, lágrimas, semen , secreciones cervicales y leche

materna. Puede transmitirse a receptores de transplantes de

órganos o médula ósea y a pacientes que reciben transfusiones

sanguíneas de un donador con antecendentes de infección por

CMV o con una infección activa (9).

En personas con un sistema inmune débil, como pacientes

infectados por el VIH, receptores de transplantes de órganos o

médula ósea, pacientes recibiendo quimioterapia o radiación, y

personas en tratamiento con esteroides, los signos y síntomas

de la infección por CMV pueden ser serios. Signos y síntomas

pueden ocurrir cuando una infección anterior se reactiva o

cuando la persona adquiere el virus por primera vez (9). La

infección por CMV en personas con un sistema inmune

debilitado puede causar neumonía, retinitis, hepatitis,

esofagitis y colitis, meningoencefalitis, e incluso la muerte.

Signos y síntomas que se observan al nacimiento incluyen:

cabeza de tamaño pequeño (microcefalia), cuerpo pequeño,

pequeñas manchas rojas en la piel (petequias), hígado

agrandado (hepatomegalia), agrandamiento del bazo

(esplenomegalia), coloración amarilla de la piel y los ojos

(ictericia), cuenta sanguínea baja (anemia y/o

tromobcitopenia), neumonía, convulsiones, tono muscular

anormal, depósitos de calcio en el cerebro (calcificaciones

intracraniales), pérdida de la visión, y pérdida auditiva.

Aunque algunas de estas anormalidades pueden resolverse,

muchos niños tendrán incapacidades de diversos grados por el

resto de su vida. Incapacidades que pueden asociarse con la

enfermedad congénita por el CMV incluyen sordera, ceguera,

http://es.wikipedia.org/wiki/Orina

http://es.wikipedia.org/wiki/Saliva

http://es.wikipedia.org/wiki/Sangre

http://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%A1grimas

http://es.wikipedia.org/wiki/Semen



deficiencias físicas y motoras, convulsiones, anormalidades del

desarrollo y retraso del aprendizaje.

El estado inmunitario y la edad del paciente determinan la

severidad del cuadro clínico y sus complicaciones (9). Primo

infección en el niño mayor o adulto: Solo un 5% de los casos

son sintomáticos. Se presenta como un síndrome de

mononucleosis, pero se diferencia del producido por el virus

Ebstein- Barr por presentar un cuadro febril más prolongado

de 3 a 6 semanas, faringitis no exudativa y un hemograma no

característico. Tanto los pacientes asintomáticos como los

sintomáticos pueden excretar el virus por secreciones

corporales u orina por meses siendo infectantes y

diseminando la enfermedad ampliamente. La presentación

sintomática es más frecuente y severa en los pacientes con

inmunodepresión primaria o secundaria, neoplasias,

transplantes de órganos, desnutridos, operados con

circulación extracorpórea y receptores de transfusiones

masivas o frecuentes.

Infección intrauterina: Es la infección viral fetal más frecuente

(1-2% de los recién nacidos vivos). Se produce una viremia

materna que infecta la placenta y al feto. Este cuadro se

caracteriza por RCIU, hepatoesplenomegalia, hepatitis,

ictericia de predominio directo, síndrome purpúreo, anemia

hemolítica, microcefalia, calcificaciones cerebrales

periventriculares, coriorretinitis. Un 10 % de los niños

infectados pueden ser asintomáticos en el período neonatal y

manifestar sólo las secuelas neurológicas en forma tardía

como retardo mental, ceguera y sordera. Infección connatal y

neonatal: La infección del recién nacido se produce por

contacto con secreción vaginal en el momento del parto o

después de él, al alimentarse con leche materna contaminada o

tomar contacto con orina con CMV de otro neonato.

En líneas generales se puede decir que el síndrome Torch se

puede expresar de las siguientes formas (9)

1. Reabsorción embrionaria

2. Aborto

3. Infección placentaria con infección fetal

4. Retardo del crecimiento intrauterino con infección fetal

5. Parto prematuro con infección fetal

6. Mortinato

7. Recién nacido infectado sintomático

8. Recién nacido infectado asintomático

Diagnóstico (15), (16), (19),

El diagnóstico se basa en la clínica, el aislamiento del virus y en

las pruebas serológicas que orientan a su presencia.

El diagnóstico virológico se realiza por aislamiento del CMV

en cultivo celular de orina, saliva, secreción nasofaríngea,

leucocitos etc. Estas pruebas son positivas en el paciente con

primoinfección tanto congénita como adquirida, en la

reactivación y no diferencia entre infección y enfermedad.

En la primoinfección adquirida, el diagnóstico por serología se

realiza por detección de la IgM específica, la que se mantiene

positiva por 2 a 3 meses. La IgG específica vira de negativa a

positiva y ésta va aumentando sus títulos en el tiempo, sin

embargo esto no es diferente para primoinfección o

reactivación. En el embarazo una muestra de líquido amniótico

y realizando aislamiento viral en cultivo celular con una

sensibilidad del 80%, el procedimiento por los riesgos que

provoca es cuestionado. Otro examen que se puede realizar es

la detección del ADN viral en líquido amniótico o sangre fetal

con técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero

para la obtención de la muestra se necesita métodos invasivos

con riesgo fetal.

La ecografía seriada que demuestren retardo del crecimiento

intrauterino, microcefalia, ventriculomegalia, hidrocefalia,

calcificaciones cerebrales, oligoamnios, polihidroamnios,

hidrops fetal no inmune, ascitis fetal, derrame pleural o

pericárdico, calcificaciones intrahepaticas o íleo

pseudomeconial. En la infección transplacentaria, el virus se

replica en la placenta y permanece en ella, de tal manera que

una biopsia placentaria después del alumbramiento, permitirá

confirmar el diagnóstico.

El CMV tiene un período de incubación de 3 - 12 semanas y por

este motivo en el neonato con infección congénita los cultivos

en orina son positivos durante las primeras dos semanas de

vida y en sangre el CMV se puede aislar por largo tiempo. Debe

tomarse muestra de líquido cefalorraquídeo para hacer

aislamiento viral y detección de ADN del virus por PCR. Se

debe estudiar, además, los cambios del líquido cefalorraquídeo

con relación al contenido de proteínas y leucocitos. Todo esto

nos llevará al diagnóstico de severidad del compromiso del

SNC lo que estará en directa relación con el pronóstico. La

técnica de cultivo viral tradicional demora 10 días, sin

embargo, existe la técnica de shell vial (centrifugación y

tinción de cuerpos monoclonales) con resultados en un día con

sensibilidad y especificidad cercana al 100%.

La biopsia hepática o pulmonar positiva para CMV es

diagnostico de certeza de enfermedad, pero es un método muy

invasivo y en la práctica sólo se realiza si debe hacerse alguna

intervención quirúrgica o en la autopsia. El diagnóstico

serológico se realiza por la IgM específica en sangre. En el

recién nacido si es positiva en la primera semana de vida es

indicativa de infección congénita, esta IgM se mantiene



positiva por 3 a 6 meses. La IgG se mantiene positiva durante

toda la vida, pero no confiere inmunidad.

Marcadores Virales:

Test de laboratorio (Perfil de Torch para IgG e IgM) para

detectar los anticuerpos del CMV y además, el virus puede ser

cultivado a partir de la orina, muestras de tejido, etc. para

detectar las infecciones activas. Se pueden hacer test

cualitativos y cuantitativos, permitiendo a los médicos

monitorizar la carga viral de los pacientes infectados por CMV.

Se debe sospechar una infección por CMV si el paciente: Tiene

síntomas de mononucleosis pero da negativo en los virus de

mononucleosis y Epstein Barr .Muestra signos de hepatitis,

pero da negativo en los virus de hepatitis A, B y C.

Tratamiento (2), (6), (13)

Relaciones Sexuales protegidas.

No hay ninguna vacuna disponible contra el CMV. Se están

realizando investigaciones evaluando la seguridad y

efectividad de diferentes vacunas experimentales contra el

CMV.Actualmente tratamiento con Ganciclovir IV (Cymevene)

es usado en pacientes inmunodeprimidos. Tras este pasarán a

la toma vía oral de Valganciclovir (Valcyte). El Velaciclovir

(Valtrex) es otro antiviral administrado por vía oral que

también es efectivo. Foscarnet puede ser administrado a

pacientes con CMV resistente al Ganciclovir. Existe otro

fármaco utilizado en el tratamiento contra el Citomegalovirus,

sobre todo cuando el número de copias es muy alto y la

afectación del hígado también, que es el cidofovir resultando

bastante nefrotóxico (por ello previamente habrá que valorar

el estado renal y suministrarlo siempre acompañado de

probenecib).

El pronóstico va a depender de la edad del paciente y de su

inmunocompetencia. En los pacientes infectados

intrauterinamente el pronóstico dependerá del grado de

compromiso neurológico. Constituyen la primera causa de

retardo mental de origen prenatal y puede asociarse a ceguera,

sordera, epilepsia y alteraciones neuromusculares que

ensombrecen el pronóstico. En los pacientes

inmucomprometidos esta infección puede ser fatal o producir

secuelas pulmonares invariantes.

Prevención

En las unidades neonatales debe evitarse el uso de

transfusiones de hemoderivados de dadores seropositivos. En

poblaciones donde la prevalencia de la infección es alta debe

preservarse la sangre en glicerol que elimina las células

infectadas y luego desglicerolizarla o usar sangre sin

leucocitos o congelarla previamente con lo que se logra la lisis

de los leucocitos infectados e inactivación del virus. El recién

nacido infectado con CMV debe hospitalizarse con técnicas de

aislamiento universales, sólo requiriendo un buen manejo de

secreciones y lavado de manos para evitar la diseminación de

la infección.

Virus de la Hepatitis A- B- C- D.

Ahora entraremos a la revisión de un tema escalabroso, pues

éstos agentes no solo se limitan al hecho de una simple

infección, sino que se ha comprobado pueden evolucionar

hacia una forma fulminante ó hacia un proceso

oncoproliferativo hepático. Pero además a nuestro criterio

propio el personal médico debía concientizar que las mayorías

de las hepatitis son ITS y pensar más en las hepatopatías

secundarias a virus de transmisión sexual ya sean estos virus

Hepatotropos ó no. Las hepatitis son varias enfermedades

clínicamente similares, pero de etiología y epidemiologia

diferentes.

Hepatitis

Se han descrito varios tipos de virus

de la hepatitis: A; B; C; D; E; G; GB Y F

(20).De ellos los virus A, B, C y D son

de transmisión sexual y los 3

primeros son Hepatotropos. Los más importantes son los

virus A, B, C y, en menor medida, el D y el E, siendo los virus, G,

GB, F los últimos descritos y los menos estudiados. El virus de

la hepatitis E, no parece causar la enfermedad seria. Un

informe publicado en 2001 sugiere que la infección por HGV

pueda retrasar la progresión de la enfermedad de VIH.

Varios conceptos al respecto tratan de unificar característica

de hepatitis secundaria a Virus de transmisión sexual, nos

gustó esta definición para el tema en revisión: Proceso

inflamatorio agudo hepático, carácterizado por necrosis de los

hepatocitos, causado por virus Hepatotropos. Puede dar

manifestaciones clínicas, como también alteraciones

bioquímicas e inmunológicas. Evoluciona habitualmente a la

mejoría, pudiendo en algunas circunstancias pasar a la

cronicidad, hepatitis fulminante o Hepatoma. También pueden

producir hepatitis otros virus no Hepatotropos de transmisión

sexual como Epstein- Barr y Citomegalovirus.

Vías de Transmisión. (20), (21), (22)

Vía Fecal-oral: Los virus A y E se trasmiten vía fecal-oral,

siendo el principal vehículo de trasmisión el agua y los

alimentos contaminados. Ésta forma de trasmisión explica su

http://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis



mayor prevalencia e incidencia en individuos residentes en

zonas con deficientes sistemas sanitarios.

Vía Parenteral: Esta vía incluye sangre y sus derivados

transfusiones), hemodiálisis, transplantes. Incluye además

jeringas (drogadicción) y/o instrumentos punzantes (tatuajes,

piercings).Esta es la forma de trasmisión para los virus B y C.

Sexual: Trasmisión por secreciones biológicas, principalmente

genitales y semen, motivo por el cual se considera una

infección de trasmisión sexual (heterosexual y

Homosexualidad en los casos que se practica el sexo oral - anal

y anal-digital).

Transmisión vertical in útero: Ocurre durante el parto por

shunt de la sangre Materna fetal, o directa a las secreciones

vaginales. En el Post Parto, por la lactancia materna a través de

lesiones sangrantes en las mamas. Trasmitida de la madre al

recién nacido vía trasplacentaria. Corresponde al virus B.

Discutible para el virus C. (23)

Algunas características de los virus de la hepatitis de transmisión sexual.

(23), (24), (25), (26)

Virus de la hepatitis A (VHA).

Virus de la hepatitis A: causada por el virus de la hepatitis A,

antiguamente conocida como Hepatitis Infecciosa. La hepatitis

A, es una de las infecciones más ampliamente difundidas en el

mundo. Genera alrededor de 10 millones de casos anualmente,

con implicación económica, social con incapacidad laboral

prolongada.

VHA

Conocida como hepatitis epidémica .Mc

Donald (15) fue el primero en sospechar su

etiología viral, en 1947 Mac Callun propone

el término de hepatitis A, y no hasta 1973 Feinstone y

Colaboradores logran aislar las partículas virales del virus de

la hepatitis A en heces.

HAV: Virus RNA, es esférico, pequeño, con un diámetro de 27

nm, de la familia picorna virus, género hepatovirus. El VHA es

estable en medio ácido, resistente a diferentes sustancias

químicas y al calor debido a que es estable a 60 grados Celsius.

Su replicación sólo ocurre en el citoplasma de los hepatocitos.

Durante mucho tiempo no se consideraba una enfermedad de

trasmisión sexual, hoy existen pruebas inequívocas de que se

transmite a través de las relaciones sexuales, aunque no sea

ésta, la principal vía de trasmisión, variados estudios reportan

una mayor incidencia en personas que practican sexo no

seguro, no protegido con múltiples parejas sexuales y

homosexuales.(25)

Grupos de riesgo: Familiares o contactos sexuales de personas

infectadas, empleados y niños en centros de cuidados,

particularmente niños lactantes, viajeros hacia áreas

endémicas, residentes y trabajadores de prisiones o

instituciones de incapacitados cuando hayan ocurrido brotes,

manipuladores de alimentos infectados, drogadictos

intravenosos, personas que hayan ingerido alimentos o agua

contaminados con el virus de la Hepatitis A.

Desde el punto de vista epidemiológico Gust en 1993 reportó

en su trabajo los patrones epidemiológicos de la hepatitis por

virus A en diferentes partes del mundo (27). Así lo divide en

tres tipos diferentes de comportamiento:

1. Aquel característico de regiones endémicas donde

aproximadamente el 90% de la población mayor de diez años

es inmune.

2. Países en vías de desarrollo, generalmente toda la población

adolescente y adulta joven son inmunes entre un 80% a 85%.

3. Típica de países desarrollados, los anticuerpos protectores

predominan en la población adulta en más del 70%.

Susceptibilidad: los anticuerpos adquiridos por la exposición

al virus confieren inmunidad de por vida.

Virus de la hepatitis B (VHB)

La hepatitis B, enfermedad grave causada por el virus de

hepatitis B (VHB), antiguamente conocida como Hepatitis

Serosa ó sérica, puede causar una infección para toda la vida,

cirrosis hepática, cáncer del hígado, falla hepática y muerte.

Mundialmente, la Hepatitis B es la principal causa de Hepatitis

aguda y crónica, cirrosis hepática y carcinoma primario

Hepatocelular. Las consecuencias más serias ocurren en

personas con infección crónica. Después del tabaco, el virus de

la Hepatitis B es el carcinógeno humano más importante a

nivel mundial.



Virus B (4), (21). Virus DNA, de 42 nm de la familia

hepadnavirus, manifiestan un marcado tropismo hepático.

Conformado por Ag HBs (cubierta externa), Ag HBc

(nucleocapside central) y Ag Hbe (marcador de replicación e

infectividad). Son los únicos virus, aparte de los retrovirus, que

incluyen en su ciclo de replicación la actividad de una enzima

transcriptasa inversa, capaz de sintetizar una molécula de ADN

a partir de un templado de ARN. La polimerasa codificada por

el gene P de los hepadnavirus, es una enzima que manifiesta

cuatro actividades diferentes: ADN polimerasa dependiente de

ADN; ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa

inversa); Ribonucleasa H, capaz de degradar el ARN presente

en moléculas híbridas ADN-ARN; actividad como molécula

anda para la iniciación de la síntesis de ADN. No son virus

directamente citopático, el daño hepático, que se manifiesta

como inflamación hepática y destrucción de los hepatocitos, es

causado por la propia respuesta inmune dirigida contra las

células infectadas por el HBV; en particular, los linfocitos T

citotóxicos anti-HBV parecen ser los principales responsables

de la destrucción de los hepatocitos que expresan antígenos

(proteínas) de HBV en sus membranas.

Sus partículas víricas son (4), (21), (24).

HBsAg o Antígeno de Superficie del HBV, que es una proteína

de envoltura que se expresa en la superficie del virión. Es

producto del gen S, que puede tener varios genotipos.

HBcAg o Antígeno Central del HBV. Se expresa en la superficie

de la nucleocápside y es codificado por el gen C en su región

central. No lo encontramos en suero porque carece de péptido

señalizador para hacerse soluble.

HBaAg o Antígeno E del HBV, que es una proteína soluble de la

nucleocápside. Es también producto del gen C, pero esta vez es

codificado desde su región pre central. El gen es el mismo que

en el HBcAg pero la región en la que se inicia la transcripción

es distinta, ya que el gen posee dos codones de iniciación.

Dependiendo de por cual se empiece se producirá una u otra

proteína. El HBeAg puede encontrarse en suero porque tras su

síntesis se asocia a un péptido señalizador que lo fija al

retículo endoplásmico liso. E primer marcador que se

encuentra en suero es el HBsAg, elevándose antes de que la

infección tenga expresión clínica y disminuye y desaparece al

cabo de 2 meses de la aparición de la ictericia, al tiempo que

aumenta el anticuerpo contra el antígeno S (anti-HBs), que

persiste indefinidamente y protege frente a la reinfección por

el HBV.

Durante el intervalo en el que HBsAg está disminuyendo y el

anti-HBs está aumentando, puede que las serologías den

negativas por no alcanzar los umbrales necesarios para la

detección, lo que conocemos como “ventana ciega”, los falsos

negativos se descartarán con la detección en suero del

anticuerpo contra el HBcAg (anti-HBc), que se eleva tras 1 o 2

semanas desde la aparición de HBsAg. Para determinar si la

infección es reciente o antigua se debe determinar el tipo de Ig

del anticuerpo, siendo una infección antigua la que los

presenta de tipo IgG y reciente si se trata de IgM. La capacidad

del paciente de dar una respuesta a la infección es la que

produce el daño sobre el hígado. Hay personas que no se

defienden bien del virus, no producen niveles efectivos de

anticuerpos y mantienen los antígenos S como positivos

durante mucho tiempo con transaminasas normales y casi sin

sintomatología. Si albergan virus completos y no sólo HBsAg,

estos individuos son portadores asintomáticos capaces de

contagiar la infección a otra persona.

La hepatitis B representa uno de los mayores problemas de

salud a nivel mundial, tanto por su magnitud (más de 300

millones de infectados), como por su trascendencia.

Aproximadamente el 90% de las hepatitis B agudas son

clínicamente silentes, particularmente cuando la infección es

adquirida en etapas tempranas de la vida. La probabilidad de

progresión a la cronicidad depende de la edad del paciente, del

sexo y del estado inmunológico del individuo infectado, menos

de un 5% de las Hepatitis Agudas por virus B llegan a hepatitis

crónicas.

Grupos de riesgo para Hepatitis B: Drogadictos intravenosos,

homosexuales activos masculinos, trabajadores de la salud,

heterosexuales activos, niños nacidos de madres HBsAg

positivas, poblaciones especiales de áreas con altas tasas de

infección.

El Síndrome (26) Gianotti-Crosti, también denominado

acrodermatitis popular de la infancia es un exantema asociado

a la infección por virus hepatitis B (HBV). Este virus tiene la

capacidad de persistir en forma crónica en el 10% de los

adultos infectados y en el 90% de los recién nacidos infectados

vía vertical. Puede originar hepatitis aguda, crónica, cirrosis y

carcinoma hepatocelular primario. Las manifestaciones extra

hepáticas de la infección aguda de HBV serían el resultado del

depósito de complejos inmunes Ag-Ac. Este síndrome se

caracteriza por un eritema maculopapular de 3 a 5 mm de

diámetro, de distribución simétrica en cara, glúteos y

extremidades, en asociación con una hepatitis anictéria y

linfadenopatías generalizada y su duración es de 15 a 25 días.

Se piensa que las manifestaciones cutáneas serían mediadas

por la formación de inmunocomplejos. También se ha asociado

con infecciones por virus hepatitis A, EBV, CMV, Coxsackie A16

y otros. El VHB puede ser la causa del 80% de los casos de

carcinoma hepatocelular (28) en todo el mundo, y ocupa el

segundo lugar, después del tabaco, entre los carcinógenos



humanos identificados. La infección perinatal tiene gran

posibilidad de producir antigenemia crónica, que culmine en

hepatitis crónica, cirrosis o carcinoma hepatocelular primario.

Infecciones virales y exantemas no tradicionales (26)

En el tratamiento de la infección crónica en niños se puede

utilizar interferón alfa. Existen vacunas recombinantes muy

seguras y eficaces que se utilizan en la prevención de la

infección crónica congénita. La inmunoglobulina hiperinmune

(HBIG) se administra en los contactos expuestos a la infección

por HBV. En las manifestaciones extra hepáticas graves se

utilizan Corticoesteroides.

Tratamiento específico; Ninguno. No están indicados en la

hepatitis B aguda o crónica los antiflamatorios como los

esteroides. Están en marcha estudios de diversos agentes

antivíricos, y las investigaciones con casos y testigos han

señalado que el arabinosido de adenina no es útil. Solamente el

interferón alfa, producido por técnicas de ingeniería genética,

ha demostrado tener un efecto positivo, aunque no es curativo.

Las vacunas aprobadas en diversas zonas del mundo, pueden

tener dosis y esquemas de administración variables

En Cuba la Vacunación (1992) se redujo la enfermedad aguda

en él:

50 % adultos

96,7% niños menores de 15 años

92,6% de los hijos de madres seropositivas

Virus de la hepatitis C (HCV)

Hepatitis aguda curación espontánea en un 10 – 15%, o

infección persistente 85-90% de los casos. Infección sin

afectación histológica o leve y sin progresión (25%) ó Cirrosis

(20-30% en20 a 30 años) y esta última puede evolucionar a

Carcinoma hepatocelular (15%) incidencia anual de 1-5%.

(29)

La hepatitis C es una infección viral del hígado ocasionada por

el virus de la hepatitis C (HCV). Es una enfermedad del hígado

lentamente progresiva, usualmente sin síntomas, que puede

tardar de 20 a 30 años en ocasionar daño serio al hígado. Más

o menos tres cuartos de las personas infectadas con este virus

desarrollan hepatitis crónica. El HCV se ha convertido en la

causa principal de enfermedad hepática que ocasiona cirrosis

y cáncer hepático, y es ahora la indicación más frecuente para

transplante de hígado. Existen 6 tipos (cepas) principales de

hepatitis C, a los cuales se les llama genotipos (basándose en

las secuencias de ADN)

Patrones de Transmisión (29)

Drogas VP 70-90%

Sangre, hemoderivados 82%

Tatuajes, piercings 41%

Hemodiálisis 10%

Ocupacional 0.7-1.7%

Vertical 5%

Sexual 1- 7 %

Desde hace más de una década se han descrito que las

poliartralgias y poliartritis son frecuentes en los pacientes

infectados con virus de hepatitis C. Las poliartralgias pueden

ocurrir durante el estado agudo de la infección y resolverse a

pesar de la persistencia del RNA del HVC circulante. La Artritis

Reumatoide clásica ha sido reportada en asociación con HVC.

La alta frecuencia de factor reumatoideo positivo en pacientes

infectados con HVC, puede hacer difícil la distinción entre AR y

poliartritis de pacientes con HVC. Además, la artropatía de los

pacientes con HVC puede ser o no erosiva (30), (31), (32).

Grupos de riesgo para hepatitis C: Drogadictos intravenosos,

personas con exposición ocupacional a la sangre, pacientes

hemodializados, pacientes transfundidos, promiscuidad sexual

antecedentes de ITS.

El comienzo suele ser insidioso, con anorexia, molestias

abdominales vagas, náuseas y vómito, que evolucionan a la

ictericia con menor frecuencia que la hepatitis B. La gravedad

oscila desde casos no manifiestos clínicamente hasta casos

fulminantes y mortales. Por lo regular es menos grave en la

etapa aguda, aunque la cronicidad es común y es mucho más

frecuente que en la Hepatitis B en los adultos. La infección

crónica puede ser sintomática o asintomática.

Virus de la hepatitis D (HDV) ó Agente Delta

Es un virus defectuoso que necesita el virus de Hepatitis B

para existir. Descubierto por Rizzeto en 1977, pero su

caracterización fue posible hasta 1986 gracias a la biología

molecular, se encuentra en la sangre de las personas

infectadas con el virus. El agente productor de este proceso

requiere de la membrana fabricada por el VHB, por lo que se

asocia a esta. El genoma del agente delta consta de 1678

nucleótidos que forman una cadena de ARN circular. Se

presenta principalmente entre los adictos a drogas

intravenosas. Es un virus de RNA de polaridad negativa con

cápside icosaedrica, y envoltura que corresponde a la

envoltura del Virus de la Hepatitis B por lo necesita de la

presencia del HBV para multiplicarse y expresarse. Si HBV es

negativo, HDV será también negativo. Por el contrario, si HBV

resulta positivo, puede o no haber infección por HDV. Al



depender por completo del HBV la duración de la infección por

el virus D está completamente determinada por la del virus B,

no pudiendo sobrepasarla. Generan un modelo de

Superinfeccion del HVB, ya que aumentan la severidad del

cuadro y el porcentaje de evolución a la cronicidad. (20), (23).

Pueden darse dos tipos de infección junto al HBV:

-Coinfección: si tanto los marcadores del HBV como los

anticuerpos anti-HDV son positivos y de fase aguda, es decir,

anticuerpos de tipo IgM para cada uno de los virus.

-Sobre infección: si los marcadores del HBV son positivos pero

con anticuerpos de tipo IgG y los anticuerpos contra el HDV

son positivos y de tipo IgM.

El comienzo suele ser repentino, con signos y síntomas que se

asemejan a los de la hepatitis

La hepatitis delta puede ser de curso limitado o evolucionar

hasta volverse crónica. Los virus de la hepatitis delta (VHD) y

de la hepatitis B (VHB) pueden producir infección coexistente

(28), o la infección por el virus delta puede sobreañadirse a un

estado de portador del VHB. En este último caso, la hepatitis

delta a veces se diagnostica erróneamente como exacerbación

de la hepatitis B crónica.

El virus de la hepatitis delta es una partícula similar a virus, de

35 a 37 nm, que consiste en una capa de AgsHB y de un

antígeno interno único, el antígeno delta. Con el antígeno delta

está encapsulado el genoma, ARN de un solo cordón que puede

tener una conformación lineal o circular. El ARN no muestra

hibridación con el ADN del virus de la hepatitis B. El VHD no

puede infectar una célula por sí mismo, y necesita coinfección

con el VHB para llevar a cabo un ciclo completo de réplica.

Cuadro Clínico

Las manifestaciones clínicas del cuadro agudo son similares,

cualquiera que sea el virus responsable (A, B, C, D). Pueden

orientar a la etiología antecedentes epidemiológicos o factores

de riesgo específicos.

Tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas de igual

forma puede pasar asintomático. La severidad de la

enfermedad depende de la edad, en los niños por lo general es

asintomático o inaparente mientras que en los adultos se

presenta con mayor frecuencia de forma sintomática con o sin

ictericia (33) (34), (35).

Se han visto diferentes formas clínicas de presentación de la

enfermedad (26), (29):

Inaparente: para aquellos pacientes que no presentan

síntomas y que solo se reconoce la enfermedad a través de la

detección de diferentes anormalidades por haber estado

expuestos a la enfermedad y sometidos a vigilancia. En estos

casos pueden verse las transaminasas elevadas.

Clásica: suele verse en más del 90% de todos los casos, y

cuenta con por diferentes períodos: (26), (29)

- Periodo prodrómico: caracterizado por astenia, malestar

general, fatigas, laxitud, febrícula, anorexia, nauseas, vómitos ,

dolor abdominal y diarreas, también suele encontrarse

enrojecimiento de la orofaringe, artromialgias, cefaleas y

escalofríos, dura aproximadamente unos 3 a 4 días

excepcionalmente 14 días.

- Periodo de estado: aparece el íctero en un tercio de los casos

en adultos, coluria, prurito, hipocolia, en este periodo la

anorexia que puede persistir pero el resto de los síntomas

prodrómicos mejoran o desaparecen, puede encontrarse

hepatomegalia dolorosa y esplenomegalia en el 15%,

linfadenopatías cervicales, puede acompañarse de

manifestaciones extra hepáticas como rash transitorio y

artritis, la duración de este periodo es variable. En este

periodo los anticuerpos que indican infección aguda alcanza su

nivel máximo comienza progresivamente a disminuir para

desaparecer alrededor de las doce semanas de evolución de la

enfermedad.

- Periodo de convalecencia: Se extiende desde la desaparición

de los síntomas hasta la total recuperación clínica, bioquímica

y serológica, donde ocurre la disminución progresiva de las

transaminasas, y la aparición de anticuerpos protectores del

enfermo, habitualmente antes de los 4 a 5 meses de evolución

todo el proceso termina y raramente se extiende a seis meses o

más.

La forma clínica anictéria: Cursa como indica su nombre sin

íctero, pero con todo el cortejo sintomático una hepatitis

aguda.

Se han descrito formas atípicas de la enfermedad .Dentro de

ellas se describen:

Colestásica: Caracterizada por íctero de tipo obstructo, severo,

acompañado de prurito, coluria y acolia que puede extenderse

desde las a 12 semanas hasta las 29 semanas en casos

prolongados , con un patrón bioquímico caracterizado por

elevación marcada de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, GGT,

usualmente las transaminasas luego de una elevación inicial

marcada, suelen estar por debajo de 500 UI/l, los hallazgos

patológicos se caracterizan por marcada colestasis

centrolobulillar e inflamación portal.

Recidivante: Las formas bifásicas ocurren en el 6 a 10% de los

casos, pueden ser polifásicas,

después de un periodo inicial de hepatitis aguda (3 a 5

semanas) le sigue una remisión, que a menudo se caracteriza

por una normalización de las transaminasas, en la recaída los

síntomas pueden ser más o menos severos que el cuadro

inicial, se elevan bruscamente las aminotransferasa hasta

alcanzar niveles por encima de 1000UI/l.La completa duración

de la enfermedad puede ir de 16 a 40 semanas. El pronóstico

es bueno.



Con componente autoinmune (36), (37), (38), (39), (40): Se

dan como consecuencia de la formación de inmunocomplejos,

son más frecuentes en la hepatitis por virus B, en la A son muy

raras incluye urticaria y otras erupciones cutáneas, rash

evanescente artralgias, artritis, erupción maculopapular

eritematosa, vasculitis. Puede manifestarse como un síndrome

nefrótico o una glomerulonefritis membranoproliferativa, por

depósito de inmunocomplejos.

La hepatitis vírica prolongada se considera una secuela

benigna de la enfermedad, casos atípicamente prolongados,

donde las anormalidades del laboratorio, síntomas y

manifestaciones físicas perduran, se considera prolongado

cuando se extiende el curso clínico más de cuatro meses, se

han invocado diferentes mecanismos relacionados con la edad

del paciente y la cepa del virus. Este evento solo constituye un

aumento en la duración de la fase aguda de la enfermedad y no

una entidad aparte.

Si avanza la enfermedad, las sustancias químicas secretadas

habitualmente por el hígado comienzan a concentrarse en la

sangre. Esto provoca ictericia, mal aliento y un sabor amargo

en la boca. La orina se vuelve oscura o "del color del té" y las

heces se vuelven blancas, claras o "del color de la arcilla".

Puede haber también dolor abdominal, concentrado debajo las

costillas del lado derecho o del lado izquierdo por la

hepatoesplenomegalia.

Complicaciones:

Pueden ser hepáticas y extra hepáticas

Hepatitis fulminante (21), (22), La hepatitis fulminante se

define por la aparición de encefalopatía hepática y trastornos

de la coagulación en un paciente con disfunción hepática grave

sin historia previa de enfermedad hepática, esta es una

complicación afortunadamente infrecuente que se desarrolla

en un 0.01 a 0.3% de los casos. La encefalopatía puede

progresar rápidamente ó una buena supervivencia (hasta un

67%) comparado con otras etiologías; si no se asocia a otras

complicaciones como son edema cerebral, fallo renal o

respiratorio y alteraciones metabólicas.

Hepatitis autoinmune: Suele encontrarse en individuos

genéticamente predispuestos en los que la infección

desencadena el desorden inmunológico que dispara la

enfermedad. Se considera una complicación

Síndrome poshepatitis(31): Cuadro que se presenta en adultos

que han tenido previamente un episodio de hepatitis aguda,

puede durar pocas semanas o extenderse a meses, se

caracteriza por ansiedad, fatigas, no recuperan el peso,

anorexia e intolerancia al alcohol, dolor en hipocondrio

derecho, el hígado puede ser palpable y doloroso, las

transaminasas pueden elevarse hasta tres veces su valor

normal y los hallazgos histológicos no difieren de aquellos

encontrados en pacientes que se recuperan normalmente y

que son asintomáticos.

Extra hepáticas (32), (33), El depósito vascular de

inmunocomplejos, es la patogenia que se invoca en la

explicación de las manifestaciones extra hepáticas, así

tenemos dentro de las neurológicas el síndrome de Guillain

Barré, meningitis aséptica, meningoencefalitis, mielitis;

Hematológicas: anemia aplasica y hemolítica, y también

pueden verse pancreatitis, miocarditis, pericarditis, entre otras

(23). La severidad de las manifestaciones (35), (40), (41).

clínicas de la enfermedad se ha asociado a diversos factores

que tienen que ver con el virus (como la carga viral y el

genotipo) y con el huésped, ya que por orden de frecuencia no

suele debutar de igual forma la enfermedad en niños que en

adultos, así como tampoco en individuos

inmunocomprometidos como los VIH- SIDA.

Debemos estar alertas a los signos de alarma que pueden

aparecer en el transcurso de las hepatitis: Empeoramiento o

reaparición de los síntomas, anorexia persistente, atrofia

hepática, prolongación del tiempo de protrombina,

hipoalbuminemia, hipoglicemia, caída brusca ó elevación de

las transaminasas, ascitis, entre otros, y ante la presencia de

estos el enfermo debe estar hospitalizado e individualizar

tratamiento según el tipo de complicación.

Diagnóstico (20), (21), (23), (25)

El diagnóstico clínico lo complementa el análisis bioquímico y

serológico del enfermo.

Pruebas bioquímicas: Las aminotransferasas aumentan por

encima de diez veces su valor normal y paulatinamente van

disminuyendo, pudiendo permanecer elevados por 6 meses

hasta la recuperación definitiva.

La bilirrubina se eleva considerablemente, sobre todo en los

casos de colestasis, la fracción conjugada aumenta

tempranamente. La fosfatasa alcalina suele estar elevada hasta

3 veces por encima de su valor normal.

Los cambios hematológicos incluyen anemia hemolítica o

aplasica, prolongación del tiempo de protrombina en los casos

más severos que no retornan a la normalidad completamente

con la administración de vitamina K; los niveles séricos de

hierro y ferritina también pueden elevarse.

Marcadores virales:

Directo: ARN en heces, suero e hígado, por técnicas especiales,

difícil por sus concentraciones mínimas.

Indirecto: IgM hasta 6 meses.

IgG confiere inmunidad a largo plazo.

El diagnóstico definitivo lo establece la determinación

serológica de anticuerpos neutralizantes de la infección viral.



Anti-HAV IgM Infección aguda por virus A

Anti-HAV IgG Infección anterior -Inmunidad al virus A

Anti-HBc IgM Infección aguda por virus B

Anti-HBc IgG Infección anterior por virus B

HBs Ag Portador “asintomático” de virus B o infección por

virus B

Anti-HBs Infección anterior -Inmunidad al virus B

(HBe Ag Infección por virus B en replicación)

(Anti-HBe Resolución de replicación activa)

Anti-HCV Infección aguda o anterior por virus C (debe

efectuarse PCR para virus C)

Virus D: Anti-HDV IgM

Cuando se sospecha la presencia de algún proceso oncológico,

una biopsia hepática diagnóstica, ecografía hepática,

tomografía computarizada, determinación de alfa-

fetoproteína en plasma puede orientar o confirmar el

diagnóstico (36).

Criterios de curación

Desaparición de los síntomas

Normalización de las transaminasas

Serológico: Aparición de IgG anti VHA total que confiere

inmunidad

Tratamiento:

Relaciones Sexuales protegidas

Aplicación de medidas generales y la inmunoprofilaxis activa y

pasiva. Relaciones sexuales protegidas. Control higiénico

dietético:

1. Control y tratamiento del agua y alimentos para consumo

humano. Se deben adoptar las medidas epidemiológicas de

control de foco, así como la educación sanitaria a todos los

individuos de la comunidad.

2. Dieta: Ningún régimen dietético mejora la enfermedad la

disminución en la ingestión de grasas si existen náuseas. La

dieta será normal, según lo que le apetezca al paciente.

3. Reposo: Se indicará reposo en cama mientras el enfermo

este sintomático, volviendo a la actividad normal cuando

desaparezcan los síntomas. En la fase asintomática no hay que

limitar la actividad.

4. Alcohol: Su ingestión se debe prohibir en la enfermedad

aguda así como en la convalecencia hasta la normalización

total de la bioquímica, debido a la hepatotoxicidad que

produce y que puede sobreañadirse al daño que produce el

virus. La prohibición total pasados los primeros meses es

innecesaria, se recomiendan períodos de abstinencia entre 30

a 180 días.

5. Medicamentos: Las drogas hepatotóxicas deben suprimirse

y la utilización de otros medicamentos. Pueden ser utilizados

los analgésicos, de preferencia, el paracetamol a dosis

generosas evitar los AINES. La dosis de los medicamentos que

se metabolizan en el hígado se reducirá y los anticonceptivos

orales deben suspenderse. En caso que se requiera la

utilización de antibióticos por alguna sepsis se prefieren

aquellos que tienen excreción renal, siempre que su función

sea buena (32).

6. El uso de los esteroides ha sido discutido, sin embargo su

uso se justifica en las colestasis prolongadas. (33)

Inmunoprofilaxis

La inmunoprofilaxis puede ser pasiva con la administración de

gammaglobulina o activa mediante vacunas.

La vacunación ha demostrado una eficacia de protección

reportada entre 94 a 100%, su impacto en el descenso de la

incidencia de la enfermedad ha sido dramático,

fundamentalmente en áreas endémicas y grupos de riesgo

(36), (37).

En los últimos años se ha ensayado el uso de vacunas

bivalentes (unión de la vacuna del VHA a la del virus de la

hepatitis B) con buenos resultados en la respuesta serológica

de los pacientes lo que unido a su impacto económico,

contribuye probablemente en el futuro, a ampliar su uso

(38).No se ha demostrado beneficio con el uso de vitaminas,

drogas hepatoprotectoras, regeneradoras, antivirales e

inmunomoduladores. El trasplante hepático se reserva para la

Insuficiencia Hepática.

Algunos autores proponen la selección de pacientes con

hepatitis C (38) para recibir tratamiento se basa en pruebas

del virus (pruebas de ácido nucléico), pruebas de función

hepática, estudios de imagenología (tomografía, resonancia

magnética o ultrasonido) y biopsia hepática. El peginterferón

combinado con ribavirina son los 2 medicamentos antivirales

que se usan actualmente. Para la enfermedad hepática en

etapa final, el transplante de hígado puede ser la única opción

de tratamiento.

Virus Nuevos

Introduzcámonos pues, en aquellos virus, que son altamente

mortales y los que pudieran ser utilizados con fines de arma

biológica por su rápida diseminación y letalidad. Desde hace

unos años aparece en la literatura el término de "Virus

nuevos” y se utiliza para aquellos virus que causan

enfermedades agrupadas bajo la expresión de "fiebres

hemorrágicas”. Constituyen los más peligrosos para el hombre

y en los que las alteraciones del medio ambiente favorecen su

propagación. Los nuevos virus aparecidos en el curso de los

últimos años pertenecen a otras tres familias: los Arenaviridae,

los Bunyaviridae y los Filoviridae (42), (43).Los nuevos virus

pertenecen a diferentes familias, pero los signos clínicos que



producen, las causas de su aparición, su constitución y su

modo de acción presentan puntos comunes. El virus Marburg y

el virus Ébola, reagrupados en la familia de los Filoviridae,

comparten idéntica peligrosidad y son de origen desconocido.

Aunque Marburg sólo ha infectado a algunas personas, Ébola

ha sido, el causante de una nueva epidemia en Zaire.

Los Bunyaviridae, los Arenaviridae y los Filoviridae son todos

virus ARN monocatenarios negativos: el mensaje contenido en

su genoma está constituido por ribonucleótidos, en tanto que

el genoma de los seres vivos lo forma ADN, una concatenación

de desoxirribonucleótidos. El ADN se transcribe primero en

ARN mensajero (ARN positivo), antes de traducirse en

proteínas. En los virus de ARN, éste o es positivo, como ocurre

en el de la poliomielitis, y se traduce directamente en

proteínas víricas por la maquinaria celular, o bien el ARN es

negativo, y debe trascribirse primero en otro ARN de

polaridad positiva. Inversión de la polaridad de la que se

encargan enzimas específicas de estos virus, las ARN

polimerasas. Las ARN polimerasas, que garantizan la

traducción de los ARN, cometen más errores que las ADN

polimerasas; y puesto que estos errores no se corrigen, una

célula infectada da origen a una población heterogénea de

virus. La existencia de estas explican la rápida adaptación de

los virus a los cambios ambientales: algunos se adaptan a los

huéspedes invertebrados, otros a los vertebrados, y

desbaratan el sistema inmunitario de su huésped; por último,

pueden aparecer variantes patógenas (42).

Virus Ébola descubierto en enero de 1995 por el autor y su

equipo. Pertenece a la familia de los Filoviridae, o virus

filamentosos, los más largos que se conocen. A menudo mortal

para el ser humano y el mono, el Ébola desencadena fuertes

fiebres y hemorragias internas (43).

Los Arenaviridae son esféricos. Se ven aquí tres partículas

víricas que han salido de la célula inferior. Al abandonar la

célula, las partículas víricas arrastran con ellas una parte de la

membrana celular. Adem&acutes, se llevan diversos ribosomas

(los puntos negros) de la célula; este aspecto granuloso les ha

valido su nombre (44), (45).

Las contaminaciones accidentales (42), (46), (47)

Los Filoviridae son los virus más largos que se conocen: de

estructura filiforme, miden unos 1500 nanómetros (una

partícula vírica esférica, por ejemplo de Arenavirus, tiene un

diámetro de 300 nanómetros). En 1967, enfermaron en

Marburgo 25 personas que preparaban cultivos celulares a,

partir de riñones de un mono Cercopithecus aethiops; siete de

ellas fallecieron. Se notificó a la vez otro caso en Frankfurt y

otro en Yugoslavia, en laboratorios donde se habían recibido

monos procedentes de Uganda. Los monos murieron

igualmente de la enfermedad, pero las investigaciones llevadas

a cabo en el este africano no han permitido descubrir el

reservorio del virus. En Sudáfrica, Zimbabwe y Kenia se han

notificado cuatro casos de infección natural. Aunque se

desconoce la vía de contagio, se han indicado contaminaciones

secundarias entre el personal hospitalario.

Se sabe de dos virus de las fiebres hemorrágicas que han

intervenido en epidemias hospitalarias: el de Lassa y el Ébola.

Los Arenaviridae tienen un ARN de una sola hebra, el ARN de

los Arenaviridae está dividido en dos segmentos; el largo cifra

la ARN polimerasa y el corto la núcleo cápside, cuando se lee

en un sentido, y las proteínas de la cubierta, cuando se lee en el

opuesto. Cuando una misma célula se infecta por dos virus del

mismo género, éstos pueden combinarse, asociándose los

segmentos de uno con los de otro para originar nuevas cepas,

las recombinantes.

En el plano biológico, estos virus presentan, asimismo, rasgos

comunes: se observa siempre una disminución del número de

plaquetas, las principales células del sistema de coagulación

sanguínea. Sin embargo, esta disminución del número de

plaquetas, o trombocitopenia, no basta para explicar los signos

hemorrágicos. Aún conocemos mal el modo de acción de estos

virus, por dos razones. En primer lugar, la mayoría de los

episodios irrumpen en países tropicales y, a menudo, en zonas

rurales. Los hospitales disponen de pocos medios de

investigación que les permitan explorar las perturbaciones

biológicas responsables de las manifestaciones clínicas. La

segunda razón es que algunos de esos virus son muy

peligrosos y sólo pueden manipularse en laboratorios que

cumplan normas de seguridad muy rigurosas. Existen muy

pocos de ellos en el mundo y no todos disponen del equipo

necesario: si no acarrea graves riesgos la manipulación de

tales virus en las placas de cultivo, el peligro se agrava ante

monos infectados, porque quienes tratan con ellos se hallan

expuestos a arañazos y mordeduras de animales enfermos, y,

por ende, al contagio. Finalmente, esos virus, a veces mortales

para el hombre, no pueden estudiarse en los animales de

laboratorio habituales, es decir los roedores, pues estos

últimos son reservorios naturales de los Arenavirus y los

hantavirus.

Se pueden emitir hipótesis, sin embargo, sobre su modo de

acción, distinguiendo dos grupos de virus, los que destruyen

las células y los que perturban el sistema inmunitario de las

células infectadas. Entre los primeros, los virus citolíticos, se

clasifican los virus de la fiebre de Crimea-Congo, el virus de la



fiebre del valle del Rift, los dos Filovirus Marburg y Ébola y el

antepasado del virus causante de las fiebres hemorrágicas, el

Amaril, responsable de la fiebre amarilla.

El virus Ébola no presenta reacciones serológicas cruzadas con

el virus de Marburgo. Esto permite su identificación serológica.

Tanto el virus Ébola como el virus de Marburgo son virus

pleomórficos (de morfología variable), cuyos viriones suelen

presentar formas filamentosas que pueden alcanzar grandes

longitudes (hasta 14.000 nm); sin embargo, presentan un

diámetro bastante uniforme (aproximadamente 80 nm).

Las infecciones por virus de Marburg son sumamente raras.

Parecen ser similares a la fiebre hemorrágica del Ébola y las

recomendaciones para ambas infecciones víricas son las

mismas (44).

Virus Lassa

La fiebre de Lassa se describió por primera vez en la década de

los cincuenta, aunque el virus no se aisló hasta 1969. (45) Se

trata del virus de Lassa un Arenavirus serológicamente

relacionado con los virus de la Coriomeningitis Linfocítica,

Machupo y Junín, Guaranito y Sabiá. Los Arenavirus son virus

con RNA monocatenario semejantes en cuanto a morfología.

Su nombre se debe al aspecto densamente granular que

presenta el interior del virión al microscopio electrónico.

Es una infección viral sistémica diseminada primaria,

endémica en varios países de África Occidental, los más

afectados son los de la Unión del Río Mano (Guinea, Liberia y

Sierra Leona), además de Nigeria. También hay riesgo en Costa

de Marfil y Ghana.

Puede ser letal por el deterioro de la inmunidad celular, que

produce viremia fulminante. Hubo casos esporádicos en

viajeros de Inglaterra, Holanda y Alemania (47). Se observa en

muchos países de África Occidental y la incidencia de

seropositividad ha alcanzado a zonas de África Central. Se

estima que la población seronegativa en riesgo es de 59

millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3

millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones

de reinfecciones. los viajeros procedentes de zonas donde la

fiebre es endémica exportan la enfermedad a otros países, y si

tenemos presentes las posibilidades que otros están haciendo

énfasis de la posibilidad de utilizar el virus como arma

biológica aumentan el potencial de daño más allá del nivel

local y es capaz de producir miles de muertes una vez

presentada. La máxima incidencia ocurre en la estación de

seca, afectando a personas de todas las edades y de ambos

sexos, además hay contagio durante todo el año, apareciendo

brotes que afectan a todos los grupos de población, en su

forma grave parece tener una incidencia mayor en las mujeres

embarazadas.

El reservorio natural del virus es la rata Mastomys natalensis,

probablemente los roedores más comunes en África tropical

en las áreas rurales. Los roedores se infectan y eliminan el

virus en sus excreciones. Los seres humanos se infectan por

aerosoles a través del contacto directo con las excretas de

roedores infectados ó a través del contacto con las ratas o de

su ingestión, habitual en ciertas regiones. Los anticuerpos

aparecen luego de una enfermedad febril; la frecuencia es

doble entre personas que comen ratas respecto de las que no

las comen, y la sordera es 4 veces más frecuente. La infección

puede producirse en el laboratorio o por contagio de persona a

persona, especialmente en los hospitales, a través del contacto

directo con sangre u otros líquidos corporales de los pacientes

por contacto directo con sangre, secreciones faríngeas u orinas

de un paciente y también por contacto sexual. El período de

incubación es de 6-21 días. El virus se elimina en orina por 3-9

semanas, y en semen por 3 meses (46), (47).Son susceptibles

personas de todas las edades; en 80% de los casos la

enfermedad es leve y pasa inadvertida, pero en 20% presenta

una forma grave con compromiso multisistémico.

Cuadro Clínico (45), (46), (48)

Se presenta con signos y síntomas indistinguibles de otras

enfermedades febriles como la malaria o de otras fiebres

hemorrágicas como el Ébola. Los predictores clínicos

diagnósticos más importantes son fiebre que no responden en

forma adecuada a antimaláricos o antibióticos, faringitis con

exudados membranosos llegando en ocasiones a la disfagia,

dolor retroesternal, mialgias en espalda y miembros y

proteinuria, mientras que los predictores de resultado son

fiebre, dolor de garganta y vómitos.

Es común observar inflamación y exudado de las conjuntivas.

Entre las complicaciones se encuentran las hemorragias de las

mucosas (17%), déficit auditivo neurosensorial (4%), derrame

pleural (3%) y derrame pericárdico (2%). El resultado se

relaciona con el grado de viremia y no con la respuesta de

anticuerpos, y es peor cuando hay altos niveles de aspartato

aminotransferasa. La duración de la enfermedad puede variar

mucho. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el alta es

de unos 17 días, y entre el inicio de la enfermedad y el

fallecimiento de unos 5 días.

En los casos graves (46) con frecuencia existe hipotensión

arterial o shock derrame pleural y hemorragias, convulsiones,

encefalopatías, edemas de la cara y el cuello, y al examen físico

la presencia de adenopatías no dolorosas, presencia de



estertores húmedos e inyección conjuntival una afección

grave, progresiva y mortal. La recuperación comienza hacia la

segunda semana y se completa en la tercera en los casos leves

y moderados. Asociada a alto grado de mortalidad, la

enfermedad progresa hasta que aparece alteración del nivel de

conciencia, edema pulmonar, derrame pleural y ascitis,

hipovolemia y shock debido posiblemente a rotura capilar

difusa Es más grave la enfermedad durante el embarazo y en

más del 80 de los casos hay perdida fetal, siendo la tasa de

muerte fetal de un 42 % en el primer trimestre y la mortalidad

materna alcanza un 30 % sugiriéndose la interrupción del

embarazo en las mujeres infectadas.

En las regiones endémicas la enfermedad suele ser leve en los

niños y se caracteriza sobre todo por fiebre,

hepatoesplenomegalia, malestar general, tos y síntomas

abdominales. La aparición de sordera coincide con la mejoría

en alrededor del 20 % de los casos, siendo permanente y

bilateral en algunos. Puede haber reinfección pero no se ha

asociado a una gravedad especial de la enfermedad. La sordera

es por ataque del VIII par craneal (46), la mitad recupera parte

de la función auditiva después de 1 a 3 meses. En la

convalecencia ocasionalmente aparecen crisis oculógiras y

alopecia. Una característica de la enfermedad es la sordera

neurosensorial, que se presenta en 29% de los casos. En la

población general, 81% de las personas que presentan sordera

repentina tienen anticuerpos contra el virus de Lassa, en

comparación con 19% en los controles. No se vio relación

aparente entre la gravedad de la enfermedad, pérdida inicial

de la audición y recuperación. La tasa de letalidad fue del 12%-

23% en Kenema, entre 1997 y 2002. Produce altas tasas de

mortalidad materna (29%) y abortos o muertes neonatales

(87%). Se estima que la población seronegativa en riesgo es de

59 millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3

millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones

de reinfecciones.

Diagnóstico (46), (48)

Sospecha ante la presencia de estar en zonas endémicas o con

presencia de epidemias en ocasiones, viajeros procedentes de

esas zonas, cuadro clínico y exámenes.

Al momento de la internación, inmunofluorescencia indirecta

específica para la IgM y la IgG la mayoría de los pacientes

presentaba anticuerpos contra el virus (53% eran IgG y 67%

IgM). La prueba de ELISA para IgM tiene 88% de sensibilidad y

90% de especificidad durante la infección aguda. Aislamiento

del virus en sangre, exudado faríngeo, orina o líquido pleural o

ascítico hasta 15 días después del inicio de la enfermedad

clínica. Otros efectos de la enfermedad son la linfocitopenia y

leve trombocitopenia, máximas a los 10-11 días de la

presentación de los síntomas. La trombocitopenia se asocia

con un inhibidor sérico y con la ocurrencia de hemorragia,

disminución de la agregación plaquetaria y gravedad de la

enfermedad. Con la reacción en cadena de polimerasa de

transcripción reversa es posible diagnosticar todos los casos al

tercer día de infección, pero con inmunofluorescencia se

identifican sólo 52% de los pacientes. LDH-CPK-

Transaminasas-aumentan, Rx Tórax-infiltrados focales y

derrame pleural. Proteinuria. La presencia de Viremia intensa

notable y AST >150UI/ml (AST-aspartato aminotransferasa)

constituyen signos de mal pronóstico.

Necrosis eosinófila de los hepatocitos sin respuesta

inflamatoria y presencia de viriones en el interior de las

células hepáticas. Se observa una necrosis similar alrededor de

los folículos linfoides del Bazo y en las glándulas

suprarrenales. La afectación de otros órganos se manifiesta

por edemas y con una frecuencia variable hemorragia e

inflamación parenquimatosa y formación de infiltración peri

vascular por células redondas.

Manejo clínico. (45), (46), (48), (49)

Se recomienda todos los casos sospechosos deben ser

internados y aislados. Hay transmisión intrahospitalaria si no

se realizan medidas de control adecuadas.Realciones sexuales

protegidas.

Tratamiento. Se requieren ribavirina (virazole) tiene gran

eficacia en los primeros 6 días de la enfermedad: por vía

endovenosa 30mg/Kg. inicialmente, continuar con 15 mg/kg

cada 6 horas por 4 días y con 8mg/Kg. cada 8 horas por 6 días

más. Los pacientes con AST >150UI/ml deben ser tratados con

Ribavirina endovenosa y medidas de soporte general.

La ribavirina es casi el doble de efectiva si se la administra por

vía intravenosa que por vía oral, si se la ingiere dentro de los 6

días del inicio de la enfermedad puede reducir los

Fallecimientos en hasta 90%. Son habituales la deshidratación,

edema, hipotensión y mala función renal. Hay que proceder

con cuidado con el tratamiento de rehidratación y con las

transfusiones.

Vigilancia y control de la enfermedad. Se deben identificar

todos los contactos durante las 3 semanas posteriores al inicio

de la enfermedad, y buscar los casos no informados y no

diagnosticados. Dos áreas de preocupación son el tratamiento

de casos no diagnosticados en hospitales donde el

hacinamiento y las malas condiciones de higiene pueden

producir la diseminación de la enfermedad a otros pacientes,

al personal o a los visitantes, y las ceremonias de cremación



de cadáveres de personas que tuvieron la infección, con

posibilidad de diseminarla a muchas personas.

Vacuna. Los costos de la vacunación serían enormes, y se la

podría utilizar para las personas que viajan a la región, si bien

esta es la estrategia de control más costosa.

Medidas preventivas: control de los roedores específicos.

Control del paciente, de los contactos y del ambiente

inmediato. Notificación a la autoridad local de salud.

Aislamiento: Medidas de protección de tipo respiratoria los

hombres abstenerse de tener actividad sexual sin protección,

mientras no se haya demostrado que el semen está exento del

virus o por tres meses. Mantener estricto aislamiento de

líquidos corporales y de excretas.

Exámenes de laboratorio deben realizarse en instalaciones en

las que se puedan tomar medidas de seguridad biológicas de

alto grado. Establecer vigilancia detenida de los contactos de la

forma siguiente: Medir temperatura corporal dos veces al día

por dos semanas como mínimo después de la última

exposición, si temperatura mayor de 38,3°c se hospitalizara

determinar lugar de residencia del paciente en las tres

semanas anteriores al comienzo de la enfermedad y se

procederá a la búsqueda de casos no notificados o no

diagnosticados.

Medidas en caso de epidemia: Puede haber gran proliferación

de los roedores Mastomys en casa, habitaciones y zonas de

almacén de alimentos, lo cual aumenta el peligro de su

contacto con humanos. Medidas internacionales: Notificación

del país de origen de los casos, a los países receptores de la

posible exposición por parte de viajeros infectados.

Virus Marburg

El virus toma su nombre de la ciudad alemana de Marburgo,

donde fue aislado en 1967 tras una epidemia de fiebre

hemorrágica que cundió en el personal de laboratorio

encargado de cultivos celulares que había trabajado con

riñones de simios verdes ugandeses (Cercopithecus aethiops)

importados hacía poco, que luego resultaron estar infectados.

Se observaron episodios similares en las ciudades de Fráncfort

y de Belgrado.

El Marburgvirus o virus de Marburgo Filovirus responsable de

una fiebre hemorrágica viral de elevada mortalidad: la fiebre

hemorrágica de Marburgo. Hasta el momento todavía no se

identifica el depósito del virus, pudiera ser una zoonosis y

puede que el virus de Marburgo pueda ser endémico en

muchas áreas de África Central.

El genoma del virus (51), (52) es de alrededor de 19 Kb y

parece contener el código de 7 productos; el genoma presenta

una disposición lineal de los genes con una zona de

superposición. La estructura del genoma es la siguiente:

Región 3’ no traducida, nucleoproteínas (NP), VP35, VP40,

Glicoproteína, VP30, VP24, Proteína L (una ARN polimerasa

ARN dependiente), Región 5’ no traducida. El área de

superposición se sitúa entre los genes VP30 y VP24 (en el

genoma del virus Ébola hay 3 áreas de superposición). La

glicoproteína media la adhesión con el receptor de la célula

hospedadora y la sucesiva fusión entre las membranas

lipídicas, permitiendo el fenómeno de la infección. Se cree que

la proteína es una ARN polimerasa ARN dependiente y, en

efecto, presenta áreas de homología con otras ARN

polimerasas de virus de ARN, situadas sobre todo a la mitad de

la N-terminal.

La función de las proteínas VP35 y VP30 todavía no está muy

clara. Se cree que posiblemente formen parte de la envoltura

nuclear. Las proteínas VP24 y VP40 son ricas en áreas

hidrofóbicas y se cree que forman parte de la envoltura

proteica. El ingreso del virus a la célula hospedante es

mediado por la glicoproteína de superficie, pero no se conoce

el receptor al que se pega. Hay quien sostiene incluso que los

receptores a los que se pega la glicoproteína pueden ser de

distintos tipos. Asimismo, se desconoce si el virus penetra a

través de la fusión de la membrana o si a esto se agrega

también un proceso de endocitosis.

El virus de Marburgo es capaz de infectar casi todos los

órganos (de los linfoides hasta el encéfalo). La transcripción y

replicación del virus ocurre en el citoplasma de la célula

hospedadora.

Anatomía patológica (51), (52)

Es común la presencia de necrosis focales de hígado, nódulos

linfáticos, testículos, ovarios, pulmones, riñones y linfoides. En

el hígado se localizan cuerpos eosinófilos (similares a los

cuerpos de Councilman) y en el pulmón se notan indicios de

pulmonitis intersticial y de endoarteritis de las arterias

pequeñas. La necrosis tubular renal ocurre sobre todo en las

últimas fases de enfermedad, proliferación de células glía en el

SN y se han localizado antígenos antivirales en varios órganos,

sobre todo en el hígado, en los riñones, en el bazo y en las

hipófisis. En los supervivientes, además, el virus ha sido

aislado en la cámara anterior del ojo hasta 4-5 semanas

después de la enfermedad y en el líquido seminal hasta la

duodécima semana.

Modalidades de contagio (52)

http://es.wikipedia.org/wiki/Virus

http://es.wikipedia.org/wiki/Marburgo

http://es.wikipedia.org/wiki/1967

http://es.wikipedia.org/wiki/Cultivo_celular

http://es.wikipedia.org/wiki/Fr%C3%A1ncfort

http://es.wikipedia.org/wiki/Belgrado

http://es.wikipedia.org/wiki/Zoonosis

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81frica

http://es.wikipedia.org/wiki/Genoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Glicoprote%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Virus_%C3%89bola

http://es.wikipedia.org/wiki/H%C3%ADgado

http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%B3dulo_linf%C3%A1tico



http://es.wikipedia.org/wiki/Test%C3%ADculo

http://es.wikipedia.org/wiki/Ovario

http://es.wikipedia.org/wiki/Pulm%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Ri%C3%B1%C3%B3n



Se transmite en particular a través de los líquidos del cuerpo:

sangre, saliva, vómito, heces, orina y secreciones respiratorias.

La transmisión por vía sexual es posible durante varias

semanas después de la enfermedad. El pico de máxima

infectividad ocurre durante las manifestaciones más graves de

la enfermedad, junto con las manifestaciones hemorrágicas. El

virus también puede inocularse a través de instrumentos

contaminados.

Clínica (52)

El periodo de incubación de alrededor de 3 a 9 días.

Cefalea frontal y temporal acompañada de malestar general y

mialgias. Es característica la fiebre alta (39-40 °C) que aparece

ya desde el primer día de enfermedad, a la que sigue una

fuerte y rápida debilitación. Cerca de la mitad de los enfermos

pueden acusar conjuntivitis.

Hacia el tercer día aparece diarrea acuosa con dolor abdominal

y calambres, náusea y vómito. La diarrea puede ser también

grave y durar hasta una semana. En este periodo los enfermos

presentan un rostro inexpresivo con ojos hundidos y también

letargo y alteraciones mentales.

Hay presencia de linfadenopatías cervical en la primera

semana de la infección y aparición de enantema de las

amígdalas y del paladar. Signo característico es la aparición de

un exantema máculo-papuloso no pruriginoso que aparece, en

general desde el quinto día, en rostro y cuello y que

sucesivamente se extiende a los miembros. Las

manifestaciones hemorrágicas aparecen a partir del quinto día

de enfermedad. A estos enfermos la muerte acaece por

colapso cardiocirculatorio a causa de sangrados múltiples

entre los días 8 y 16 de la enfermedad. Se puede encontrar

sangre en el vómito y tener sangrados de nariz, de encías o de

vagina. Un problema grave puede ser el sangrado abundante

causado por la punción de agujas.

A partir del 7mo día la fiebre comienza a bajar para luego

reaparecer dos semanas después de la enfermedad, y en esta

etapa suele aparecer hepatoesplenomegalia, edema facial ó

escrotal. Se han descrito como complicaciones de la

enfermedad la orquitis que puede llegar a la atrofia, la

miocarditis, mielitis transversa, uveítis y la pancreatitis .Los

que sobreviven a la infección demoran al menos un mes con

disturbios psicológicos, anorexia y caída del cabello.

Diagnóstico (49), (50), (53)

Lo sospechamos con el decurso clínico y en los datos

epidemiológicos. Aislamiento del virus o bien en la evidencia

de la respuesta inmunitaria y en la presencia de material

genómico viral. Para evidenciar la presencia de anticuerpos

(IgM y IgG) se recurre a un ensayo de inmunofluorescencia

indirecta, al uso de la prueba Western Blot o de la prueba

ELISA. Para distinguir el genoma o los antígenos virales se

utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la

inmunofluorescencia, la histoquímica o la prueba ELISA. Desde

el primer día, está presente una leucopenia con linfocitos que

llegan hasta los 1000/μl; hacia el cuarto día se agrega una

neutropenia. Entre el sexto y duodécimo día aparece una

plaquetopenia importante (hasta menos de 10000

plaquetas/μl). Presencia hipoproteinemia, aumento de las

enzimas aminotransferasa, proteinuria y aumento de la

azotemia. En los casos mortales se puede notar presencia de

coagulación intravascular diseminada.

Tratamiento

No existe terapia específica. Relaciones sexuales protegidas.

Hay que recurrir a una terapia de apoyo para controlar el

volumen hemático, el balance electrolítico y monitorear

atentamente la presencia de infecciones secundarias. Sólo en

caso de que se note un estado de coagulación intravascular

diseminada se puede recurrir a la heparina. Se han propuesto

terapias a base de suero obtenido de sujetos curados o con

interferon, pero actualmente faltan pruebas de apoyo. La

ribavirina, en experimentos in vitro, no ha podido reducir la

replicación del virus de Marburgo (53).

Es importante el aislamiento del paciente y el uso de

dispositivos de protección para el personal médico y

paramédico. Actualmente se realizan estudios para poder

crear una vacuna específica. (54)

Virus de Ébola

El virus Ébola pertenece a la familia de los Filoviridae es un

virus RNA monocatenario , y debe su nombre a que fue

identificado por primera vez, en 1976, cerca del río Ébola en el

antiguo Zaire, hoy República Popular del Congo. La fiebre

hemorrágica por virus Ébola (FHE) es una de las

enfermedades virales más virulentas que haya conocido el ser

humano (53).

Se han descrito 4 cepas conocidas hasta el momento (53):

Zaire, Sudán, Côte d’Ivoire y Reston. Tres de éstos, el Zaire, el

Sudán y Côte d’Ivoire, han sido identificados como patógenos

para el ser humano. De ellas la más virulenta es Zaire,

identificada junto con la Sudan en 1976. La fiebre hemorrágica

del Ébola es una enfermedad mortal, del 50%-90% de los

casos son sintomáticas, aparece en forma de brotes

esporádicos pero letales. La infección humana por el subtipo

Reston, encontrado en la región del Pacífico Occidental, ha sido

sólo asintomática, es decir que quienes la contrajeron no

experimentaban síntomas clínicos de enfermedad. El

http://es.wikipedia.org/wiki/Leucopenia

http://es.wikipedia.org/wiki/Neutropenia

http://es.wikipedia.org/wiki/Plaquetopenia

http://es.wikipedia.org/wiki/Aminotransferasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Electrolito

http://es.wikipedia.org/wiki/Heparina

http://es.wikipedia.org/wiki/Ribavirina



reservorio natural de virus del Ébola parece residir en los

bosques pluviales del continente africano y en algunas zonas

de la región del Pacífico Occidental.

El reservorio natural (53), (54) se desconoce, pero se cree es

un virus de origen zoonótico, normalmente mantenido en la

naturaleza por un animal huésped nativo del continente

africano.

Se han planteado hipótesis que apuntan a primates no

humanos, como monos, gorilas, chimpancés, pero actualmente

se descartan dado que los monos son muy susceptibles a la

infección y mueren rápidamente una vez infectados, por lo que

es poco probable que constituyan fuente prolongada de

contagio. También se ha pensado en los murciélagos.

Se desconoce además cómo se produce el primer caso de un

brote, aunque se piensa que esté en relacionado por contacto

con un animal infectado. Después sí se establece la trasmisión

de persona a persona por contacto directo con sangre o

secreciones, (incluyendo semen), de una persona infectada o a

través del contacto con objetos contaminados con secreciones

del enfermo. Por tanto la mayoría de los casos se produce

entre los familiares y el personal de salud que cuidan al

enfermo, de ahí el riesgo de infección nosocomial si no se

toman las medidas adecuadas. Posible transmisión vertical.

Trasmisión sexual demostrada.

Ébola Bundibugyo

El 29 de noviembre de 2007, el ministro ugandés de Salud

confirmó que la Fiebre que ha matado al menos a 35 personas

y que ha infectado a 127 en Uganda, ha sido provocada por el

virus del Ébola. Las muertes se registraron en la región de

Bundibugyo, en la frontera con el Congo. Tras analizar las

muestras el Laboratorio Nacional de Estados Unidos y el

Centro para el Control de las Enfermedades, la Organización

Mundial de la Salud ha confirmado que se trata de una nueva

cepa del Virus Ébola.

Transmisión

El virus del Ébola se transmite (53), (54), (55), (56) por

contacto directo con sangre, secreciones u otros líquidos

corporales u órganos de personas infectadas. Las ceremonias

de inhumación en las cuales los integrantes del cortejo fúnebre

tienen contacto directo con el cadáver pueden desempeñar

una función significativa en la transmisión de virus del Ébola.

Se han reportado infecciones en el caso de Côte d’Ivoire en el

Congo y Gabán relacionadas con la manipulación de de

chimpancés, gorilas y antílopes de los bosques infectados, así

como la transmisión de la cepa Reston de virus del Ébola

asociada a la manipulación de macacos cangrejeros. Los

trabajadores de la salud en contacto con los enfermos que no

adoptan las medidas de precauciones para el control de las

infecciones ni los procedimientos a menudo resultan

infectados (50). La infección también puede transmitirse por

contacto con prendas de vestir o ropa de cama sucias de un

paciente infectado por virus del Ébola. Por consiguiente, es

preciso esterilizar esos objetos antes de manipularlos. La

transmisibilidad se mantiene mientras persista el virus en

sangre y secreciones. Generalmente es de 8 a 10 semanas. Se

ha demostrado trasmisión por semen 7 semanas después de la

recuperación de un enfermo.

Período de incubación: 2 a 21 días.

Cuadro clínico

La enfermedad se suele manifestar con la aparición súbita de

fiebre marcada (52),(53),(54), Cefalea intensa, debilidad

intensa, dolor de músculos y articulaciones, erupción

maculopapular en el tronco, faringitis, a menudo seguida de

vómitos, diarreas con sangre conocida como ¨diarrea roja del

Ébola¨ (denominada “diarrhée rouge” en los países de habla

francesa de África) , dolor abdominal, petequias, insuficiencia

renal y hepática con destrucción tisular debido a la velocidad

de replicación viral, y en algunos casos hemorragia interna y

externa llegando a sangrar por todos los orificios naturales

(epistaxis, hemorragia gingival, hematemesis, melena y

púrpura entre otras) Pueden aparecer síntomas del sistema

nerviosos como convulsiones, coma, delirio, shock y fallo

multiorgánico.Los resultados de laboratorio muestran

recuentos bajos de leucocitos y plaquetas, y aumento de las

transaminasas (50). Evoluciona rápidamente hacia la

postración.

El intervalo entre el comienzo y la mejoría o la muerte es de 7

a 10 días. La letalidad es del 50 al 90 %.En los pocos casos

sobreviven la infección se recuperan lentamente, cinco o más

semanas y en la primera fase puede haber pérdida de cabello,

peso y amnesia (55).

Diagnóstico (54), (55), (56)

Las muestras de sangre analizadas revelan la presencia de

antígenos específicos y/o genes del virus. Pueden detectarse

anticuerpos contra el virus, y éste puede aislarse en cultivos de

células (54), (56). La manipulación de las muestras durante las

pruebas conlleva un peligro biológico extremo y sólo se realiza

en condiciones de máxima contención biológica. Dentro de las

nuevas técnicas de diagnóstico figuran métodos no invasores



(muestras de saliva y orina) y análisis de muestras inactivadas

para efectuar diagnósticos de laboratorio rápidos. El

diagnóstico se hace con los elementos clínicos y

epidemiológicos más las pruebas de laboratorio. En el

leucograma, leucopenia y trombocitopenia en el conteo de

plaquetas. Transaminasas hepáticas elevadas. El diagnóstico

confirmativo serológico: Inmunofluorescencia indirecta, Elisa,

Western Blot y PCR.Diagnóstico anatomopatológico:

Visualización del virus en tejidos por técnicas de anticuerpos

monoclonales, Inmunofluorescencia indirecta, o microscopía

electrónica. Diagnóstico virológico: Aislamiento del virus en

cultivos celulares e inoculación a cobayos

Tratamiento (52), (54), (56).

No se dispone todavía de ningún tratamiento ni vacuna

específicos para la fiebre hemorrágica del Ébola. Aislamiento

estricto del paciente, tanto por las necesidades de cuidados

especiales del enfermo como para impedir o limitar la

diseminación de la enfermedad, así como estricto medidas de

bioseguridad para el personal médico y de laboratorio.

Se basa en medidas de sostén para la deshidratación con

soluciones electrolíticas, el nivel de oxigeno y la presión

arterial así como el suministro de plasma o sangre y el

tratamiento de infecciones sobreañadidas y medidas

antishock.

Se están poniendo a prueba varias vacunas experimentales,

pero podrían pasar varios años antes de que alguna de ellas

esté disponible. Hay una nueva farmacoterapia que

inicialmente parece prometedora, según los estudios de

laboratorio, y se está evaluando más detenidamente. Sin

embargo, eso también llevará varios años. Se investiga además

sobre el genoma del virus, para secuenciar y comparar el

genoma de las distintas cepas lo cual facilitaría encontrar su

origen, historia natural y posibles reservorios. Él riesgo de

todo paciente que viaje al África por lo que la vigilancia debe

ser estricta, sobre todo cuando este virus representa un arma

biológica que puede ser usada con fines militares o terroristas

por su rápida diseminación y su virulencia. Relaciones

sexuales protegidas.

A continuación unos pocos ejemplos del uso del virus en la

cultura popular (57)

El concepto de virus altamente infeccioso y causante de

hemorragias se utilizó en la película 28 días, dirigida por

Danny Boyle. Aunque el agente infeccioso utilizado en la

película, era ficticio, son evidentes algunos paralelismos con el

Ébola.

En la película Estallido Outbreak protagonizada por Dustin

Hoffman en 1995, se relata la propagación de una enfermedad

similar al Ébola, causante de fuertes hemorragias. Se expone

que el grado de mortandad del virus es del 100%, al igual que

el Ébola y se muestran las imágenes del virus Ébola.

En la publicación "Apocalipsis-zombie" el virus que transforma

a las personas en zombies resulta de un experimento ruso con

el Ébola.

En el videojuego Syphon Filter sale un virus que es una mezcla

de Ébola y sida.

En la película Death Note: L Change The World aparece un

arma biológica que es una mezcla del virus del Ébola con el de

la gripe.

El antiguo biólogo soviético Ken Alibek, en su libro Biohazard,

declaraba que la antigua Unión Soviética experimentó con el

uso del Ébola como arma biológica, llegando a desarrollar una

versión modificada genéticamente para incrementar el grado

de contagio y letalidad.

En el libro Executive Orders de Tom Clancy, se describe un

ataque bioterrorista a los Estados Unidos consistente en una

nueva cepa del virus que se propaga por el aire.

Retrovirus

Los retrovirus son responsables de muchas enfermedades,

incluyendo algunos cánceres y el SIDA. Los científicos pueden

modificar genéticamente los retrovirus y usarlos en terapia

genética como vectores. Constituyen hasta entonces la clave

de la oncogénesis viral.

Los retrovirus humanos: Existen 4 retrovirus humanos

identificados: el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo

1 (VIH-1), el de tipo 2 (VIH-2) y los virus Linfotrópicos de

Células T humanos de tipo I y II (HTLV-I y HTLV-II). Todos

tienen como diana los linfocitos T (los glóbulos blancos). Los

virus HTLV I/ II producen la inmortalización de los linfocitos

infectados, generando una replicación descontrolada de los

mismo, y por lo tanto una linfoproliferación.

Algunas propiedades de los retrovirus (58), (59), (60)

El descubrimiento de infección por retrovirus y su

subsecuente asociación con ciertas enfermedades

autoinmunes (58) ha aumentado el interés por la posibilidad

de la etiología retroviral en ciertas enfermedades



autoinmunes. Los mecanismos por los cuales los retrovirus

pueden desencadenar una respuesta inmune son el mimetismo

molecular, la codificación de superantígenos o estimulación

directa del sistema inmune por proteínas virales.

La identificación del primer retrovirus fue a finales de la

década de los 70 y principio de los 80 se descubre el primer

retrovirus causante de leucemia linfoma T en el hombre de

ahí toma su nombre Virus de la leucemia/linfoma T humana

(HTLV-I). Posteriormente, se describieron otros retrovirus,

esencialmente el HTLV-II que posee una homología en

secuencia nucleótido de un 60% al compararse con el HTLV-I y

finalmente, el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)

(58), (59), (60).

Los retrovirus tienen envoltura que presentan un genoma de

ARN monocatenario y se replican de manera inusual a través

de una forma intermedia de ADN bicatenario. Proceso llevado

a cabo mediante una enzima: la retrotranscriptasa o

transcriptasa reversa, que dirige la síntesis de ADN a través de

ARN y posee una importancia extraordinaria en la

manipulación genética. Una vez se ha pasado de ARN

monocatenario a ADN se inserta dentro del ADN propio de la

célula infectada donde se comporta como un gen más .Por

tanto, se incluyen en el Grupo VI de la Clasificación de

Baltimore (58).

A pesar de la inmensa variabilidad entre los distintos tipos de

retrovirus, podemos decir que la partícula viral se compone

de:

Envoltura formada por una glicoproteína de superficie y una

proteína de transmembrana (TM). Cápside viral e que incluye

las proteínas de la matriz (MA), cápside (CA) y nucleocápside

(NC). Enzimas como la Transcriptasa inversa (RT), proteasa

(PR), Integrasa (IN), que son muy importantes para la

replicación del virus.

Virus Linfotrópicos T 1 (HTLV-I) y 2 (VIH-2)

Existen dos Tipos (57) Virus Linfotrópicos T: HTLV I y HTLV

II

HTLV I asociado a dos entidades:

-Leucemia de células T adultas (ATL)

-Paraparesia Espástica Tropical (PET)

El HTLV II no tiene una patología claramente definida aunque

se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos,

mielopatías subagudas y Leucemias atípica de células peludas.

HTLV-I

Los virus Linfotrópicos; T tipo I (HTLV-

I) y tipo II (HTLV-II) fueron los

primeros retrovirus identificados en

seres humanos, en 1980 y 1982,

respectivamente1, (58). El HTLV-II se aisló en 1982 a partir de

una línea celular de un bazo procedente de un paciente que

había sido diagnosticado de tricoleucemia en una forma

variante T. Debido a que tal proceso no se haya establecido ni

reconocido como entidad, es muy probable que el paciente se

hallara afecto de otro procesos linfoproliferativo T.

El virus Linfotrópico de células T humano es un retrovirus que

pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer

retrovirus oncógeno humano conocido. Provoca una

hemopatía maligna denominada Leucemia/Linfoma de células

T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía

subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó

mielopatía asociada al HTLV-I (59), (60). El HTLV-II es un

virus en busca de enfermedad, no tiene una patología

claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos

síndromes neurológicos y mielopatías subagudas.

Los principales mecanismos de transmisión de la infección por

virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía

vertical.(58), (59), (60), (61),(62)

-Transmisión Vertical: infección intrauterina, ocurre

principalmente a través de la lactancia. Las tasas reportadas de

transmisión de HTLV-1 a través de lactancia materna fluctúan

hasta 37,5%, dependiendo de factores como la edad materna,

la duración de la lactancia y la carga proviral materna.

-Transmisión parenteral: El riesgo de transmisión de HTLV-1 a

través de transfusiones sanguíneas se ha estimado entre 50 y

60%. El riesgo disminuye cuando la sangre se mantiene

almacenada más de una semana No se ha descrito la

transmisión del virus a través de la transfusión de

componentes acelulares.

-Transmisión sexual: La infección por HTLV-1 puede ser

considerada como una enfermedad de transmisión sexual

(ETS). El virus ha sido aislado en el semen y secreciones

cervicales y la infección es más frecuente en grupos de riesgo

para ITS.

Las Vías de Transmisión del HTLV-II son similares (62) a los

del HTLV-I si bien, debido a que su distribución es muy

diferente a la del HTLV-I, el uso de jeringuillas y transfusión

son las principales vías para la transmisión del HTLV-II.



Epidemiológicamente (62) se ha encontrado Estudios

serológicos iniciales demostraron que el HTLV-I es endémico

en Japón, especialmente en la región Sudoeste y en

poblaciones de 3ancestro africano de las islas del Caribe.

Durante la década de los 80 y principios de los 90 se ha

demostrado que este retrovirus se halla mucho más extendido,

documentándose una seroprevalencia alta así como su

patología asociada en: África Central y Oeste, Irán -,

Sudamérica Brasil, Perú, Chile, Colombia y en menor

proporción en Argentina y Venezuela, Melanesia. No existe un

foco evidente en Europa aunque es probable que el virus se

halle en algunos países tales como Rumania. En España, el

HTLV-I y la LLTA se han observado, esencialmente, en unos

pocos pacientes de origen latinoamericano.

Se calcula que en el mundo hay de 11 a 20 millones de

personas infectadas con HTLV-I. El HTLV-II posee una

distribución mundial muy diferente al del HTLV-I (60). Es

endémico en tribus amerindias de América del Sur y Central en

donde la seroprevalencia puede alcanzar niveles de hasta un

30% así como en pigmeos africanos del Zaire y Camerún. En

países desarrollados el HTLV-II se detecta casi exclusivamente

en drogadictos, en su mayoría coinfectados con VIH.

Cuadro clínico.(60),(61),(62),(63)

Por lo general el paciente permanece asintomático.

Aunque casi todos los individuos infectados permanecen

asintomático, el impacto de la infección viral en áreas

endémicas es significativo porque el HTLV-I es el agente

etiológico de dos condiciones bien definidas:

Leucemia/linfoma de células t del adulto (ATLL) .La relación

entre el HTLV-1 y ATLL fue identificada al aislarse el virus

integrado en células neoplásicas. ATLL es clásicamente una

forma de leucemia de curso agudo con pobre espuesta a

quimioterapia que afecta principalmente a varones entre los

50 y 60 años, aunque en otras áreas el promedio de edad es

menor. Se han descrito también formas menos agresivas cuyo

comportamiento clínico semeja el de un linfoma, de curso más

bien crónico y con compromiso dérmico extenso.

Paraparesia espástica tropical (PET): El término PET fue

propuesto en 1969 para describir un cuadro neurológico de

etiología entonces desconocida, observado inicialmente en

áreas tropicales y caracterizadas por paraparesia crónica

progresiva. En 1985, se reconoció la asociación entre dicha

entidad clínica y la infección por HTLV-1, proponiéndose

posteriormente como nueva denominación «mielopatía

asociada a HTLV-1/paraparesia espástica tropical». No todos

los cuadros de PET (definidos de acuerdo con los criterios

diagnósticos propuestos por OMS) se asocian a HTLV-1. Se ha

aceptado que la patogénesis de PET se basa en mecanismos

inflamatorios. Donde múltiples citoquinas son liberadas en

respuesta a la presencia de proteínas virales en la superficie de

linfocitos infectados, lo cual genera inflamación crónica y daño

tisular. Se afectaría así la parte dorsal de la medula espinal, con

la aparición simétrica gradual y progresiva del cuadro de

paraparesia simétrica con signos de compromiso piramidal.

En una minoría de casos, los síntomas neurológicos progresan

rápidamente por factores no del todo aclarados, entre los

cuales se ha postulado la mayor edad al inicio de los síntomas,

los títulos mayores de anticuerpos contra HTLV-1 y la carga

proviral elevada.

Diagnóstico (61), (62),(63), (64)

El diagnostico de confirmación se realiza en sangre y en LCR al

detectar anticuerpos HTLV. ELISA

Westerblot: confirma los resultados reactivos de ELISA

haciendo diferencia entre HTLV I y II, detectando los

anticuerpos

Reacción en cadena de polimerasa para detectar genoma viral;

muestras positivas: los resultados son Ac. tanto del gag (p24)

como env (gp46) nativo o gp (61/67/68).

No se ha establecido de forma concluyente un vínculo entre el

HTLV-II y un tipo de neoplasia humana. Tras su identificación

en la línea celular, ha sido documentada mediante ELISA una

serología positiva para el HTLV-II en una proporción de

pacientes con leucemia de linfocitos granulares (LLG) así

como, mediante PCR, se han detectado secuencias de HTLV-II

en las células de unos pocos individuos con esta leucemia.

No existe protocolo establecido para el tratamiento de esta

enfermedad, se ha informado que el uso prolongado de

esteroides sistémicos ofrece un beneficioso. La combinación de

antirretrovirales, como lamivudina y zidovudina ha tenido un

éxito relativo. Rehabilitación.

Es oportuno mencionar que se han descrito la presencia de

condiciones autoinmunes (65), (66) en pacientes con HTLV-1 y

en especial entre los pacientes coafectados con PET, entre ellas

el síndrome de Sjögren, uveítis, artritis, enfermedad de Behçet

y tiroiditis.

Hasta hace muy poco, el HTLV-II no se había asociado

claramente con alguna enfermedad específica. Hoy, es posible

que este virus sea también responsable de PET/MAH6 y de

algunos cuadros neurodegenerativos crónicos. Relaciones

sexuales protegidas.



Existe evidencia de que el Virus Linfotrófico Humano Tipo I

(HTLV-1) puede ser disparador y perpetuador de

enfermedades inflamatorias crónicas y específicamente en AR

(64). En estudios realizados para este fin los autores

concluyen que sus hallazgos epidemiológicos soportan la idea

de que la infección por HTLV-I es un factor de riesgo para la

AR -I21.

Virus de Inmunodeficiencia Humana. (VIH)

Retroviridae (65) es una familia de virus que comprende los

retrovirus. Son virus con envoltura que presentan un genoma

de ARN monocatenario y se replican de manera inusual a

través de una forma intermedia de ADN bicatenario. Este

proceso se lleva a cabo mediante una enzima: la

retrotranscriptasa transcriptasa inversa, que dirige la síntesis

de ADN a través de ARN y posee una importancia

extraordinaria en la manipulación genética. Una vez se ha

pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta dentro del

ADN propio de la célula infectada donde se comporta como un

gen más, se incluyen en Grupo IV de la clasificación de

Baltimore.

Virus de Inmunodeficiencia Humana

La era del sida comienza el 5 de junio

(65), en 1984, dos científicos, el Dr.

Robert Gallo en los Estados Unidos y el

profesor Luc Montaner en Francia,

aislaron de manera independiente el virus que causaba el sida

y en 1986 el virus fue denominado VIH (virus de

inmunodeficiencia humana). Los dos investigadores

compartieron el Premio Príncipe de Asturias por aquel

hallazgo. Después de años y años de polémica y litigios acerca

de la paternidad del virus del SIDA, el Nobel de Medicina

premió el hallazgo del VIH otorgando el galardón al Dr. Luc

Montagnier y a la Dra. Françoise Barré-Sinoussi, que en la

primera mitad de la década de los ochenta trabajaban en el

Instituto Pasteur de París, aún cuando en 1987 se pactó que se

consideraba a ambos científicos "codescubridores" del virus.

Robert Gallo felicitó a Luc Montagnier "Estoy agradecido al

haber leído en la declaración de Montagnier esta mañana que

yo también lo merecía" declaró.(66)

El Síndrome de inmunodeficiencia humana SIDA (acrónimo de

síndrome de inmunodeficiencia adquirida, del inglés AIDS) es

una enfermedad caracterizada por presentar deterioro grave

del sistema inmunológico y daño a órganos y tejidos debido a

la acción directa del virus (66). El SIDA representa la etapa

final de la infección, para llegar a ella la infección tiene que

pasar varias etapas previas, cada una de ellas con sus

manifestaciones propias y su diagnostico se establece cuando

el colapso del sistema inmune es incapaz para defenderse de

infecciones oportunistas y células tumorales responsables de

su muerte. Casi todos los avances y aportes recientes en el

estudio y manejo de la enfermedad están limitados a su

terapéutica y la Prevención es el modo más eficaz para

enfrentar la epidemia.

El virus pertenece a la familia de los Retrovirus y a una

subfamilia conocidos como Lentivirus, que almacena la

información hereditaria de una forma especial de ARN no

compatible con el sistema celular, por ello deben transcribir su

información a ADN compatible con la celula.Debido a que

habitualmente la información genética en la naturaleza viaja

de ADN a ARN la enzima viral que convierte este flujo, se

denomina reverso transcriptasa. Ningún otro virus ha recibido

tanta atención por parte de los medios de comunicación y la

opinión pública en general como el llamado virus de la

inmunodeficiencia humana. Es un virus citopático.Los

investigadores franceses bautizaron como LAV (virus asociado

a linfadenopatía), mientras que el grupo estadounidense

decidieron rebautizarlo como HTLV-III (virus Linfotrópico

humano tipo III).

VIH

Existen dos virus diferenciados que causan

sida en los seres humanos, el VIH-1 y el VIH-II

(55), (56).Ambos virus producen el SIDA, pero

tiene diferencias desde el punto de vista antigénico en el

genoma viral y en cuanto a la respuesta inmune de la infección.

VIH I se encuentra en todo el mundo, donde coexisten las dos

infecciones, la prevalencia siempre es mayor en éste, una

enfermedad no produce inmunidad contra la otra por lo ambos

tipos de virus pueden coincidir en la misma persona. Ambos

virus producen el mismo defecto inmune y están asociados a

una enfermedad celular, sin embargo clínicamente la infección

por VIH tipo I progresa más rápido y por lo tanto lleva más

rápido al individuo a la muerte.

VIH tipo II se encuentra restringido a determinadas regiones y

su evolución clínica es más lenta. Hasta la fecha, la infección

por HIV-2 sigue limitada a los países del África Central y es

muy raro encontrarlo en otras partes del mundo

Vías de transmisión. (60), (67),(68)

Sexual (homosexual y bisexual): Es la forma más importante

de transmisión, más común de hombre a mujer, la transmisión



homosexual de hombre a hombre es más común que la de

mujeres. Una sola relación sexual no necesariamente transmite

la infección.

Vertical: más frecuente cuando ambos padres son

seropositivos, más frecuente durante el parto y menos

frecuente en la casarea.Las infecciones transplacentarea

alcanzan casi de un 30 a 50%. Factor de Riesgo Incrementado

de la Transmisión Perinatal

La probabilidad de transmisión se relaciona directamente a la

carga viral. Si la carga viral está por debajo de los valores

estándar las probabilidades de transmisión son muy bajas.

El 75% de las Transmisiones Perinatales tienen lugar en las

últimas semanas del embarazo. Solo un 10% se producen

antes del tercer trimestre. La mayoría de las infecciones por

transmisión vertical ocurren alrededor del momento del parto

y el parto prematuro, el embarazo múltiple y la rotura

prematura de las membranas son también factores de

incremento del riesgo de transmisión perinatal .Se suprime la

producción de leche, y con ello la lactancia, e incluso se da

tratamiento antiviral al recién nacido.

Sanguínea: Se presentan en uso de drogas, receptores de

sangre, receptores de órganos y personal de salud que no

cumplen las normas internacionales establecidas para

trabajar con líquidos o tejidos corporales.

Patogenia:

1) Contagio: Puede ser a través de un paciente con infección

primaria, posiblemente silente o con Síndrome

Mononucleósico, un paciente seropositivo, o un enfermo

SIDA.

2) Transmisión: Por contacto sexual (80%), sangre y

hemoderivados (18%), vía vertical (madre-hijo) (30 a 50

%).

3) Infección Primaria: Aparece entre 3-6 semanas posterior

al contagio, puede cursar silente o tener evidencias

clínicas que persisten entre 1 semana y 3 meses, no hay

aún respuesta inmune (seronegativa), por tanto, escapan a

los métodos todos de pesquizaje (ELISA-VIH Ac

negativos), pueden transmitir la infección (“Ventana

Epidemiológica) . Se detecta solo con Elisa para antígenos

(Ag) y cultivo (Métodos poco prácticos y escasamente

sensibles).

4) Ataque del VIH a las células diana: Representadas por

linfocitos T , subpoblación auxiliar/ inductora,

monocitos/macrófagos, linfocitos grandes y granulosos y

células del SNC ( astrocitos y macroglia), todo mediado por el

acople de la gp 120 viral con la molécula CD4 y en presencia de

quimoquinas y sus receptores (CXCR4, para los linfocitos y

CCRR3 para los macrófagos) o también mediante un

galactocerebrósido como "receptor) alternativo, en presencia

de Ag de la clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

(CMH).

5) Seroconversión: Es la existencia demostrable de una

respuesta inmune (RI); Elisa para Ac/VIH y el Western-Blot

son positivos, aparece entre 6-12 semanas, es decir, 6-9 meses

después de este.

6) Latencia clínica: Periodo de incubación, puede durar 2-10

años y más, las células están infectadas con respuesta inmune

aceptable. La celular inducida por patrón T auxiliador Th1,

mediada por interleuquinas (IL) – 12 y el interferón gamma

(ITF gamma). La humoral inducida por patrón Th2 y mediada

por IL-4-5-6-10, no protege al individuo del avance de la

infección.

7) SIDA: El influjo de coofactores, tanto ambientales como

reguladores del propio virus producen la transactivación, las

células infectadas y estas se convierten en verdaderas

“fábricas “del virus. El patrón de respuesta T auxiliar se

desplaza de Th1 a Th2 con predominio de la inmunidad

humoral, aumentan las IL-4-5-6 y 10, se activan mecanismos

contra los LT CD4 activados como:

a) Efecto citopático directo mediado por el VIH.

b) Formación de sincitios.

c) Citotoxicidad dependiente de Ac contra el VIH.

d) Mecanismos autoinmunes.

e) Alergia a cualquier estimulo antigénico.

f) Disfunción de los LT CD4 por un súper antígeno.

Todo esto conlleva a la depleción cualitativa y cuantitativa

de los LT CD4

Clínicamente (67), (68) la epidemiología del SIDA también

demuestra que existe un largo periodo de latencia que ha sido

estimado entre 8 y 15 años, entre la infección primaria por HIV

y el desarrollo del SIDA. Indica una profunda alteración de los

mecanismos de la inmunidad celular la enfermedad evoluciona

con una infección aguda primaria o síndrome de

seroconversión aguda, con manifestaciones generalizadas y

una vez ocurrida la infección los síntomas pueden presentarse

entre 3 y 10 meses fiebre, adenopatía, faringitis rash, mialgias,

artralgias, diarreas, cefalea, náuseas, vómitos,

hepatoesplenomegalia entre otras.

Las manifestaciones de meningitis, neuritis, parálisis facial,

son menos frecuentes pero pueden aparecer y con frecuencia

hay linfocitosis con depleción de células TCD4, aumento de CD

8 y linfocitos atípicos. La seroconversión llega en 3 a 12

semanas posterior a la transmisión, seguida de un período

clínico latente con o sin adenopatía persistente generalizada.



El complejo relacionado SIDA (candidiasis oral, Leucoplasia

pilosa oral, neuropatía periférica, displasia cervical, Guillain

Barré, síntomas constitucionales, zóster recurrente, púrpura

trombocitopenica idiopática y listeriosis, nocarditis,

tuberculosis pulmonar.

SIDA propiamente dicho conteo de CD4 por debajo de 200

células /mm.

Infección avanzada conteo de CD4 menor de 50 células /mm

de sangre .con promedio de vida de hasta 18 meses .Casi todos

los pacientes fallecen con complicaciones relacionadas al VIH.

Sarcoma de Kaposi, linfoma primario del SNC

Indicativo de sida:

Menos de 200 células /mm3.

Candidiasis esofágica, tráquea, bronquio, pulmones; cáncer

cervicouterino; coccidoidomicosis y cryptococosis extra

pulmonar, Citomegalovirus, herpes simple, histoplasmosis

extra pulmonar, demencia asociada a VIH, pérdida de peso de

más del 10% más diarreas crónica y fiebre por más de 30 días;

sarcoma de Kaposi en pacientes por debajo de 60 años;

linfoma de Hodgkin de células B o linfoma inmunoblástico;

complejo Micobacterium avium ó kansasii diseminado;

Micobacterium tuberculosis pulmonar

diseminado;nocardiosis,neumonías por Pneumocystis carinii,

neumonía bacteriana recurrente,leucoencefalopatía multifocal

progresiva, septicemias por salmonella, Strongyloidosis

intestinal, toxoplasmosis de órganos internos, síndrome de

desgaste asociado al VIH, Síndrome de Wasting .En general se

han descrito toda una constelación de síntomas y gérmenes

asociados al SIDA

Diagnóstico.(67),(68),(69)

El diagnóstico se realiza a través de la clínica, y los exámenes

de laboratorio. ELISA (enzyme linked inmuno sorbent assay)-

HIV y Western Blot. Sn métodos serológicos que detectan

anticuerpos contra el virus.

PCR del material genético del HIV, y cultivo viral. Western Blot

(WB): separa las proteínas del HIV y se analizan con

anticuerpos específicos para cada fracción proteica; es la

prueba confirmatoria. La prueba del Western Blot permite

demostrar la existencia de anticuerpos específicos contra

todas y cada una de las proteínas estructurales del HIV. El

Western Blot positivo confirma la infección por HIV. El primer

examen que se hace positivo después del contagio es la

cuantificación viral, luego antígenos virales específicamente

p24 y, finalmente, en un período entre 4 a 12 semanas post

infección, aparecen los anticuerpos específicos. Detección

anticuerpos anti HIV (Enzyme linked immunosorbent assays:

ELISA) fundamental para la pesquisa, detecta anticuerpos

contra todas las proteínas virales, en especial p24, gp41,

gp120 y gp160. El examen tiene una sensibilidad y

especificidad de 99,9%.

Se han descrito que pueden existir falsos-positivos en

presencia de algunas de estas situaciones hepatopatía

alcohólica, trasplante renal, linfoma, factor reumatoideo,

inmunidad pasiva, embarazo con sensibilización materna por

antígenos fetales HLA-actina entre otros. También se han

descrito falsos negativos cuando el paciente está en periodo de

ventana, bajo tratamiento con inmunosupresores o presencia

proceso maligno.

Tratamiento (68), (69), (70),(71),(72),(73)

Preventivo:

1. Control y vigilancia epidemiológica: Serodetección,

reporte de los casos sospechosos y confirmados.

2. Educación y divulgación: Usar preservativo y evitar la

promiscuidad y el coito anal.

3. Educación y orientación a seropositivos.

4. Vacunación: No disponible hasta el momento. Todas las

vacunas en fase de desarrollo.

5. Medidas de Bioseguridad.

Tratamiento Médico.

1. Uso de fármacos antiretrovirales.

1. Inmunomoduladores.

2. Manejo integral Psico-social.

Indicaciones para la terapia antirretroviral

Antirretrovirales.

Inhibición de la enzima reversotranscriptasa. Se usa cuando el

CD4 es <500 cel. por mm3 en la población no gestante. Esta

inhibición puede ser:

Competitiva: análogos de nucleósidos

Zidovudina, ZDV, AZT, Retrovir. 600mg/día.



Didanosina, DDI, Videx 400 mg/día si más de 60 kg de peso.

Zalcitabina, Hivid, DDC, o, 75mg/ 3 veces día.

Stavudina, D4T, Zerit 80mg /día si más de 60 kg de peso.

Lamivudina, Epivir 300 mg/día.

No competitiva: (no análogos de nucleósidos)

Nevirapine, Viramune 400mg/día.

Delavirdine, Rescriptor 400mg/3 veces al día.

Efavirenz 800 mg /3 veces al día.

Inhibidores de Proteasas. Inhiben la proteasa del virus, junto a

las inhibidoras de la transcriptasa reversa, tienen alto

porcentaje de éxito en la disminución de la carga viral,

aumento de CD4, disminución de la progresión clínica y

aparición de resistencia al virus.

Ritonavir, Norvir 400mg/3 veces al día.

Indinavir, Crixivan 800mg/3 veces al día.

Saquinavir: Invirase 600mg/3 veces al día y Fortobase

1200mg/3 veces al día.

Se han utilizado también:

Inmunomoduladores.

a) Interferones: alfanatural, alfalinfoblastoide

alfarecombinante, ganmainterferón.

b) Indometacina y cimetidina: Utiles en la supresión

relativa de macrófagos y células T respectivamente.

c) Factor estimulante del crecimiento de los

granulocitos (G-CSF).

d) Sales de litio.

e) Eritropoyetina humana recombinante (V-Hv EPD).

En la embarazada existe clara evidencia de que ZDV reduce la

transmisión perinatal de 25% a 7%, por lo que se usa

independientemente del nivel de CD4, aun cuando se ignora si

es efectivo en pacientes con bajo nivel de CD4.

En las embarazadas el número de Linfocitos CD 4 disminuye

en 10 - 20%, lo que incrementado de la transmisión perinatal.

La probabilidad de transmisión se relaciona directamente a la

carga viral. El 75% de las transmisiones perinatales tienen

lugar en las últimas semanas del embarazo y solo un 10% se

producen antes del tercer trimestre. La mayoría de las

Infecciones por transmisión Vertical ocurren alrededor del

momento del parto. Los neonatos de madres sin tratamiento

Antirretroviral nacidos por cesárea electiva tienen un 50%

menos de tasa de infección en comparación con los nacidos

por la vía transpelviana. El parto pretérmino y la rotura de

membranas constituyen también factores de riesgo para la

transmisión perinatal. Los neonatos de madres sin

tratamiento Antirretroviral nacidos por cesárea electiva

tienen un 50% menos de tasa de Infección en comparación

con los nacidos por la vía transpelviana.

Evitar en seropositivas: Monitorización Fetal con Electrodos,

Ruptura Temprana de las Membranas, toma de muestras de

sangre fetal, amniocentesis, episiotomía, parto vaginal.

Profilaxis: Iniciar tratamiento antirretroviral lo antes posible,

realizar cesárea electiva, tratamiento antirretroviral en el

recién nacido, no permitir lactancia materna.

Se han dado a conocer una serie de factores de riesgo para la

transmisión perinatal dentro de los cuales se mencionan

madre enferma sintomática de SIDA, parto vaginal, bajo conteo

de Linfocitos CD4, elevada carga viral materna, trabajo de

parto con evolución superior a 4 horas, rotura de membranas

ovulares mayor de 4 horas, embarazo múltiple, recién nacido

pretérmino y lactancia materna entre otros.

Se ha propuesto dentro de la profilaxis una captación

temprana del embarazo identificar los factores de riesgo e

iniciar tratamiento antirretroviral oportuno.la forma de

concluir el embarazo debe ser por cesárea electiva, no se debe

permitir la lactancia materna y se debe valorar la terapia

antirretroviral al bebé.

Regímenes combinados deben ofrecerse a todas las gestantes

seropositivas con independencia de la carga viral y están

iindicados en presencia de una Carga viral > 10,000

copias/ml, desde las 32 semanas hasta inmediatamente

después del parto Según CDC del 2005 la TAR en embarazadas

asintomáticas se debe iniciar cuando el conteo de CD 4 esté

por debajo de 200-350 células/mm3 y/o una Carga viral >

50,000 - 100,000 copias/ml de VIH RNA.

Realizar pruebas de resistencia viral previa terapia y tener en

cuenta que AZT debe ser un componente de la terapia, mono

o combinada, se contraindica solo si se comprueba resistencia

viral. Debe evitarse Efavirisenz e Hidroxiurea durante el

primer trimestre, posibles drogas teratogenicas. No usar la

combinación DDI + D4T, produce severas mitocondriopatias.

AZT Monoterapia en 3 Fases

Prenatal (A partir de las 32 semanas), Periparto en infusión

endovenosa.

Post Natal (Primeras 2 - 4 Semanas (Neonato))

Manejo de la Gestante Enferma de SIDA con TAR previa.

Captación después de las 12 semanas TAR continúa sin

interrupción, añadir AZT a partir 32 semanas. Peligros para la

madre y el feto.

Captación Precoz menos de 12 semanas Interrumpir TAR

Hasta después de las 14 semanas Situación clínica,



inmunológica y virológica. Supuestos efectos sobre el feto.

Peligro de resistencia.

La gestante con sida enferma que llevo tratamiento con TAR

que se capta después de las 12 semanas corre peligro la madre

y el feto. TAR continúa sin interrupción, añadir AZT a partir 32

sem.

Protocolos Combinados: Protocolo PETRA

A- NRTIs + AZT + 3TC profilaxis poco efectiva.

Regímenes TARMA

Una opción dentro de estas drogas: Indinavir, Nelfinavir,

Ritonavir + Saquinavir combinada con una de las siguientes

AZT + 3 TC; AZT + Didanosine; Stavudine + 3 TC .Tiene como

ventaja aumentar la concentración de los linfocitos CD4,

previene transmisión vertical, disminuye la carga viral, no

toxico para el feto, aunque no siempre ocurre así, los

tratamientos incompletos desarrollan resistencia y no son

infrecuentes las intolerancias a los antirretrovirales

Las mejores medidas para reducir el riesgo de infección por

HIV son: verificar que la sangre y derivados de sangre

utilizados con fines médicos (para transfusiones, etc.) se

encuentren libres de contaminación por HIV; evitar el uso de

drogas intravenosas y otros procedimientos que impliquen el

intercambio de materiales e instrumentos potencialmente

contaminados con sangre o células infectadas; evitar la

promiscuidad sexual y utilizar condones durante el acto

sexual. Hasta el momento no hay vacuna disponible con este

fin.

Virus del Papiloma Humano (HPV)

Condilomatosis

Data en la literatura apuntes sobre su

existencia desde la era helenística, hace

más de 2.500 años, aunque la naturaleza

infecciosa sólo fue sospechada por Ciuffo,

a principios del siglo XX, en 1970 se da a conocer el primer

genoma del papilomavirus clonado en bacteria, 1976 se

identificó el primer tipo de HPV genital y más tarde en 1981 se

reporta la detección de HPV en las neoplasias cervicales. En la

década de los 90 se demuestra que el 100% de los carcinomas

de células escamosas del cuello y más del 70% de los

adenocarcinomas son asociados con la presencia de ADN de

HPV. La lesión clásica que producen estos virus conocida como

condilomas deriva del griego y significa Nudillo.

Papovavirus (61), (62), (63), (64), (65) es en pequeños virus

de DNA. Talla de 52-55nm, epiteliotropo, con cápside

isoeléctrica de 72 capsomeras, que contiene dos proteínas L1

y L2 con simple molécula de DNA circular de doble cadena,

asociada a histonas. Las variaciones en la secuencia genética

terminan el trofismo y el potencial de la enfermedad. En

nuestros días se conocen más de 150 subtipos de PVH

identificados hasta la actualidad, solo 45 de ellos infectan

los genitales de ambos sexos; 6, 11,16, 18, 26,30, 31, 33, 34,

35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,66,

68, 73 y 82.

Teniendo alto poder oncogénico los subtipos:

16,18,31,33,35,39,40,45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 73,82. Algunos

como el 26- 53- 66 son muy raros.

Se han encontrado lesiones por HPV en vulva, uréter, tráquea,

vagina, ano, bronquios, cérvix área perineal, cavidad nasal,

uretra, periné, esófago, pene, lengua, escroto, cavidad bucal,

piel, vejiga, laringe, conjuntiva entre otras.

La infección por HPV se ha convertido en la ITS de mayor

incidencia y desde hace unos años, su prevalencia se ha

desplazado cada vez más hacia la adolescencia. Las nuevas

técnicas diagnósticas, basadas en biología molecular

(mediante reacción en cadena de la polimerasa), ayudan a una

mejor aproximación epidemiológica, una mejora en el

diagnóstico viral, y un correcto enfoque terapéutico (61)

En un reporte de la OMS se reporta teniendo en cuenta edad

de riesgo y tipo de HPV en Mujeres. (62)

Los subtipos 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58 se

encuentran con mayor incidencia en África América Latina,

HPV 16 en América y los subtipos 33,39 y 59 Centroamérica y

Suramérica(62).

Están dentro de las primeras 10 causas de dermatosis más

frecuentes, afecta todas las razas, sexo y edad. Anualmente las

cifras de Infecciones por HPV se incrementan a 500,000 –

700,000 casos en todo el mundo. Estudios epidemiológicos

han mostrado que existe una fuerte asociación entre el HPV y

el Cáncer cervical independientemente de los factores de

riesgo (63), (66), (67),



Se calcula que un 1% de la población sexualmente activa tiene

verrugas genitales y que entre el 2 y el 20 % de la población

femenina mundial es portadora oculta del VPH en el cuello

uterino. En la adolescente es de un 40% y en una mujer adulta

es de un 15%. Aproximadamente hasta un 90% de las

infecciones curan espontáneamente y entre un 10-20 %

persisten. Se presentan muchos tipos y entidades clínicas de

HPV, con poder carcinogenéticos el 16, 18,45, 56, 58,66 entre

otros y guarda relación etiológica con el cáncer genital. La

duración media de infección por HPV se estima entre 16 y 18

meses según la respuesta inmunológica. La presencia de PVH,

aunque sea de alto riesgo oncogénico, no supone

necesariamente un proceso de transformación neoplásicas y

las mujeres inmunodeprimida, tienen un riesgo más elevado

de desarrollar una infección por PVH, tanto clínica como

subclínica y de que las lesiones sean más extensas y

evolucionen más rápidamente.

Las NIC: células con múltiples grados de maduración y

diferenciación en el epitelio cervical con morfología similares

a las células cancerosas. Histológicamente se han descrito la

displasia Leve, moderada y el Carcinoma in Situ y constituyen

solo estepa previa a la enfermedad.

Richard en 1967 clasificó las displasias en:

NICI (Infección PVH. Displasia Leve)

NIC II (Displasia Moderada)

NIC III (Displasia severa) .Bethesda en 1990 simplificó la

clasificación donde histológicamente NIC I es lesión de bajo

riesgo y NIC II/III son LIE lesiones de alto riesgo.

Se han planteados factores de riesgo para la infección por

HPV dentro de los más importantes se encuentran (74), (75),

(76), (77), (78)

Conducta sexual: Se considera el principal factor de riesgo. El

inicio precoz de relaciones (antes de los 20 años).

Múltiples parejas. El número de compañeros sexuales

aumentan el riesgo de cáncer cervicouterino Se ha demostrado

la presencia de VPH cervical o vulvar en un 17-21% de las

mujeres con una pareja sexual y en 69-83% de las mujeres con

5 o más parejas sexuales

Sistema Inmunológico Deprimido

Varón de alto riesgo

Factores genéticos moleculares: p53

Multiparidad

Otras ITS

Contraceptivos orales.

Factores nutricionales

Historia familiar de infección por HVP

Tabaquismo

Estopia y Cervicitis Crónica.

Se han asociado además los tipos de verrugas y con los sub tipos de HPV

causante de la misma.

En el hombre se han descrito relación entre formas clínicas, poder

oncogénico y genotipo (79), (80), (81), (82), (83), (84).

Vías de Transmisión.

Sexual

A partir de verrugas comunes por autoinoculación

Hospitalaria (guantes, pinzas, biopsias)

Desde el punto de vista clínico la evolución de todas las

variedades clínicas es crónica e impredecible. Pueden durar

meses o años. En pacientes inmunodeprimidos las lesiones

son abundantes o generalizadas, exuberantes y resistentes al

tratamiento.

Papilomas plantares: Las verrugas plantares suelen ser algo

dolorosas se diferencian de los callos por pérdida de la

superficie.

Verrugas comunes: se presentan en las manos ocurren con

variedad de colores son pápulas hiperqueratóxicas que

sobresalen de las manos.

Las verrugas planas se aprecian con mayor frecuencia en niños

y ocurren en la cara, cuello, tórax y superficies flexoras de los

brazos y las piernas. Las lesiones se presentan como

neoformaciones únicas o múltiples, aisladas o confluentes,

hemisféricas, de superficie verrugosa, áspera, del color de la

piel o grisácea, bien limitadas de hasta 1 cm, en el borde de la

uña ocasionan distrofia ungueal y suelen ser dolorosas,

mientras que en el borde palpebral son filiformes y a menudo



relacionadas con queratoconjuntivitis. Asintomáticas e

involucionan a los dos años aproximadamente.

Reciben el nombre de Condilomas cuando se presentan en la

cara interna de los labios, son vegetantes y pueden crecer con

rapidez, en los genitales son mas queratófidos y menos

vegetantes. También llamadas ojos de pescado cuando se

localizan interdigital o en la región plantar con color blanco

amarillento, pueden tener zonas oscuras, asociada a la

hiperhidrosis ocasionan mal olor, generalmente son dolorosas

a la presión, que ocasiona la deambulación e involucionan en

un año.

Las verrugas planas o Juveniles son pequeñas de hasta 4 mm

poligonales o redondas que tienden a confundir con pápulas,

tiene ligero relieve sobre la piel y por lo general poco

eritematosas se localizan en la cara y dorso de las manos y no

son dolorosas. Los Condilomas Acuminados, son producidos

por los virus 6 y 11 son neoformaciones húmedas, vegetantes

del color de la mucosa, de consistencia blanda, generalmente

mal olientes.

Por pruebas epidemiológicas e inmunológicas, se ha

establecido una relación entre los Condilomas y el cáncer

genital, en especial el cervical, donde en el 90% se ha

encontrado virus DNA de papiloma humano tipo 16, 18 y 31 y

se ha mencionado con menos frecuencia los tipos 35 y 39. El

recién nacido puede presentar papilomatosis laríngea:

complicación grave poco común

En mujeres, las lesiones afectan labios mayores y menores,

clítoris, meato uretral, periné, zona anal, vestíbulo, introito,

vagina y ectocérvix. La localización anal se asocia en muchas

ocasiones a la práctica de sexo anal, y suelen ser más

frecuentes en varones homosexuales. El meato urinario se

afecta en el 20-25% de los varones y 4-8% de las mujeres. Los

condilomas pueden diferenciarse en tres grandes grupos:

Acuminados son lesiones en forma de "coliflor", con

proyecciones digitiformes, muy vascularizadas y con distinto

grado de queratinización. Las formas papulosas,

habitualmente de color moreno y con características

etiológicas e histológicas diferenciadas, suelen estar

producidas por VPH-16 y tienen una histología "bowenoide",

es la Papulosis bowenoide. Lesiones maculosas, pueden

adivinarse por mínimos cambios de color en las mucosas

genitales, la presencia de VPH se pone de manifiesto por la

aplicación de ácido acético. Una forma poco habitual es el

condiloma gigante de Buschke-Loewenstein, en el que

coexisten patrones histológicos de condiloma acuminado junto

a otras zonas de epitelioma espinocelular. Aunque en los niños,

en más de la mitad de los casos la aparición de verrugas

genitales es por transmisión perinatal o bien por

heteroinoculación, no debe olvidarse que también pueden ser

la consecuencia de abusos sexuales.

Mientras que en el hombre la presencia de condilomas

acuminados o verrugas genitales, suelen localizarse en el surco

balanoprepucial, corona de glande, frenillo, dorso del pene y a

veces en el meato uretral y/o en la fosa navicular. Menos

frecuentes son los condilomas planos. La Balanopostitis, se

aprecian alteraciones inflamatorias en el pene con apariencia

muy similar a las originadas por Cándida albicans, en las que

se detecta el ADN viral. La infección subclínica, se expresa en

lesiones acetoblancas en la penescopia o genitoscopia con

amplificación mediante lupa, con una solución de ac. Acético al

5% durante 3-5 minutos. Se presentan la mayoría de los

hombres cuyas parejas femeninas tiene infección por VPH. Al

ser una infección multifocal hay que considerar también puede

afectarse la zona anogenital. No es infrecuente el hallazgo de

VPH en varones sin ninguna sintomatología incluso sin

lesiones acetoblancas ni alteraciones citológicas lo que nos

llevaría al concepto de portador asintomático (72). La

papulosis bowenoide (13) y otras lesiones precancerosas,

como la Eritroplasia de Queirat se han descrito respecto al

papel del VPH en los tumores urogenitales, la asociación entre

infección por VPH y el cáncer genital femenino, en concreto del

cervix uterino, ha impulsado el estudio de su participación en

otros tumores urogenitales, y en concreto en el cáncer genital

masculino.

Está demostrado que el virus del papiloma humano tiene

relación con la génisis del cáncer de cérvix y se postula que la

infección latente propio de los virus ante determinada

características ,en este caso ante la infección por un HPV de

alto riesgo , inmunodepresión y presencia de los factores de

riesgo mencionados con anterioridad puede reactivar la

infección donde se necesitan técnicas de Hibridación del D.N.A

del PVH para su diagnóstico, estas pasa a un estado de

infección subclínica donde las lesiones no se aprecian y se

produce en contagio, donde se precisa de solución de acido

acético para visualizar a través de un colposcopio a los

condilomas planos múltiples y aplanadas en cualquiera de sus

localizaciones , Cérvix, Vulva, Vagina o Pene, estas lesiones

difieren de las lesiones clínicas que son inconfundibles para el

personal que está familiarizado con ellas pues constituyen las

llamadas "cresta de gallo". En esta forma clínica los condilomas

acuminados, toman aspecto exofíticos, es el de pequeñas

neoformaciones sésiles, papilares, múltiples, en forma de

crestas, cubiertas por epitelio queratocico relacionada sobre

todo con subtipo de HPV 6, y en menor grado con el subtipo

(71).



En el cáncer de pene (83), (84), (85), los datos existentes

apoyan el papel etiológico de la infección por VPH, y al igual

que ocurre en el cáncer genital femenino, los genotipos mas

asociados son el 16 y el 18. Al igual que en cáncer de cervix

uterino, existen otra serie de factores que colaboran con VPH

en la génesis del cáncer de células escamosas de pene; el

tabaco, la inmunosupresión, y la deficiente higiene genital.

En relación al cáncer anal (86) parece existir una clara relación

entre este y los VPH con genotipos 16 y 18, sobre todo en

enfermos homosexuales VIH. Son muy contradictorios los

estudios que sugieren la relación de VPH con el cáncer de

vejiga y próstata y muy escasos respecto a otras localizaciones

tumorales genitales (87).

Existe otra faceta de la participación del VPH en la patología

humana y hace referencia a su presencia en el semen. La

existencia de genotipos de bajo y alto riesgo de VPH en el

semen ha sido demostrada; es probable que el semen se pueda

contaminar por VPH de localización uretral(al igual que ocurre

con Herpesvirus y Citomegalovirus) en el momento de la

eyaculación, pero también es cierto que su existencia ha sido

detectada en el 18.5% de muestras obtenidas quirúrgicamente

durante vasectomías. La consecuencia de estos hallazgos es

múltiple, las muestras de sémenes obtenidas de varones sin

aparente VPH pueden ser utilizadas para fertilizaciones in

vitro y producir de forma iatrogénica una ETS en la mujer

receptora. Por otro, el lavado del semen no asegura la

eliminación de las partículas virales vehiculadas por los

espermios, y estos pueden transportar ADN viral dentro de los

óvulos a fertilizar no pudiéndose descartar que pudiera afectar

a su implantación en el útero así como al desarrollo posterior

del embrión (88).

Diagnóstico

Inspección simple

Colposcopia (condilomas planos)

Citología exfoliativa (coilocitos y disqueratocitos)

Estudio Histológico (biopsia dirigida)

Métodos inmunohistoquímicos

Métodos serológicos

Técnicas de hibridación del HPV.

Considerándose la colposcopia y la biopsia necesario para el

diagnóstico de infección por HPV. En varones se utiliza una

solución de ácido acético al 5%, que es mantenido durante 5

minutos.

Tratamiento de la Infección por HPV (86), (89), (90)

Como toda ITS tiene un tratamiento profiláctico que incluye

actuar sobre los factores de riesgo, tener relaciones sexuales

protegidas (condón), uso de vacunas.

La mayor parte de las infecciones por PVH se resuelven de

forma espontánea y sin consecuencias.

En el tratamiento médico siempre es expectante y se

recomienda vitaminoterapia pues ya conocemos que la

mayoría de las lesiones curan de forma espontanea, aunque

existen determinadas condiciones en una misma paciente que

hay que tomar decisiones terapéuticas en primera instancia

(dentro de estas estarían la no correlación citología-

colposcopia- histológica, imposibilidad de seguimiento

posterior, patologías ginecológicas asociadas, presencia de

múltiples factores de riesgo).

Existen varias alternativas de tto si las lesiones no regresan,

progresan o se transforman y entonces el tratamiento sigue

siendo conservador pero teniendo en cuenta muchas

circunstancia como posibilidad de curación espontanea,

localización y tamaño de la lesión, riesgo oncogénico entre

otras). El tratamiento debe ser conservador con seguimiento

por colposcopia, se usan tópicamente o local agentes

citotóxicos ó químicos (No Invasivos) como podofilina al

20,25%, antimitótico, muy tóxico, podofilotoxina al 0,5%,

crema de 5 fluoracilo en crema antimitótico, antiblastico y

quimioterapico se recomienda su uso en las mucosas; es

altamente toxico y puede provocar úlceras, ácido

Tricloroacético al 90 % cáustico potente, nitrógeno líquido.

Los métodos físicos (Invasivos) como electrocoagulación,

cauterización y criocirugía. Los métodos escisionales lo

conforman el láser de CO2 , el asa diatérmica y bisturí frío que

se reserva este último solo para cuando la lesión no responde

otros tratamientos .Por último mencionaremos el tratamiento

inmunológico que se realiza con inmunomoduladores de la

talla del Levamisol tabletas de 150 mg,inmunoferón (500mg)

capsulas o granulados,factor de transferencia e interferones

con acción inmunomoduladores y antiviral y los modificadores

de la respuesta inmunológica y biológica como imiquimot al 5

% antiviral en crema.

Vacunas que pueden ser profilácticas y terapéuticas.

Se recomienda seguir los casos con NIC I con colposcopia y

citología cada 6 meses durante un período de tiempo de 2 años

y de mantenerse negativos alta. Para cuando existe diagnóstico

de NICII Y III entonces se recomiendan ambos procederes a los

3,6meses y los 12 meses el primer año, posteriormente cada 6

meses durante dos años y luego anual hasta los 5 años de

permanecer negativa se dará el alta a la paciente, si en algunos



de estos seguimiento aparece cambios o recidivas se

procederá como corresponda con los hallazgos.

Virus del Molusco Contagiosos Humano (MCV-1 y el MCV-

2)

Es un virus pox humano, que recibe el nombre de virus del

Molusco Contagioso Humano, también fue llamado Molusco

Sebáceo de Hebra y pertenece a la familia de Poxviridae con

dos subtipos de virus el MCV-1 y el MCV-2, están dentro de los

virus de mayor (150-300Mm), DNA de doble cadena y

estructura compleja. En la clínica son iguales por lo que no se

pueden distinguir uno del otro. El VMC-1 es el más frecuente y

se presenta en cara, cuello, tronco y extremidades;

generalmente en menores de 5 años. Es responsable del

Molusco Contagiosos. (91), (92), (93)

Se distinguen tres clases dentro del grupo de los poxvirus:

- Ortopoxvirus: Incluye los virus de la viruela y de la vacuna.

- Parapoxvirus: Incluye los virus del orf o ectima contagioso y

de los nódulos de los

Ordeñadores.

- Grupo de poxvirus inclasificados entre los que se incluyen el

virus del molusco contagioso.

Dentro de los virus causantes de molusco contagioso se han

identificado dos tipos, el

VMC 1 y el VMC 2, siendo el primero de ellos el responsable

de la mayoría de las

Infecciones.

Lesiones por molusco contagioso.

Vías de transmisión (91),(92),(93)

En adultos las lesiones en área genital constituyen una ITS y

en pacientes inmunodeficientes se manifiestan en forma

diseminada La transmisión ocurre por contacto directo y

también es posible el contagio a través de fómites.

Cuadro Clínico

El período de incubación es de 2 a 7 semanas.

Clínicamente dermatosis benigna con lesiones con aspecto de

pápulas cupuliformes de centro deprimido, de unos pocos mm

hasta 1 a 2 cm, que se resuelven generalmente en forma

espontánea entre 4 semanas hasta varios meses. Afecta

cualquier parte de la piel cara, tronco, extremidades y parte

baja del abdomen y las neoformaciones pueden ser,

semiesféricos, duros, blanco, amarillo ó translúcidos

umbilicados cuyo contenido es un material grumoso. Se ha

descrito la reacción eccematosa perilesional (molusco-

dermatitis). Producido por el Poxvirus es un cuadro muy

frecuente en pacientes con algún grado de inmunosupresión,

hasta el punto de que hoy en día se piensa que cualquier

paciente adulto con molusco contagioso debe ser estudiado su

estado inmunológico. Se caracteriza por micropápulas

brillantes, de color piel, con umbilicación central, las cuales al

“exprimirlas” dejan ver una secreción blanquecina saliendo

por el centro, luego de una relación infectiva se localiza en

pene, escroto y área púbica en el hombre y en vulva, zona anal,

peri anal y pubis en la mujer. Son asintomáticas, pero tienden a

autocontagiarse. Cuando se presenta en región genital, por lo

general en el adulto, se considera enfermedad por transmisión

sexual.

En los pacientes inmunodeprimidos, estas neoformaciones son

de mayor tamaño y pueden observarse lesiones muy

numerosas y de gran tamaño, localizadas preferentemente en

la cara y región anogenital, donde las pápulas individuales

confluyen formando grandes placas que pueden llegar a ser

muy desfigurantes (93). Incluso las lesiones individuales que

permanecen como pápulas aisladas alcanzan gran tamaño y la

presencia de lesiones de molusco contagioso gigante debe

hacer pensar en la posibilidad de que el paciente esté infectado

por el VIH.

El virus (93) Orf o ectima contagioso y el nódulo del

ordeñador, son originados por virus pox de animales y se

observan en pacientes que contactan lesiones o secreciones de

ovinos o de bovinos infectadas, respectivamente. Se presentan

como nódulos de más de 1 cm de diámetro, generalmente en

las manos, asociado a linfadenopatía, linfangitis y fiebre.

Evolucionan clínicamente en distintos estadios y son auto

resolutivo en 4 a 6 semanas.

Diagnóstico (91),(92),(93)

Se realiza con la clínica y el citodiagnóstico (Cuerpos de

Inclusión) hace el diagnóstico.

Test de Zanck que muestra los queratinocitos alterados con

inclusiones intracitoplasmáticas, denominados cuerpo del

molusco.

Tratamiento (94), (95), (96)

Extirpación con Aguja y Curetaje.

Aplicar crema EMLA (mezcla de lidocaína con pilocarpina)

antes del curetaje.

Criocirugia



Ac. Tricloroacético

Tretinoina 0.05%-0.1%

KOH al 15%

Para el tratamiento se utilizan técnicas quirúrgicas, sustancias

citolíticas e inmunomoduladores. Existe un antiviral, el

cidofovir, que ha mostrado utilidad en infecciones por virus

pox.

No existe terapia específica, el objetivo es eliminar las lesiones

de forma local o sistémica para prevenir la autoinoculación o

el contagio a otras personas. Puede usarse curetaje, extracción

con aguja, electrodesecación, crioterapia, parche con cinta

adhesiva, medicamentos tópicos diversos, griseofulvina,

cimetidina, metisazona.Realciones sexuales protegidas.

Virus Entéricos Humanos (HEV)

Si en las hepatitis se piensa poco como Infecciones de

Transmisión Sexual en los virus entéricos se pinsa menos, o

simplemente no se piensa.

Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae (pico:

pequeño, RNA virus), son los agentes virales asociados con

mayor frecuencia a meningitis aséptica y miocarditis aguda,

además de ser causa frecuente de enfermedades respiratorias

leves como el catarro común, meningoencefalitis y parálisis,

entre otras. Están asociados a una gran gama de

manifestaciones clínicas que afectan anualmente a millones de

personas en el mundo. Las infecciones producidas por

enterovirus pueden producir cuadros asintomáticos o dar

lugar a enfermedades graves e incluso de curso fatal, cuadros

febriles, exantemas, enfermedad respiratoria del tracto

superior, miocarditis, enfermedad de Bornhölm, poliomielitis,

encefalomielitis, ataxia, mielitis transversa e incluso se les ha

relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus (97).

En conjunto pueden infectar todos los tejidos (97), (98),

algunos serotipos tiene tropismo positivo ejemplo el Coxsackie

B para el corazón. Un serotipo puede tener varias formas de

presentación y varios serotipos pueden provocar el mismo

síndrome. Son más frecuentes en otoño y verano (97), pero

pueden esporádicamente presentarse en cualquier época con

un período de incubación entre 3 y 6 días. Los virus con mayor

neurotropismo (97), (98) y virulencia son Echovirus (Los virus

ECHO del inglés Enteric Cytopathic Human Orphan virus) 30,

7, 9 y 11; Coxsackie B5 y Enterovirus 70 y 71, existiendo

reportes de secuelas neurológicas y hasta casos fatales con el

serotipo 71. Los virus con menor virulencia son Echo 4, 6 y 18,

Coxsackie B3, B4 y A9.

Los enterovirus se encuentran bien adaptados al humano ya

que no tienen otros hospederos, ni reservorios. Dicha

adaptación va acompañada por la preferencia de las células

epiteliales de las vías digestivas y respiratorias, estas células

no sólo facilitan la replicación de los enterovirus, sino facilitan

la excreción y expulsión directa de los mismos al medio

ambiente donde probablemente encuentren otro hospedero

humano. A diferencia de otros microorganismos que causan

gastroenteritis, los enterovirus generalmente se excretan por

largos periodos debido a que no se detiene su replicación en la

célula intestinal.

Los enterovirus se transmiten por seis rutas diferentes:

I.- transmisión fecal con adquisición oral.

II.- agua.

III.- comida,

IV.- vías respiratorias.

V.- vía sexual.(Válido para Coxsackievirus y Echovirus )

VI.- por sangre.

Propiedades del Genóma(99)

Las propiedades genómicas de poliovirus son representativas

para todos los enterovirus, tiene una cápside icosaedríca

desnuda, mide 7441 nucleótidos de RNA.Es un virus RNA de

cadena sencilla y positiva, se considera igualarse aun RNAm

por presentar un extremo 3‘ poliadenilano de 70 a 100

nucleótidos de largo y en el extremo 5'se encuentra asociado

un oligopéptido.

Los enterovirus Humanos, se incluyen dentro de la familia

Picornaviridae, consta de cuatro géneros. (Cardiovirus y

Aphtovirus, Rhinovirus, y Enterovirus) los dos primeros son

patógenos para animales y los otros son importantes

patógenos humanos. El virus de la hepatitis A fue

originalmente clasificado como Enterovirus tipo 72, aunque

actualmente ha sido separado del grupo, siendo considerado

un género aparte denominado Hepatovirus.

Los enterovirus comparten gran número de características

clínicas, epidemiológicas, físicas y químicas. Difieren entre sí

por el distinto comportamiento en cultivo, antigenicidad y

ciclo replicativo aunque, en todos los casos, el hábitat común y

el lugar de replicación es el tracto intestinal humano. El ciclo

replicativo de los enterovirus es lítico y su receptor celular es

una molécula perteneciente a la superfamilia de las

inmunoglobulinas que se presenta en distintos órganos diana,



como el corazón (Coxsackievirus), el sistema nervioso central

(Poliovirus), el hígado o el intestino.

Son resistentes a todos los antivíricos y quimioterápicos

conocidos, y a la inactivación por solventes de lípidos.

Presentan una tendencia natural a la agregación espontánea

que los defiende del efecto de los agentes externos. Se

inactivan rápidamente a más de 50ºC, por la luz ultravioleta y

en condiciones de desecación. Son estables a pH ácido,

característica que los diferencia de los Rhinovirus. Se conocen

más de 70 serotipos que causan infecciones, dan lugar a

enfermedades graves del sistema nervioso central, como la

meningitis aséptica, encefalomielitis, ataxia cerebelar,

síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa y poliomielitis,

entre otras.

Clínicamente pueden cursar con fiebre exantema (boca, mano,

pié causado por Coxsackie A 16, A5 o enterovirus 71), pleocitis

mono nuclear. Meningitis viral, sepsis neonatal especialmente

en varones(100) y la más severa se ha visto asociada a

Echovirus que afecta Sistema nervioso, pulmones e hígado y

se ha visto relacionada con enfermedad materna por

enterovirus dos semanas antes del parto, sexo masculino y

prematurez. En las primeras dos semanas que siguen al parto

en recién nacido comienza con fiebre, rechazo a los alimentos,

distención abdominal, letargia e hipotensión y el diagnóstico

diferencial se hará con sepsis bacterianas o por herpes virus.

Al examen físico exantema inespecífico (100), rubeoliforme,

macular, rosado blanquecino sin adenopatías. Vesículas orales

escasas que forman úlceras en paladar, mucosas, encías y

lengua con abundante salivación, erupción anogenital

micropapulovesiculosa que cuando es por enterovirus 71

puede ser severa, la mayoría de las lesiones comienzan en cara

y luego se diseminan. Puede haber síntomas respiratorios,

gastrointestinales y meníngeos.

Existen evidencias de que las infecciones por virus Coxsackie

del grupo B juegan un papel importante en la etiología de la

diabetes mellitus dependiente de insulina (DM-1). Algunos

estudios (97) post-mortem de pacientes con cetoacidosis

diabética han relacionado a determinados virus de este grupo

con esa patología, particularmente el virus Coxsackie B4.

Aunque parece posible su implicación en desarrollo de la DM-

1, queda por determinar si inician los procesos que dan lugar a

la diabetes o bien precipitan la enfermedad en aquellos

pacientes con la función endocrina ya dañada. También se ha

relacionado a los virus Coxsackie B4, B5 y del grupo A con la

pancreatitis en los adultos. Por último, existe una vasta

miscelánea de cuadros clínicos en los que se ha implicado a los

enterovirus. El síndrome de fatiga crónica, caracterizado por

una debilidad del músculo esquelético, acompañada de

mialgias, cefaleas, dificultad de concentración, parestesias, etc.,

se ha asociado con múltiples agentes etiológicos víricos, siendo

los enterovirus uno de ellos. Son estables a pH ácido,

característica que los diferencia de los Rhinovirus (95) y

propiedad que permite a los enterovirus atravesar la barrera

gástrica y colonizar el tracto intestinal.

Tipo de enterovirus y Entidad que se relaciona

Diagnóstico (101), (102),(103)

Puede realizarse el aislamiento del virus a partir de

secreciones respiratorias, heces o líquido cefalorraquídeo

(LCR), por cultivo sobre líneas celulares susceptibles.

Asimismo, se puede aislar de heces fecales o de fluidos

vesiculares, orina, exudado conjuntival y secreciones nasales,

debe recogerse más de una muestra en un intervalo de 24-48 h

ya que la excreción es con frecuencia intermitente. La técnica

de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite

la detección rápida del genoma, es útil en los procesos en los

que un diagnóstico precoz permite establecer un pronóstico y

tratamiento adecuados, como en el caso de las meningitis, en

las que la PCR del LCR puede dar resultado en pocas horas. Las

determinaciones serológicas son poco útiles en el diagnóstico

de las infecciones por enterovirus, puesto que el elevado

número de serotipos existentes, así como la frecuencia de

infecciones inaparentes o subclínica que pueden haber

desencadenado una respuesta inmunológica anterior, no

permite, en muchas ocasiones, la obtención de resultados

significativos. Las determinaciones de anticuerpos pueden ser

de interés en casos de brotes epidémicos .Para la profilaxis de

las infecciones por enterovirus, el gran número de serotipos de

EVNP dificulta la preparación de vacunas adecuadas. En

cambio, frente a los poliovirus se han obtenido vacunas

inactivadas, tipo Salk, y vacunas atenuadas, tipo Sabin, dotadas

de una gran eficacia. Con su utilización se ha conseguido la

eliminación de la poliomielitis en numerosos países y la

Organización Mundial de la Salud ha señalado como objetivo

para un futuro próximo la erradicación de la enfermedad. No

existe ningún antivírico con actividad frente a los enterovirus.



El tratamiento de las infecciones se limita al sintomático y de

soporte.

La meningitis aséptica, ciertas enfermedades febriles con o sin

exantema cutáneo y el resfriado común también se relacionan

con los Echovirus. El enterovirus tipo 68 causa infección de

vías respiratorias bajas; el enterovirus tipo 70 es el agente de

epidemias de conjuntivitis hemorrágica aguda y el enterovirus

tipo 71 causa meningitis aséptica, encefalitis y síndrome

mano-pie-boca.

Manifestaciones clínicas asociadas con los distintos tipos de enterovirus

Patogenia

Penetra en el organismo el virus por vía oral o nasofaríngea,

con un periodo de incubación que oscila entre 2 y 40 días. Se

multiplica en el tejido linfoide de la faringe y placas de Peyer

y después se disemina por vía sanguínea a tejidos diana, como

la piel, miocardio, meninges, páncreas, en donde se replica. Los

síntomas pueden ser el resultado directo de la destrucción de

células diana en los tejidos (como ocurre en la poliomielitis), o

puede deberse a la respuesta inmune frente al virus (como

ocurre en el modelo murino de miocarditis por virus Coxsackie

tipo B).

La mayoría de las infecciones son abortivas, debido a la

existencia de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos IgG,

IgM e IgA aparecen con bastante rapidez en el curso de la

infección. La inmunidad es, predominantemente, humoral,

específica de serotipo y duradera persiste durante toda la

vida. Las personas con un déficit de la inmunidad humoral

tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad paralítica

cuando se utiliza para su vacunación la vacuna de antipolio

oral con virus atenuados (Sabin, OPV), siendo recomendable

en esta situación el empleo de la vacuna parenteral de virus

inactivados (Salk, IPV).

No hay tratamiento específico para estos agentes disponible

hasta la fecha. Gammaglobulina en los agammaglobulinemicos

y con infecciones crónicas.

Fármacos que inhiben su replicación: Pleconaril (104) (VP -

63843) unoxadiazole, nuevo agente antipicornavirus de

espectro amplio en fase experimental IV efectivo en el 90 % de

los serotipos en concentración menor o igual a 0,1 µgrs /ml

que atraviesa la barrera hematoencefalica, de gran afinidad

por el sistema nerviosos y efectivo frente a infecciones severas

del neonato y inmunodeficientes. Vía oral se administra 3

veces por día de 2,5 a 3 mg/kg.

Y finalmente vamos a tocar un tema que aún cuando su

etiología se desconoce existen varios estudios pioneros que

apuntan con consistencia el hecho de la posibilidad de que los

herpes virus estén implicados en la causa de la Esclerosis

múltiples y basado en las observaciones que han realizado

múltiples investigadores se ha planteado la alta probabilidad

que existe en la transmisión sexual sea una de las vía de

adquirir esta invalidante enfermedad.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE / VIRUS / TRANSMISIÓN SEXUAL?

La Esclerosis Múltiples (EM) es de las entidades en la que

múltiples factores están involucrado en su etiología, sin

embargo desde hace algún tiempo se ha ido incrementando el

atesoramiento de un grupo de evidencias que apuntan con una

alta probabilidad de que la de transmisión sexual

posiblemente está imbricada en su mecanismo, quedará para

las futuras generaciones confirmar éste planteamiento o

demostrar que no es tal así. Nosotros consideramos oportuno

hacer la referencia, pues la enfermedad como tal merece la

pena tener en cuenta por los deterioros que provoca.

En 1868 es identificada por el l

Dr Jean Martin Charcot (1825-

1893), un neurólogo francés

como Esclerosis en Placa,

enfermedad desmielinizante,

neurodegenerativa y crónica del

sistema nervioso central. Se distinguen varios subtipos de

esclerosis múltiple y muchos afectados presentan formas

diferentes de la enfermedad con el paso del tiempo. Es la

enfermedad neurológica más observada entre los adultos

jóvenes después de la Epilepsia y la más frecuente de parálisis

después de la erradicación de poliomielitis. Afecta

aproximadamente a 1 de cada 1000 personas, en particular a

las mujeres.



Se presenta cuando los pacientes tienen entre 20 y 40 años. En

la actualidad, aunque no existe ninguna prueba de laboratorio

que de manera aislada permita confirmar la EM,

particularmente la resonancia magnética, el análisis del líquido

cefalorraquídeo y los potenciales evocados, permiten un alto

grado de seguridad en el diagnóstico, incluso antes de que

haya una confirmación clínica de la enfermedad. El proceso de

diagnóstico se completa con la realización de pruebas para

excluir otras enfermedades que pueden imitar a la esclerosis

como la enfermedad de Devic, la sarcoidosis, la vasculitis y la

enfermedad de Lyme (105).

Clínicamente encontramos la astenia, pérdida de masa

muscular, debilidad muscular, movimientos incordiados,

disartria, disfagia, disnea ,espasticidad

muscular,calambres,espasmos y fasciculación muscular

,nistagmo,visión doble, disfunción sexual, dificultades para

realizar dos tareas a la vez, pérdida de memoria a corto plazo,

labilidad emocional,depresión,ansiedad.Se han descrito

cambios conductuales del tipo de falta de motivación

,apatía,desinhibición,agresividad e infantilismo. Dificultades en

explicar conceptos abstractos, organizar, planificar u olviden

determinadas palabras.

La ira es otro sentimiento que puede ir asociado a la EM.

También se ha informado de la aparición de "risa patológica" y

"llanto patológico". Esencialmente se refiere a una reacción

inapropiada a la situación, tal como risas en un funeral o llanto

al oír buenas noticias. A menudo es consecuencia de la

desmielinización de las áreas del cerebro encargadas del juicio,

entre otros síntomas (105)

En la mayoría de los casos la esclerosis comienza con la

aparición aguda de síntomas en un espacio que varía de horas

a días, habitualmente llamado exacerbación, ataque o episodio.

Más adelante se habla de recaída. En los casos de EM benigna,

tras uno o dos ataques, la recuperación es completa. La

enfermedad no empeora a lo largo del tiempo y suele tener

síntomas menos graves. Estos casos sólo se identifican cuando

queda una incapacidad permanente pequeña a los 10 o 15

años del primer ataque, que fue identificado en su día como

EM con recaídas. Estas recaídas pueden incluir los síntomas

anteriores y/u otros nuevos. Sin embargo, estudios de

resonancia magnética muestran que el daño a los nervios

puede continuar en estos pacientes incluso cuando los

síntomas han remitido. Se sabe desde hace mucho tiempo que

la EM nunca duerme, por lo que la importancia del tratamiento

preventivo es grande. Muchos enfermos permanecen en esta

fase el resto de sus vidas.

Patología: Los orígenes de la enfermedad son desconocidos.

Los daños reportados en la desmielinización se basan en que la

barrera hematoencefalica que está formada por células

endoteliales tapizando las paredes de los vasos, en la

esclerosis esta barrera se deteriora y células T autoreactivas la

cruzan, provocando una proceso inflamatorio. La inflamación

es facilitada por otras células inmunitarias y elementos

solubles, como la citocina y los anticuerpos. Motivo por este

comportamiento anormal del sistema inmunológico, la

esclerosis múltiple es considerada una enfermedad

autoinmunitaria.

Se ha aceptado por todos que un subtipo especial de linfocitos,

llamados células CD4- Th1-T , tienen función clave en el

desarrollo de la enfermedad. Bajo circunstancias normales,

estos linfocitos pueden distinguir entre células propias y

ajenas. En la esclerosis múltiple, las células reconocen partes

sanas del sistema central como ajenas y las atacan como lo

harían con un virus. En la esclerosis, la parte atacada es la

mielina, una sustancia grasa que cubre los axones de las

células nerviosas y que es importante para una transmisión

nerviosa adecuada.

La inflamación finalmente lleva a la apertura de la barrera

hematoencefalica, lo que puede acarrear problemas como

edemas, activación de macrófagos, de metaloproteinaza y

otras proteasas y citocinas. Finalmente llevará a la destrucción

de la mielina, proceso llamado desmielinización.

El daño a los axones es una de las principales causas del

desarrollo de discapacidades permanentes. Se ha demostrado

que esta lesión interviene no sólo en formas crónicas o en

estadios tardíos de la enfermedad, sino que está presente

desde el inicio. Los mecanismos que llevan a este tipo de daños

no están explicados en su totalidad.

Factores que provocan una recaída: se han descrito factores

que favorecen las recaídas, tienden a ocurrir con más

frecuencia durante la primavera y el verano que en otoño o en

invierno. Infecciones como un refriado o diarrea aumentan el

riesgo de recaída. La vacuna contra el resfriado es inocua y no

provoca recaídas como se ha demostrado en diversos estudios

recientes. La vacuna del tétanos también se considera inocua,

aunque no ha sido estudiada con detalle. En general, las

vacunas con virus vivos atenuados aumentan el riesgo de

recaída. El embarazo por su parte está descrito que mientras

que los primeros meses y especialmente las primeras seis

semanas el riesgo aumenta entre un 20 y un 40%, los últimos

tres meses de embarazo ofrecen una protección natural contra

la recaída según estudios recientes y la esclerosis múltiple no



aumenta la probabilidad de tener un niño disminuido, aunque

sí existe la posibilidad de transmisión de la enfermedad.

También se desaconsejan maratones ya el deporte pudiera

provocar recaídas, el estrés, el calor y el agotamiento pueden

aumentar los síntomas, fenómeno conocido como síntomas de

Uhthoff.

Una rápida regresión de los síntomas iníciales, edad a la que

aparece la enfermedad por debajo de los 35, sólo un síntoma

inicialmente, desarrollo rápido de los síntomas iníciales y

corta duración de la última recaída indican un buen

pronóstico.

Los estudios que apoyan el posible mecanismo de transmisión

sexual de la esclerosis múltiple se basan en (105)

Etiopatogenia compleja y multifactorial, donde influye

determinada susceptibilidad genética y exposición concertada

a factores ambientales proponiendo entonces que la EM es

una ITS adquirida fundamentalmente (106),(107),(108)

durante la adolescencia a partir de hombres infectados no

necesariamente sintomáticos; la transmisión sexual no será la

única causa, pero factores relacionados con la misma crean

susceptibilidad a agentes neurotrópicos adquiridos

sexualmente; la ocurrencia en zonas de alto riesgo puede

representar un efecto combinado del predominio racial blanco,

valores culturales (particularmente actitudes de moralidad

sexual) y patrones sexuales raciales cruzados y las áreas de

bajo riesgo tales como África Central pueden existir por

competencia con otras infecciones o exposición temprana a

variadas infecciones de tal modo que se produce inmunidad.

La incidencia aumentada en áreas aisladas vírgenes de EM

seguida a exposición a personal militar implica a un agente

transmisible. La similitud de la EM e infecciones por HTLV-

1(107), su transmisión familiar y el cambio de género en su

prevalencia sugieren que el agente infeccioso puede

transmitirse.

La cusa infecciosa que con mayor frecuencia se relacionada

con EM son los virus debido a que el 90 % de los pacientes que

la padecen tienen altas concentraciones de IgG que se

manifiestan como bandas oligoclonales en LCR. Evidencias

indirectas que la EM es causada por un virus es la asociación

de diferentes virus con encefalomielitis desmielinizante en

humanos y la inducción de desmielinización en modelos

animales infectados con virus. Análisis moleculares de

especificidad del gen de IgG en el cerebro y LCR de pacientes

que tuvieron EM han mostrado características de una

respuesta inducida por antígeno: amplificación clonal y

mutaciones somáticas extensas (109).Los virus que se han

aislado en presencia de Esclerosis Múltiple son Virus del

herpes simple I y II, virus de Epstein Barr, Virus SHTLV-1,

Human herpesvirus-6, 7 y 8, Varicela Zóster, Sarampión,

Parotiditis, Citomegalovirus, Virus JV.

Las posibles relación de ITS y EM se basan en que ITS se

desarrollan en la mujer en edades más tempranas y después

este patrón cambia .Pudiera ocurrir igual en la esclerosis

múltiple La transmisión de las ITS hombre-mujer es más

eficiente que mujer-hombre Ej: HIV, HTLV-1, Hepatitis B,

Herpes simple, Gonorrea y Clamidia (108). La prevalencia de

las ITS y de la EM es mayor las sociedades permisivas.

En cuanto a prevalencia se ha visto que las personas negras

que viven en países en desarrollo tienen inmunidad general a

las infecciones por la repetida exposición a las mismas por lo

cual incrementa su resistencia a la EM de forma no-específica.

En negros africanos no es frecuente la EM y el SIDA en un

mismo paciente. Esto fortalece la teoría de la infección

(venérea o no) como causa de EM (110), (111). Es rara es

poblaciones nativas física o culturalmente aisladas de

poblaciones blancas Ej. Aborígenes australianos, negros

surafricanos

También se ha observado en las categorías del

comportamiento sexual la siguiente relación en cuanto a EM:

A: Pocos partners en la vida tanto para el hombre como para la

mujer: ITS baja, ausencia de EM Ej.: grupos religiosos.

B: La mujer tiene un partner pero los hombres varios: ITS alta,

EM media. Ej Italia.

C: Tanto el hombre como la mujer tienen varios partners: ITS

alta, EM alta Ej. USA.

Como sabemos estos son los pioneros estudios que se han

lanzado a proponer la vía sexual como posible mecanismo de

transmisión para la Esclerosis Múltiple, de ahí a que se

confirme queda mucho camino por recorrer, no obstante

debemos tener esta posibilidad presente.

Reproducción asistida y virus de transmisión sexual

No podemos dejar de comentar algunas consideraciones

importantes en la literatura respecto a las Técnicas de

Reproducción Asistida. (112)

Donación de Gametos Y Preembriones

El screening de enfermedades infecciosas a que deben ser

sometidos los donantes de gametos y embriones queda

establecido en el artículo 4 del RD 412/96, siendo los

siguientes:

Estudios serológicos: sífilis, hepatitis y VIH; b.-Estudios

clínicos para la detección de fases clínicas infectivas de:

toxoplasmosis, rubéola, herpes virus, Citomegalovirus (CMV),

Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. Siendo

necesario realizar estas pruebas en el caso de donantes de



semen cada 6 meses y siendo imprescindible comprobar la

seronegatividad en ambas pruebas de marcadores de VIH para

la utilización de los gametos masculinos y preembriones. En

las donantes de gametos femeninos, y en base a la actual

imposibilidad de crioconservación de los ovocitos donados, se

considerará suficiente la negatividad de la donante en una

única prueba de marcadores VIH.

Hepatitis B Y Reproducción Asistida (113)

La existencia de una vacuna frente a la hepatitis B facilita la

actitud a tomar en parejas con deseos reproductivos sero

discordantes a la hepatitis B en la que el varón es seropositivo,

pues la vacunación prevendría la transmisión a la mujer. En

parejas donde es la mujer la seropositiva, la transmisión

vertical va a depender de la actividad de la enfermedad, siendo

del 2-15% en mujeres AgHBs+ AgHBe- DNA VHB-, y del 80-

90% en mujeres AgHBs+ AgHBe+ DNAVHB+. Por esto la

actitud a tomar sería retrasar la aplicación de la técnica de

reproducción asistida hasta que la carga viral sea baja, y

previendo la inmuno profilaxis del recién nacido. Cuando los

dos miembros de la pareja son AgHBs+ existe la posibilidad,

aunque rara, de reinfección por otros subtipos deVHB, por lo

que es recomendable la aplicación de técnicas de RA en estas

parejas con deseos reproductivos, además de las medidas

comentadas anteriores.

Hepatitis C Y RA (114), (115)

En caso de parejas sero discordantes al virus de la hepatitis C

(VHC) con deseos reproductivos debemos valorar siempre el

estado de la enfermedad. Así, en el caso de varón seropositivo

a VHC y mujer sero negativa, y dado que al contrario del VHB

no disponemos de una vacuna, se hace necesario un adecuado

procesamiento del semen previo a su uso en TRA (swimup+

gradientes de densidad y comprobación mediante PCR de

ausencia de VHC RNA en la muestra a utilizar), ya que se

encuentra VHC RNA en el semen del 5% de varones

seropositivos (112), (114). La presencia en semen del VHC

depende de la carga viral sérica del paciente, siendo rara su

presencia en semen de varones con menos de un millón de

copias/mL, por lo que algunos autores aconsejan en varones

con más número de copias tratamiento previo a la TRA .La

hepatitis C no empeora con el embarazo ni las gestaciones en

mujeres con hepatitis C presentan más complicaciones que en

las mujeres seronegativas. La transmisión vertical en mujeres

seropositivas depende de la carga viral y ocurre

principalmente durante el parto (115). En mujeres HCV RNA

negativo la transmisión es <1%, en mujeres con menos de un

millón de copias es del 0-5% y con más de un millón de copias

del 10-20%. Por esto se recomienda que encaso de parejas con

deseos reproductivos y en los que es necesario realizar TRA en

que la mujer es VHCRNA positivo con más de un millón de

copias por mL se debe consultar a un hepatólogo con la idea de

instaurar algún tratamiento que disminuya la carga viral, y una

vez conseguido este objetivo se realice la TRA.

Citomegalovirus Y RA. (117), (118)

Existe alta prevalencia de seropositivos a CMV en parejas de

RA, cuando analizamos el screening de donantes. En un 40%

de varones seropositivos se detecta por PCR DNA de CMV en

semen, teniendo la mitad de estos eyaculados cultivos

positivos. Por lo que a la horade abordar a una pareja con el

varón seropositivo a CMV y la mujer negativa debemos

determinar si es infección activa o reciente (Ig M o

seroconversión IgG reciente) y en caso de serlo esperar unos

meses a que la infección se haga antigua y disminuya

considerablemente la posibilidad de aparecer CMV en semen

El principal problema en la transmisión vertical del CMV

ocurre cuando una mujer seronegativa contrae la enfermedad

estando embarazada, si esto ocurre en mujeres seropositivas

la transmisión vertical ocurre en menos del 1% con leves

consecuencias para el feto. Así toda mujer seropositiva a CMV

Ig Gantigua podrá someterse a RA sin apenas riesgos. Cuando

los dos miembros de la pareja son seropositivosCMV Ig G

existe, aunque remota la posibilidad de reinfección con una

cepa diferente de algún miembro de la pareja. Para hacernos

idea de lo escaso de este riesgo baste comentar que en

trasplante de órganos suele emparejarse donante y receptor

seropositivo a CMV.

VIH y Reproducción Asistida.

A la hora de atender a una pareja serodiscordantes para VIH

siendo el varón positivo y la mujer negativa debemos tener

presente que si desean tener descendencia la posibilidad de

contagio de la mujer mediante relaciones es del 5% (119)

dependiendo este principalmente de la carga viral.

Recientemente Quinn et al. (119) no han observado

transmisión heterosexual cuando el varón tenía menos de

1500 copias/mL.

A pesar de este hecho, se debe valorar el tratamiento al varón

seropositivo con antiretrovirales antes de laIAC ya que este

hace disminuir la cantidad de virus en el semen. Una manera

de disminuir al máximo la posibilidad de contagio sería la



realización de ICSI a estas parejas, ya que sólo utilizaríamos

unos pocos espermatozoides; no obstante no parece una

aproximación coste-efectiva dado los buenos resultados de

laIAC en estas parejas (120)

En cuanto al tratamiento de parejas serodiscordantes siendo la

mujer la portadora de VIH se ha producido recientemente

opiniones que apelan a una libre e informada decisión de la

pareja (121) más que a un rechazo frontal a someter a estas

parejas a técnicas de reproducción asistida. En una encuesta

realizada a centros de reproducción en 1997 solo el 2% de los

centros franceses y el 5% de los centros británicos se

mostraban favorables al tratamiento con técnicas de

reproducción asistida a estas parejas. El comentado cambio de

actitud se basa en el aumento de la esperanza de vida de las

mujeres seropositivas y la baja tasa de transmisión vertical de

VIH con un adecuado tratamiento y un parto individualizado

(120). La última posibilidad que debemos analizar es la

aplicación de técnicas de reproducción asistida a parejas en

que ambos miembros son seropositivos a VIH, debiendo en

este caso recomendar la realización de dichas técnicas dada la

existencia de multitud de genotipos de VIH con distinta

resistencia a la terapia antirretroviral, lo que posibilita la

reinfección de un individuo con genotipos diferentes. Además,

la mayor incidencia de enfermedades de transmisión sexual

(CMV, hepatitis, VHS) en personas VIH+ hace que la utilización

de técnicas de reproducción asistida sea recomendada en estas

parejas donde ambos miembros de la pareja sonseropositivos

y tienen deseos reproductivos.

Transmisión a Terceros.

Cuando se trata a individuos seropositivos mediante TRA,

existe la posibilidad de transmisión a otros pacientes

sometidos a dichas técnicas en dos momentos claves: durante

la crioconservación de semen o embriones y durante

procedimientos quirúrgicos como el rescate folicular.

la primera posibilidad no se ha descrito en reproducción, pero

si la transmisión de hepatitis B en medula ósea crio

conservadas en nitrógeno líquido (122). Todo individuo que

vaya a congelar algún material biológico debe ser sometido a

estudios serológicos de VIH, Hepatitis. En caso de tener que

almacenar muestras de individuos seropositivos debe

almacenarse en bombonas individuales para cada enfermedad

infecciosa. El riesgo de contaminación es igual en crio tubos

que en pajuelas, e independiente del sellado de estas con

polivinilo u otro material, lo realmente importante es el

cuidado en el llenado de la pajuela o criotubo. Cada

determinado tiempo debe vaciarse y limpiarse las bombonas

de almacenamiento de material biológico (123)

El otro momento clave en la transmisión de enfermedades

infecciosas en la aplicación de TRA es durante la realización de

técnicas quirúrgicas. Así Lesourd et al. (124) han descrito

recientemente la transmisión de hepatitis C a dos mujeres que

fueron sometidas a punción folicular justo después de ser

sometida a esta técnica una paciente con hepatitis C.Tras un

exhaustivo análisis de estos casos los autores responsabilizan

a procedimientos auxiliares más que al laboratorio de FIV o al

procedimiento quirúrgico en si de dicha transmisión.

Riesgos de Transmisión al Personal Sanitario

El riesgo de infección del personal del laboratorio de

reproducción es 10 veces mayor que la población general y

tres veces mayor que otros trabajadores sanitarios (125)

El riesgo de infección tras una punción accidental es del 2-40%

para la hepatitis B, 3-10%

para la hepatitis C y del 0,2-0,5 % para HIV (126). Ante este

panorama es lógico que se extreme la precaución en el trabajo

cotidiano y no sólo a la hora de tratar a pacientes

seropositivos. Tanto la OMS (127) como lo AFS han editado

guías y recomendaciones para el manejo de material biológico

reproductivo. Nos gustaría destacar dos aspectos uno la

necesidad de vacunación frente a la hepatitis B de todo el

personal sanitario, y la prohibición por AFS y el Instituto

Nacional para la Seguridad y Salud Laboral de Estados Unidos

de pipetear con la boca (128).

En un futuro no muy lejano a la hora de analizar las

enfermedades infecciosas y las TRA deberemos incluir nuevos

patógenos los cuales actualmente desconocemos muchos

aspectos de su epidemiología y transmisión sexual como los

virus de la hepatitis G y TT, virus herpes humano tipo 8,

papiloma virus, virus Linfotrófico T humano o priones. Sin

embargo nunca

debemos olvidar que la decisión de asumir determinado riesgo

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Originales

El test de la marcha de los seis minutos en hipertensión pulmonar de cualquier etiologia

Raquel Ridruejo1, Pedro Serrano

1, Isaac Pascual

1, Miguel Ángel Suárez

1, Begoña Zalba

1, Carmen

Tarancón2, Alfonso Perez-Trullén

2

1Unidad de Cuidados Intensivos y

2Servicio de Neumología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. E-mail: [email protected]

El test de la marcha de los 6 minutos es un test de ejercicio submáximo que mide la capacidad de ejercicio en pacientes con Hipertensión Pulmonar (HTP). Es fácil de realizar, útil como indicador pronóstico y permite el control de la eficiencia de tratamientos específicos y monitorizar el curso natural de la enfermedad. Objetivo: Estudiar la capacidad de ejercicio de todas las etiologías de HTP mediante el test de la marcha de los 6 minutos y los cambios y potenciales efectos de los fármacos tras 4 a 6 meses. Medidas: frecuencia cardiaca, saturación de O2, Tensión arterial, fin del test y motivo, tratamientos específicos antes y durante el estudio, clase funcional New York Heart Association (NYHA) y mortalidad. Resultados: 58 participantes, 6 (10,3%) fallecieron. 38 pacientes (65,5%) realizaron el primer test, 34 (58,6%) el segundo test y 29 (50%) ambos, de ellos 14 (48,2%) mejoró la distancia caminada. La distancia media recorrida en primer test fue 386,6+128,1metros (m) y en el segundo 418,6+103,1m. Esta fue mayor en hombres en ambos test (p 0,049, p 0,006). El número de pacientes en clase funcional NYHA III y IV fue significativamente menor en la segunda entrevista (p 0,003) y la mejora en la clase funcional NHA se asoció a distancias recorridas mayores en el segundo test (p 0,002). Solo el inicio de Sildenafilo durante el seguimiento mostró una mejora de la distancia (p 0,023). Las desaturaciones>10% en el primer test fueron más frecuentes entre los pacientes que fallecieron (p0,032). Ninguna etiología de HTP caminó una distancia significativamente menor.

■El test de los seis minutos es la prueba más habitual para la evaluación la capacidad de tolerancia al ejercicio, en pacientes con Hipertensión Pulmonar (HTP). Tiene como ventaja ser un ejercicio sencillo de realizar, sin necesidad de instrumental complejo y la ausencia de invasividad, pudiendo así repetirse con el fin de monitorizar la evolución clínica. Además permite una evaluación de la respuesta a los distintos tratamientos. Sirve como predictivo para la supervivencia de estos pacientes. Existiendo correlación directa con el estado funcional cardiovascular e inversa con la resistencia pulmonar, aunque no con la presión arterial pulmonar media. También se correlaciona de modo positivo con el pico de consumo máximo de O2 (VO2 max) durante el ejercicio (1). Asimismo, el descenso de la saturación arterial de O2 de más del 10% durante la prueba de los seis minutos supone un incremento del riesgo de mortalidad de 2,9 veces (2-4). Se ha descrito que distancias inferiores a 325m (5), TA sistólica<120mmHg durante la prueba (6), VO2<10,4 ml/kg/min o clase funcional de la NYHA III y IV en la valoración inicial de la HTP, suponen datos de mal pronóstico (2), aunque la mayoría de estos estudios se realizan en pacientes con HTP de

etiología idiopática, familiar o asociada a enfermedades de tejido conectivo. Por todo esto, nos proponemos realizar un estudio para valorar el estado funcional de los pacientes con HTP de cualquier origen, mediante el test de la marcha de 6 minutos, así como la variación del mismo y la influencia de los posibles tratamientos tras un periodo de 4-6 meses. Material y métodos Se trata de un estudio descriptivo y longitudinal prospectivo. El inicio del periodo de seguimiento consideramos que comienza a partir del 1 de junio de 2006, cuando se comenzó a realizar entrevistas clínicas a los pacientes que aceptaron telefónicamente la inclusión en el estudio. Previamente estos pacientes habían sido diagnosticados de HTP severa según las guías vigentes en la actualidad ( 2,7,8).



En dicha entrevista se recopilaban datos clínicos actualizados del paciente, el tratamiento actual y se realizaba un test de marcha de 6 minutos para una valoración funcional inicial. Tras un periodo no inferior a 4 meses (salvo fallecimiento o abandono del estudio), se realizaba nueva entrevista, en la que se volvían a valorar los mismos parámetros, se realizaba nuevo test de marcha de 6 minutos, y se contabilizaban ingresos y cambios de tratamiento si los había habido.

Tabla 1: Etiologías de HTP según clasificación clínica de Venecia

El seguimiento terminaba cuando el paciente completaba el estudio, fallece, o bien cuando se negaba a continuar ya sea telefónicamente o por incomparecencia. El test de la marcha se realizó en un pasillo de 76m de longitud con subdivisiones cada 6 metros, y todas ellas realizadas por el mismo investigador. Para su realización se siguieron las recomendaciones ATS (9). Previo al inicio de la prueba se guardaban 10 minutos de reposo, en los que se medía la frecuencia cardiaca (FC), tensión arterial (TA) y saturación arterial de oxígeno. Posteriormente se caminaba al máximo de las posibilidades durante 6 minutos monitorizando frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno y al finalizar la prueba, tras un minuto de recuperación, se volvían a medir los mismos datos. Además de esto se recogía si el paciente finalizaba o no la prueba y el motivo y se calcula el Consumo máximo de O2 (VO2 max): 0,1ml/kg/min x distancia (m) / +3,5 ml/kg/min Tiempo (min)

Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS 11.5. Inicialmente se realizó una estadística descriptiva de los datos, obteniendo los siguientes parámetros de cada variable: medidas de tendencia central (media aritmética), medidas de dispersión (desviación estandar, rango y varianza), valores máximo y mínimo. Todos los valores de la p son bilaterales, y la significación estadística utilizada es de p<0,05. Los datos categóricos fueron analizados con el test de chi-cuadrado o el test exacto de Fisher, según fué lo más adecuado. Si las variables cumplían las condiciones de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnov y test de Shapiro-Wilks) y homocedasticidad (igualdad de varianzas, usando test de Levene), se usó el test de la t de Student para comparación de medias, y si no fué así, se usó la U de Mann-Whitney. En el caso de determinaciones de las mismas variables cuantitativas en dos momentos diferentes, se utilizó el test de Wilcoxon para datos relaccionados, ó la t de Student para datos apareados, según cumplieran o no condiciones de normalidad y homocedasticidad. Entre variables cuantitativas se usó el analisis de correlación de Pearson cuando los datos seguían una distribución normal y el de Spearman cuando no lo eran. Resultados Se recogieron datos correspondientes a 58 pacientes, 32 mujeres y 26 varones, con edad media de 63,88+11,88 años. De ellos el 75,9% de los pacientes tenía más de 60 años. La etiología de su HTP se muestra en la tabla 1. El tiempo medio transcurrido entre la primera y segunda visita fue de 5,1+4,4 meses (mínimo de 1 mes y máximo de 21 meses). El final del seguimiento se produjo en un 71,4% (n=40) por finalización del estudio con la segunda entrevista, en un 19,6% (n=11) por negativa del paciente a continuar y en 10,3% (n=6) por fallecimiento. De estos, el 50% (n=3) fallecieron por insuficiencia respiratoria, 16,6% (n=1) por insuficiencia cardiaca y el 33,3% (n=2) por otros motivos: insuficiencia hepática y hemorragia masiva. La clase funcional para la disnea en ambas entrevistas, expresada según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) se muestra en la figura 1. En la segunda visita, en los casos de fallecimiento del paciente se tomó como clase funcional la que tenía en los días previos al mismo. Asimismo en los casos de abandono del estudio por parte del paciente, asumimos como clase funcional la que presentaba en ese momento. El 24,1% de los pacientes (n=14) mejoraron de clase funcional de la primera a la segunda visita siendo inferior el número de pacientes en clase funcional NYHA III o IV en la segunda visita (p 0,003). La presencia de clase funcional III o IV no se asoció significativamente a una mayor frecuencia de muerte en primera o segunda visita (p 0,087 y p 0,072 respectivamente).



10

(17%)

11

(19%)

21

(36%)

23

(39,7%)

18

(31%)

17

(29,3%)

9

(16%)7

(12,1%)

0

5

10

15

20

25

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

1ª visita

2ªvisita

Figura 1: Clase funcional NYHA en 1ª y 2ª visita. La mayoría de los pacientes de nuestra serie tuvo algún ingreso previo relacionado con la hipertensión pulmonar (disnea, dolor torácico de características no coronarias…) con una media de 3,3+3,9 ingresos por paciente. Además durante el tiempo relativamente corto de seguimiento entre la primera visita y el fin del estudio se producen 45 ingresos en 58 pacientes (0,7+0,8 ingresos por paciente). Solamente el 12,06% (n=7 pacientes) de la población a estudio llevaba alguno de los tratamientos específicos de HTP en la primera visita. De ellos, los antagonistas de receptores de la endotelina 6,9% (4), eran los más frecuentes, seguidos de sildenafilo 3,4%(2) y prostaciclinas 1,7%(1). Llevaba tratamiento combinado 1 paciente (1,7%) con sildenafilo más prostaciclinas. Durante el estudio se añadieron 8 tratamientos específicos de HTP (5 sildenafilo, 2 antagonistas de receptores de endotelina y 1 prostaciclina). Al final del estudio en la segunda visita el 13,8% (n=8 pacientes) llevaba algún tratamiento específico de HTP. De ellos 7 pacientes (12,1%) con sildenafilo, 3 pacientes (5,2%) con antagonistas de los receptores de la endotelina (en otras 3 ocasiones se retiró este tratamiento, en dos ocasiones lo llevaban en primera visita y se modifica y en otra ocasión se retiró por intolerancia del paciente) y 2 pacientes con prostaciclinas (3,4%). Llevaban tratamiento combinado 4 pacientes (6,9%), 2 sildenafilo y antagonista de los receptores de la endotelina, y 2 sildenafilo más prostaciclina.) figura 2. Respecto a la necesidad de tratamiento con oxígeno, un 24,1% (14) lo había llevado en alguna ocasión, el 10,3% (6) lo precisaba en la primera entrevista y en 3 ocasiones (5,2%) se añadió al tratamiento durante el estudio. Los test de 6 minutos se realizaron sin este aporte. El primer test de la marcha pudo ser realizado en el 65.5% de los pacientes (n=38), mientras que no fue posible en el 34,5% (n=20), por mala clase funcional NYHA en 55%(11) y por no acceder a su realización en 45%(9). El segundo test lo realizaron el 58,6% de los pacientes (n=34), y no fue posible en el 41,4% (n=24), por mala clase funcional NYHA en 33,3% (8), por no acceder a su realización en 45,83%(11) y por fallecimiento en 20,8%(5). Los resultados obtenidos en ambos test se muestran en la tabla 2. Hicieron los dos test de la marcha de los 6 minutos un total de 29 pacientes (50%) de los cuales aumentaron los metros caminados

del primero al segundo 14 pacientes (48,2%), anduvieron los mismos metros 2 (3,4%) y disminuyeron la distancia 13 (22,4%). Hubo 8 pacientes (13,8%) que realizaron el primer test y no el segundo (4 por mala clase funcional, 2 porque rehusaron hacerlo y los 2 restantes por haber fallecido).

Tabla 2: Resultados de los dos test de la marcha de los 6 minutos

En 3 ocasiones (5,2%), se realizó el segundo test sin haber podido realizar el primero, siendo las tres veces por mala clase funcional que mejoró de la primera a la segunda visita. La distancia caminada fue superior en varones tanto en el primero como en el segundo test de la marcha (p 0,049 y p 0,006). Se observó correlación directa estadísticamente significativa entre los metros recorridos y la talla 0,351 (p 0,031), no así con la edad o el índice de masa corporal. No se observó que ninguna etiología caminara menos de 325 metros con más frecuencia que el resto. Se compararon las mediciones de los parámetros en primer y segundo test encontrando que la saturación de O2 mínima era más elevada en el segundo test de los 6 minutos de forma significativa con respecto al primero (p 0,021). Teniendo en cuenta los parámetros del test de la marcha de los 6 minutos que, según se describe en la literatura, se asocian a mal pronóstico (descenso de la saturación de O2 mayor del 10% durante la prueba; distancia recorrida inferior a 325m; Consumo de O2<10,4 ml/kg/min y TA sistólica<120 mmHg durante la prueba) decidimos analizarlos mediante la prueba de Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher según fueran los datos. Entre los pacientes fallecidos se observó una mayor frecuencia de desaturaciones>10% en el primer test de los 6 minutos (p 0,032), no así en el segundo test de la marcha (p 1).



Figura 2: Fármacos específicos de hipertensión pulmonar en nuestra serie

Respecto a la relación de la clase funcional NYHA con los parámetros medidos en el test de la marcha, encontramos que la mejora de clase funcional de la primera a la segunda visita se asocia de forma significativa a una distancia caminada mayor en el segundo test (p 0,002). Asimismo los pacientes en clase funcional avanzada (III o IV) caminaron una distancia significativamente menor tanto en el primer como el segundo test de la marcha (p 0,006 y p 0.028). La saturación de O2 mínima fue significativamente menor en los pacientes con NYHA III o IV en el primer test (p 0,001). En cuanto a los tratamientos en relación con la distancia caminada en el test de la marcha de los 6 minutos, observamos que los pacientes en tratamiento con O2 domiciliario en alguna ocasión caminan con más frecuencia distancias inferiores a 325m en el primer test (p0,014). No era significativo este dato en el segundo test ya que de los 5 pacientes que caminaron <325m en el 2º test de la marcha sólo 2 había llevado O2 alguna vez (p 0,228). Asimismo en los pacientes en los que se inicio tratamiento con sildenafilo tras la primera visita se observó una mejora en los metros caminados del primer al segundo test de la marcha (p 0,023). No fue significativo el inicio de otros tratamientos. Se realizó estudio de correlación entre la presión sistólica de la arteria pulmonar (PASP) medida por ecocardiografía y estudio hemodinámico (tabla 3) y datos obtenidos en los test de los 6 minutos (metros totales recorridos, frecuencia cardiaca máxima, saturación de O2 mínima y consumo máximo de O2). Se obtuvo una correlación inversa entre la presión sistólica de la arteria pulmonar (PASP) medida por ecocardiografía y la saturación de O2 mínima obtenida durante el primer test de los 6 minutos (-0,368 (p=0,029)(figura 3). También se halló una correlación positiva entre los metros totales caminados en el primer test de los 6 minutos y la saturación de O2 mínima obtenida durante ese test: 0,439 (p=0,006) (figura 4 ). Discusión Una revisión de la literatura muestra que la velocidad normal de caminar es de 83 m/min (10). Asimismo se han propuesto ecuaciones de regresión según sexo para predecir los metros caminados en adultos sanos (11).

Según ese estudio realizado en 173 mujeres 117 varones y sanos entre 40 y 80 años de edad, la distancia media recorrida fue de 576m para los hombres y 494m para las mujeres, con una variación de 42% y 38% en el test de 6 minutos respectivamente. Se deben considerar factores que generan variabilidad del test: 1) Reducen la distancia recorrida: Edad avanzada, sexo femenino, obesidad, baja talla, enfermedad pulmonar, cardiovascular y musculoesquelética, deterioro cognitivo, pasillo corto. 2) Incrementan la distancia recorrida: Talla alta, sexo masculino, alta motivación, experiencia previa en el test,

pasillo largo y suplementación de oxígeno en pacientes con hipoxemia inducida por el ejercicio (11). En nuestro estudio la distancia media caminada fue de 386,6+128,1 en el primer test y de 418,6+103,1 en el segundo test de la marcha. Ambos valores por debajo de lo considerado normal, pero más elevados que lo expresado en otros estudios (12-14) tabla 3. Esto posiblemente se deba al mayor porcentaje de pacientes en clase funcional avanzada (III y IV) que presentan dichos estudios, ya que estas clases demuestran de forma significativa un número de metros recorridos inferior que clases funcionales I y II tanto en nuestro estudio como en otros como el Registro Francés(12).

Figura 3: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlación inversa entre la PSAP por ecocardiografía y la saturación O2 mínima en el primer test de los 6 minutos. Aunque dos largas series prospectivas han confirmado la importancia de la clase funcional NYHA como variable pronóstica (15,16), la mayoría de los estudios publicados, se refieren a ella en el momento del diagnóstico de la HTP, siendo con frecuencia pacientes con etiología idiopática o familiar y menos frecuentemente con otras causas. Los porcentajes de clase funcional avanzada son altos en esos pacientes que aún no han iniciado tratamiento (12,13) (75% en clase III o IV al diagnóstico en el Registro Francés ó 72,4% en una serie americana).

presión sistólica arteria pulmonar (mmHg)

14012010080604020

satu

raci

ón

O2

mín

ima

en

pri

me

r te

st 6

min

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100

90

80

70

60



En nuestra serie se recogen todas las etiologías de HTP y en algunos casos los pacientes ya llevaban tratamiento para su enfermedad, por lo que se modifica la edad media y la clase funcional.

Fig 4: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlación directa entre los metros caminados y la Saturación de O2 mínima en ese test.

Aun así, el porcentaje de pacientes en clase funcional avanzada III o IV en la primera visita resulta elevado (47%). Esto puede estar relacionado en parte por el elevado número de pacientes con valvulopatías en grado avanzado unido a los pacientes de nuevo diagnóstico sin tratamiento. Además del alto porcentaje, algunos pacientes habían estado ingresados en periodos cercanos a la primera visita y se trata de una prueba voluntaria lo que podría explicar en cierto modo que un 34,5% de los pacientes no realizaran el primer test de la marcha de los 6 minutos. El hecho de que un 24,1% mejoraran de clase funcional de la primera a la segunda visita, puede deberse al inicio de tratamientos específicos para HTP en algunos pacientes, o la solución o mejora de la causa de la HTP, como podría ser el recambio valvular, que se realizó en 5 ocasiones durante nuestro seguimiento o el tratamiento del hipertiroidismo. Existe un estudio que describe que suplementos de oxígeno durante el ejercicio en pacientes con EPOC o enfermedad intersticial, incrementan una media de 83 m (36%) la distancia caminada el el test de los 6 minutos (17). Asímismo otro estudio internacional realizado en pacientes EPOC, afirma que la toma de inhalador con corticoides previo al test de la marcha incrementa una media de 33m (8%) esa distancia (18).

Nuestros pacientes realizaron el test de la marcha sin aporte de O2, ni toma inmediatamente previa de inhaladores, por lo que desconocemos si hubiera podido influir en la distancia recorrida. Se observa una correlación directa estadísticamente significativa

entre la distancia caminada y la saturación de oxígeno mínima obtenida durante la prueba 0,439 (p=0,006), lo que confirma que a mejor oxigenación se camina más (figura 4). Varios autores han demostrado el gran valor pronóstico del test de los 6 minutos en la HTP, aunque se proponen distintas distancias como marcador de mal pronóstico. En uno de los primeros estudios controlados de HTP una distancia <150m fue asociada con muy mal pronóstico (19). Miyamoto et al demostró que los pacientes que caminaban <332m presentaban una tasa más baja de supervivencia que los que caminaban distancias mayores (20). En otro estudio se estimó una reducción del 18% en el riesgo de muerte por cada 50m que se camine en pacientes con HTP idiopática (4) y Sitbon et al reportaban que los pacientes en clase funcional III o IV de la NYHA que caminaran <250 m antes del comienzo del tratamiento con epoprostenol o <380m después de 3 meses con tratamiento con epoprostenol tienen un peor pronóstico que los que caminan distancias mayores (21). El hecho de elegir 325m como punto de corte para nuestro estudio puede ser igualmente válido y dado que es el presentado en recientes publicaciones sobre pautas de actuación en esta enfermedad (5) decidimos usarlo en nuestra serie. Aunque algunas series publicadas muestran distancias recorridas diferentes según la etiología de la HTP (12,13), nosotros no disponemos de una serie de casos tan amplia como para poder valorar este hecho, y no encontramos que

ninguna etiología se asocie de forma significativa con una distancia recorrida inferior a 325m. Los trabajos que han evaluado la utilidad del test de los 6 minutos, han demostrado resultados variables (22-26). Aunque esta prueba es fácil de ejecutar, la mayoría de los pacientes aparentemente realizan un trabajo menor (esfuerzo submáximo) comparado con el cicloergómetro. En pacientes con EPOC, algunos estudios no han encontraron diferencias significativas en la ventilación minuto máxima y el VO2 entre las pruebas de esfuerzo en cicloergómetro y la marcha de 12 min (23). Hallazgos similares también han sido descritos en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (24-26). Sobre la base de estos resultados algunos autores sugieren que al menos en pacientes con enfermedades cardiopulmonares avanzadas la distancia recorrida durante la prueba de la marcha (usualmente considerada como índice de capacidad de esfuerzo submáxima), probablemente refleje la capacidad de esfuerzo máxima. Respecto a otros parámetros de mal pronóstico, aunque no hubo hallazgos significativos respecto al consumo de O2 y la tensión arterial, entre los pacientes fallecidos en el estudio se observó una mayor frecuencia de desaturaciones>10% en el primer test de los 6 minutos (p 0,032). No sucedía lo mismo en el segundo test de la marcha (p 1) (probablemente porque sólo 1 de los pacientes que falleció durante el estudio llegó a realizar este segundo test).

metros totales primer test 6 minutos

10008006004002000

sa

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n O

2 m

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100

90

80

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60



En nuestra serie cifras mayores de PSAP medida por ecocardiografía se correlacionan con cifras menores de saturación de O2 mínima. Esto es lógico ya que el intercambio de O2 es peor con PAP más altas, de ahí el valor pronóstico del test de los 6 minutos. El hecho de no encontrar significación estadística con la PSAP medida por estudio hemodinámica posiblemente se deba al menor número de mediciones que se hicieron por este método. Aunque en nuestro estudio se realizó 2 veces el test de los 6 minutos, este no sirvió en ocasiones para valorar la respuesta a tratamientos específicos para la HTP, ya que no existía un test previo al inicio del tratamiento y el paciente ya tomaba la medicación en nuestra primera visita. De ahí que sólo hemos podido valorar los casos en los que el tratamiento se inició tras la primera visita o se disponía de un test de los 6 minutos previo al inicio del nuevo tratamiento. Así, se ha objetivado en nuestra muestra, que los pacientes que iniciaron tratamiento con sildenafilo tras la primera visita mejoraron la distancia recorrida del primer al segundo test de los 6 minutos (p 0,023). De los 5 tratamientos iniciados 4 de ellos aumentaron el número de metros recorridos con una media de 131 m (mínimo 35 máximo 280m) y paciente restante falleció antes de poder realizar el segundo test. Esto concuerda con los estudios que respaldan el uso del sildenafilo (27,28). Las distancias descritas en estos estudios varían de 47 a 154 m según distintas etiologías, edades y dosis empleadas. Es por esto que la comparación resulta difícil, ya que en nuestro caso las etiologías de nuestros pacientes eran muy variadas (dos idiopáticas, otra familiar, uno asociado a fibrosis pulmonar, y otro asociado a colagenopatía).

Diferentes estudios muestran la mejora de la clase funcional tras inicio de tratamientos (27-30). No hemos encontrado que el inicio

de ningún tratamiento específico de HTP se asocie de forma significativa a una mejora de la clase funcional. Sin embargo se observa una tendencia a la mejora en el inicio de tratamiento con sildenafilo (p 0,085). Posiblemente estos datos estén influenciados por el bajo número de tratamientos específicos registrados, y sean necesarios estudios y seguimientos más amplios para demostrar esa tendencia. BIBLIOGRAFÍA 1-Lopez J, Montes de Oca M, Ortega Balza M, Lezama J. “Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Evaluación de la tolerancia al ejercicio utilizando tres tipos diferentes de pruebas de esfuerzo”. Arch Bronconeumol 2001; 37:69-74. 2-Galiè N, Torbicki A, Barst R et al. Guías de Práctica Clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005; 58:523-66. 3-Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985; 132: 919-23. 4-Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Rubenfire M. Oxigen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17: 647-52. 5-Escribano P, Gómez MA, Jiménez C y Ruiz MJ. Evidencia científica en Hipertensión pulmonar. Manual de actuación. ISBN: 84-689-6176-0. Dep. Legal: M-4460-2006.

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ARCHIVOS DE MEDICINAiMedPub Journals2009Vol. 5

No. 3:3doi: 10.3823/036

Articulo Original

El valor de la minilaparatomía en la histerectomía total por enfermedadesuterinas benignas: Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo Pfannestiel y laparoscópico.

Pedro Royo*, Juan Luis Alcázar, Manuel García-Manero, Begoña Olartecoechea, Guillermo López-García.Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Universitaria de Navarra, Universidad de Navarra, España.*Email: [email protected]

Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11

Antecedentes: El objetivo de este estudio es revisar y comparar los resultados obtenidos utilizando los enfoques de tipo Pfannenstiel, paparoscopia y minilaparotomía para un procedimiento de histerectomía total vinculado a enfermedades uterinas benignas. Métodos: Se realizó un análisis retrospectivo de datos, realizados en 165 pacientes a las que se les practicó una histerectomía por enfermedades benignas en nuestro centro, durante el periodo 2004-2006. Resultados: La minilaparotomía fue el procedimiento más rápido con una media de tiempo de 73,4 minutos, rango (67,85 a 78,94 minutos, p< 0,001). Las estancias en el hospital más cortas fueron para el procedimiento laparoscópico (tiempo medio, 3,24 días, rango de 2,86 a 3,61 días, p< 0,001). La tasa de complicaciones intraoperatorias y postoperatorias no mostraron diferencias estadísticas en ningu-no de los tres procedimientos. Conclusiones: El procedimiento de la minilaparotomía se muestra como una opción mínimamente invasiva para una histerectomía total por enfermedad uterina benigna.

Introducción

Actualmente, los ginecólogos tienen distintas opciones para el trata-miento quirúrgico de enfermedades uterinas benignas [1]. Para una operación de histerectomía total, uno de los procedimientos más habi-tuales de la práctica ginecológica, se ha aceptado de muy buen grado el procedimiento laparoscópico como mejor alternativa a la laparoto-mía de tipo Pfannenstiel.

Sin embargo, el procedimiento de la minilaparotomía (incisión abdo-minal transversal entre el vello púbico de no más de 6 cm. de longitud, en donde es posible colocar un retractor circular elástico que permite una mejor exposición de la zona pélvica) es otra opción posible [2-4].

La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en términos de morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparoatomía, de tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectomía total.

Métodos

Se realizó un análisis retrospectivo de datos sobre 165 pacientes a las que se les realizó una histerectomía total sólo por enfermedades benig-nas (fibroides, adenomiosis, sangrado uterino disfuncional e hiperpla-sia endometrial) durante el periodo comprendido entre 2004 y 2006. A 81 pacientes (49,1%) se les practicó el procedimiento de la minilaparo-tomía, a 46 (27,9%) el procedimiento de laparatomía de tipo Pfannens-tiel y a 38 (22%), la laparoscopia. La elección del procedimiento fue a discreción del cirujano en función de su preferencia.

Sin embargo, la minilaparotomía (incisión abdominal transversal entre el vello púbico de no más de 6 cm. de longitud, en donde es posible colocar un retractor circular elástico que permite una mejor exposición de la zona pélvica) es otra opción posible [2-4].

La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en términos de morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparotomía, de tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectomía total.

1. Datos demográficos: edad, altura y peso, índice de masa corpo-ral, embarazos anteriores, partos anteriores, y cirugías abdominales anteriores.2. Volumen uterino según estimación por ultrasonido, según la fórmu-la del elipsoide prolato (longitud x altura x ancho x 0,5233, expresado en cm3) [5]3. Tipo de patología uterina4. Hemoglobina en preoperatorio5. Complicaciones intraoperatorias: lesiones en vejiga, uretra, intesti-no, y sangrado (con medición distinta de la hemoglobina pre y post operatorio.6. Complicaciones en el postoperatorio: infección de lesiones, hema-toma – serosa o dehiscencia, infección de orina y dolor (medido por escala análoga visual)7. Estancia en el hospital y duración del procedimiento.

Tres cirujanos realizaron todas las intervenciones quirúrgicas en el De-partamento de Obstetricia y Ginecología de la Clínica Universitaria de Navarra (España) con más de 10 años de experiencia en las tres técnicas (sólo un cirujano por cada enfoque quirúrgico).

La profilaxis con antibiótico intravenoso que se administró constó de Cefazolin (2g) o Clindamicina (600 mg/8h) (2500-3500 UI/24h), ocho horas antes de la cirugía como profilaxis de tromboembolismo. Se in-trodujo un catéter de Foley dentro de la vejiga y se colocó un manipu-lador uterino a través del cuello del útero para la movilización del útero. Después se hizo una pequeña incisión transversal (3 a 6 cm. de longi-tud) entre la línea del vello púbico. Una incisión de 6 cm. crea una zona quirúrgica de 28 cm2 [3]. Una vez que se llega a la capacidad pélvica, se colocó un separador con mecanismo de autofijación (Mobius, Apple Medical, Marlborough MA), que es un sistema elástico tubular que aísla de forma atraumática el útero de otros órganos pélvicos (Figura 1).

Acep

tado

tras

revi

sion

ext

erna



No. 3:3doi: 10.3823/036

Las variables continuas se compararon utilizando ANOVA con el test Bonferroni post hoc o los tests Kruskall-Wallis. El test del Chi-cuadrado se utilizó para comparar las variables categóricas. Todos los análisis de los datos se llevaron a cabo utilizando una versión 13-0 de SPSS Krus-kall-Wallis (SPSS, Inc., Chicago IL).

Resultados

Se analizaron 165 histerectomías: 81 (49,1%) fueron con procedimien-tos minilaparotómicos, 46 (27,9%) fueron con procedimientos de tipo Pfannenstiel y 38 (23%) fueron procedimientos laparoscópicos.

102 (62%) de las histerectomías se realizaron para tratar la miomatosis uterina y 63 (38%) se realizaron a resultas de otras enfermedades be-nignas. No se demostró ninguna asociación estadística entre los enfo-ques quirúrgicos y el tipo de patología uterina (0,578) (Tabla 1). Los ligamentos uterinos y los pedículos vasculares se ligaron y cortaron

con LigaSure (Valleylab, Boulder, CO) con ayuda de un segundo asis-tente que maneja el manipulador uterino (4). El primer asistente pre-sentó la zona pélvica utilizando separadores Sims y Deaver cuando se necesite. Todas las histerectomías se realizaron de modo extrafascial. Si fuera necesario, una morcelación puede ayudar a la extracción uterina abdominal (Figura 2).

El protocolo de analgesia postoperatorio administrado fue intravenoso con Metamizol 2 gr/8 h y Acetaminophen 1 gr/6 h.Las técnicas laparoscópica y de tipo Pfannenstiel se realizaron con téc-nicas estándar mediante el sistema LigaSure vessel-sealing.

Análisis estadístico

Dado que es un estudio retrospectivo, no hicimos un estudio estadísti-co en función del tamaño de las muestras.

Todos los datos se presentaron utilizando un valor medio con una des-viación estándar y un 95% de intervalos de confianza. Se consideró el valor p<0,05 como estadísticamente insignificante.

FIGURA 1: Minilaparotomía e incisión de menos de 6 cm. Se saca un útero grande hacia arriba (arriba a la izda.). Introducción del separador con mecanismo autofijador (arriba a la dcha.). Introducción del separador con mecanismo autofijador (abajo a la dcha.). Aislamien-to del útero de otros órganos pélvicos de forma atraumática (abajo a la dcha.).

FIGURA 2: Histerectomía por minilaparotomía realizada con instrumental quirúrgico con-vencional (arriba a la izda.). Zona pélvica expuesta durante la operación quirúrgica (arriba a la derecha y abajo a la izda.). Resultados plásticos tras la cirugía (abajo a la dcha.).

40 de los 165 (24,2%) de las pacientes ya habían sido tratadas con ci-rugía abdominal: 21 de 81 (25,9%) de las minilaparatomías, 13 de 46 (28,3%) de las laparotomías tipo Pfannestiel y 6 de 38 (15,8%) de los procedimientos laparoscópicos. No se demostró ninguna asociación estadística entre los enfoques quirúrgicos y la presencia de cirugías previas (p 0,366).

Las variables demográficas y los preoperatorios no revelaron una aso-ciación significativa respecto de los enfoques quirúrgicos (Tabla 2).

La duración media del procedimiento para el enfoque minilaparotómi-co fue considerablemente más corto, (73,4 minutos, SD: 25,1, rango:

Tabla 1. Indicaciones según el procedimiento quirúrgico

FibroidesAdenomiosisSangrado disfuncionalHiperplasia endometrialTOTAL

Minilaparatomía564

183

81

Pfannestiel272

152

46

Laparoscopia192

152

38

Total102

8487

165

© Bajo licencia de Artículo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


No. 3:3doi: 10.3823/036

Discusión

En el presente estudio encontramos que la histerectomía total por mi-nilaparoatomía es más rápida que las de tipo Pfannenstiel y la de en-foque laparoscópico. Estos resultados confirman los datos previos por Sharma [8] y Hoffman-Lynch [9]. También encontramos que el proce-dimiento minilaparotómico era más rápido que el laparoscópico y el procedimiento de tipo Pfannenstiel. Aún así, la estancia en el hospital más corta fue para el enfoque laparoscópico.

Con relación a las complicaciones intraoperatorias y postoperatorias, no encontramos ninguna diferencia estadística, así que las tres técnicas son igualmente seguras, de acuerdo con otros estudios previos [8-10].

Una cuestión importante es que una zona quirúrgica pequeña supone un mejor resultado estético [10].

Además, el procedimiento minilaparotómico ofrece la posibilidad de que la superficie abdominal quede sin cicatrices (lo que le confiere un mayor valor estético al proceso). Sin embargo, un área quirúrgica reducida puede también generar algunas dificultades con respecto al acceso pélvico (grandes fibroides, presencia de adherencias) o explo-ración de la cavidad abdominal superior (rutina en el enfoque laparos-cópico).

Esta situación hace aconsejable la presencia de un segundo asistente quirúrgico que utilice un manipulador uterino, al igual que pasaba con el proceso laparoscópico. De hecho, nuestros cirujanos no encontraron el enfoque minilaparotómico más complicado que los enfoques lapa-ratómico y laparoscópico.

La técnica minilaparotómica puede considerarse como un “procedimien-to atraumático” (8) porque no se utilizan ni separadores abdominales fijos ni pneumoperitoneos (10), que son ambos causas potenciales de dolor postoperatorio (aunque este punto no se midió en este estudio).

Varios estudios han valorado el papel de la técnica minilaparotómica para el procedimiento de la histerectomía, solo o comparándolo con otros enfoques abdominales o endoscópicos (Tabla 5) [1,3,8,9,11,12]. La mayoría de estos estudios concluyen que la minilaparotomía puede ser una alternativa a otros enfoques.

67,8 a 78,9) en comparación con el de tipo Pfannenstiel (101,9 minutos, SD: 32,2, rango: 92,4 a 111,5. p<0.001) y laparoscópico (159,3 minutos, SD: 58,1, rango: 140,2 a 178,5. p <0.001). La histerectomía laparoscó-pica dio como resultado un menor número de días de hospitalización (media: 3,2 días, SD: 1,1, rango: 2,9 a 3,6) si se compara con la minilapa-rotomía (media 3,9 días, SD: 1,0, rango: 3,7 a 4,1. p = 0,023) y con el de tipo Pfannenstiel (media 5,1 días, SD: 1,5, rango: 4,6 a 5,5. p < 0.001).

El sangrado y complicaciones intraoperatorios fueron similares en los tres procedimientos analizados (Tabla 3). Las complicaciones postope-ratorias también fueron similares en los tres procedimientos (Tabla 4).

Creative Commons Attribution 3.0 License

Tabla 2. Datos demográ�cos de las pacientes según procedimiento quirúrgico

N.S. para todas las comparaciones

Edad (años)Altura (cm) Peso (kg) Índice de masa corporal (Kg/m2)EmbarazosPartos Volumen uterino (cm3)Hemoglobina en preoperatorio (gr/dL)

Media5016064.0225.0511251.8812.8

Rango90-40172-142100-4744.44-16.468-06-01204.79-5.2715.8-8.4

Minilaparatomía Pfannestiel Laparoscopia

SD8610.104.421235.241.4

Media 4716264.7824.8411292.3812.6

Rango78-35187-15294-3537.73-14.385-04-01708.05-16.1815.5-8.5

SD8614.755.7011333.131.6

Media 4816264.5324.6122173.0212.4

Rango62-32186-15096-4037.50-15.035-04-0587.14-29.4416.1-8.6

SD671.334.7311132.171.6

Tabla 3. Complicaciones en el intraoperatorio según el procedimiento quirúrgico

Ninguno 80 42 37Lesión vesical 0 2 0Lesión en intestinos 0 0 0Lesión uretral 0 0 1Lesión vascular 0 0 0Sangrado activo 1 2 0Diferencia principal 2,1 (S.D.1,0) 2,2 (S.D.1,4) 1,8 (S.D.1,2) Hemoglobina (gr/dl) en pre y post operatorio

TOTAL 81 46 38



Tabla 4. Complicaciones en el postoperatorio según el procedimiento quirúrgico.

Ninguno 76 41 37Infección de la pared 0 0 0Hematoma - seroma 0 0 1Dehiscencia de la sutura 2 4 0Dolor (VAS>7) 0 1 0Dos o más 2 0 0

TOTAL 81 46 38





No. 3:3doi: 10.3823/036

Tabla 5. Resumen de los estudios publicados que valoran el enfoque de la minilaparotomía para una histerectomía total

Periodo de estudio

Diseño del estudio

Grupos para comparar

NMinilaparatomía/Total

Edad Media (años)

Indice de Masacorporal (kg/m2)

Tamaño de la Minilap. (cm)

Separador con mecanismode separacion

Solo condicionesde benignidad

TAH +/- BSO

Tempo medio deOperacion (min)

Tiempo medio de alta

Peso medio del utero (gr)

Sangrado posoperatorio (gr/dl)

Ho�man&Lynch9

1996–1997

Retrospectivo

L, V, LAVH

26/250

54(28–84)

???

5–6

No

No

Si

84(45–125)

3.4(2–8)†

123(19–275)

173(75–500)≈

Panicci1

1995–2001

Prospectivo

L

118/148

47(38–75)

25(18–45)

6–10

Si

Si

Si

50(34–88)

3(2–5)

285(148–482)†

< 1.5

Sharma8

1998–2002

Prospectivono- randomizado

L

100/200

31.9(32–50)

???

<6

No

Si

Si

41(30–90)

4.3(3–8)

???

240≈

Fanfani11

1997–2003

Retrospectivo

-

67

39.2(26–52.4)

23.6(20.2–26.9)

4–9

Si

Si

Si

84.9(53.1–116.7)

3.11(2.3–3.8)

???

???

Alcaldeh3

2002–2005

Restrospectivo

-

150

45(45.3–47.7)

24(23.4–24.5)

<6

Si

Si

No*

70(63.1–70.7)

2.5(2.4–2.6)

131.9(113.9–149.8)

???

Muzii12

2005

Estudio multicentricoprospectivo randomizado

L, LAVH

41/82

48(41–61)

???

5–9

No

Si

Si

58(45–75)

3(1–5)†

345(180–600)†

1.4(0.2–2.1)

Series presentes

2004–2006

Retrospectivo

L, LH

81/165

50(90–40)

25.05(44.4–16.4)

<6

Si

Si

Si

73.4(67.8–78.9)

3.8(3.6–4.1)†

251.8‡(1204–5.27)†

2.1(5–0.1)

* 14,6% fue STAH† Expresado como valor medio..‡ Expresado como volumen (cm≈ Expresado en ml

Sin embargo, es difícil comparar el resultado de estos estudios debido a la heterogeneidad de los diseños de estudio, las distintas condiciones preoperatorias así como las variables consideradas.

El único ensayo aleatorio multicentros posible realizado hasta ahora por Muzzi et al concluyeron que LAVH era mejor opción que la minila-parotomía debido a una estancia más corta y una morbosidad inferior.

Conclusiones

El procedimiento de la minilaparotomía puede considerarse como una técnica que ahorra tiempo en la totalidad de las histerectomías por pa-tologías uterinas benignas. Ofrece algunas de las ventajas de un proce-

dimiento mínimamente invasivo (morbosidad baja, estancia corta en el hospital, y resultados plásticos buenos) y los beneficios del acceso abierto (por ejemplo, una curva de aprendizaje más corta que para la laparoscopia).

Agradecimientos

Agradecemos a Matías Jurado Chacón sus valiosas sugerencias.



No. 3:3doi: 10.3823/036

Abreviaturas

TAH +/- BSO: Histerectomía abdominal total +/- salpingoforectomía bilateralSTAH: Histerectomía sub-total abdominal. L: Laparotomía. V: Enfoque vaginalLAVH: Histerectomía vaginal asistida por laparoscopia. LH: Histerectomía laparoscópicaN.S.: Estadísticamente no significativo

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No. 3:2doi:10.3823/030

Articulo Original

Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en laAtención Primaria de Salud.

Julio Armas Castro1, Sussette Angell Valdés1, Alexis Monzote López2, Iraimis García Sánchez3, Raysy Ponce Sardiñas3.

1Departamento de Medicina General Integral. Policlínico Universitario “Héroes de Girón”. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana. Cuba. Email: [email protected]édico de familia. Policlínico Universitario “1ero de Enero”. Cuba.3Médico de familia. Policlínico Universitario “Rampa”. Cuba.

Resumen: Las Enfermedades Cerebrovasculares incluyen todos los desórdenes en una o varias áreas del cerebro de forma permanente o transitoria debido a un mecanismo isquémico o hemorrágico que puede afectar varios vasos sanguíneos. Las Enfermedades Cerebrovasculares predominan en las edades medianas y tardías de la vida. Ellas causan aproximadamente 5.4 millones de muerte al año, así como considerables secuelas neu-rológicas. En este artículo nos hemos propuesto describir el manejo general de las enfermedades cerebrovasculares en la atención primaria de salud, incluyendo la terapia prehospitalaria en la fase aguda, la prevención precoz de las discapacidades y los factores de riesgo; y las fases de la rehabilitación. Si diseñamos mejores estrategias de detección precoz podemos reducir la morbilidad y mortalidad por estas enfermedades en el primer nivel de atención médica.

Introducción

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) son la patología neuroló-gica invalidante de mayor prevalencia en la población adulta mayor de 65 años y la tercera causa de muerte en los países desarrollados. La cuestión sobre si hay diferencias geográficas o raciales en diferentes poblaciones y la repercusión de las intervenciones poblacionales sobre los factores de riesgos en su incidencia obligan a disponer de datos epidemiológicos comparables que permitan llevar a cabo estrategias de prevención primaria y secundaria adecuadas.1,2

La incidencia de las ECV, al igual que otras enfermedades, es variable en diferentes países y entornos y está en relación a factores genéticos, edad de la población y factores de riesgo asociados. Los estudios entre poblaciones del Norte y del Sur de Europa revelan importantes diferen-cias, variando las tasas desde 100 a 270 nuevos casos de ECV por cada 100.000 habitantes. Las tasas medias de la OMS se situan en torno a los 200 casos nuevos por 100.000 habitantes.3,4

La mayor parte de los estudios realizados en nuestro continente co-rresponden a casuísticas hospitalarias.4,5,6,7 En general los autores de diferentes países latinoamericanos coinciden en reportar que del nú-mero total de casos de ECV los subtipos se comportarán de la siguiente forma: el 17,4% corresponden a hemorragias cerebrales y el 82,6% a isquemias, distribuidas en: infartos aterotrombóticos 26%, infartos la-cunares 16%, infartos cardioembólicos 12,4%, isquemia transitoria 9%, otras causas 3,5%, diagnóstico incierto 12,4%. La incidencia de ataques isquémicos transitorios (AIT) y de infartos con déficit menor es impor-tante por la implicación terapéutica.7

Afortunadamente, los estudios de incidencia internacionales han es-tablecido y demostrado que existe una incidencia anual de 0,80 nue-vos AIT y de 0,45 nuevos episodios con déficit menor por cada 1000 habitantes.8,9 En los pacientes jóvenes la incidencia de hemorragias es más alta y entre los pacientes con isquemia existe una gran variedad de etiologías, siendo importante la patología arterial no aterotrombótica y

el embolismo cardíaco.10,11 El predominio por sexos es siempre favora-ble a los hombres respecto a las mujeres. Las cifras del cociente varían de 1,2 a 2,4 veces, dependiendo de las poblaciones valoradas. La edad es un factor importante, de tal manera que la incidencia se dispara en la octava y novena décadas de la vida.

En nuestro país, con un nivel primario de atención médica, que debe dar respuesta al 80% de los problemas de salud, tenemos un arma esencial para establecer puntos de corte en datos sobre prevalencia e incidencia. Es el médico de familia el primer eslabón del sistema de atención a las urgencias y especialmente en el ictus, pues la atención prehospitalaria es clave para lograr un adecuado diagnóstico y mejorar el pronóstico definitivo. Este paciente, una vez dado de alta, regresa a nuestro nivel de atención para recibir los cuidados de rehabilitación y reinsertarse en la comunidad. Es por ello que si utilizamos los registros con los que contamos en el consultorio del médico de familia (Análisis de la situación de Salud, Historias de Salud Familiar, Historias Clínicas Individuales, entre otros) podremos diseñar estrategias de interven-ción precoces sobre los factores de riesgo, más individualizadas, más particulares para cada región o territorio.

Nos hemos propuesto demostrar que utilizando recursos que tenemos a nuestra disposición en el nivel primario de atención médica podemos elevar la sensibilidad y especificidad en la identificación temprana de factores de riesgo para las ECV, así como de la predicción en la apari-ción de complicaciones y posibles crisis paranormativas en el medio familiar.

Nos proponemos además elaborar una revisión exhaustiva sobre las características generales de las ECV, con interés particular en su mane-jo prehospitalario y la función del médico y la enfermera de la familia en la detección precoz de factores de riesgo, así como en la fase de rehabilitación.

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determinada región del cerebro. El término ictus en español es equiva-lente a “stroke” en inglés, representando a cada uno o todos los grupos de enfermedades cerebrovasculares incluyendo al infarto cerebral, he-morragia cerebral o hemorragia subaracnoidea.14,15

1.3 ClasificaciónLas enfermedades cerebrovasculares son muy numerosas; debido a ello tienen una compleja nomenclatura que depende de los siguien-tes factores: naturaleza de la lesión, tamaño y morfología de la misma, forma de instauración y evolución posterior, topografía, mecanismo de producción y etiología.

Se expone la clasificación de las enfermedades cerebrovasculares y de un modo especial las isquémicas, según diversos criterios clínicos, topográficos, patogénicos, diagnósticos y pronósticos partiendo de la Clasificación del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINCDS) que trató de definir sus variadas formas de presentación clíni-ca, mecanismos etiopatogénicos y diagnósticos.16, 17,18 El objetivo de la clasificación del NINCDS es determinar los distintos tipos de enferme-dades cerebrovasculares desde un punto de vista clínico y patológico.

Otras clasificaciones, cada una con parámetros y objetivos diferentes, son las siguientes:

a) La del Pilot Stroke Data Bank (PSDB)19,20 clasifica los ictus según el mecanismo de producción en isquémicos y hemorrágicos.

b) Clasificación TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)21, que establece los subtipos de ictus isquémico desde un punto de vista etiológico (aterotrombóticos, cardioembólicos, lacunares, de otra etio-logía determinada y de etiología indeterminada), y la clasificación de la Oxford Shire Community Stroke Project (OCSP)22, que divide topográfi-camente el ictus isquémico en lacunar, localizado en la circulación pos-terior y en la anterior (ésta a su vez en dos, infartos parciales y totales).

c) La German Classification of Neurological Diseases23 y la clasificación del Physicians Health Study (PHS)24, analizan categorías etiológicas de las enfermedades cerebrovasculares, mientras que las ICD-9 y 106 (International Classification of Diseases, 9ª y 10ª revisión) 25 analizan también categorías topográficas.

1.4 Valoración clínica y sindrómicaLa característica clínica más importante de las enfermedades cerebro-vasculares es su perfil temporal. Una de las manifestaciones más fre-cuentes de este tipo de enfermedad es la hemiplejía. Esto, al igual que cualquier otro tipo de déficit neurológico producido por una ECV, tam-bién puede ser causado por otras patologías, como tumores, abscesos, enfermedades desmielinizantes, etc. Sin embargo, lo característico de las enfermedades cerebrovasculares y que va a orientar a ellas el mé-dico, es la brusquedad del comienzo y la rápida evolución para llegar a ser máximo el déficit, en segundos, minutos, horas o a lo más unos po-cos días. De esta evolución característicamente tan aguda es de donde deriva el nombre “accidente”.18, 22,25

El ictus isquémico en su fase aguda es caracterizado por el inicio abrup-to de los síntomas de déficit neurológico focal, aunque en algunos pa-cientes el cuadro clínico se instala de forma progresiva. Los síntomas comunes que se pueden identificar en el inicio de la enfermedad son: disfagia, disartria, hemianopsia, debilidad, ataxia, disquinesia, pérdi-da sensorial, entre otros. Estos síntomas y signos son unilaterales y la

Discusión:

Magnitud del problema:En Cuba no contamos con estudios epidemiológicos ideales sobre el ictus, solamente tenemos los registros hospitalarios, los registros de defunción y los análisis de la situación de salud. Podemos estimar que la incidencia de las ECV en nuestro medio, oscila entre 150-160 casos nuevos por 100 000 habitantes, de acuerdo con el estudio de Oxford Shire 12 para países desarrollados, aunque la incidencia ha ido descen-diendo de manera paulatina en los últimos 20 años. Desafortunada-mente el método de estimación utilizado no permite conocer la epi-demiología de los subtipos de ictus, que es una información relevante para establecer comparaciones, dada las diferentes influencias de los factores de riesgo en la población general.12

El ictus causa aproximadamente 5.54 millones de muertes alrededor del mundo cada año y su incidencia se incrementa con la edad. La ex-pectativa de vida en Cuba alcanza los 76 años, hecho que nos obliga a enfrentar cada vez con más frecuencia los problemas médicos habitua-les de los ancianos que se constituyen como grandes síndromes geriá-tricos: la incontinencia de esfínteres, las caídas, la inmovilidad, la de-presión, el abuso o el maltrato, la polifarmacia y la demencia, incluidas además aquellas enfermedades crónicas que aumentan su incidencia en esta época de la vida, como las ECV.

Nuestra provincia Ciudad de la Habana no escapa a lo que sucede en nuestro continente, ni siquiera a los eventos demográficos que desde hace más de 20 años vienen sucediendo en los países desarrollados. Se considera la provincia más envejecida del país, a lo cual se añade la dis-minución de los años de vida potencialmente perdidos, la elevación de la esperanza de vida, la emigración de los jóvenes a partir del período especial, la mejoría en la calidad de los servicios de salud y el envejeci-miento satisfactorio, asociado a mejoras concretas en la calidad de vida del adulto mayor, todo lo cual eleva la prevalencia de las enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares en la población adulta.

El profesional que mejor aporta una visión global de la situación es el médico de familia, cuyas acciones deben estar dirigidas a la identifi-cación de los factores de riesgo para la progresión de la enfermedad en la población adulta, fortalecimiento del funcionamiento familiar y aceptación del paciente y las labores encaminadas a evitar y tratar las consecuencias del estrés en la fase de recuperación de la enfermedad; además que debe coordinar las acciones multidisciplinarias para la atención integral al paciente y su familia.

Definiciones:Las enfermedades cerebrovasculares son consecuencia de una alte-ración de la circulación cerebral que ocasiona un déficit transitorio o definitivo del funcionamiento de una o varias partes del encéfalo. Tam-bién podemos definirlas como todas aquellas alteraciones que afectan a una parte del cerebro de forma transitoria o permanente por un me-canismo isquémico o hemorrágico.13

Es una disfunción neurológica aguda de origen vascular, de aparición relativamente rápida, que causa signos focales o a veces globales de alteración de la función cerebral que duran más de 24 horas.13

Según el Grupo Español de Estudio de las Enfermedades Vasculares Ce-rebrales se denomina ictus al trastorno brusco del flujo sanguíneo ce-rebral que altera de forma transitoria o permanente la función de una



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• Nivel de conciencia, se puede utilizar la escala de Glasgow. • Orientación en espacio y tiempo. • Lenguaje: se valorará la compresión, la respuesta a órdenes sencillas y la expresión. • Pares craneales: su alteración es frecuente en las lesiones de tronco. La desviación conjugada de la mirada y a menudo de la cabeza es un signo localizador. En las lesiones hemisféricas el paciente mira hacia el lado de la lesión mientras que en las lesiones de tronco la desviación es hacia el lado hemipléjico, es decir, contrario a la lesión. • Déficit motor: generalmente uni y contralateral a la lesión cerebral. Puede ser completa (plejia) o incompleta (paresia). Se caracteriza por pérdida de fuerza, alteración del tono y signo de Babinski. • Déficit sensitivo: contralateral en las lesiones hemisféricas y alterno en las de tronco (afectación facial del lado de la lesión y hemicorporal contralateral a la lesión) • Alteraciones cerebelosas: tales como ataxia, incoordinación e hipo-tonía.

Una vez que se ha establecido la sospecha clínica de ictus y se ha rea-lizado una valoración inicial es preciso remitir al hospital con la mayor prontitud posible a todos los pacientes con excepción de los que su-fran demencia u otros procesos graves en estadios evolucionados con deterioro funcional importante, donde la valoración ha de ser indivi-dualizada.

El ictus es una urgencia médica que requiere una intervención diag-nóstica y terapéutica inmediata. La isquemia tarda varias horas en de-sarrollarse y este tiempo, denominado ventana terapéutica, supone una oportunidad para evitar o minimizar el daño cerebral.

Los objetivos generales del diagnóstico en la ECV isquémica son dos: poder tratar al enfermo precozmente, para evitar o minimizar el daño cerebral irreversible, y lograr el conocimiento necesario para instaurar un plan de prevención secundaria que resulte eficaz.

El tiempo es esencial en la fase aguda del ictus isquémico; las medidas terapéuticas orientadas a la repermeabilización del vaso ocluido (trom-bólisis) y a incrementar la resistencia del cerebro frente a la isquemia (neuroprotección) sólo serán eficaces si se aplican durante las primeras 3 (o a lo sumo 6) horas desde el inicio de los síntomas.27

Por ello es necesario acortar lo más posible la duración del proceso diagnóstico inicial, hasta reducirla a 1 hora como máximo. Por otro lado, hay que lograr que los pacientes lleguen precozmente al hospital, educando a la población y a los servicios médicos de emergencia para que sepan reconocer los síntomas de un ictus. 27,28

1.5 Manejo del paciente en la fase aguda prehospitalariaEl papel del médico de familia es de gran importancia en la asistencia del enfermo con ECV por varios motivos. Con mucha frecuencia es el primer facultativo que asiste al paciente con un AIT o un ictus, de lo que se deduce que su actuación será capital en el devenir del enfermo El re-conocimiento precoz de los síntomas de enfermedad cerebrovascular y de sus factores de riesgo por parte de los profesionales de la atención primaria comporta un tratamiento precoz y, por ende, más efectivo del AIT o del ictus agudo y de sus recidivas.

El médico de familia tomará con frecuencia contacto con la enferme-dad cerebrovascular en la fase aguda. El paciente con sospecha de

conciencia es generalmente normal, aunque en ocasiones existe ligera toma con progresión larvada, excepto en los casos de infarto de circu-lación posterior.

El proceso diagnóstico del ictus isquémico en la fase prehospitalaria comprende los siguientes pasos19:

1. Diferenciar entre ictus y otros procesos con clínica neurológica simi-lar, descartando hipoglucemia, síncope, vértigo periférico, intoxicación por drogas, crisis epiléptica, crisis hipertensiva, encefalopatía hiperten-siva, migraña con aura, brote de esclerosis múltiple, hematoma subdu-ral, parálisis de Bell, hiperventilación, encefalitis focal, tumor o trauma-tismo craneal, especialmente en los enfermos en estado comatoso.

2. Diferenciar entre ictus hemorrágico e isquémico, basados en la clíni-ca particular de cada uno de ellos.

3. Valorar la posible existencia de factores sistémicos asociados, com-plicaciones inmediatas y la gravedad de la lesión cerebral.

La presentación brusca de sintomatología neurológica deficitaria debe hacer sospechar un ictus. La valoración inicial ha de incluir una adecua-da historia clínica en la que se haga constar los antecedentes persona-les, haciendo hincapié en los factores de riesgo vascular (Hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemias, tabaquismo), la existencia de cardiopatía embolígena (fibrilación auricular, miocardiopatia dilatada, valvulopatía mitral) y los episodios neurológicos previos.26

Es importante hacer constar con la mayor exactitud posible el momen-to de inicio de la sintomatología, hecho que va a tener trascendencia terapéutica.

La forma de presentación y los síntomas asociados al déficit neuroló-gico pueden aportar información acerca de la etiología del mismo 26. Los ictus aterotrombóticos suelen desarrollarse en horas y durante el sueño nocturno, lo cual explica que éstos se manifiesten a primera hora de la mañana. Los infartos cardioembólicos frecuentemente ocurren durante el día, a veces en relación con la actividad física, se alcanza la máxima disfunción neurológica en pocos segundos y no es infrecuente una pérdida de conciencia transitoria o una crisis convulsiva como pri-mer síntoma. Las ECV hemorrágicas ocurren habitualmente durante la actividad, el déficit se establece de forma brusca y alcanza su máxima intensidad en los primeros 30 minutos. Si bien puede aparecer menin-gismo, suele tardar horas en desarrollarse.

La cefalea y los vómitos son más frecuentes en las ECV hemorrágicas aunque también pueden aparecer, con incidencia variable, en las ECV aterotrombóticas, sobre todo en los del territorio vertebrobasilar y los cardioembólicos. En cualquier caso los síntomas focales deficitarios orientan a la localización del territorio vascular y topográfico de la le-sión y la historia clínica debe de ayudar a excluir otros procesos que cursan con déficits neurológicos tales como trastornos cráneo-encefá-licos, crisis epilépticas o hipoglucemia.26

El examen físico inicial ha de incluir una valoración de las funciones vi-tales: función respiratoria, ritmo cardíaco, TA, temperatura, y saturación de oxígeno ( si es factible). Será precisa una evaluación exacta de las funciones neurológicas para lo que se realizara una exploración neu-rológica, que incluirá:




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enfermedad cerebrovascular aguda será atendido con carácter urgen-te, teniendo en cuenta en primer lugar la realización de una correcta anamnesis y un examen físico exhaustivo, y después deberá ser remiti-do al hospital correspondiente en las mejores condiciones posibles.

Las medidas generales a tomar durante la fase aguda son:

Mantener la vía aérea permeable: En la mayoría de los casos será su-ficiente con situar al paciente en posición semi-incorporada. (Fowler 45-90º) Si existe disminución del nivel de conciencia o si la ECV afecta al territorio vertebrobasilar donde la función respiratoria puede estar comprometida, puede ser necesario realizar una intubación endotra-queal.

Ante una crisis comicial (aplicable también si hay vómitos) se aconseja retirar prótesis dentales, colocar al paciente en decúbito lateral y, si es posible y lo precisa, aspirar secreciones.

Oxigenoterapia: La hipoxemia puede aumentar el área de isquemia por lo que, si la saturación está por debajo del 92%, debe instaurar-se oxigenoterapia a bajo flujo. Este es un criterio debatido en la ac-tualidad, aunque varios autores señalan su impacto terapéutico y neuroprotector.28,29

Hipertensión arterial (HTA): Es muy frecuente en la fase aguda del ictus. Puede ser consecuencia del propio estrés del proceso, de la hiperten-sión intracraneal, del dolor o, incluso, ser la respuesta fisiológica para mantener la presión de perfusión. En la mayoría de los pacientes la hi-pertensión no debe ser tratada.28 Un descenso brusco puede deterio-rar el estado neurológico y aumentar el área de isquemia ya que el flujo en la zona crítica de penumbra depende pasivamente de la presión arterial media 28. Por el contrario la hipotensión es excepcional en el ictus por lo que su presencia nos hace sospechar otras patologías: In-farto Agudo del miocardio, tromboembolismo pulmonar, hemorragia digestiva, sepsis, disección de aorta.

En aquellos pacientes con historia previa de HTA se aconsejan cifras de TA sistólica de 180 mmHg y diastólica de 100-105. En el resto de los pa-cientes es deseable mantener cifras ligeramente elevadas: TA sistólica 160-180 y diastólica 90-100 mmHg, para el ictus isquémico.28

Cuando las cifras de TA están por encima de 220/120 mmHg en dos de-terminaciones, separadas 10-15 minutos, debe instaurarse tratamiento antihipertensivo si se sospecha infarto cerebral 29. Otras indicaciones para tratar la TA elevada son la coexistencia de insuficiencia cardiaca, angina de pecho y/o encefalopatía hipertensiva, aún estando por de-bajo de los límites anteriores. En los ictus hemorrágicos la TA límite es más baja y se aconseja tratamiento con TA sistólica de 190 mmHg o mayor.29

Es preferible la vía oral, el fármaco de elección es el Captopril en dosis no menores de 25mg. Si fuese necesaria la administración por vía en-dovenosa, es de elección el Labetalol (1-5 mg/min en infusión continua o bien un bolo de 10-20 mg cada 20 minutos). En aquellos casos en los que esté contraindicado se puede utilizar Enalapril (1 mg en bolo seguido de 1-5 mg/ 6horas según respuesta).

No es aconsejable el uso de antagonistas del calcio (Nifedipino oral) por el descenso brusco de la TA que puede ocasionar y los casos en los que precipita una enfermedad coronaria.29,30

Mantener un buen flujo sanguíneo cerebral: Es fundamental para pro-teger el área penumbra en una ECV. El área penumbra es un territorio cerebral ubicado alrededor de una zona necrótica y su volumen fre-cuentemente es mayor al de la necrosis. En esta zona penumbra, las neuronas están vivas pero funcionalmente inactivas, protegerla per-mitirá que estas neuronas se reactiven, en caso contrario, pasará a ser parte del área necrótica. La relación flujo sanguíneo cerebral (FSC) y presión arterial media (PAM) es de vital importancia. En un paciente con autorregulación cerebral conservada el FSC no variará con cambios de PAM entre 50 y 150 mmHg. En cambio, si la autorregulación está al-terada, como se ve frecuentemente en pacientes con ECV, una baja de la PAM traerá como consecuencia una caída del FSC, provocando daño en la zona penumbra, convirtiéndola en zona necrótica.29

Se aconseja no bajar la presión arterial a menos que sobrepase las si-guientes cifras : 220/120 para infarto y 180/100 para las hemorragias. El fármaco más aconsejable es Labetalol en infusión contínua, un an-tagonista alfa y beta de vida media ultracorta, es decir, fácil de titular. Además no tiene repercusión hidráulica a nivel intracraneano.

Glucosa. La hiperglucemia inicial parece estar relacionada con un peor pronóstico31, por lo tanto, en pacientes con isquemia cerebral, no se aconseja la administración de sueros glucosados, salvo en situación de hipoglucemia. De ser necesario se usará una solución fisiológica isotó-nica, evitando la sobrecarga de volumen.

Temperatura. La hipertermia parece tener un efecto negativo sobre el pronóstico del ictus isquémico, aunque en algunas ocasiones es un in-dicador de infarto cerebral extenso.29-31 Es preciso descartar un proceso infeccioso concomitante.

Se aconseja iniciar tratamiento con temperatura axilar mayor de 37.5ºC. Se puede utilizar el Paracetamol (500 mg v.o.) o el Metamizol (Dipiro-na), ambos se pueden administrar por vía endovenosa si no es posible la vía oral.

Aunque la clínica y la exploración pueden sugerir un proceso vascular agudo determinado, mientras no se realice una prueba de neuroima-gen que permita establecer la naturaleza del proceso no se aconseja establecer tratamientos específicos, dejándolos para el nivel hospita-lario.

En los policlínicos deberá establecerse la sospecha clínica y derivar al paciente al nivel secundario de atención médica con la mayor pronti-tud y en las mejores condiciones posibles.

El paciente que ha presentado un AIT o un ictus debe ser estudiado en el medio hospitalario o, en ocasiones, en la consulta especializada. Tras el alta el paciente debe ser seguido tanto por el médico de fami-lia como por el especialista, siendo el primero el más frecuentemente consultado debido a los problemas que la nueva situación del paciente origina, especialmente en caso de secuelas graves. Se puede hablar de un antes y un después del ictus, en los que el equipo básico de salud juega un papel importante.32-34



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CoConclusiones:

El primer contacto entre el médico de familia y el paciente tras el ingre-so hospitalario debería ser en el propio hospital, o al menos tan pronto como el paciente regrese a su domicilio. El médico de familia pondrá en marcha las indicaciones prescritas en el informe de alta hospitalaria y dispensarizará al paciente teniendo en cuenta la nueva situación clí-nica. Es importante tener en cuenta que la ECV comienza desde el mo-mento en que se demuestran lesiones en la vasculatura del SNC, por lo que los estadíos asintomáticos pudieran pasar inadvertidos.

La misión esencial del equipo básico de salud (EBS) debe estar dirigida hacia el enfoque de riesgo y la identificación temprana de factores de riesgo para las enfermedades crónicas no transmisibles, dentro de las cuales podemos ubicar a las ECV. Debemos despojarnos de la idea que ante un ictus pocas cosas podemos hacer y tratar de ajustar nuestras acciones de salud, inicialmente hacia su prevención y una vez sucedido el evento de injuria vascular, participar activamente en su recupera-ción, rehabilitación e inserción plena en la sociedad. Es por ello que el EBS posibilitará las condiciones más favorables para la rehabilitación y, en su caso, la atención en un hospital de día o mediante un programa de rehabilitación de base comunitaria, pues en ocasiones será preciso continuar la asistencia en el propio domicilio del paciente por parte del médico de familia, el rehabilitador o el especialista en Medicina Física y Rehabilitación.35

El médico y la enfermera en la atención primaria deberán asesorar a la familia sobre el manejo del paciente encamado, aspectos concretos de la rehabilitación, y demás problemas que pueden surgir en los enfer-mos que han sufrido un ictus, independientemente del grado de auto-nomía o discapacidad remanente.

Los controles deberían ser al menos mensuales durante el primer tri-mestre, aunque puede ser preciso un seguimiento más estrecho duran-te el primer mes, personalizando cada caso. Si existen otros factores de riesgo vascular el seguimiento posterior debería tener una periodicidad mensual, que se puede espaciar de no existir éstos. En la entrevista se tendrán en cuenta: factores de riesgo vascular; déficit residual y capa-cidad para las actividades de la vida diaria; tensión arterial, pulso y aus-cultación de troncos supraaórticos; y efectos adversos del tratamiento farmacológico, entre otros. Se solicitarán las pertinentes pruebas com-plementarias para controlar los factores de riesgo y los efectos secun-darios de la medicación. Si el paciente se encuentra bajo tratamiento anticoagulante, se vigilará el desarrollo de posibles contraindicaciones y que se le realicen los pertinentes controles hematológicos.

En caso de agravamiento del primer déficit o si apareciesen nuevos síntomas neurológicos el paciente deberá ser remitido al neurólogo, lo cual incluye una valoración exhaustiva y revisión de la terapéutica integral asignada.

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Revisión

Cambios en el circadiano del cortisol en médicos residentes con trastornos de la afectividad Miguel Jesús Betancourt Sánchez, Mónica Edith Gálvez López, Clara Lilia Rodríguez Islas, Lidia

Betancourt Hernández

Unidad Médica de Alta Especialidad 189, Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtémoc sin número, colonia Formando Hogar, ciudad y puerto de Veracruz, Veracruz, México. E-mail: [email protected]

Los trastornos afectivos están íntimamente relacionados con exposición al estrés. Sin embargo, médicos residentes con exposición baja a estrés desarrollan trastornos de la afectividad. Se estudiaron médicos residentes con o sin trastornos afectivos cuantificando nivel de estrés y condición clínica con escalas de Hamilton para ansiedad y depresión. La condición clínica fue correlacionada con variaciones plasmáticas de cortisol y frecuencia cardiaca en tiempo real durante un día de guardia y en el descanso habitual contiguo. Médicos residentes con o sin trastornos afectivos mostraron pérdida del circadiano normal de cortisol. En médicos sintomáticos el cortisol fue consistentemente mayor y aún durante el lapso de descanso las frecuencias cardiacas se mantuvieron anormalmente elevadas. Concluimos que el estrés no es causa monogénica absoluta de los trastornos afectivos en médicos residentes y que las manifestaciones clínicas observadas en estos médicos no cesan a pesar de la suspensión a la exposición al estrés.

■ Los sentimientos, los deseos, las emociones y las pasiones son los fenómenos mentales básicos de la afectividad.[1] La afectividad, vista desde la teoría de Magda Arnold puede entenderse como la manera en que el sujeto se percibe afectado por la diversidad de acontecimientos en que discurre su vida.[2] Así, cuando un sujeto desarrolla trastornos afectivos estos son interferidos por sus experiencias individuales.[3] La depresión y la ansiedad son de acuerdo con la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) los principales trastornos afectivos, afectando de 3 a 9% de la población mundial.[4] Aunque la depresión puede observarse a cualquier edad, es más frecuente en sujetos entre los 20 y 40 años de edad. Estudios realizados en población universitaria muestran que los estudiantes de licenciaturas consideradas difíciles, entre ellas la de medicina, sufren con frecuencia de depresión.[5] Recientemente, nosotros mostramos prevalencias de 39% para síntomas de ansiedad y 40% para síntomas de depresión en médicos residentes de una Unidad Médica de Alta Especialidad.[6]

El estrés es el factor exógeno más estudiado como detonante de los trastornos de la afectividad. Dosis acotadas de estrés son necesarias para respuestas adecuadas del sujeto ante experiencias cotidianas amenazantes. Pero la exposición prolongada a niveles altos de estrés, es la causa más reconocida de ansiedad y depresión.[7] Sin embargo, nosotros así como otros autores, identificamos médicos expuestos a niveles altos de estrés que no desarrollaron trastornos afectivos y médicos expuestos a niveles bajos de estrés que mostraron síntomas de ansiedad y/o depresión.[5,6,8] Eric Kandel y cols., anteriormente propusieron que esta variabilidad en la expresión de síntomas de los trastornos de la afectividad se encuentra relacionada con diversos factores endógenos ligados a la genética y fisiología neuroendocrina.[9] Entre las respuestas endocrinas al estrés, una de las más comunes es la elevación en la producción de glucocorticoides. La secreción de estos compuestos tiene como función preparar al organismo para la acción. El cortisol es reconocido como la hormona del estrés en los humanos, actúa inhibiendo la síntesis de proteínas y proporcionando el sustrato para diversas funciones del estado de alerta, por lo que su cuantificación es útil para medir la respuesta fisiológica de los




organismos ante estímulos estresantes.[10,11] Diversos estudios clínicos en humanos han establecido las bases de la relación del estrés con la elevación de las concentraciones séricas de cortisol.[12,13] Sin embargo, esta relación no ha sido demostrado en ensayos dinámicos en humanos durante la exposición cotidiana al estrés en un escenario real. En este estudio, nosotros mostramos en un escenario real a residentes en especialización médica con diagnóstico de trastorno de la afectividad con pérdida del circadiano normal del cortisol así como frecuencias cardiacas persistentemente superiores a las basales, en comparación con residentes sin trastornos de la afectividad. Material y métodos Se realizó un estudio prospectivo y comparativo en dos cohortes de residentes en especialización médica para determinar la relación entre las variaciones séricas de cortisol en respuesta a síntomas de ansiedad y depresión. Fueron excluidos médicos residentes con uso de fármaco para trastorno psiquiátrico alguno. Grupos de estudio Nuestro primer paso fue aplicar las encuestas de Hamilton para diagnosticar síntomas de ansiedad y depresión en 39 de 90 médicos residentes estudiados (43.5%).[14,15] A partir de esta clasificación conformamos los grupos de estudio utilizando un método aleatorio de selección: Grupo A. Tres médicos residentes hombres y 2 mujeres con síntomas de trastornos de la afectividad. Grupo B. Tres médicos residentes hombres y 2 mujeres sin síntomas de trastornos de la afectividad. Homologación de variables demográficas Variables como edad, sexo, estado civil, grado de especialización y nivel de exposición al estrés fueron

controladas al ser distribuidas de manera equitativa en ambos grupos a comparar. La presencia o ausencia de trastornos de la afectividad, fue la variable diferente y la de interés central. Medición de las variables Demográficas. Al inicio del estudio en cada médico residente fue medida la edad en años, el sexo (hombre o mujer), el estado civil (soltero o casado), el grado de especialización (1er o 2do grado) y de acuerdo con nuestra experiencia previa se clasificó el nivel de exposición al estrés en bajo o alto.[6] Variables somatométricas como peso (kg), talla (m) y el cálculo del índice de masa

corporal (%) también fueron medidas al inicio del estudio. Síntomas de ansiedad y depresión Para identificar los síntomas de ansiedad y síntomas de depresión en los médicos residentes y su subsecuente distribución en las cohortes, se aplicaron las escalas de Hamilton HARS de 14 ítems y HDRS de 17 ítems.[6,14,15] En este estudio la decisión diagnóstica para ansiedad fue considerada con 7 o más puntos de un total de 56 puntos, y para depresión con 8 o más puntos de un total de 54 puntos. Cinética de recolección de datos En cada médico residente los datos fueron obtenidos cada 6 h durante un periodo que comprende desde el inicio de una guardia regular (7 am) hasta la noche de un día consecutivo de descanso regular (19 h). Este diseño proporcionó una cinética de 7 tomas consecutivas de datos en un lapso de 36 h de estudio para cada médico residente. Cortisol plasmático La determinación de las concentraciones séricas de cortisol se realizaron a través del sistema automatizado Axsym® system (Abbott Diagnosis Division, Germany) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Brevemente, 150 μl de suero obtenido por centrifugación de 3 ml de sangre venosa, fueron analizados por inmunoensayo de polarización fluorescente (FPIA). Este sistema ofreció las concentraciones de cortisol en unidades μg/dl. Los valores normales están determinados por el circadiano natural de secreción de la hormona.[16] Electrocardiografía de tiempo real Para evaluar la respuesta clínica de las variaciones séricas del cortisol, nosotros realizamos un registro continuo electrocardiográfico con la grabadora Holter® (Biox Instruments, Inc. USA). El análisis diagnóstico fue supervisado por un cardiólogo experto, de esta manera fueron obtenidas las frecuencias cardiacas (latidos/min) promedio y máximas relacionadas temporalmente con cada una de las tomas de cortisol.



Análisis de datos En la homologación de variables demográficas entre ambos grupos, fueron utilizados estadísticos de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas y de proporción de presencia para variables cualitativas. El análisis de comparación cuantitativa fue llevado con la prueba t de dos colas para muestras independientes o ensayos antes – después y la prueba exacta de Fisher en variables nominales. Los análisis de probabilidad fueron expresados como riesgos relativos, cocientes de probabilidad y sus diferencias con la prueba X2 con corrección de Yates. El comportamiento del cortisol y las frecuencias cardiacas media y máxima fueron expresados en gráficos de dispersión y las diferencias fueron mostradas a una desviación estándar. La hipótesis nula fue rechazada con un valor alfa menor a 0.05.

Figura 1. Comparación de las variaciones en las concentraciones de cortisol con las concentraciones promedio del circadiano normal del cortisol. Cada punto representa la media de las concentraciones plasmáticas de cortisol (μg/dl) en médicos residentes con trastornos de la afectividad (cuadros negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de cortisol (triángulos grises en línea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviación estándar. La línea vertical punteada delimita el final del día de guardia y el inicio de su descanso inmediato.

Resultados Homologación de grupos Diez médicos residentes fueron seleccionados al azar para el presente estudio, cada grupo fue conformado por 3 hombres y 2 mujeres. En la Tabla I, mostramos que variables como edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal, estado civil y grado de especialización, no demostraron diferencia estadística entre ambos grupos (p > 0.05). Exposición al estrés El nivel de exposición al estrés en los médicos residentes fue calificado en ambos grupos de acuerdo con la carga de trabajo [6]. La comparación de la exposición al nivel de estrés (Tabla I) no mostró diferencias significativas entre enfermos y sanos (p > 0.05). Sin embargo, la calificación en médicos residentes con ansiedad expuestos a niveles altos de estrés (58 puntos) fue significativamente mayor (p < 0.001) comparada con los expuestos a bajo estrés (4 puntos). De igual forma, la calificación de estrés en médicos residentes con depresión expuestos a estrés alto (45 puntos) fue mayor que en los expuestos a nivel bajo (2 puntos). La magnitud de estas diferencias no fue observada entre los sujetos sanos, independientemente del nivel de exposición a estrés (Tabla II). Entre los médicos residentes con trastornos de la afectividad, los expuestos a niveles de estrés mostraron mayor probabilidad de mostrar ansiedad (OR = 18.03) y depresión (OR = 26.80) que los expuestos a nivel bajo de estrés. Alteración del circadiano del cortisol

Los médicos residentes con trastornos de la afectividad así como los sanos mostraron pérdida del circadiano normal de la secreción del cortisol (Fig. 1). La secreción de la hormona en médicos residentes sintomáticos fue significativamente superior a la observada en los sanos y en comparación con el circadiano normal (p < 0.05). La curva de secreción de cortisol en médicos residentes sin trastornos de la afectividad no mostró diferencia estadística con la del circadiano normal de la hormona (p > 0.05). Para mostrar el comportamiento de la secreción de cortisol en relación con la exposición a estrés, nosotros comparamos las

concentraciones medias de cortisol plasmático durante el lapso de una guardia habitual contra las concentraciones medias durante el lapso continuo en un descanso habitual en médicos residentes con y sin trastornos de la afectividad (Fig. 1). En el grupo con trastornos de la afectividad las concentraciones medias de cortisol plasmático secretado durante la guardia fueron significativamente superiores en comparación con las secretadas durante el descanso contiguo (p < 0.05). Este comportamiento no fue observado en el grupo de médicos residentes asintomáticos (p > 0.05).



Figura 2. Comparación de las variaciones en la frecuencia cardiaca media con el promedio normal del circadiano para la edad entre 25 a 40 años. Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas promedio (Latidos/min) en médicos residentes con trastornos de la afectividad (diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de la frecuencia cardiaca para el grupo de edad entre 25 y 40 años (triángulos grises en línea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviación estándar. La línea vertical punteada delimita el final del día de guardia y el inicio de su descanso inmediato.

Alteración de la frecuencia cardiaca Las curvas de frecuencias cardiacas medias en médicos residentes con trastornos de la afectividad y en el grupo de asintomáticos mostraron pérdida del circadiano normal cuando fueron comparadas con las frecuencias cardiacas medias esperadas para el grupo de edad (Fig. 2). Sin embargo, los latidos/min promedio obtenidos en ambos grupos no fueron significativamente diferentes cuando fueron comparados con los latidos/min promedio esperados para el grupo de edad (p > 0.05). Este comportamiento fue diferente con respecto a los latidos/min máximos (Fig. 3). Los promedios de latidos/min máximos en el grupo con trastornos de la afectividad fueron muy superiores en comparación con los latidos/min máximos esperados para la edad (p < 0.05) durante todo el estudio. Mientras que los promedios de latidos/min máximos en el grupo sin trastornos de la afectividad fueron inferiores en comparación con los latidos/min máximos esperados para la edad (p < 0.05). En ambos grupos, los latidos/min promedio y máximos se mantuvieron inalterados y sin diferencias significativas (p > 0.05) durante la transición de guardia a descanso contiguo. Discusión

Los trastornos de la afectividad son aquellos en los que el síntoma predominante es una alteración del estado de ánimo. El más típico, la depresión, se caracteriza por la tristeza, el sentimiento de culpa, la desesperanza y la sensación de inutilidad personal. La prevalencia de estos desordenes

psíquicos aunque reconocida mundialmente ente 4.1 a 6.7 % en la población general[17],varía importantemente entre países en relación con la estructura psicosocial. Países como los Estado Unidos de América, Colombia, Holanda y Ucrania poseen los estimados de prevalencia más altos para cualquier tipo de desorden de la afectividad (promedio 26.5%), mientras que países como Nigeria, Shanghái e Italia consistentemente muestran las prevalencias más bajas (promedio 4.2%)[18]. Nosotros mostramos una prevalencia de 43.5%, solo comparable con lo reportado en Israel por Levinson y cols., en 2007, donde en 1 de cada 2 Israelíes fue posible demostrar algún tipo de desorden afectivo.[19] Este resultado está íntimamente ligado a las situaciones que habitualmente en la vida desencadenan estrés y que con frecuencia están presentes en el entorno laboral.

Usando el azar, seleccionamos para este estudio, independientemente del nivel de exposición al estrés a 5 médicos residentes con trastornos de la afectividad y 5 más asintomáticos a partir de un marco de referencia reportado por nosotros en el 2008.[6] Cuando calificamos el nivel de exposición de estrés encontramos que 1 médico residente enfermo estuvo expuesto a un nivel bajo de estrés y 2 sujetos del grupo de los sanos estuvieron expuestos a nivel de estrés alto (Tabla I). Este fenómeno es consistente con lo reportado por Blackmore y cols., en el 2007 donde con probabilidad el estrés relacionado al trabajo favorece trastornos de la afectividad (OR = 2.38), pero otros pacientes expuestos a mismos niveles y características de estrés no desarrollan afección alguna.[20] De igual forma, esta variabilidad concuerda con la hipótesis del efecto modulador de factores neuroendocrinos sobre la génesis de los trastornos de la afectividad en pacientes expuestos a niveles variables de estrés.[6,21]

En el desarrollo de los desordenes de la afectividad se han demostrado alteraciones funcionales del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales y en diversos sistemas autonómicos fuertemente relacionados con elevación de secreción de cortisol. Así, el cortisol es considerada la hormona secretada mayormente relacionada con el estrés en humanos.[16] De igual forma que lo reportado por Kameda y cols.,[16,17] nosotros demostramos elevación en la secreción de cortisol en médicos residentes con trastornos de la afectividad (Fig. 1). Aún más, nuestros resultados como producto de investigación en humanos en un escenario real en tiempo y espacio fortalece la relación causa – efecto. Sin embargo, nosotros observamos a médicos residentes asintomáticos que también mostraron pérdida del circadiano normal del cortisol y en 3 de ellos el nivel de exposición al estrés fue calificado como bajo (Tabla I). Para explicar este fenómeno, nosotros consideramos la participación de otros mediadores, además del cortisol, en la intrincada biogénesis del trastorno afectivo.

http://www.juntadeandalucia.es/averroes/~29701428/salud/depre.htm



Figura 3. Comparación de las variaciones en la frecuencia cardiaca máxima con el promedio normal máximo del circadiano para la edad entre 25 a 40 años. Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas máximas (Latidos/min) en médicos residentes con trastornos de la afectividad (diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de la frecuencia cardiaca máxima para el grupo de edad entre 25 y 40 años (triángulos grises en línea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviación estándar. La línea vertical punteada delimita el final del día de guardia y el inicio de su descanso inmediato.

De acuerdo con la “hipótesis de las monoaminas en la depresión” expuesta por Harvey y cols., en 2003[22] y con diversos estudios preclínicos que han mostrado las interacciones entre el estrés, el cortisol y liberación de aminas biógenas como la dopamina en el sistema nervioso periférico y neuronas mesolímbicas dopaminérgicas como mecanismos patofisiológicos de trastornos de la afectividad.[23] Nosotros analizamos el comportamiento de la frecuencia cardiaca en médicos residentes como un signo clínico en tiempo real relacionado con la liberación de aminas biógenas. Aquí, mostramos mediciones de frecuencias cardiacas que consistentemente fueron anormales en comparación con las esperadas para el grupo de edad (Fig. 2 y 3). Este hallazgo concuerda con un estudio realizado en 11 jóvenes de entre 22 y 29 años de edad (5 hombres y 6 mujeres), en quienes fue inducido estrés durante la aplicación de pruebas.[24] Pero sobre todo, lo que más llamó la atención en nuestros resultados fue que las alteraciones en las frecuencias cardiacas no revirtieron cuando los pacientes ya en el lapso de descanso dejaron de estar expuestos al estrés laboral.

A esto, nosotros creemos en cuando menos dos hipótesis, a) El efecto bio-fisiológico inducido por las sustancias liberadas por estrés debe durar hasta que estas sean metabolizadas en el sistema nervioso central y periférico. Para ello proponemos estudiar el comportamiento de estas variables en médicos residentes durante un periodo más largo de supresión a la exposición específica del estrés laboral (vacaciones) y b) En concordancia con el modelo etiológico integrado propuesto por Nemeroff, quien sugirió en 1999 que

los trastornos psiquiátricos podrían seguir un modo poligénico de herencia de la vulnerabilidad y/o involucrar influencias ambientales mayores, nosotros creemos que el estrés no es causa monogénica que explique el desarrollo de los trastornos de la afectividad en médicos residentes.[21] Para ello, nosotros proponemos el análisis de personalidad como prerrequisito en el ingreso de médicos que pretenden especializarse en áreas médicas con exposición a estrés característicamente alto y el seguimiento de la cohorte. ■

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No. 4:1doi: 10.3823/037

Articulo Original

Depresión en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural deHuimanguillo, Tabasco, México.

Marco Antonio Zavala-González*, Juana Bautista-Torres**, Elsy del Carmen Quevedo-Tejero***Sociedad Mexicana de Salud Pública, A.C. **División Académica de Ciencias de la Salud, Universidad Juárez Autónoma de Tabasco. Tabasco, México. e-mail: [email protected]

Estudio transversal, para determinar prevalencia de depresión y factores asociados, en mujeres rurales con perimenopausia de Huimanguillo, Tabasco, México. Se estudiaron 40 mujeres de 40-59 años de edad, encuestadas previo consentimiento informado, aplicándoseles Apgar Familiar y Test de Depresión de Zung, recopilándose información sociodemográfica y ginecobstétrica. Se estimaron estadísticas descriptivas y razón de posibilidades (OR) con 95% confianza (p≤0,05). La media de edad fue 47,7±5,6 años. La prevalencia de depresión fue 55%. Se encontró asociación significativa con escolaridad: baja OR 13,36 (IC95 1,45-122,88), media-alta OR 0,07 (IC95 0,01-0,69). La prevalencia de depresión fue mayor a la reportada por otros autores; no encontrándose diferencia en su frecuencia entre premenopausia y posmenopausia, contrario a otros reportes. La edad concordó con la literatura consultada. La escolaridad es determinante.

Introducción

La Depresión (Clave CIE-10 F32), se define como episodios leves, mo-derados o graves, de decaimiento del ánimo, con reducción de energía y disminución de la capacidad de sentir placer, el interés y la concen-tración, con frecuente cansancio, incluso con esfuerzos mínimos. Habi-tualmente el sueño se perturba, disminuye el apetito, decae la autoes-tima y la confianza en sí mismo, y a menudo aparecen ideas de culpa o de ser inútil, incluso en las formas leves.[1,2] Los problemas depresivos más comunes son: Depresión Mayor, Distimia y Desorden Bipolar.[3] Es el padecimiento psiquiátrico más frecuente que el médico de atención primaria enfrenta.[4,5] Sin embargo, cerca del 50% de los médicos no muestra buena disposición para la atención de quienes la padecen, por lo que es subdiagnosticada.[6-9]

En España, afecta aproximadamente 9,6% de los adultos.[10] En Esta-dos Unidos de América, se estima que cada año, el 10% de la población adulta la padece; la población más afectada es la de 18-44 años, de este grupo, las mujeres jóvenes presentan dos veces más episodios que los hombres.[11] En México, tiene su máxima incidencia en mujeres de 35-45 años. La prevalencia en población general es 6-12% a lo largo de la vida, en varones 6%, y 10% en mujeres. En poblaciones de alto riesgo, como adultos mayores, la prevalencia es más alta, afecta hasta el 37,2%.[12] En los Estados de la República Mexicana, las tasas más elevadas de suicidio X 100.000 habitantes, se han registrado en: Querétaro 23,5, Oaxaca 12,7, Aguascalientes 12,1, Sonora 11,8, Morelos 11,1, Campe-che 9,0, Durango 8,8, Tabasco 8,7, Colima 8,6, y San Luís Potosí 8,5.[13]El hecho de que la Depresión sea más frecuente en mujeres “maduras”, ha sido ampliamente estudiado. La hipótesis más aceptada, explica que se debe a la disminución de los estrógenos, asociado con la perimeno-pausia, que ejerce efecto en el eje hipotálamo-hipófisis, modificando algunas áreas de la conducta.[14]

Diversos autores, han investigado la prevalencia de Depresión en mu-jeres con perimenopausia, hallando tasas desde 14,9% hasta 30%, pre-sentándose habitualmente en una edad media de 49,5 años, variando su frecuencia de presentación en función del período premenstrual, ci-clos menstruales regulares, posmenopausia, y trastornos relacionados con disfunción endotelial.[15-18] Estos hallazgos, han sido obtenidos en poblaciones de Estados Unidos de América. Son escasos los estu-

dios llevados a cabo en países de habla hispana; sólo se encontró uno procedente de España y otro de México. El estudio español, reporta que 42% de las mujeres con perimenopausia presentan Depresión.[19] Mientras que el estudio mexicano reportó una prevalencia de Depre-sión de 57,2% en mujeres de 40-59 años de edad.[20] Esta carencia de estudios en español, evidencia desconocimiento.

En México, la Secretaría de Desarrollo Social (SEDESOL) implementó en 1997 el “Programa Oportunidades”, dirigido a familias rurales y urba-nas en situación de pobreza (alimentaria, de capacidades o patrimo-nial), que padecen mayor deserción escolar, mayores enfermedades y desnutrición, y menores posibilidades de encontrar empleos más productivos y mejor remunerados. Su finalidad, es alcanzar igualdad de oportunidades. Está constituido por los siguientes apoyos a los be-neficiarios: recursos monetarios bimestrales, becas educativas hasta el último grado de educación media superior, apoyo económico diferido para los jóvenes que concluyen la educación media superior antes de cumplir 22 años de edad, apoyo monetario para adquirir útiles escola-res al inicio de cada ciclo escolar, paquete básico garantizado de salud y talleres comunitarios de capacitación para el auto-cuidado de la mis-ma, complementos alimenticios para niños con desnutrición y mujeres embarazadas o en período de lactancia, apoyo económico para adul-tos mayores de 70 años, apoyo para compensar gastos realizados en el consumo de energía, y apoyo bimestral para gastos alimentarios. Ac-tualmente existen 5 millones de familias beneficiarias.[21] Para que las familias beneficiarias reciban los apoyos señalados, es necesario que sus integrantes asistan mensualmente a los Centros de Salud Comuni-taria (CSC) para que reciban atención médica preventiva y capacitación para el auto-cuidado. La falta de uno de los integrantes a cualquiera de estas actividades, constituye una falta familiar y los priva temporalmen-te de los beneficios del programa, mientras que la reincidencia causa baja definitiva.

Durante la implementación del “Programa Oportunidades” en el CSC “Río Seco y Montaña 1ª Sección”, ubicado en Huimanguillo, Tabasco, México, al cual están afiliadas la mayoría de las familias, de ésta y otras comunidades adyacentes, se observó que las mujeres suelen acudir so-las a las consultas médicas y preventivas, causándoles aflicción. Asimis-mo, se apreció que las portadoras de Diabetes Mellitus e Hipertensión Arterial, no logran mantenerse en control pese a que refieren cumplir

Acep

tado

tras

revi

sion

ext

erna



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el tratamiento farmacológico y no-farmacológico. También se observó en este grupo, frecuentes consultas por crisis conversivas, desencade-nadas por desencuentros familiares. Este contexto, llevó a centrar la atención en el grupo, observándose que el fenómeno descrito se pre-sentaba con mayor frecuencia en mujeres de 40-59 años de edad. Esta observación, llevó a formular una pregunta, ¿qué característica posee este grupo, que lo lleva a presentar frecuentemente los sucesos descri-tos?, la respuesta que explicaba razonablemente el fenómeno, fue una: “Depresión”. Así pues, se decidió realizar este estudio con el objetivo de determinar la prevalencia de Depresión y los factores asociados a ésta, en mujeres con perimenopausia, residentes en la Ranchería Río Seco y Montaña 1ª Sección, de Huimanguillo, Tabasco, México.

Material y métodos

Se realizó una investigación transversal en la que se estudió una mues-tra universal de 40 mujeres de 40 a 59 años de edad, residentes en la Ranchería Río Seco y Montaña 1ª Sección, Huimanguillo, Tabasco, Méxi-co, sin disfunciones cognitivas ni discapacidades físicas, que aceptaron participar, y autorizaron su participación mediante firma de consenti-miento informado.

Se incluyeron las variables: edad, estado civil, ocupación, escolaridad, ingresos económicos mensuales, número de hijos, embarazos, partos, cesáreas, abortos, óbitos, e hijos muertos, histerectomía, climaterio, premenopausia (mujer de 40-59 años de edad que menstrúa, aún en períodos irregulares), posmenopausia (mujer de 40-59 años de edad, que ha dejado de menstruar por un año o más, ya sea de forma natural o como consecuencia de una histerectomía, salpingotomía y/u oofe-rectomía) – al intervalo entre pre- y posmenopausia en el citado rango de edad, se le denomina perimenopausia (antes y después de la última menstruación) –, y terapia hormonal de reemplazo.

Para la recolección de la información, se seleccionaron dos instrumen-tos validados, el “Apgar Familiar” y la “Escala Autoaplicada de Depresión de Zung”, para determinar la percepción de la funcionalidad familiar y Depresión, respectivamente, ambos instrumentos autoaplicados. El punto de corte para el primero fue una puntuación igual o menor a 6 (para considerar la percepción del funcionamiento familiar como dis-funcional), y para el segundo se consideró con Depresión una puntua-ción mayor a 50.

El “Apgar Familiar” evalúa el funcionamiento sistémico de la familia, en función de la percepción del individuo sobre si ésta puede conside-rarse un recurso o si por el contrario influye negativamente sobre su persona. Está integrado por cinco componentes de la función familiar: adaptabilidad, cooperación, desarrollo, afectividad y capacidad reso-lutiva. La validación de este instrumento, ha reportado una fiabilidad de hasta 80% (_=0,8).[22-26] La “Escala Autoaplicada de Depresión de Zung”, es una escala de cuantificación de síntomas de base empí-rica, derivada en cierto modo de la escala de Depresión de Hamilton. Es una escala autoaplicada formada por 20 frases relacionadas con la depresión, formuladas la mitad en términos positivos y la otra mitad en términos negativos. Tienen gran peso los síntomas somáticos y los cognitivos, con 8 ítems para cada grupo, completándose la escala con dos ítems referentes al estado de ánimo y otros dos a síntomas psico-motores. El paciente cuantifica no la intensidad sino solamente la fre-cuencia de los síntomas. Los índices de fiabilidad son buenos (índices de 0,70-0,80 en la fiabilidad dos mitades, e índice _ de Cronbach entre

0,79 y 0,92).[27,28] Los índices de correlación con otras escalas (escala de Depresión de Hamilton, inventario de Depresión de Beck) y con el juicio clínico global oscilan entre 0,50 y 0,80.[29-30] No se considera una escala adecuada para detección de casos en población geriátrica, en la que la escala de Yessavage ofrece mejores índices psicométricos.[31-33] Si bien esta escala no fue diseñada para cribaje, si muestra unos aceptables índices de sensibilidad (85%) y especificidad (75%) cuando se aplica para detección de casos en población clínica o en población general,[34] y ha sido ampliamente utilizada con esta finalidad.

Adicionalmente, se formularon 15 preguntas para obtener datos socio-demográficos y ginecobstétricos, para definir el perfil del grupo estu-diado y obtener datos que permitieran identificar factores asociados a Depresión.

Los datos fueron recopilados por los investigadores, quienes coordinaron reuniones con los sujetos de estudio en la Casa Ejidal de la comunidad y realizaron visitas domiciliarias durante Octubre/2007-Abril/2008. El estu-dio fue aprobado por el Comité de Investigación correspondiente.La información recopilada fue analizada mediante medidas de dis-persión, de preferencia y de tendencia central, además de razón de posibilidades (OR) con 95% de confianza (p≤0,05), estimadas con el software Epi-Info‚ versión 3.3.2 (freeware distribuido por el Center of Disease Control and Prevention [CDC] de E.U.A.). Para la estimación de las razones de posibilidades, se consideró como grupo de “casos” a los sujetos con Depresión, mientras que los grupos de “expuestos” fueron definidos en función de la presencia o ausencia de variables sociode-mográficas y ginecobstétricas, referidas como factores de riesgo para Depresión por los autores consultados,[14-20,35-37] para este y otros grupos etarios, con la finalidad de comprobar o descartar la presencia de tales asociaciones en la población objeto de estudio en esta serie.

Resultados y Discusión

La edad media de la población fue de 47,7±5,6 años, con una mínima de 40, máxima de 59, mediana de 47, y moda de 42 años.

En cuanto al perfil sociodemográfico, predominaron las mujeres ca-sadas (55%), dedicadas a “labores del hogar” (92,5%), con escolaridad primaria o menor (80%), ingreso promedio mensual menor a $2.000,00 (pesos mexicanos). El resto de características sociodemográficas de la población se muestran en la Tabla I.

Con respecto al perfil ginecobstétrico, la media de embarazos fue de 4,7±2,9, con un mínimo de 0 y un máximo de 10, los cuales se resol-vieron por vía vaginal, a excepción de un aborto y dos óbitos. El 25% manifestó tener hijos fallecidos (sin especificar la edad a la que ocurrió el deceso o el tiempo transcurrido desde el fallecimiento). Los ante-cedentes ginecobstétricos de mayor relevancia: histerectomía, meno-pausia y terapia hormonal de reemplazo, se presentaron en 7,5%, 45% y 42,5%, respectivamente.

El 52,5% percibió funcionalidad en su núcleo familiar, 30% disfunción moderada, y 17,5% disfunción severa; en suma, la prevalencia de dis-función familiar fue de 47,5%.

La prevalencia de Depresión fue de 55%, equivalente a 22 casos, de los que 42,8% fueron leves, 33,3% moderados, y 23,9% severos. Esta tasa es mayor a la reportada por otros autores extranjeros, como Bromber-ger y cols., que informaron una prevalencia de 14,9-18,4% de síntomas



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1,45-122,88), “secundaria o mayor” – factor protector – OR 0,07 (IC95 0,01-0,69); el resto de las variables no presentaron asociación estadísti-camente significativa (Tabla II). Al no encontrar evidencia en esta serie para afirmar o negar que la posmenopausia es un factor de riesgo para Depresión, los resultados obtenidos son contrarios a los reportados por Wagner y cols.[17], quienes hallaron asociación estadísticamen-te significativa entre estos dos fenómenos; diferencia que puede ser atribuida a un error de sistematización del citado autor, quien estudió solamente a mujeres en la posmenopausia, excluyendo de este modo a aquellas en la premenopausia y climaterio, lo que imposibilita saber si el fenómeno, en este caso, Depresión, se presenta con igual, menor o mayor intensidad, en comparación con el grupo de posmenopausia. Asimismo, este autor, informó asociación estadísticamente significa-tiva en este mismo grupo, entre trastornos endoteliales y Depresión, tal asociación, no fue buscada en esta serie. En el aspecto contrario, Lara-Tapia y cols.,[35] reportaron asociación estadísticamente signifi-cativa entre climaterio (premenopausia) y Depresión, la cual aumentó ante la administración de tratamiento hormonal, ambas asociaciones no fueron halladas en esta investigación, al no encontrar evidencia en ésta para afirmar o negar dichas asociaciones. En otro orden de ideas, en este estudio, no se hicieron indagaciones sobre la influencia de los ciclos menstruales regulares sobre la prevalencia de Depresión, aludida por Freeman y cols.,[18] por lo que se puede afirmar o negar que tal asociación exista.


depresivos en este grupo etario (en E.U.A)[15]; Richards y cols., que refirieron 26% (en E.U.A.)[16]; y Barreiro y cols., que comunicaron 42% (en España)[19]. Tal diferencia, puede ser atribuida a las divergencias sociodemográficas existentes entre las poblaciones de E.U.A. y España (países desarrollados) en comparación con México (país en vías de de-sarrollo), y a los instrumentos utilizados en dichos estudios para llegar al diagnóstico de Depresión, que son diferentes al empleado en este estudio. Asimismo, la prevalencia obtenida en esta serie, es menor a la reportada en el estudio mexicano consultado, realizado por Peral-ta-Predero y cols.,[20] quienes informaron una prevalencia de 57,2%, diferencia que pudiera ser atribuida, por una parte a las diferencias de-mográficas entre las poblaciones, ya que el citado estudio se realizó en población urbana de nivel socioeconómico medio, mientras que el presente se llevó a cabo en población rural de bajo nivel socioeconó-mico, y por otra parte, también puede ser atribuible a la divergencia en los instrumentos utilizados, pues los autores referidos emplearon el “Cuestionario para estudios epidemiológicos de Depresión”.

Por otra parte, la media de edad a la que se presentaron los casos de Depresión fue de 46,2±4,1 años, que es similar a la dada a conocer por Harlow y cols., quienes la hallaron de 49,5 años,[14] y con la informada por Peralta-Predero y cols., quienes señalaron 48,2 años,[20] dicha si-militud, es probablemente debida al aspecto biológico de la enferme-dad, que no varía en gran medida en función de la región geográfica en cuestión.

Al buscar asociación entre Depresión y las variables sociodemográficas y ginecobstétricas incluidas, sólo se encontró asociación significativa con escolaridad: “primaria o menor” – factor de riesgo – OR 13,36 (IC95

Tabla II. Fuerza de asociación para Depresión convariables sociodemográ�cas y ginecobstétricas.

Factor

Estado civil unido (casadas, en unión libre)Estado civil no unidoOcupación "labores del hogar"Ocupación distinta a "labores del hogar"Escolaridad primaria o menorEscolaridad secundaria o mayorNo tener hijosAntecedente de hijo(s) muerto(s)Antecedente de histerectomíaPosmenopausiaPremenopausiaAntecedentes de haber recibido terapia hormonalPercepción disfuncional del núcleo familiar

OR

2,860,350,591,7013,360,070,380,441,700,691,440,871,25

0,680,080,050,141,450,010,030,100,140,200,410,250,36

12,081,477,0720,42122,880,694,581,9220,422,435,073,054,36

p

>0,05>0,05>0,05>0,05<0,05<0,05>0,05>0,05>0,05>0,05>0,05>0,05>0,05

IC95

Tabla I. Características sociodemográ�cas de la población.

Característica

Estado civil

Ocupación

Escolaridad

Ingresoseconómicos(pesos mexicanos)

CasadaDivorciadaSolteraViudaUnión Libre

CampesinaComercianteLabores del hogar

AnalfabetaPrimariaSecundariaPreparatoria

$500 a $1,000$1,001 a $1500$1,501 a $2,000$2,000 a $2,500$2,501 a $3,000

Frecuencia

221377

21

37

52771

8131333

Porcentaje

552,57,5

17,517,5

52,5

92,5

12,567,517,52,5

2032,532,57,57,5

Con respecto a los factores sociodemográficos investigados, en este estudio no se encontró asociación con disfunción familiar, lo que co-incide con lo reportado por Peralta-Pedrero y cols., en este mismo grupo etario.[20] No obstante, los citados autores encontraron asocia-ción significativa entre Depresión y disfunción familiar en mujeres de 20-39 años de edad. Esto puede ser atribuido a que los jóvenes (en los primeros años de la adultez) presentan mayor sensibilidad a los cambios y pérdidas personales (ejemplos: disfunciones familiares, rup-turas familiares, ruptura con un novio/a, cambios de domicilio y/o de escuela, embarazo, etc.), en comparación con las personas en una edad más madura. Por último, en lo referente a la asociación Escolaridad/Depresión encontrada en esta serie, ésta constituye un hallazgo en este grupo etario, pues aunque dicha asociación ha sido descrita en in-vestigaciones realizadas por autores como Chevalier & Feinstein,[36] y



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Zavala-González & Domínguez-Sosa,[37] quienes refieren que el riesgo de Depresión aumenta hasta en un 20% en sujetos de baja escolaridad (en población general y adultos mayores, respectivamente), no se en-contraron referencias que hicieran alusión a dicho hallazgo en mujeres de 40-59 años (grupo de características específicas estudiado en esta serie).

Conclusiones

La prevalencia de Depresión en mujeres con perimenopausia de esta serie, es elevada. Encontrándose también una alta prevalencia de dis-función familiar, sin asociación con el padecimiento objeto de estudio.La escolaridad, es un factor determinante para la presencia de Depre-sión en las mujeres de 40-59 años, cuya frecuencia de presentación es indirectamente proporcional al nivel de instrucción escolar.Se requieren estudios más amplios, con muestras más grandes, crite-rios de inclusión más estrechos e inclusión de otras variables, para pre-sentar mejores conclusiones.

Los hallazgos de esta investigación, evidencian que Depresión y Dis-función Familiar, son padecimientos subdiagnosticados, que juegan un papel importante en el proceso salud-enfermedad de la comunidad. Por lo que se recomienda establecer lineamientos técnico-médicos para efectuar tamizajes para éstos entre la población general, con énfa-sis en los grupos vulnerables, que permitan hacer diagnóstico precoz y ofertar tratamiento oportuno.Asimismo, dada la carencia de estudios iberoamericanos sobre Depre-sión en mujeres con perimenopausia, que constituyen un grupo de riesgo, cuyo número aumenta a consecuencia de la transición demo-gráfica, se recomienda reproducir este estudio en otras regiones de habla hispana, con énfasis en México y Latinoamérica, para mejorar el conocimiento local y regional que se tiene del fenómeno.

Agradecimientos

Los investigadores agradecen al personal del Centro de Salud Comuni-tario “Río Seco y Montaña 1ª Sección” de la Secretaría de Salud del Esta-do de Tabasco (México), las facilidades otorgadas para la ubicación de la población y el apoyo en la convocatoria de los sujetos de estudio.

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Articulo Original

Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, México:Prevalencia y factores asociados.

Marco Antonio Zavala-González *, Rosario Correa-De la Cruz **, Alberto Popoca-Flores ***, Sergio Eduardo Posada-Arévalo**

*Sociedad Mexicana de Salud Pública, A.C.; **División Académica de Ciencias de la Salud, Universidad Juárez Autónoma de Tabasco; ***Hospital General de Zona No. 2, Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación Tabasco. CORRESPONDENCIA: Marco Antonio Zavala González. Dirección: Calle principal de la alberca # 24, Col. Ingenio Santa Rosalía, H. Cárdenas, Tabasco, México, C.P. 86500. Tel.: +52(937)-126-4197. e-mail: [email protected]

Estudio de tipo analítico de corte transversal, para determinar la prevalencia de lumbalgia y su asociación con factores de riesgo conocidos, en usua-rios del Instituto Mexicano del Seguro Social, en Comalcalco, Tabasco, México. Se tomó una muestra polietápica, seleccionándose aleatoriamente un consultorio de seis, y 100 de 420 usuarios del consultorio seleccionado. Los encuestados fueron elegidos por conveniencia, recopilándose variables sociodemográficas, antropométricas, de estilo de vida, enfermedades crónico-degenerativas, y lumbalgia, mediante interrogatorio directo y revisión de expedientes clínicos. Se estimaron estadísticas descriptivas y razón de posibilidades (p≤0,05). Prevalencia de lumbalgia 63 X 100 derechohabientes. Se encontró asociación significativa con ocupación, edad, sexo, obesidad, hábitos nocivos y enfermedades crónico-degenerativas. Concluyéndose que la prevalencia es elevada, y que factores de riesgo identificados en otras regiones, no son aplicables a la población estudiada.

Introducción

La lumbalgia tiene importancia clínica, social y económica ya que es un problema de salud pública que afecta a la población indiscriminada-mente. La literatura disponible es heterogénea y contradictoria.

No se sabe exactamente cual es la proporción de afectados en todo el mundo. A nivel mundial, se estima que 4-33% de la población la pre-senta.[1] Mientras que en Estados Unidos (E.U.A.), España y África, va de 8% a 56%.[2-4] Datos recientes indican que su incidencia y prevalencia han permanecido estables durante los últimos 15 años.[5] Sin embar-go, la prevalencia en población general, es con poca frecuencia mo-tivo de estudio, comparada con la prevalencia en grupos específicos, como escolares, adolescentes, estudiantes de medicina, trabajadores de la construcción, enfermeras, campesinos e indígenas, tan sólo por mencionar algunos.[6-14]

La mayoría de las investigaciones, han sido desarrolladas en el ámbito de la medicina ocupacional, aún por encima de la ortopedia, debido a que las sociedades industrializadas, están presentando una epide-mia de incapacidad por lumbalgia, con tremendas repercusiones so-cioeconómicas y laborales que tienden a incrementarse.[15] En México, Noriega-Elió y cols.[16] reportaron que 10-15% de los dictámenes de invalidez en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), son expedi-dos por lumbalgia.

Dada la frecuencia con que se presenta la lumbalgia, se ha tratado de identificar su etiología, hasta el momento, se han señalado aproximada-mente 57 causas.[17] Sin embargo, no existe correlación lineal entre la clínica y las alteraciones anatómicas, por lo que un diagnóstico etioló-gico sólo es posible en 10-20% de los casos,[18,19] es decir, 80-90% de las lumbalgias serán “inespecíficas”. Por ello, aproximadamente 90% son atendidos y controlados por el médico de primer nivel de atención.[3]

Los factores de riesgo son numerosos, variados y heterogéneos, entre ellos se encuentran: posturas estáticas prolongadas, herencia, vejez, trabajos rudos, tabaquismo, obesidad, estrés, bajo bienestar psico-lógico, sexo femenino, manejo de maquinaria pesada, exposición a

vibraciones intensas, problemas emocionales y conductuales, dolor abdominal, cansancio, odinofagia, velocidad de crecimiento acelerada, rigidez tendinosa y del cuadríceps femoral, estudiar y trabajar, episodio previo de lumbalgia 12 meses antes del actual, edad >25 años, talla alta (≥1,80 m), sobrepeso, trabajos de construcción, de enfermería, de ofi-cina, repetitivos y monótonos, posturas torcidas frecuentes, conducir vehículos diariamente, levantar y transportar cargas pesadas, insatis-facción laboral, desempleo, y trabajo en el campo.[2-32] Por otra parte, no siempre se ha logrado corroborar la asociación significativa de estos factores con lumbalgia, por lo que se recomienda comprobarlos en di-ferentes poblaciones.

En el IMSS en Tabasco, la lumbalgia es uno de los principales motivos de solicitud de atención médica. En la Unidad de Medicina Familiar (UMF) No. 11 del IMSS, Comalcalco, Tabasco, es uno de los 20 primeros motivos de consulta en adultos mayores de 20 años, y uno de los 20 motivos más frecuentes de incapacidad temporal.[33-35] Por ello, se realizó una investigación con el objetivo de determinar la prevalencia de lumbalgia y su asociación con algunos factores de riesgo conocidos, en derechohabientes usuarios de la UMF No. 11 del IMSS, Comalcalco, Tabasco, México.

Material y métodos

Se realizó una investigación de tipo analítica de corte transversal, en la que el universo de estudio fueron derechohabientes usuarios de la UMF 11 del IMSS, en Comalcalco, Tabasco, México, número finito e in-determinado, del que se tomó una muestra polietápica: 1) Subuniverso de consultorios (6 unidades), muestra probabilística con error máximo aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 10%, y p=0,05, obte-niéndose 1 consultorio, seleccionado aleatoriamente por método de tómbola, “Consultorio No. 6”. 2) Subuniverso de 420 derechohabien-tes adscritos al consultorio seleccionado, muestra probabilística con error máximo aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 25%, y p=0,05, obteniéndose 100 derechohabientes, elegidos mediante muestreo no probabilístico por conveniencia. Seleccionándose sujetos >15 años de edad, de cualquier sexo, que acudieron a recibir atención médica y/o preventiva en el lugar seleccionado durante Septiembre-

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Diciembre/2007; excluyéndose: embarazadas, portadores de enferme-dades cognitivas, discapacidades locomotoras invalidantes y/o malfor-maciones osteomusculares, usuarios de sillas de ruedas o muletas, y sujetos con antecedentes de cirugía de columna.

Se estudiaron variables sociodemográficas, antropométricas, sobre estilo de vida y hábitos nocivos, enfermedades crónico-degenerativas y Lumbalgia. La información se recopiló en una encuesta interpretati-va, requisitada mediante interrogatorio directo (previa firma de con-sentimiento informado [de los padres/tutores en el caso de menores de 18 años]) y revisión del expediente clínico. Los datos se analizaron usando el software Epi Info® v3,3,2 (freeware distribuido por el Center of Disease Control and Prevention de E.U.A.) en dos fases: 1) Estadísti-cas descriptivas para señalar características de la muestra; y 2) Razón de posibilidades (OR) con 95% de confianza (p≤0,05) para identificar factores asociados a Lumbalgia. La investigación fue realizada previa aprobación del Comité Local de Investigación 2701 del IMSS.

Resultados

Descripción de la población:

Se estudiaron 100 derechohabientes, 57% masculinos y 43% femeni-nos. La edad media fue 32,5±12,49 años, moda 28, mínimo 17, máximo 76 años. Las características sociodemográficas, de estilo de vida y esta-do de salud de la población, se muestran en la Tabla I. Mientras que las características antropométricas se presentan en la Tabla II.

Prevalencia de Lumbalgia

La prevalencia de Lumbalgia fue de 63 X 100 derechohabientes usuarios. Factores asociados a Lumbalgia

Al buscar factores asociados a Lumbalgia, se encontró asociación esta-dísticamente significativa con: ocupación estudiante, edad >25 años, sexo masculino, ocupación trabajador asalariado, Obesidad, sedenta-rismo, tabaquismo, alcoholismo, enfermedad crónico-degenerativa, Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial Sistémica, y Síndrome Metabó-lico (Tabla III).

Características

Sexo

Ocupación

Estilo de vida

Estado de salud

FemeninoMasculino

Ama de casaAma de casa con trabajo asalariadoEstudianteEstudiante con trabajo asalariadoTrabajador asalariado

SedentarismoTabaquismoAlcoholismoActividad física regular

SobrepesoObesidadEnfermedad crónico-degenerativaDiabetes MellitusHipertensión Arterial SistémicaDislipidemiaSíndrome metabólico

Frecuencia

4357

14

221162

84384436

3054401018277

Porcentaje

4357

14

221162

84384436

3054401018277

Tabla II. Características antropométricas de la población

VariablesMedida estadística

MediaDesviación estándarMedianaModaValor mínimoValor máximo

Peso (Kg)75,812,674,068,052,0

112,0

Talla (m)1,630,081,651,651,421,88

IMC (Kg/m2)28,344,14

27,3225,9520,9043,52

Tabla III. Razón de posibilidades: Variables independientes/Lumbalgia

IC95Variables independientes

Ocupación ama de casaOcupación estudiantes con trabajo asalariadoTalla >1,80mSobrepesoActividad físicaDislipidemiaOcupación estudianteEdad >25 añosSexo masculinoOcupación trabajador asalariadoObesidadSedentarismoTabaquismoAlcoholismoEnfermedad crónico-degenerativaDiabetes MellitusHipertensión Arterial SistémicaSíndrome Metabólico

OR

1,800,671,180,870,882,580,185,592,934,303,44

18,564,154,836,051,695,951,66

0,18,0,19,0,10,0,25,0,37,0,93,0,65,2,19,1,26,1,80,1,46,3,91,1,59,1,91,2,21,1,42,1,28,1,40,

17,942,38

13,482,942,047,150,51

14,236,79

10,258,05

88,1110,8312,2216,542,01

27,611,95

P

>0,05>0,05>0,05>0,05>0,05>0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05<0,05

Discusión

La prevalencia de lumbalgia en este serie (63%) fue superior a la repor-tada a nivel mundial (4-33%)[1], en E.U.A. (8-56%)[2] y África (10-14%)[4]. Esta alta prevalencia pudiera estar relacionada con el elevado IMC de los sujetos (que denota una población con sobrepeso y obesidad), así como con la gran proporción de personas sedentarias. Ante estos hallazgos, es necesario investigar al respecto, para identificar causas y factores asociados.



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En cuanto a los factores asociados, se logró corroborar la asociación de algunos factores de riesgo descritos en la literatura. El tabaquismo, concuerda con lo reportado por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7], Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. El riesgo significativo con Obesidad, está de acuerdo con lo informado por Manchikanti[1], Latza y cols.[9], Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. Asimismo, se coincidió con el riesgo del sedentarismo, señalado por Juul-Kristensen y cols.[22] y por Ozgu-ler y su grupo[23]. También se concordó con los resultados publicados por Latza y cols.[9] que señalan al grupo personas >25 años de edad, como de riesgo. Además se logró corroborar que los trabajadores cons-tituyen un grupo de riesgo, lo que concuerda con lo reportado por di-versos autores[2.10,12,22,23,28,29]. Por otra parte, no se encontraron referencias que aludieran como factores de riesgo: sexo masculino, alcoholismo, y enfermedades crónico-degenerativas; y asociación pro-tectora con la ocupación estudiante; por lo que se piensa que son facto-res asociados particularmente en la población investigada. Finalmente, no se encontró asociación significativa con: sexo femenino, estudiantes trabajadores, talla alta y sobrepeso; hallazgos contrarios a lo reportado por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7], Latza y cols.[9], Ozguler y cols.[23], y Acouffe y cols.[27].

Conclusiones

La prevalencia de lumbalgia en derechohabientes usuarios del IMSS, en Comalcalco, Tabasco, México, es mayor a la reportada en la literatura internacional.La asociación significativa de la lumbalgia con algunos factores de riesgo identificados en países desarrollados, no se corroboran en los habitantes de Comalcalco, por lo que los hallazgos epidemiológicos reportados en diversas regiones no deben ser adoptados por los pres-tadores de servicios médicos sin que se haya ratificado o descartado tal asociación dentro de su población usuaria. Esta conclusión y recomen-dación, es aplicable a otras poblaciones latinoamericanas.Se requieren estudios más amplios, con muestras más grandes, crite-rios de selección más estrechos e inclusión de otras variables, para pre-sentar mejores conclusiones.

Agradecimientos

Se agradece a las autoridades de la UMF 11 del IMSS, Delegación Tabas-co, por las facilidades otorgadas para la realización de este estudio.

Referencias

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Articulo Original

Análisis de la relación entre la potencia, la capacidad anaeróbica y la velocidad desplazamiento en varones entre 50 y 60 años de edad.

Jhon Fredy Ramírez Villada1,2, Carlos Enrique Melo1, Robert Giorgi Laverde1

1Facultad de Cultura Física, Deporte y Recreación, Universidad Santo Tomás, Bogotá (Colombia). 2Correspondencia: Jhon Fredy Ramírez. Email: [email protected] /[email protected]

Los cambios neurales, estructurales y funcionales acontecidos con el proceso de envejecimiento han llevado a sugerir nuevos regímenes de interven-ción con la aplicación de cargas aeróbicas y anaeróbicas. Dichas propuestas deben ser analizadas cuidadosamente ya que es posible que perjudiquen, por las características del proceso degenerativo, en la aceleración de la dependencia funcional. Se valoraron 13 deportistas, entre 50-60 años y adscri-tos a grupos de atletismo buscando analizar la incidencia de las cargas aeróbicas sobre la composición corporal, la capacidad y potencia anaeróbicas, así como respecto a la velocidad de desplazamiento. La evaluación antropométrica permitió estimar los compartimientos corporales, y las pruebas de Wingate y de velocidad sobre diferentes tramos, ayudaron a valorar la trasferencia de la fuerza generada a la funcionalidad.

Los resultados revelan que las características de capacidad y potencia anaeróbicas se ven influenciadas por el peso de los diferentes compartimientos y el área de sección transversal del muslo. De igual forma, que los tramos de 30 y 45 metros guardan una relación directamente proporcional y positiva con la potencia media generada, aunque no con el pico de potencia.

En conclusión la relación de las variables antropométricas, de capacidad y potencia anaeróbica (Wingate), así como la velocidad de desplazamiento, permiten analizar el comportamiento estructural y funcional de los mayores activos, relacionado con el régimen de entrenamiento.

Introducción

La velocidad ha sido considerada en términos generales como la ca-pacidad de recorrer un espacio o realizar un movimiento simple en el menor tiempo posible (1, 2, 3). Esta capacidad puede ser manifestada por el tiempo de reacción, la rapidez de ejecución (velocidad gestual) o la velocidad de desplazamiento generada, aspectos que estarán con-dicionados por factores neurales (cantidad y calidad de las unidades motoras) y estructurales (tipo de fibras musculares) (4, 5, 6).

Por otro lado, se debe considerar que las manifestaciones de fuerza máxima y fuerza dinámica máxima son determinantes para la manifes-tación de la fuerza explosiva, capacidades en conjunto que guardan una correlación elevada con los tiempos alcanzados en 60 metros lisos o con las velocidades en diferentes tramos (2, 7, 8). Estas evidencias son soportadas sobre la base que las unidades motoras fásicas son más grandes y están formadas por fibras rápidas (fast twich fibers, FT) que dependen del metabolismo anaeróbico y que desarrollan tensiones elevadas con un tiempo de contracción más breve (8, 9).

Con respecto a lo expresado, es importante señalar que existen nue-vos modelos de intervención con sujetos mayores de 50 años, que han revelado resultados prometedores con respecto a la capacidad de manifestar diferentes tipos de fuerza, alterar el área de sección trans-versal muscular (hipertrofia) y de aumentar el grado de independencia funcional (10, 11, 12). Ahora bien, dichos modelos no pretenden dete-ner el proceso natural de envejecimiento, pero si se muestran como alternativas metodológicas para enlentecer los cambios degenerativos ocurridos en estas etapas de la vida.

Si tal como plantean los autores es posible modificar la fuerza en sujetos que inician o están en plena etapa de envejecimiento (mayores de 50

años), es pertinente analizar la transferencia de dichas adaptaciones a tareas comunes como caminar, correr, saltar (13, 14, 15), etc., el proble-ma es que la mayoría de test relacionados con el tema, se encuentran validados en población joven activa, pero no en sujetos mayores de 50 años, donde se hace más evidente el deterioro sufrido por el organismo como consecuencia del proceso de envejecimiento.

Este panorama lleva a considerar la importancia de analizar la recipro-cidad de la capacidad y potencia de los diferentes sistemas de produc-ción de energía solicitados bajo condiciones aeróbicas y anaeróbicas, para llegar a comprender de forma más precisa, los efectos de los mo-delos de intervención aplicados sobre la independencia funcional, así como sugerir nuevas estrategias de control diagnóstico que puedan ser fácilmente aplicadas.

Atendiendo a lo expresado se plantea una primera etapa de esta inves-tigación que tiene como objetivo el analizar la relación de la velocidad lisa de desplazamiento en diferentes tramos, la potencia y la capacidad anaeróbica, en varones entre 50 y 60 años de edad, con historia de en-trenamiento aeróbico.

Materiales y métodos

MuestraSe entrevistaron 40 varones pertenecientes a los grupos máster de atletismo de la ciudad de Bogotá (Colombia), con una práctica física no menor a un año, una frecuencia de entrenamiento entre 4-7 días por semana y enfrentados a cargas aeróbicas de entrenamiento, de los cuales 17 individuos cumplieron los criterios de inclusión (tabla 1).

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Para iniciar el proceso de selección y organización de las pruebas, los sujetos fueron valorados clínicamente atendiendo a los siguientes as-pectos: alteración de la columna vertebral, de miembros superiores o in-feriores, amputaciones, secuelas de fracturas, prótesis, tratamiento con esteroides, enfermedades cardiovasculares y afecciones articulares.

Para la participación del proceso, la muestra aporto el formulario de consentimiento informado donde se detallaban los objetivos, procedi-mientos y riesgos de la investigación, así como el uso confidencial de los datos. Este estudio fue autorizado por el equipo de salud y ética de la Universidad Santo Tomás (Bogotá) y fue conducido de acuerdo a los parámetros establecidos en la declaración del Helsinki.

De los 17 varones que completaron los criterios de selección, 13 finali-zaron el estudio, hubo una pérdida muestral del 23,5 %, individuos que fueron excluidos por su asistencia irregular, abandono parcial o inasis-tencia a alguno de los controles programados para el estudio. No se refirieron lesiones, salvo dolores musculares y fatiga subjetiva posterior a la ejecución de las pruebas.

Diseño Experimental

El protocolo del presente estudio se presenta en la fig.1, donde se ad-vierte que las pruebas fueron confirmadas entre 2 y 3 ocasiones duran-te dos semanas, separadas por un intervalo entre prueba y prueba de 2 días, cuyo propósito era reducir el posible efecto aprendizaje y obtener unos datos de análisis confiables.

Pruebas de evaluación

La valoración de la composición corporal se realizó siguiendo las indi-caciones del grupo español de cineantropometría (16, 17). Se deter-minó el porcentaje graso, el porcentaje magro, el porcentaje óseo y el porcentaje residual a través de la medición de los pliegues cutáneos, bíceps, tríceps, subescapular y supracrestal, siguiendo las ecuaciones de Brozek et al, De Rose y Guimaraes, Rocha, 1975, Wurch, 1974, respec-tivamente y tomando como referente a Durning y Womersley (1974) para la estimación de la densidad corporal. De igual forma, se calculó el índice de masa corporal y perímetro corregido del muslo como com-plemento al estudio (16, 17, 18, 19, 20). El instrumental usado para la antropometría constaba de: plicómetro Slimguide®, cinta métrica antropométrica Holtain® y paquímetro Ber-fer®. Para el conocimiento de la función neuromuscular, los sujetos fue-ron familiarizados con las diferentes acciones (velocidad lisa 15 metros, velocidad lisa 30 metros, velocidad lisa 45 metros y prueba de Wingate) 7 días antes del primer control.

Para la valoración de la capacidad y potencia anaeróbica fue seleccio-nado el test de Wingate (21), haciendo uso de una bicicleta modelo Monark 810, donde se solicito el pedaleo con los miembros inferiores, durante 30 segundos, contra una resistencia constante (0,075 kilogra-mos por kilogramo de peso corporal) atendiendo a las consideraciones internacionales. Previo al inicio de la valoración, se ajusto la altura de la silla y las correas según la longitud de los miembros inferiores del paciente, se dio una señal verbal (inicio), un conteo regresivo (3, 2,1) y una continua motivación verbal que permitiera asegurar la máxima manifestación de la capacidad física.

En cuanto a la velocidad de desplazamiento, las distancias a analizar fueron tramos de 15, 30 y 45 metros lisos (22, 23, 24), las cuales fueron establecidas haciendo uso de una cinta métrica, un dibujo de la línea de trayecto sobre la superficie (para delimitar el espacio a recorrer) y un dibujo de la línea de preparación a dos metros antes de la estación de salida (fig. 2.). Los tiempos se registraron saliendo y girando por el lado derecho, buscando con ello controlar la calidad de la medición, y se establecieron puntos visibles para la prueba que permitieran delimitar el trayecto. En cada prueba se ejecutaron 3 intentos y fue anotado el más representativo para su posterior análisis, siendo empleados como instrumentos para las mismas: cronómetros digitales Konus®, pivotes y una cinta métrica de 30 m de longitud Holtain®.

Tabla 1. Características de la muestra seleccionada.

Variables

EdadTallaPesoÍndice de masa corporal (IMC)Masa grasa (Brozek)Masa muscular (Brozek)Área muscular muslo

Desviación estándar

3,810,068,712,246,437,953,45

_

Fig. 1. Organización y secuencia de aplicación de las pruebas

Semana 1

Pruebas de laboratorio:A: Evaluación antropométrica (talla, peso, pliegues cutáneos, peímetros, diámetros óseos, entre otros).B: Evaluación de la potencia y capacidad anaeróbica (prueba Wingate).

Pruebas de campo:C1: Carrera lisa (15 metros), C2 carrera lisa (30 metros), C3 Carrera lisa (45 metros).

I: primera toma, II segunda toma, III: tercer toma.

I II

AB AB

Semana 2I I I

C1 C2 C3

Fig. 2. Tramos empleados en la valoración de lavelocidad de desplazamiento

2 m

Salida

Salida

Salida

15 m

2 m 30 m

2 m 45 m



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Discusión

Atendiendo al concepto físico de la potencia, que determina el valor de la misma por el producto de la fuerza aplicada y la distancia recorrida (25), es evidente la relación proporcional y altamente significativa en-contradas entre el peso corporal total y el pico de potencia en este tra-bajo (r=0,80; p=0.001). Ahora bien, es necesario considerar que el peso corporal total (magro, graso, óseo y residual) influye en la fuerza ejerci-da en algún punto en la fase de descenso en el pedaleo, ya que entra en acción un valor determinante, como es la fuerza de la gravedad.

Lo expresado lleva a plantear que la fuerza ejercida por los miembros inferiores se ve influenciada por la carga expresada en kilogramos del componente graso, ya que debe ser vencido con la misma cantidad de masa magra del tren inferior involucrada en la potencia total generada. Estos datos han sido tenidos en cuenta en varios estudios y en la misma aplicación de la prueba de Wingate, donde se hace necesario estimar la masa magra movilizada con el objetivo de aclarar el grado de participa-ción de la misma en la tarea solicitada (21, 26).

En este sentido, es interesante la correlación registrada entre peso cor-poral total, el IMC, el perímetro corregido del muslo y la potencia pico registrada en los sujetos valorados, que si bien no fue antes de los 5 segundos, si es lineal demostrando que las características de potencia de lo sujetos se ve alterada por el porcentaje de masa magra solicitada, y como señalan varios estudios, por la calidad y cantidad de las fibras implicadas (ST/FT) (27, 28, 29, 30).

Los resultados coinciden con estudios donde se demuestra la marcada relación del estado del sistema músculo esquelético con la condición anaeróbica, y en consecuencia con el grado de independencia funcio-nal, donde se debe considerar que la calidad y cantidad del comporta-miento magro sufre incrementos picos entre los 25-30 años, momento en que se reporta un deterioro progresivo que se hace notorio a partir de los 50 años de edad y que afecta el trabajo en condiciones anaeró-bicas (31, 32, 33, 34).

Ya que el objetivo del estudio era establecer una distancia que permi-ta analizar y diagnosticar el estado saludable de sujetos entre 50-60 años y que refleje gráficamente la influencia de los métodos de entre-namiento aplicados, se procede a discutir los resultados relacionados con este aspecto.

Al comparar la potencia pico y potencia media con la velocidad alcan-zada sobre los 15 metros lisos, no se observan valores significativos. Por otro lado, al comparar la potencia pico y media manifestada con la velocidad sobre el tramo de 30 y 45 metros lisos, llama la atención la relación entre la potencia media y la velocidad alcanzada para cada tarea, que sugiere por un lado unas características bajas de potencia en los sujetos valorados (establecidas por el tiempo hasta alcanzar el pico máximo de potencia), y por el otro, una capacidad elevada y lineal de los sujetos para mantener los esfuerzos en el tiempo sin presencia de fatiga (potencia media).

El análisis propuesto permite relacionar la proporción de fibras rápidas (fast twitch, FT) frente a las fibras lentas (Slow Twitch, ST) atendiendo al tiempo requerido hasta alcanzar el pico máximo de potencia. Los datos permiten reflexionar sobre el deterioro de la capacidad y potencia de los sistemas energéticos solicitados, que puede explicarse en parte por el deterioro neural y estructural mencionado por diversos autores, pero


Análisis Estadístico

Para el cálculo de medias y desviaciones estándar fueron empleados métodos estadísticos estandarizados, en el caso de la estimación de la correlación fueron aplicadas pruebas no paramétricas (Sperman y Kendall), estableciéndose niveles de significación para una p <0,05 y altamente significativos para una p < 0,001.

Resultados

Las correlaciones entre las variables antropométricas, la prueba de Wingate y la velocidad alcanzada en las distancias propuestas de 15, 30 y 45 metros lisos se presentan en la tabla 2. Sobresalen las relaciones entre las distancias de 30 metros-45metros y la potencia media gene-rada, con unos valores estrechos y altamente significativos. Destaca de igual forma, la nula correlación entre la masa magra y el perímetro co-rregido del muslo, la potencia pico y media generada con la velocidad máxima alcanzada.

De igual forma pueden apreciarse los comportamientos proporciona-les y positivos de las variables, donde con el incremento progresivo de la potencia media general y potencia por kilogramo de peso, se obser-va una mayor velocidad para la tarea de 30 metros lisos.

Similares observaciones destacan entre la potencia media general o potencia media expresada por kilogramo de peso total movilizado con la velocidad máxima alcanzada en la tarea de los 45 metros lisos.

Tabla 2. Correlación de las variables analizadas.

Variable 1

Peso

IMC

Perímetro corregido muslo







Porcentaje muscular (Brozeck)







Velocidad 15 m

Velocidad 15 m

Velocidad 15 m

Velocidad 15 m

Velocidad 30 m

Velocidad 30 m

Velocidad 30 m

Velocidad 30 m

Velocidad 45 m

Velocidad 45 m

Velocidad 45 m

Velocidad 45 m

Variable 2

Potencia pico

Potencia pico

Potencia pico

Potencia pico/Kg

Potencia media

Potencia media/kg

Velocidad 15m

Velocidad 30m

Velocidad 45m

Potencia pico

Potencia pico/Kg

Potencia media

Potencia media/kg

Velocidad 15m

Velocidad 30m

Velocidad 45m

Potencia pico

Potencia pico/Kg

Potencia media

Potencia media/kg

Potencia pico

Potencia pico/Kg

Potencia media

Potencia media/kg

Potencia pico

Potencia pico/Kg

Potencia media/kg

Potencia media



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donde también se evidencia la adaptación fisiológica al tipo de estímu-lo al cual es sometido el sujeto (31, 32, 33).

Recordamos al lector que la muestra valorada son mayores de 50 años con una alta participación en actividades aeróbicas, modelos de inter-vención que si bien colaboran en el mejoramiento de la resistencia car-diovascular, perjudican cuando son usados en exceso y en estas edades específicas, la expresión de fuerza y potencia, y consecuentemente la manifestación de velocidad, elementos claves para el mantenimiento de la independencia funcional (34, 10).

Ya algunos autores (8, 35, 36) habían explicado como la unidad motora tónica, constituida por fibras lentas (ST) se caracteriza por una elevada capacidad de resistencia, mientras que la unidad motora fásica, cons-tituidas por fibras rápidas (FT), requieren del metabolismo anaeróbico para llegar a desarrollar tensiones elevadas.

La intencionalidad de la investigación estaba centrada en sugerir un test estimativo de campo que permitiera analizar la relación fuerza expresada, metabolismo solicitado y velocidad manifestada, donde los datos en tramos de 30 metros y 45 metros revelan la capacidad de los mayores de 50 años entrenados con estímulos aeróbicos, para mantener la velocidad de la tarea de manera constante, pero no son definitivos, ya que se hace necesario aplicar un modelo de interven-ción orientado a la fuerza, que permita afirmar con claridad y certeza el tramo ideal a emplear, así como el límite de las adaptaciones neurales, estructurales y metabólicas posibles de alcanzar en estas edades.

Se concluye por tanto, que las características de capacidad y potencia se ven influenciadas por el peso expresado en kilogramos del com-ponente magro, graso y el perímetro corregido del muslo en el gru-po estudio, donde se debe considerar específicamente, el porcentaje de participación entre fibras lentas (ST) y fibras rápidas (FT). De igual forma, que el tramo de 15 metros no guarda relación con el pico de potencia, la potencia media y la mínima, no obstante, en el tramo de 30 y 45 metros las correlaciones de la potencia media y la velocidad, sugieren que los sujetos pueden mantener la intensidad de la tarea de manera constante.

Los resultados invitan a sugerir nuevos modelos de intervención, cambiando los modelos tradicionales orientados exclusivamente al entrenamiento de la capacidad aeróbica, por modelos mixtos (fuerza/resistencia) (10, 37, 38). Esta trabajo permitirá aumentar la cantidad de pruebas para el control diagnóstico de la capacidad y la potencia anaeróbicos, así como para el análisis del estado saludable en sujetos sedentarios o intervenidos con cargas de entrenamiento aeróbicas y anaeróbicas.

Agradecimientos

Queremos brindar reconocimiento a la colaboración activa de las estu-diantes Diana Lozano y Cindy Castro quiénes apoyaron continuamente las labores del equipo, de igual forma a la Dra. Luz Cristina López por su gestión como decana antes los estamentos respectivos.

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Articulo Original

Liberación intracerebroventricular rápida de Cu-DOTA-etanercept después de la administración periférica demostrada con imágenes PET.

Edward L Tobinick*1, Kai Chen2, Xiaoyuan Chen2

1Institute for Neurological Research, grupo médico privado, inc., 100 UCLA Medical Plaza, Suites 205-210, Los Angeles, California 90095 USA.

2Stanford University School of Medicine, 1201 Welch Rd, P087, Stanford, California 94305-5484 USA.

Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11. Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11

Abstract

Antecedentes: Se ha demostrado que las citoquinas interleukina-1 y factor necrosis tumoral (TNF), y el bloqueador de citoquinas antagonista recep-tor de interleukina-1, entren en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de la administración periférica. Recientes informes de la rápida mejoría clínica de pacientes con enfermedad de Alzheimer y formas relacionadas de demencia después de administración periespinal de etanercept, antagonista del TNF, sugieren que etanercept también tiene la capacidad de llegar al LCR del cerebro.Para investigarlo se etiquetó el etanercept con un emisor de positrones para permitir la visualización de su distribución intracraneal después de la administración periférica mediante PET en un modelo animal.Hallazgos: La etiqueta por radio de etanercept con el emisor PET 64Cu fue efectuada con conjugación de DOTA (1,4,7,10-tetraazadodecana-N,N’,N”,N”’-ácido tetracético) de etanercept, seguida de pruficación de columna y etiquetaje 64Cu. Las imágenes MicroPET revelaron la acumulación de 64Cu-DOTA etanercept dentro de los ventrículos cerebrales lateral y tercero minutos después de la adminsitración periférica perispinal en una rata normal anestesiada con isoflurano, con concentración dentro del plexo choroide y en el LCR.Conclusión: La síntesis de 64Cu-DOTA-etanercept permitió la visualización de su distribución intracraneal con imágenes microPET. Las imágenes Mi-croPET documentaron la rápida acumulación del 64Cu-DOTA-etanercept dentro del plexo choroide y el líquido cefalorraquídeo dentro de los ventrí-culos cerebrales de una rata viva después de administración periférica. Más estudios de los efectos de etanercept y del TNF a nivel del plexo choroide pueden encontrar una valiosa comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes

Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF) como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1].Se ha demostrado un exceso de TNF en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con concentraciones 25 veces más altas que en los controles, en AD, y podría predecir la progresión de la enfermedad [2].

Etanercept es una proteína recombinante dimérica de fusión que con-siste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funcio-na en vivo como potente terapéutico anti-TNF. Recientes informes de una rápida mejoría clínica en pacientes con AD y desordenes relacio-nados después de la administración periespinal de etanercept (MW = 150,000) sugirieron que etanercept tenía la capacidad de penetrar en el LCR del cerebro con una concentración terapéuticamente efectiva [3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro an-tagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA) (MW = 17,000)[5].

Para investigar esta posibilidad se conjugó el etanercept con 64Cu, usando un método desarrollado por uno de los autores [6].

64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N’,N”,N”’-ácido tetra-cético (DOTA), se produce una molécula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya distribución anatómica puede ser puesta en imagen con tomografía de emisión de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribución intracra-neal de etanercept radio-etiquetado, se efectuó una imagen microPET

del cerebro de una rata viva seguida por la administración periférica de 64Cu- DOTA-etanercept.

Métodos

Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos aplicables por el Stanford Animal Care Committee.

Se compró Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se pre-pare el ácido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N’,N”,N”’-tetracético (DOTA)-etanercept según descrito previamente [6]. Se inyectaron 150 microlitros de solución de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la espina cervical de una rata. Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 6–7 con una aguja de 30 gauge en una profundidad de 6 mm mientras la rata estaba anestesiada con 2.5% isoflurano inhalado. Luego se colocó la rata cabeza abajo suspendida del rabo durante tres minutos, inmedia-tamente seguido con una posición horizontal en la cama de un escáner de imágenes microPET (microPET R4 escáner modelo para roedores, Siemens Medical Solutions USA, Inc.) diseñado para escáneres estáti-cos de 5-minutos; se iniciaba el escáner dos minutos después de poner la rata en la cama del escáner y se efectuó entre cinco y diez minutos después de administrar el etanercept. La rationale para este método de administración periférica es liberar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal como discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruían las imágenes con un algoritmo máximo de 2-dimensiones de expecta-ción de subgrupos ordenados (OSEM), y no se necesitó corrección para atenuar o corrección del scatter.

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Resultados

Las imágenes MicroPET revelaban acumulación de 64Cu-DOTAeta-nercept dentro de los ventrículos cerebrales lateral y tercero pocos minutos después de la administración periférica perispinal, con una concentración en le plexo choroide y en el LCR sugerido por las imáge-nes microPET (Figura 1). Estos resultados PET no-invasivos son bastante análogos con los resultados de previos estudio autorradiográficos con [125I] etiquetado TNF, IL-1, y IL1-RA que demostraron una penetración en el LCR dentro de los ventrículos cerebrales en ratones después de la administración periférica de cada una de estas grandes moléculas[10].

El patrono es consistente con la penetración de 64Cu-DOTA-etanercept en el líquido cerebroespinal en los ventrículos lateral y tercero. Noten el realce lineal horizontal en los ventrículos laterales que es sugestivo de la acumulación del trazador en el plexo choroide.

Discusión

La aparente capacidad de etanercept de traspasar la BCSFB y de entrar en el LCR del cerebro demostrado en este experimento sugiere que etanercept se reúne con interleukina 1-RA (IL1- RA), interleukina-1 (IL-1) (MW = 17,000) y TNF (MW = 17,000 como monomero; 51,000 como trimero soluble) como moléculas grandes que penetran en el líquido cerebroespinal del cerebro después de la entrega periférica [5,10,11]. Estos hallazgos pueden tener significativas implicaciones para el trata-miento de ciertos desordenes del cerebro, incluyendo el uso de IL1-RA para el tratamiento de infarto y el uso de etanercept para tratar la en-fermedad de Alzheimer [1,3-5,7].

La rápida entrega de etanercept en el LCR dentro de los ventrículos cerebrales después de la entrega periférica fue subsiguientemente confirmada en un experimento separado, más tardío en múltiples ra-

tas, efectuado en la Universidad de British Columbia en Vancouver que empezó varios meses después de haber completado este estudio he-cho en Stanford (manuscrito en preparación)[1].

Estos resultados destacan las importantes diferencias funcionales entre la barrera sangre-líquido cerebroespinal (BCSFB) y la barrera sangre-cerebro (BBB)[12,13]. La BBB, formada por uniones estrechas entre las células endoteliales de las capilares del cerebro, previene el pasaje de esencialmente todas las moléculas grandes, i.e. las con un peso mole-cular (MW) mayor que aproximadamente 500 daltons [14].

La BCSFB, formada primariamente por células epiteliales del plexo choroide, aparece ser más permeable con respecto a las moléculas grandes que la BBB[13]. Por esto es verosímil que IL1-RA, IL-1, TNF y etanercept entren en el LCR atravesando la BCSFB vía el plexo choroide [1,10,11]. El no conseguir poner en imagen los ventrículos cerebrales, o con autorradiografía, o con imágenes PET, como en el experimento presente (Figura 1), puede haber llevado, en un estudio [15], a un fallo en la detección de la entrega de las grandes moléculas en el líquido cerebroespinal y en el plexo choroide.

La entrega de etanercept al plexo choroide (CP) puede tener signifi-cativas implicaciones fisiológicas. El CP es la fuente de síntesis de nu-merosas moléculas, incluyendo citoquinas y factores de crecimiento, incluyendo TNF, TGF-alfa, TGF-beta, FGF2 y IGF-II [12,13,16]. Las células epiteliales del plexo choroide se conocen como TNF expreso [17]. Se ha postulado que el CP está centralmente implicado en la patogéne-sis de AD [12,13,16]. Es posible que cuando el etanercept llegue al CP tenga efectos intrínsicos en la función celular del PC y en la síntesis de citoquinas y del factor de crecimiento. Cuando el Etanercept llega al PC podría tener efectos paracrinos o autocrinos sobre el PC, o po-dría potencialmente afectar a la parenquima en las regiones cerebrales periventriculares u adicionales por el bulk flow endocrine-like del LCR [12,13]. Adicionalmente, cuando el etanercept llega al PC, el LCR podría tener efectos gliales [1]. La alteración de la modulación glial de la fun-ción neuronal mediada por el TNF, empezando dentro del PC, podría potencialmente producir generalizados efectos neuronales y corticales [1,3,4].

El efecto de la entrega intracerebroventricular de cualquier biológico anti-TNF ha sido recientemente examinada en dos modelos experimen-tales que investigaban los mecanismos de la EA [18,19]. En el primer estudio, la entrega intracerebroventricular de infliximab, un anticuer-po monoclonal anti-TNF, prevenía la inhibición del LCR en las sinapsis hipocampales CA1 causada por la inyección intracerebroventicular de beta-amiloide [18]. En el segundo estudio, la entrega intracerebroven-tricular de un anticuerpo monoclonal anti-TNF prevenía la nitración de proteínas en el hipocampo y el deterioro de la memoria de reconoci-miento en ratones inducida por fragmentos beta-amiloides [19].

Los resultados de estos modelos experimentales adicionales, juntos con la conocida implicación del PC en la síntesis de citoquinas, sugie-ren que la rápida entrega de 64Cu-DOTA etanercept en el CP puede proporcionar una potencial explicación de la rápida mejoría clínica no-tada después de la administración periespinal de etanercept en la EA [1,3,4]. Se sabe que el TNF es capaz de producir efectos sinápticos en cuestión de minutos [20].

Se necesitan más investigaciones respecto los mecanismos con los que etanercept entra en los ventrículos cerebrales, presumiblemente al cru-

Imagen PET, sección transversa, de un cerebro de una rata viva después de la administra-ción perispinal extratecal de 64Cu-DOTA-etanercept, imágenes 5 a 10 minutos después de administrar etanercept.


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Recientemente se informó de los efectos de la suspensión por el rabo sobre la ultraestructura ependimal [29]. Se precisa más estudio para confirmar esta hipótesis. El tiempo limitado de las imágenes del cere-bro, 10 minutos después de la administración de etanercept en este estudio, no permite una definitiva declaración respecto la entrega pa-renquimal más tardía.

Estudios futuros revelarán esto. Se sabe que estas sustancias que alcan-zan el líquido cefalorraquídeo intraventricular a menudo llegan a las parenquimas periventriculares del cerebro, incluyendo al hipocampo, así la eventual entrega parenquimal no puede ser excluida con estos resultados [12,13,25]. Las macromoléculas que llegan al LCR penetran de forma característica en los parenquima cerebrales periventriculares porque las “gap junctions” entre las paredes de las células ependimales de los ventrículos “pierden”, de allí la popularidad de la entrega intrace-rebroventricular para pasar tanto la BBB, como la BCSFB[12,13,30]. Al-ternativamente, es probable que algunos de los efectos fisiológicos del etanercept periespinal son primariamente mediados a nivel del plexo choroide. Se necesitarán más estudios para definir los sitios de acción de etanercept en el cerebro con EA, los efectos de etanercept sobre el plexo choroide en la EA, y de caracterizar la distribución en el paren-quimal cerebral de etanercept después de la entrega al LCR.

Abreviaciones

EA: enfermedad de Alzheimer; BBB: barrera sangre-cerebro; BCSFB: barrera sangre-líquido cerebroespinal; PC: plexo choroide; LCR: líquido cefalorraquídeo; DOTA: (ácido 1,4,7,10-tetraazadodecano- N,N’,N”,N”’-tetraacético); FGF2: básico factor de crecimiento fibroblasto2; IGF-II: factor de crecimiento insulin-like II; IL- 1: Interleukina-1; IL-1RA: Inter-leukina-1 receptor antagonista; KD: kilodalton; MW: peso molecular; PET: tomografía por emisión de positrones; TGF-alpha: factor alfa de crecimiento trasformador; TGF-beta: factor beta de crecimiento trasfor-mador; TNF: factor-alfa de necrosis tumoral.

Intereses competentes

El autor Edward Tobinick tiene múltiples patentes emitidos y pendien-tes, asignados a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y peries-pinal de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otros desordenes neurológicos, incluyendo, pero no limitado a los patentes de los EEUU 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y de Australia 758523. Posee acciones en Amgen, el fabrican-te de etanercept. Tiene, además patentes pendientes que describen el uso de la administración al sistema venoso cerebroespinal y/o peries-pinal para entregar otros agentes terapéuticos diagnósticos a cerebro, ojo, espina dorsal y otras estructuras anatómicas. Los otros autores no tienen intereses competentes.

Contribuciones de los autores

Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. ET hizo el borrado del manuscrito, concibió y participó en el diseño del estudio e asistió en la ejecución del estudio animal. KC participó en la ejecución del estudio animal, incluyendo la adquisición y el análisis de las imá-genes, y contribuyó al borrador de la versión final del manuscrito. XC desarrolló el método del radio-etiquetaje del etanercept utilizado en


zar la BCSFB. Por ahora se desconoce el exacto mecanismo con lo que esto ocurre en el PC. En el PC existe, además de específicos sistemas de transporte saturable para selectas moléculas grandes, también una vía de difusión paracelular menos conocida, que pueden utilizar los solu-bles hidrofílicos para penetrar en el LCR, difundiendo entre las células epiteliales choroidales, más que a través de ellas [13].

Se ha demostrado que el polisacárido inulina, intravascularmente ad-ministrada (MW = 5,500), por ejemplo, llega al LCR mediante esta vía de difusión paracelular a través de la BCSFB en el PC [13,21,22]. Alternati-vamente es posible que etanercept se trasporta activamente a través del epitelio del PC.

Se podría postular que esto podría ocurrir vía un mecanismo “pi-ggyback”, asociado con la unión de etanercept al TNF, mientras el TNF mismo es activamente trasportado a través del epitelio del PC [10,11]. Este mecanismo “piggyback” podría ser facilitado por la ocurrencia na-tural de los trimeros de TNF en circulación que presentarían más de un sitio de unión por ligando. Esta especulación requerirá más estudio para que surjan respuestas definitivas. La literatura adicional apoya el argumento que el plexo choroide y las regiones ependimales cercanas pueden ser los puntos de entrada de las macromoléculas en el LCR, par-ticularmente después de la postura con la cabeza hacía abajo. Esta lite-ratura incluye la demostración que la postura con la cabeza hacía abajo, aunque solo sea por cinco minutos, interrumpe la barrera sangre-LCR de los conejos, permitiendo que el azul tripano penetre en el SNC [23]; que las proteínas del plexo choroide estén expresadas/localizadas en la membrana apical mirando de cara al ventrículo y que la producción de LCR choroidal está incrementada, corto después de realizar la postura con la cabeza hacía abajo con la suspensión por las patas traseras en ratas [24]; y que las macromoléculas pueden ganar acceso al cerebro y al LCR por rutas extracelulares (no-BBB) [25]. Anteriormente se ha-bía postulado que las macromoléculas, como los anticuerpos dirigidos contra la proteína amiloide y la eritropoietina, pueden ejercer efectos del SNC al pasar al cerebro por las vías extracelulares [25]. Etanercept es altamente potente, y puede tener significativos efectos fisiológicos con bajas concentraciones [26].

Se necesitará más estudio para aclarar si la distribución de etanercept por vías extracelulares, en adición a los efectos en el plexo choroide y en el LCR, contribuye a los efectos fisiológicos observados después de la administración periespinal de etanercept en condiciones como con la enfermedad de Alzheimer. Con respecto a la extrapolación de los resultados del presente experimento en la EA, es necesaria una con-sideración adicional.

El modelo experimental utilizado en el presente estudio incluía solo animales normales, pero los cambios en la fisiología del PC y la función de barrera pueden acompañar tanto el envejecimiento, como la EA, y estos cambios podrían influenciar más el paso de etanercept a través de la BCSFB [12,13,16,27]. En los estudios clínicos del etanercept pe-riespinal en la EA, se utiliza la postura con la cabeza hacía abajo Trende-lenburg seguida por la inyección cervical periespinal, postulando que incremente el acceso de etanercept al plexo choroide vía el sistema cerebrospinal venoso [1,4,9]. Se postula que la postura con la cabeza hacía abajo, al incrementar la presión venosa en el PC, puede tener el potencial de influenciar en el trasporte a través de la BCSFB o a través del ependima o con los órganos circumventriculares al parenquima pe-riventricular cerebral [1,4,23,28].




No. 5:2doi: 10.3823/041

el estudio, participó en el diseño del estudio, participó en la ejecución del estudio animal, ejecutó la adquisición y el análisis de las imágenes y participó en el borrador de la versión final del manuscrito.

Información sobre los autores

Edward Tobinick MD es Profesor Clínico Asistente de Medicina en la Da-vid Geffen School of Medicine en:

UCLA. Xiaoyuan Chen, Ph.D. es un Profesor Asociado ( Investigación) en el Departamento de Radiología en la Stanford University School of Me-dicine. Kai Chen, Ph.D. es postdoctorado en el Programa de Imágenes Moleculares en la Stanford University School of Medicine.

Agradecimientos

Patrocinio: Este trabajo fue financiado, en parte, por el National Can-cer Institute (NCI R01 CA119053, R21 CA121842, P50 CA114747 y U54 CA119367).

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No. 5:3doi: 10.3823/042

Articulo Original

Rápida mejoría de la fluidez verbal y afasia después de etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer.

Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2

1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurológicas, un grupo médico privado, inc., Los Angeles, USA

2Departamento de Neurología, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA

Email: Edward L Tobinick* [email protected]

Artículo Publicado en BMC Neurology 2008, 8:27doi:10.1186/1471-2377-8-27.

Versión en ingles disponible en: http://www.biomedcentral.com/1471-2377/8/27

Resumen

Antecedentes: Recientes estudios clínicos apuntan hacía una mejoría rápida y sostenida, clínica, cognitiva y conductual, tanto en la enfermedad de Alzheimer, como en la afasia primaria progresiva después de la administración semanal periespinal de etanercept, un inhibidor de TNF-alfa que actúa bloqueando la unión de esta citocina a sus receptores. Este resultado concuerda con recientes estudios de investigación básica que sugieren que el TNF-alfa funciona en vivo como gliotransmisor que regula la función sináptica en el cerebro. Nosotros postulamos que el etanercept periespinal tuvo el potencial de mejorar la función verbal en la enfermedad de Alzheimer, por este motivo introducimos varias medidas estandardizadas de la capaci-dad verbal para evaluar las aptitudes de idioma en una prueba clínica de etanercept periespinal para la enfermedad de Alzheimer.Métodos: Este estudio fue prospectivo, en un solo centro, abierto y piloto en el que 12 pacientes con leve a severa enfermedad de Alzheimer recibie-ron etanercept, 25–50 mg, semanalmente mediante administración periespinal durante seis meses. Se presentan dos casos adicionales estudiados.Resultados: Se condujeron dos t-pruebas (“Two-tailed, paired”) para comparar la actuación en base con la de los 6-meses en todas las medidas neu-ropsicológicas. Las baterías de pruebas incluían el California Verbal Learning Test-Segunda Edición, Versión para Adultos; Logical Memory I y II(WMS-LM-II) de la Wechsler Memory Scale-Abreviado; la Comprehensive Trail Making Test (TMT); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y cate-gorías. Todas las medidas revelaron un significativo efecto, excepto el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo el WMS-LM-II marginalmente significativo en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras era muy altamente significativo con un p < 0.0007. Se documenta además, la rápida mejoría de la fluidez verbal y la afasia en dos pacientes con demencia, empezando minutos después de la administración periespinal de etanercept.Conclusión: En combinación con los resultados anteriormente comunicados del etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer y afasia pri-maria progresiva, estos resultados argumentan más que se necesitan para las demencias, estudios a mayor escala de esta intervención terapéutica, incluyendo estudios Fase 3. Además, estos resultados pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos patofisiológicos básicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de unos mecanismos patofisiológicos nuevos, rápida-mente reversibles, TNF-mediados en la enfermedad de Alzheimer que deberían ser investigados en mayor profundidad.

Antecedentes

Existe cada vez más evidencia científica substancial a nivel clínico, ge-nético, epidemiológico y básico que apoya un papel central del exceso del factor-alfa (TNF-alfa) de necrosis tumoral en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer que sugiere que el exceso de TNF-alfa es una diana terapéutica [1-19].

Etanercept, una proteína de fusión dimérica recombinante que consis-te en porciones de unión extracelular de dos receptores humanos p75 TNF-alfa conectados con el fragmento Fc de IgG1 humano, se une al TNF-alfa y bloquea su interacción con la superficie celular de los recep-tores del TNF-alfa, reduciendo así el efecto biológico del exceso de TNF-alfa [20]. Hay cada vez más evidencia que apoya un papel central del TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer que sugiere que, si administra-do de forma apropiada, etanercept, ya aprobado por la FDA para cier-tas condiciones inflamatorias mediadas por el TNF-alfa, como artritis

reumatoide, podría ser eficaz en el Alzheimer. Además, al contrario que los anticuerpos anti-TNF monoclonales, como infliximab, etanercept también se une a y suprime la acción de linfotoxina (anteriormente co-nocida como TNF-beta), el significado fisiológico que en el Alzheimer todavía no está conocido por el momento [21,22].

Se había informado previamente que la administración periespinal de etanercept es rápidamente efectiva (en cuestión de minutos) para pro-porcionar alivio de dolor intratable asociado con radiculopatía lumbar y cervical [23-26]. Estos hallazgos que eran consistentes con la idea que la administración periespinal permitía al etanercept cruzar la barrera sangre-dural, llevaron a la expansión del concepto del potencial del sistema venoso cerebroespinal bidireccional como ruta de entrega de moléculas terapéuticas, tanto a la espina, como al cerebro [1-3,23-27]. Se concibió específicamente que etanercept, y potencialmente otras grandes moléculas, podrían ser entregadas al cerebro por la adminis-tración periespinal y el subsiguiente transporte retrógrado al cerebro vía el sistema venoso cerebrospinal [1-3,25,27].

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En 2006, los autores y sus colegas publicaron un estudio piloto de seis meses aprobado por el IRB que implicaba una cohorte de 15 pacientes, que proporcionó una prueba del concepto que la entrega periespinal de etanercept era efectivo para tratar la enfermedad de Alzheimer [2]. La experiencia clínica sugiere una continuada efectividad clínica con mantenimiento del tratamiento, continuando durante más de dos años en algunos pacientes, como se informó en el 2007 [1]. Lo más re-ciente, una mejoría rápida clínica, cognitiva y conductual, empezando a los pocos minutos de la administración de etanercept periespinal, fue documentada en un paciente con moderada demencia que cumplía los criterios de un probable Alzheimer [3].

En algunos de los estudios arriba mencionados, se informó de una me-joría en las habilidades verbales después del etanercept periespinal [1-3]. Este papel proporciona adicionales datos clínicos relevantes con estos informes, en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, y en una relacionada forma de demencia en la que los pacientes presentan pro-minentes efectos de la función verbal, demencia semántica. Se acaba de publicar un artículo por uno de los autores que documentaba una rápida mejoría después del etanercept periespinal en otra forma de demencia con una prominente disfunción del idioma, afasia primaria progresiva [28].

La demencia semántica, discutida en el primer informe de caso inclui-do, es considerada por muchos como una variante de demencia fron-totemporal [29]. Lo mismo pasa con la demencia primaria progresiva, demencia semántica es una progresiva enfermedad neurodegenerati-va para la que no hay tratamiento establecido. Un exceso de TNF-alfa en el fluido cerebroespinal ha sido documentado, no solo en la enfer-medad de Alzheimer, pero también en la demencia frontotemporal y la vascular, de manera que todas estas pueden incluirse en la categoría de demencias mediadas por TNF-alfa [30,31].

Datos clínicos

Los datos clínicos incluidos en este artículo están separados en dos secciones. En la primera sección se informan los nuevos datos relacio-nados con la función verbal de un estudio de investigación clínica Fase 2 aprobado por IRB que implicó a una cohorte de 15 pacientes con en-fermedad de Alzheimer que iban desde leve a severo. Estos datos su-plementan un informe previo de mejoría en medidas cognitivas están-dar en esta misma cohorte de 15 pacientes que había sido publicado previamente [2]. La completa metodología de esta prueba clínica que utilizó etanercept periespinal ha sido previamente informado [2].En la segunda sección se incluyen informes del caso de dos pacientes adicionales. Estos pacientes no eran sujetos control, pero más bien fue-ron tratados con etanercept periespinal de forma off-label como parte de nuestra consulta habitual de medicina.

Datos de la prueba clínica

Métodos

Esta prueba clínica aprobada por la IRB fue efectuada antes de, e inde-pendiente de, los dos informes de caso descritos abajo. La metodología de este estudio ha sido previamente comunicada [2].

El paciente y su hijo dieron completo consentimiento a ser identifica-dos en el vídeo que acompaña este artículo y para la publicación del vídeo.

Brevemente, el autor y sus colegas diseñaron y efectuaron un estudio abierto, prospectivo, en un solo centro, piloto (probar el concepto) de 15 pacientes con probable enfermedad de Alzheimer que variaba en gravedad de leve a severa, tratados semanalmente con etanercept periespinal durante un periodo de seis meses [2]. Esta prueba clínica empezó en el 2004 después de haber obtenido la aprobación del Con-sejo Institucional de revisiones (institutional review board) [2]. El estu-dio también estaba registrado en la base de datos de pruebas clínicas

mantenida por el National Institute of Health (NCT00203359). Previa-mente se había informado [2] de una mejoría en las mayores medidas de resultados, que eran el Mini-Examen de Estado Mental (MMSE) [32], la escala de Valoración de Enfermedad de Alzheimer -Subescala Cogni-tiva (ADAS-Cog) [33], y la Severa Batería de deterioro [34].

Durante este estudio piloto de 15 pacientes, además de las medidas cognitivas estándar arriba mencionadas, se administraron adicionales baterías de tests neuropsicológicos, muchas de las cuales miden cuida-dosamente la función verbal. Las baterías de test utilizadas incluyeron el Test de Aprendizaje Verbal California -Segunda Edición, Versión Adul-ta (CVLT-II) [35], Memoria Lógica I (LMI) y II (LMII) de la Escala Memo-ria Wechsler -Abreviada (WMS-a) [36], el Test de Comprensivas Trazas (TMT) [37,38], Boston Test de Nombres [39], y fluidez de letras (FAS) y de categorías verbales [40-42].

Mensualmente se efectuaron valoraciones neurocognitivas. Tres de los 15 pacientes en el estudio piloto con severa demencia fueron excluidos porque no se les podían valorar de forma fiable con estas herramien-tas.

Resultados

Se condujeron dos tests pareados (Two-tailed, paired t-tests) que com-paraban la actuación en línea base con la de 6-meses más tarde en to-das las medidas neuropsicológicas. Se hicieron T-tests para comparar las puntuaciones de valoración en línea base con los de 6-meses más tarde. Se utilizaron las puntuaciones estándar-T en el CVLT-II 1–5, TMT, y los análisis de Fluidez Verbal, y las puntuaciones estándar-z para WMSa, y secundarios análisis de medidas CVLT-II, mientras se emplearon los valores crudos para el Boston Naming Test. Como se puede ver en la figura (Figura 1), todas las medidas revelaron un significativo efecto excepto para el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo WMS-LM-II mar-ginalmente significativo en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras [40-42] fue de lo más significativo en p < 0.0007.

Figura 1. Los cambios en la fluidez verbal, aprendizaje y memoria en 6 meses durante el mantenimiento del tratamiento con etanercept periespinal en un estudio piloto con 12 sujetos, como reflejado por el cambio en la puntuación-T entre línea base y los 6 meses. Se condujeron dos T-tests pareados (Two-tailed, paired) que comparaban la actuación en línea base con la de los 6-meses en todas las medidas neuropsicológicas. Abreviaciones: California Verbal Learning Test-Second Edition, Adult Version (CVLT-II), incluyendo tests 1–5 y el cambio; Logical Memory I (LMI) y II (LMII) de la Wechsler Memory Scale-Abbreviated (WMS-a); the Comprehensive Trail Making Test (TMT), incluyendo los tests 1 (TMT-1) y 4 (más difícil) (TMT-4); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y categorías (ani-males).


T-Score Change from Baseline to 6 Months

T-Sc

ore

-50

510

1520

p<.04

CVLT

-II 1

-5

CVLT

-II S

tope

TMT-

Com

posi

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TMT-

1

TMT-

4

FAS

Ani

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WM

Sa-L

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WM

Sa-L

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Bost

on n

amin

g

p<.0005

p<.02

p<.006

p=ns

p<.0007

p<.03

p<.002

p=.05

p=ns



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y estaba caminando más deprisa que antes. Un mes más tarde, cuando volvieron el paciente y su hijo, el hijo informó que todas las mejorías clínicas informadas habían seguido durante todo el mes.

Archivo adicional 1. Ver Video http://www.biomedcentral.com/con-tent/supplementary/1471-2377-8-27-s1.mov

Informe del segundo caso: afasia no fluida secundaria a enfermedad de Alzheimer

Este ingeniero de 80 años, casado, diestro, se presentó en nuestra clí-nica con un historial de dos años y medio de aumento de dificultades para encontrar las palabras, que se había hecho mucho más prominen-te durante los últimos seis meses. Esto iba acompañado por un deterio-ro menos manifiesto de la memoria a corto plazo durante los últimos seis a doce meses. Durante los últimos seis meses la mujer también in-formó de un deterioro gradual de su escritura manual y del incremento de las dificultades para anotar cosas a mano. Seguía conduciendo el coche para ir al trabajo. Seguía independiente y capaz de efectuar to-das las actividades normales de la vida diaria. No se notaron cambios en su personalidad. Tampoco había historial de alucinaciones, síntomas motores, ataques o apatía.

El historial médico pasado incluía pericarditis con posible miocarditis viral, fibrilación atrial, hipertrofia prostática benigna, hipotiroidismo e incremento del colesterol. No había historial de enfermedad desmieli-nizante, abuso de sustancias, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de sangrado, diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sanguínea, hepatitis, inmunosupresión o exposición a la tuberculosis. Tres años antes el pa-ciente había tenido un accidente en coche con una breve pérdida de conciencia. Los actuales medicamentos eran tamsulosin, dutasterida, diltiazem, donepezil, levotiroxina, atorvastatin y warfarina.

Los tests de laboratorio eran corrientes, con normal recuento de células blancas, hemoglobina 13.4, hematocritos 39.5, plaquetas 275,000, INR 1.0 y química de suero normal, BUN, vitamina B12 y folato en suero, RPR, TSH y T4 y RX de pecho. El test PPD de piel para la tuberculosis era negativo. Un estudio dúplex de la carótida del 22 de Noviembre de


Informe de Dos Casos

Informe Del primer caso: afasia progresiva y demencia se-mántica

El paciente es un hombre de 78 años con un historial de 6 años de pro-gresiva demencia que empezó con ser olvidadizo, seguido por progre-sivas pausas en el habla y dificultades asociadas al idioma. Tres años antes empezó a hablar respondiendo predominantemente con una palabra a las preguntas. En Julio del 2005 tuvo una evaluación neurop-sicológica que demostró una variedad de dificultades con el idioma, con errores parafásicos con sustituciones de palabras y de pronuncia-ción. Había obvios deterioros de atención, procesamiento lingüístico y memoria. Tenía disnomia, problemas de fluidez oral y dificultades para articular. En Septiembre del 2005 se notó que empezó a sustituir pala-bras, como “hotto” por “honda”, “tea” por “tie” y “burgle” por “verbal”. No había cambios de ánimo, personalidad o comportamiento, ni depre-sión, alucinaciones o delusiones. En Abril del 2006 fue evaluado por un neurólogo local quien encontró una severa afasia. La revisión incluyó un MRI, que mostró una pérdida global del volumen y una mínima en-fermedad oclusiva de los vasos pequeños. CBC, RPR, B12, folato y TSH eran normales. Se hizo el diagnóstico de una posible afasia primaria progresiva. Se empezó con Memantina. Se obtuvo una segunda opi-nión de otro neurólogo el 25 de abril del 2006. Su MMSE era 12/30. Había severa afasia y dificultades para encontrar palabras y compren-sión severamente deteriorada, puesta de nombres y repetición de pa-labras. Se diagnosticó demencia semántica, una variante de idioma de demencia frontotemporal [29,43]. Se aumentó la Memantina a 10 mg, dos veces el día, pero causó estreñimiento y se discontinuó. En Mayo del 2006 se empezó con donepezil, 5 mg por día e incrementó a 10 mg al día al mes siguiente. En Septiembre 2006 las dificultades de memoria del paciente habían progresado tanto que no era capaz de recordar los eventos del mismo día. Su habla se limitó a sólo unas pocas palabras únicas. Se volvió a tomar Memantina. En Febrero 2007 tenía dificulta-des para efectuar las actividades normales de la vida diaria. Requería ayuda para ducharse y en el examen estuvo casi mudo. En Mayo 2007 su comprensión de las órdenes orales había empeorado, acompañado de una marcada apatía. Se dejó de tomar Memantina por una excesiva somnolencia diurna.

El 6 de Febrero 2008 se trajo el paciente a nuestra clínica para ser eva-luado. Estuvo casi mudo durante más de cuatro meses. No había his-torial de trauma craneal, temblores o significativa enfermedad médica activa. La familia negó específicamente un historial de enfermedad desmielizadora, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de sangrado, diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sanguínea, hepatitis, inmuno-supresión o exposición a tuberculosis. Hubo un historial previo de ciru-gía de disco en 1997. Las presentes medicaciones eran donepezil 5 mg por día y memantina 10 mg dos veces al día. El examen neurológico del paciente era normal excepto el estado mental. El paciente no mostraba habla espontánea, no respondió verbalmente a la mayoría de pregun-tas y fue incapaz de seguir otra cosa que los órdenes más simples. El examen en laboratorio era corriente, con hemograma, folato en suero, índice T4 libre, vitamina B12 en suero, creatinina y hemoglobina A1c normales. El test de piel PPD para la tuberculosis era negativo.

Después de obtener el consentimiento informado por escrito, como parte de nuestra práctica habitual de medicina, se administró etaner-cept periespinal (25 mg) mediante inyección en cuello posterior en la línea media seguido por postura Trendelenburg, como se ha descrito previamente [2]. Toleró la administración sin dificultades. Diez minu-tos después de la inyección el paciente fue capaz de repetir números simples, y se le preguntó si se sentía mejor. Contestó “No lo sé”. El hijo del paciente, quien habló sobre la mejoría de su padre ese día y ocho días más tarde (Archivo adicional 1), comentó que fue muy significativo la mejoría del habla después de la administración periespinal de eta-nercept. El paciente volvió a nuestra clínica para su seguimiento el 14 de Febrero y su hijo informó que el padre había mejorado en muchos aspectos. Su comportamiento había mejorado y también la habilidad para seguir órdenes orales; aumentó notablemente la emisión de pala-bras inteligibles, aunque las palabras eran pocas y usualmente únicas;


Figura 2. FDG-PET escáner del cerebro de un paciente con afasia no fluida secundaria a la enfermedad de Alzheimer (informe de caso 2), anterior al tratamiento, demostrando dis-minución del metabolismo de glucosa en el globo izquierdo parietal, bilateral temporal y frontal.



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Ocho minutos después del etanercept periespinal, el paciente fue otra vez examinado. Parecía más alerta. Su habla parecía con menos esfuer-zo. Era capaz de recitar los siete días de la semana al revés, lo cual no había sido capaz antes del tratamiento, y podía correctamente calcular 58 dividido por dos.

El paciente y su esposa volaron de vuelta a Nueva York donde viven. Volvieron tres semanas más tarde, cuando el paciente recibió una se-gunda dosis periespinal de etanercept 25 mg. La esposa informó que durante las semanas después de la primera dosis, el paciente había me-jorado en su capacidad conversacional, atención y ser olvidadizo. Estas mejorías eran particularmente notables durante la primera semana después del tratamiento. No se notaron efectos adversos al tratamien-to. Al examinar la fluidez verbal del paciente se vio que había mejorado notablemente, hablaba con mayor facilidad y con menos latencia de respuesta a las preguntas. En la conversación casual parecía tener me-nos dificultades para encontrar palabras. Diez minutos después de su segunda dosis su habla parecía haber mejorado más.

El paciente y su esposa volaron otra vez de vuelta a casa en Nueva York y volvieron a California tres semanas más tarde. Su esposa informó de la mejoría continuada, pero otra vez notó mayor mejoría durante la pri-mera semana después de la dosis periespinal de etanercept. Informó mejoría en su habilidad de anotar cosas a mano y en su habilidad con-versacional, y también cierta mejoría de sus aptitudes organizacionales. Además, el examen antes de la tercera dosis de etanercept periespinal reveló mejoría de la emoción y la atención. Su habla era claramente más fluida, y el test de su fluidez fonémica (FAS) para la letra S era no-table (11 palabras en 60 segundos) porque demostró una marcada me-joría en su actuación antes del primer tratamiento periespinal con eta-nercept seis semanas antes. Aunque con ciertas dificultades, también fue capaz de recitar al revés los días de la semana, cosa que no pudo hacer en absoluto antes del tratamiento. La puntuación de Valoración Cognitiva Montreal era 14/30 [44]. Fue administrada una tercera dosis de etanercept 25 mg periespinal. Ya que la mejoría había sido mayor durante la primera semana después de cada uno de los tratamientos previos, se aconsejó al paciente de intentar las dosis semanales.

Discusión

Los datos de esta prueba clínica de Fase 2 de seis meses en 12 pacientes con enfermedad de Alzheimer sugieren mejorías notables en el apren-dizaje, memoria y fluidez verbal en esta cohorte tratado con etanercept periespinal. Estos datos son consistentes con la evidencia preliminar de los dos informes de caso incluidos aquí, y con el estudio de caso infor-mado hace muy poco por los autores [3,4]. Los datos informados aquí, junto con la experiencia clínica confirmatoria de más de tres años de duración en la enfermedad de Alzheimer, sugieren que el tratamiento periespinal con etanercept de pacientes con demencias mediadas por TNF-alfa puede resultar en mejorías de la fluidez verbal y relacionadas funciones del idioma [1-4]. Además, estos datos, combinados con los de informes previos, sugieren que los efectos clínicos positivos pueden empezar rápidamente, en pocos minutos, y pueden ser duraderos con una incesante dosis de mantenimiento [1-4]. El etanercept periespi-nal puede resultar en una mejoría en el comportamiento, función del globo frontal y ejecutiva, habilidades conversacionales, habilidades de nombres y habilidades para comprender y seguir órdenes orales [1-4]. Los efectos clínicos sugieren que este abordaje de tratamiento, además de su utilidad para otras formas de enfermedad de Alzheimer, puede ser útil para los pacientes con demencia frontotemporal y frontal va-riante de la enfermedad de Alzheimer [46]. Se precisarán más estudios para caracterizar ratios de respuestas, esquemas de dosis y duración de la respuesta en las demencias no-Alzheimer.

Las observaciones de la familia y los médicos de las mejorías de la cog-nición, habilidad verbal y conducta del paciente, sugieren la posibili-dad que el etanercept periespinal puede tener la habilidad de reducir la tara del cuidador en selectos pacientes con severa demencia. Uno puede argumentar que son observaciones en sólo una pequeña canti-dad de pacientes. Pero más que pasar por alto el potencial significado científico de estas observaciones, sería más científicamente apropiado


2006 mostró formación de placas en la bifurcación bilateral de la caró-tida sin estenosis hemodinámicamente significativa. MRI del cerebro había documentado previamente una moderada atrofia y no especí-fica periventricular con cambios en la materia blanca consistentes con cambios isquémicos microvasculares de la materia blanca. FDG-PET del cerebro el 22 de enero 2008 mostró hipometabolismo fuera de propor-ción del grado de atrofia en las regiones parietal y temporal izquierdas (Figura 2). También había hipometabolismo de menor grado incluyen-do la región de la corteza cingulada izquierda occipital (Figura 2). Estos hallazgos fueron leídos por un neuroradiólogo como muy consistente con un proceso primario neurodegenerativo, probablemente enferme-dad asimétrica de Alzheimer.

En el examen, la presión sanguínea del paciente era 135/77 mmHg, no tenía fiebre, pulso de 60 lpm e irregularmente irregular, ritmo respira-torio de 12 rpm y pulmones claros a la auscultación. Era agradable y cooperativo, con obvia dificultad para encontrar las palabras, incluso en una conversación casual. Su idioma espontáneo y primario era el inglés. Había una prolongada latencia de la respuesta verbal a la ma-yoría de preguntas, con obvia circunlocución con pronombres sustitui-dos por nombres, asociada con una leve ansiedad. La emoción parecía ligeramente plana.

Estaba orientado respecto al año y el mes, pero no a la fecha del calen-dario, el día de la semana, ciudad o sitio. En la prueba de conocimien-tos, podía nombrar el presidente actual y anterior de los EE.UU. pero ninguno anterior a Clinton.

Tenía un obvio deterioro para ponerle nombre a los objetos comunes; específicamente no era capaz de dar el nombre de peine, moneda, ce-pillo de dientes o llave. No pudo identificar imágenes de un camello o rinoceronte, pero sí de un león. En los primeros 10 ítems de la formula corta del Boston Naming Test [39] sólo pudo identificar correctamente una casa y un porche; utilizó marcadas circunlocuciones para el resto de los ítems. Fue capaz de declarar exactamente su fecha y sitio de na-cimiento, edad y la cantidad de minutos en una hora, pero no la canti-dad de días en un año. En un test de fluidez fonémica (FAS) [40-42] sólo pudo dar tres palabras que empiezan con la letra S en 60 segundes an-tes del tratamiento periespinal con etanercept. En una tarea semántica para la fluidez de categorías únicamente pudo nombrar tres animales en 30 segundos.

Tenía marcada dificultades con la memoria y precisó cinco repeticiones para registrar cinco memoranda, pero no pudo recordar ninguno de estas memorandas a los 90 segundos, a pesar de claves de categorías y uso de múltiples elecciones. Cuando se le pidió de recitar los días de la semana al revés, empezando con Domingo sólo pudo decir Domingo y Sábado.

Los nervios craneales II hasta XII estaban intactos. Tenía examen normal fundoscópico y los campos visuales estaban llenos a la confrontación.Los reflejos de los tendones profundos eran simétricos, con supinador y bíceps ++, tríceps +, cuadriceps + y ausencia de reflejos de tobillo. Los signos de dedos de pie eran flexores. Había completa fuerza por la pedestación y ambulación normal. No había atrofia, fasciculaciones o grasping. Había positivo reflejo palmomental bilateral. Había un leve temblor de intención, pero no temblor en descanso, rigidez, ataxia o distonía. La sensación al pinchazo y el tacto leve estaba intacta.

El paciente tenía dificultades con los cálculos matemáticos. Antes del tratamiento no podía dividir 58 por dos y no podía sumar 29 + 11. La puntuación MMSE era 18/30. La puntuación de la Valoración Cognitiva Montreal era de 12/30 [44]. Su puntuación en el Test de habilidades cognitivas (CASI) [45] era 69.2, todas estaban consistentes con una mo-derada demencia cortical.

Después de obtener un consentimiento informado por escrito, fue tra-tado, como parte de nuestra habitual consulta de medicina, con eta-nercept (25 mg) periespinal administrado en el cuello posterior en la línea media, seguida por la postura Trendelenburg. Esto fue tolerado sin dificultades.




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considerar estos resultados como observaciones que merecen más in-vestigación [47]. Los estudios pequeños y los informes de caso se pres-tan al examen de individuales respuestas al tratamiento, particularmen-te con enfermedades que están bien estudiadas y caracterizadas [47]. En un estudio como éste, el primer objetivo es a menudo establecer la probabilidad de un efecto biológico detrás de la posibilidad de un error tipo I, i.e., si algún individuo experimentó un significativo efecto de tra-tamiento [47]. Harán falta más estudios para caracterizar los ratios de respuesta, esquemas de dosificación y duración de las respuestas.

Como previamente postulado, los actuales resultados sugieren que el etanercept periespinal puede tener la capacidad de influir en la fun-ción del cerebro, quizás mediante la entrega vía el sistema venoso ce-rebroespinal [1,3,25]. Esta forma de entrega puede ser facilitada por la gran área de superficie del plexo coroide (que puede tener la mitad del tamaño entero de las capilares cerebrales) y por la disminución de las características de la barrera del plexo coroide [48,49]. El etanercept que llega al plexo coroide podría tener generalizados efectos neuronales debido a su efecto sobre los glias, incluso en ausencia de una entrega cerebral más profunda, debido a los efectos generalizados ejercitados sobre las múltiples sinapsis que incluso una simple célula glial puede control, mediante sus extensas proyecciones [3,50-52].

Como previamente discutidas, las rápidas mejorías clínicas que se ven después del etanercept periespinal puede deberse a los efectos sinápti-cos relacionados con el papel del TNF-alfa como gliotransmisor [3,50-52]. Otras moléculas que funcionan como gliotransmisores son adenosina, glutamato, ATP y D-serina [50-52]. Debido a los efectos pro-inflamato-rios relacionados del TNF-alfa y IL-1, inicialmente uno puede ser tenta-do a especular que el IL-1 podría tener efectos sinápticos similares a los del TNF-alfa. Puede ser necesario tener cuidado, no obstante, porque estas citocinas pueden tener efectos clínicos bastante divergentes [53]. Efectivamente, es bastante probable que los efectos de diferentes cito-cinas puedan variar entre las diferentes demencias, e incluso dentro del espectro de enfermedades que actualmente clasificamos juntos como diferentes formas de la enfermedad de Alzheimer [54].

Además de los efectos sinápticos, el etanercept puede tener efectos vasculares que pueden contribuir a la mejoría clínica rápida y sostenida notada. El etanercept puede tener el potencial de mejorar la disfun-ción endotelial y así tener un papel vasculoprotector [8]. Además, eta-nercept puede tener el potencial de mejorar la función microvascular, particularmente en una enfermedad clínica asociada con un exceso de TNF [55]. Esto puede ser de particular importancia en los pacientes tra-tados con etanercept periespinal que tienen un componente vascular en su demencia, como los pacientes con demencia mezclada de enfer-medad de Alzheimer y demencia vascular.

La entrega con diana anatómica del etanercept, hecha a medida de la Diana de enfermedad, puede ser críticamente importante para ase-gurarse del éxito de la intervención [1,2,23-25,56-58]. La entrega de etanercept en una estructura anatómica donde no tendría acceso al sitio primario de la patología, como la administración intradiscal para el tratamiento de la radiculopatía, puede condenar tal intervención al fracaso [57]. Esto destaca la preocupación de los autores que los mé-dicos inexpertos con la administración periespinal de etanercept po-drían intentar iniciar el tratamiento de etanercept en pacientes con la demencia utilizando las rutas normalmente utilizadas para tratar a pa-cientes con artritis y psoriasis reumatoide, i.e. administración subcutá-nea en abdomen, brazos o muslos. Los datos publicados no apoyan el concepto que etanercept puede llegar al fluido cerebroespinal en una concentración terapéutica dado su habitual método de administración subcutánea en el abdomen [59,60]. El etanercept no cruza la barrera sangre-cerebro cuando es administrado de forma sistémica [59]. Al contrario, cuando se administra de forma periespinal en el plexo de Batson, las grandes moléculas pueden tener la capacidad para llegar al cerebro vía la entrega retrógrada mediante el sistema venoso cere-broespinal, una posible ruta anatómica demostrado por primera vez por Batson en cadáveres [1,27,61].

Aparte de las preocupaciones respecto la entrega del medicamento, la dosificación y los intervalos de las dosis quizás tienen que ser indivi-

dualizadas para cada paciente. Esto requiere experiencia con el uso del etanercept periespinal en el tratamiento de pacientes con demencia. Los potenciales efectos secundarios del uso de etanercept periespinal para tratar la demencia, un uso off-label, incluyen todos los riesgos in-herentes al uso de etanercept para sus indicaciones etiquetadas, que pueden incluir raros casos de muerte, infecciones, disminución de re-cuento sanguíneo, fallo cardiaco congestivo, linfoma, enfermedades desmielantes, y reactivación de la tuberculosis [62]. Hay que hacer un PPD test cutáneo antes de iniciar el tratamiento con etanercept, y se ha añadido en el prospecto del envase un aviso (black box warning) que destaca el riesgo de tuberculosis, sepsis e infecciones severas [62].

Hasta la fecha se han presentado limitaciones. La prueba clínica era abierta y no controlada. Los datos son limitados. A pesar de estas ad-vertencias, es urgente la razón fundamental científica para la investi-gación adicional del tratamiento anti- TNF - alfa para la enfermedad de Alzheimer, con el apoyo de las evidencias de la ciencia genética, epidemiológica, clínica y básica [1-19,30,50,52]. Es más, los familiares, neurólogos independientes y otros observadores independientes han confirmado la mejoría clínica, cognitiva y conductual que se ha nota-do [1-4]. No obstante, todavía no hay, datos a doble-ciego, placebo-controlados, cuya disponibilidad podría reforzar más los resultados informados. Estos adicionales resultados de la prueba clínica en esta cohorte de 12 pacientes, junto con estos resultados de informes de caso, apoyan más la iniciación de estudios a escala más grande de esta intervención terapéutica, incluyendo ensayos clínicos Fase 3. Además, estos resultados pueden proporcionar comprensión en los mecanismos patofisiológicos básicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de mecanis-mos patofisiológicos noveles, rápidamente reversibles, mediados por el TNF, para la enfermedad de Alzheimer y para la demencia semántica que valen la pena ser investigados más.

Abreviaciones

TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer; HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imágenes de resonancia magnética; PET: tomografía de emisión de positrones; FDG: Fluorodeoxiglucosa; NINCDS-ADRDA: Asociación del Instituto Na-cional de Enfermedades Comunicativos Neurológicos y Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas; MOCA: Valoración Cognitivo de Montreal; BUN: nitrógeno de urea en sangre; RPR: test reagin rápido de plasma para sífilis; PPD: Test Purificado de Derivado de Proteínas en piel para previa exposición a tuberculosis; Test de Aprendizaje Verbal de California-Segunda Edición, Versión Adulta: CVLT-II; Escala de Me-moria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lógica I: LMI; Escala de Memoria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lógica II: LMII; Test de Trazas Comprensivas: TMT.


El autor Edward Tobinick tiene múltiples patentes hechas y pendientes, asignadas a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y periespinal de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras enferme-dades neurológicas, incluyendo, pero no limitadas a los EEUU patentes 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y patente Australiana 758523. Posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept. Además tiene patentes pendientes que describen el uso del sistema venoso cerebroespinal y/o administración periespinal para entregar otros agentes terapéuticos o diagnósticos al cerebro, ojos, es-pina dorsal y otras estructuras anatómicas.

El autor Hyman Gross no tiene conflicto de intereses.


ELT escribió el texto del presente artículo, con excepción de parte de un informe de caso; asume la completa responsabilidad de todo el




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contenido del artículo; y aprueba la versión sometida final del artículo. HG fue primariamente responsable del diseño de las medidas neuro-cognitivas usadas en el estudio piloto inicial, fue uno de los co-autores del estudio piloto inicial, y efectuó la evaluación neurológica y escribió parte del informe del caso en un paciente incluido en la serie de casos. Aprueba la versión sometida final del artículo.

Agradecimientos

No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agrade-cer el miembro de la familia de un paciente que generosamente acordó permitir que sus comentarios en video acompañasen la publicación de este artículo.

Los autores agradecen Arthur Tobinick por hacer la videografía utiliza-da para suplementar el artículo.

Se agradece la contribución de David Shirinyan, quien ejecutó el análi-sis estadístico y creó los gráficos incluidos como parte de los datos de la prueba clínica.



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Articulo Original

Rápida mejoría cognitiva en la enfermedad de Alzheimer después de administra-ción periespinal con etanercept.Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2

1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurológicas, un grupo médico privado, inc., Los Angeles, USA2Departamento de Neurología, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA

Email: Edward L Tobinick* [email protected]

Artículo Publicado en Journal of Neuroinflammation 2008, 5:2doi:10.1186/1742-2094-5-2Versión en ingles disponible en: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2

Hay evidencias substanciales de la ciencia básica y clínica que sugiere que un exceso de factor-alfa necrótico tumoral (TNF-alpha) está centralmente implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Además de sus funciones pro-inflamatorias, se ha reconocido recientemente que el TNF-alfa es un gliotransmisor que regula la función sináptica en las redes neurales. También se ha demostrado recientemente que el TNF-alfa media en la interrupción de los mecanismos de la memoria sináptica, lo que es causado por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides. La eficacia de etanercept, antagonista biológico del TNF-alfa, liberado por la adminstración periespinal, para tratar la enfermedad de Alzheimer durante un periodo de seis meses ha sido informada previamente es un estudio piloto. Este informe detalla una rápida mejoría cognitiva que empieza a los pocos minutos, utilizando esta misma modalidad de tratamiento de anti-TNF, en un paciente con Alzheimer de comienzo tardío. La rápida mejoría cognitiva después del etanercept periespinal puede estar relacionada con la mejoría de los efectos del exceso de TNF-alfa en los mecanismos sinápticos en la enferme-dad de Alzheimer y proporciona un área prometedora para adicionales investigaciones e intervenciones terapéuticas.

Introducción

La neuroinflamación con una sobreexpresión de citocinas es una ca-racterística estándar de la patología cerebral presente en la enferme-dad de Alzheimer [1-4]. Durante mucho tiempo se ha sospechado la implicación de la citocina proinflamatoria factor-alfa necrótico tumoral (TNF-alfa) en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer [5-9]. Hay un incremento de evidencias de la ciencia básica, genética y clínica que ahora apoyan el concepto que un exceso de TNF-alfa juega un papel central en la enfermedad de Alzheimer [5-25].

En 1998 se aprobó para uso humano el etanercept, potente anti-TNF te-rapéutico, con la artritis reumatoide como indicación inicial. Etanercept es una proteína de fusión recombinante dimérica que consiste de por-ciones extracelulares de ligando de dos receptores humanos de p75 TNF-alfa vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano. Etanercept se ata al TNF-alfa y bloquea su interacción con la superficie celular de los receptores TNF-alfa, reduciendo con esto el efecto biológico del ex-ceso de TNF-alfa. La comunidad médica tiene ahora más de1 millón de pacientes por año de experiencia con el uso de etanercept para tratar una variedad de desordenes inflamatorios en los que se ha postulado que el TNF-alfa juega un papel [26].

En el 2006 los autores presentes publicaron un estudio piloto que pro-porcionó la prueba del concepto que un método novel de administra-ción del etanercept era eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer [20]. Se postuló que este método novel, la administración periespinal extratecal en la nuca posterior, mejoraba la liberación de etanercept al cerebro vía el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. En un estudio abierto de 15 pacientes tratados semanalmente durante un periodo de seis meses, la administración periespinal extratecal de etanercept llevó a una mejoría cognitiva sostenida en esta cohorte de pacientes con una probable enfermedad de Alzheimer con un rango de gravedad de leve a severo [20]. El concepto de inhibición del TNF-alfa para tratar el Alzheimer ha sido revisado recientemente[22], y está apoyado por adicionales publicaciones recientes [16,18,23-25].

El estudio piloto de 2006 del autor fue una prueba clínica IRB-aprobada cuyo protocolo incluía tests cognitivos mensuales. No había provi-sión para hacer tests con intervalos más cortos. No obstante, duran-te la duración de seis meses de esta prueba clínica, y ahora durante un periodo de más de tres años, los autores han notado un fenómeno clínico inesperado y sobre todo sin precedentes, que han observado semanalmente en la mayoría de los pacientes tratados. Este fenómeno inesperado, pero repetidamente observado era una notable mejoría clínica a los pocos minutos de la administración periespinal de etaner-cept [21]. Aunque no se podía medir esta rápida mejoría clínica con los intervalos de valoración que estaban incluidos en el protocolo de la prueba clínica original, los autores tuvieron recientemente la oportu-nidad de cuantificar este rápido efecto del tratamiento con varios tests cognitivos estandardizados en un nuevo paciente tratado como parte de su consulta médica estándar. Este paciente es el sujeto del presente informe de caso.

La disfunción sináptica ha ido ganando más reconocimiento como im-portante componente patofisiológico de la enfermedad de Alzheimer [28-32]. Hay recientes evidencias que sugieren que el TNF-alfa puede estar implicado en esta disfunción sináptica [33-37]. Aunque el TNF-alfa es ampliamente conocido como citocina proinflamatoria, hay estudios de la ciencia básica que sugieren que el TNF-alfa también puede te-ner funciones completamente diferentes en el cerebro con Alzheimer: como regulador de la transmisión sináptica; y como mediador de la in-terrupción de _-amiloide y _-amiloide oligomero de los mecanismos de la memoria [33-37].

El informe presente detalla las observaciones clínicas en este pacien-te con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. Luego intenta proporcionar un marco teórico para explorar los mecanismos patofi-siológicos subyacentes a la rápida mejoría en el comportamiento y la cognición del paciente, particularmente de los que implican el TNF-alfa y la función sináptica, que pueden ser culpables de los rápidos efectos clínicos observados después de la administración periespinal de eta-nercept.

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Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF) como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1].

Se ha demostrado un exceso de TNF en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con concentraciones 25 veces más altas que en los controles, en AD, y podría predecir la progresión de la enfermedad [2].

Etanercept es una proteína recombinante dimérica de fusión que con-siste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funcio-na en vivo como potente terapéutico anti-TNF. Recientes informes de una rápida mejoría clínica en pacientes con AD y desordenes relacio-nados después de la administración periespinal de etanercept (MW = 150,000) sugirieron que etanercept tenía la capacidad de penetrar en el LCR del cerebro con una concentración terapéuticamente efectiva [3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro an-tagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA) (MW = 17,000)[5].

Para investigar esta posibilidad se conjugó el etanercept con 64Cu, usando un método desarrollado por uno de los autores [6].

64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N’,N”,N”’-ácido tetra-cético (DOTA), se produce una molécula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya distribución anatómica puede ser puesta en imagen con tomografía de emisión de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribución intracra-neal de etanercept radio-etiquetado, se efectuó una imagen microPET del cerebro de una rata viva seguida por la administración periférica de 64Cu- DOTA-etanercept.

Presentación del caso

Historial de la presente enfermedad

El paciente es un médico de 81 años derivado en Octubre 2007 para ser considerado para tratamiento periespinal con etanercept por su internista. El paciente había gozado de buena salud general hasta unos dos años antes de la presentación, que fue cuando su esposa notó pro-gresivas dificultades con la memoria y con los cálculos matemáticos.Su esposa le remplazó para escribir los cheques y el paciente fue eva-luado por un neurólogo hace 18 meses. Se prescribió Donepezil, pero no era tolerado y se discontinuó después de cuatro meses. Se prescri-bieron Memantina y rivastigmina, pero tampoco fueron tolerados por el paciente. Seis meses antes de la presentación se empezó con Ga-lantamina, y se continúa actualmente con una dosis de 8 mg por día, reducido después de un intento con una dosis máxima de 16 mg por día debido a los efectos secundarios. Ni la familia del paciente, ni su médico de atención primaria notan efectos beneficiosos con la galan-tamina.

Los medicamentos actuales del paciente incluyen atorvastatina, bajas dosis de aspirina y galantamina 8 mg por día.

Pasado historial médico

El historial medico pasado del paciente incluye un disectomía lumbar y fusión efectuados veinte años antes, con dolor lumbar crónico inter-mitente y estenosis espinal; hipercolesterolemia; y cáncer de próstata localizado, tratado con éxito con radiación localizada sin signos de re-currencia. Para el resto el historial médico pasado era común y corrien-te, sin historial de diabetes, ataques, ataques isquémicos transitorios, traumas de cabeza, epilepsia, pérdida de conciencia, alucinaciones, recientes infecciones, enfermedad desmielinazante o enfermedades de sangre o sangrado, linfoma, fallo cardiaco congestivo, enfermedad autoinmune, inmunosupresión, tuberculosis o alteraciones visuales. La prueba derivativa con proteínas purificadas era negativa. El historial fa-miliar de demencia o enfermedad neurodegenerativa era negativo.

Examen físico

El examen físico general era común y corriente. La presión sanguínea era 150/90, pulso 80 y regular, sin fiebre, respiraciones 12. El pecho es-taba limpio a percusión e auscultación. No había murmullos cardiacos, ni crujidos en el cuello.

Examen neurológico un día antes del tratamiento con etanerceptLos resultados del examen neurológico por el autor HG un día antes de la administración de etanercept eran como siguen:

Examen del nervio craneal II-XII estaba dentro de los límites normales: pupilas de 4 mm, redondas y reactivas a luz y acomodación. Los discos planos. Los campos visuales llenos a la confrontación; los movimientos extraoculares estaban conjugados y llenos sin nistagmus. El movimien-to y las sensaciones faciales estaban simétricos y sin déficits. El paciente era capaz de íir dedo crujiendo en ambas oídos, sin embargo el proce-samiento auditivo parecía disminuido y intermitentemente pedía de repetir las preguntas. Weber estaba en la línea media, la conducción del aire era mayor que la conducción ósea bilateralmente, el paladar era normal, la fuerza de esternocleidomastoideo era normal, la fuerza del trapecio era normal y los movimientos de la lengua eran normales.

Ausencia de temblores.

El examen motor y del cerebelo era corriente. Los reflejos profundos de los tendones eran como sigue: bíceps dos plus y simétrico, tríceps uno plus y simétrico, supinator a la derecha ausente, a la izquierda uno plus, cuadri-ceps uno plus bilateralmente, tobillos ausente a la derecha y uno plus a la izquierda. Signos de dedos de pies flexores. No hay tendencia de pro-nator, movimientos involuntarios anormales o Romberg. Había simétrico tono muscular, bulk y desarrollo desde el principio hasta el final. Estación y deambulación normales, y alternación de movimientos rápido y normal, dedo a dedo normal, y deambulación normal. No había signos de libera-ción frontales, excepto para un signo palmomental bilateral positivo.

Las respuestas del examen sensorial eran intactas en todas las posicio-nes articulares, con molestia pequeña y suave tocamiento. Había leve disminución de la sensación vibratoria solamente en el halux derecho.El examen del estado mental efectuado un día antes de la administra-ción de etanercept reveló un hombre que parece digno y más joven que su edad declarada, aseado y socialmente extrovertido de modo cautivador. No había agitación, desconfianza, ni hostilidad. A veces parecía inapropiadamente eufórico. Tenía dificultades para recordar información autobiográfica personal, como su fecha de nacimiento o el trabajo de su padre. No podía recordar los nombres de ninguno de los médicos que le trataban. No estaba orientado respecto al día del calendario, de la semana, año, lugar, ciudad o estado.

Su discurso espontáneo parecía fluido con prosodia, articulación y nor-mal ratio de producción de habla, sin ninguna disartria. En un examen detallado tenía una marcada afasia anómica, i.e., cuando se le mostra-ban las primeras diez imágenes del Boston Naming Test [38], el pacien-te no podía nombrar nueve de las diez, pero utilizaba una marcada circunlocución. Fue capaz de repetir frases complejas sin dificultades. En una tarea de fluidez verbal, i.e., al pedirle en 60 segundos una lista de palabras que empezaban con la letra F, enumeró cinco palabras, con cinco respuestas perseveratorias y un neologismo. En una tarea semán-tica, i.e. se le pidió de enumerar todos los animales que podía en 60 segundes, solo fue capaz de nombrar dos, perro y gato.

El paciente fue capaz de copiar un cubo tridimensional, pero cuando se le pidió de dibujar un reloj y poner las manos en las 11.10h, dibujó un cuadrado sin números y una línea para la mano de la hora o una para la de los minutos [ver Figura 1]. No fue capaz de hacer la tarea del trazo alternado y le abrumó claramente la tarea [ver Figura 1]. Fue capaz de hacer una pantomima de cuatro de ocho construcciones de dedo de complejidad en aumento.

Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos aplicables por el Stanford Animal Care Committee.



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tres pruebas al paciente registrar cinco palabras y 90 segundos más tar-de, el paciente no encontró ninguna de ellas, ni siquiera con preguntas categóricas. Cuando se le dieron respuestas de múltiples elecciones, fue capaz de encontrar dos palabras.En una tarea de vigilancia, buscando la atención sostenida, el paciente cometió cuatro errores de omisión. Fue capaz de dar una lista de cinco dígitos hacía adelante, pero no pudo dar una lista de tres dígitos en orden contrario.

El paciente no fue capaz de hacer cálculos simples y no pudo dar series del siete. Cuando se le preguntó cuanto eran 29 más 11, después de una pausa marcada, dijo 31.

El paciente no pudo expresar conceptos abstractos como en qué son similares un tren y una bicicleta, un reloj y una regla, o la música y la pintura.

En el test de Valoración Cognitivo de Montreal (MOCA) [39] el paciente puntuó siete sobre 30 posibles puntos, consistente con una demencia cortical moderada a severa.

El paciente cumplía los criterios NINCDS-ADRDA para una probable EA[40], y, además, cumplía los criterios de la EA del Manual Diagnóstico y Estadístico de Enfermedades Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV)[41].

Resultados de laboratorio

Un examen MRI en Marzo del 2006 mostró una difusa atrofia central y cortical relacionada con la edad. En Noviembre del 2006 un escáner cerebral de tomografía de emisión FDG de positrones en la UCLA mos-tró atrofia cortical moderada a severa, con hipometabolismo global cortical asociado con la atrofia y superimpuesto biparietal, temporal iz-quierdo y hipometablismo en la córtex cingulada posterior, leído como consistente con enfermedad de Alzheimer.

Un examen en laboratorio antes del tratamiento reveló una elevación estable, pero cerca del límite de nitrógeno y creatinina en la urea san-guínea, pero por el resto fue sin nada remarcable, incluyendo RX de pecho que fue sin nada remarcable, función tiroidea normal, pruebas de función hepática normal, recuento de sangre completo normal, electrolitos y glucosa en suero normal, antígeno específico de próstata normal, colesterol, triglicéridos, nivel de ácido fólico y vitamina B12 en suero, RPR no-reactivo y FTA-ABS no-reactivo.

Tratamiento

Se obtuvo del paciente y de su esposa un consentimiento informado firmado para la administración de etanercept después de enumerar los potenciales riesgos de etanercept, incluyendo infección, citopenias, posible incremento del riesgo de linfoma y enfermedad desmielizante muerte, inflamación ocular y fallo cardiaco congestivo; y abordajes de tratamiento alternativos.

Inmediatamente antes de la administración de etanercept el autor ET preguntó al paciente. No pudo dar el año, ni el nombre del estado.

Se administró 25 mg de etanercept en 1 cc de agua estéril mediante in-yección posterior cervical interespinosa en la línea media con una agu-ja de 27 gauge en el interespacio C6–7 seguido por posicionamiento Trendelenburg de la cabeza durante cinco minutos, como hemos des-crito previamente, para hacer efecto sobre la entrada del etanercept en el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. El paciente no tuvo dificulta-des con esta posición y asumió la postura sentada sin incidentes.

Diez minutos después de administrarle la dosis, se volvió a examinar al paciente. Estaba notablemente más tranquilo, menos frustrado y más atento. Era capaz de identificar correctamente el estado como Califor-nia e identificó el año como 2006. Sus respuestas a las preguntas pare-cían venir con menos esfuerzo y más rápidas, con menos latencia. Se fue a la consulta del autor HG para más tests.


Se compró Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se pre-pare el ácido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N’,N”,N”’-tetracético (DOTA)-etanercept según descrito previamente [6]. Se inyectaron 150 microlitros de solución de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la espina cervical de una rata.

Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 6–7 con una aguja de 30 gauge en una profundidad de 6 mm mientras la rata estaba anestesiada con 2.5% isoflurano inhalado. Luego se colocó la rata cabeza abajo suspendida del rabo durante tres minutos, inmediatamente seguido con una posi-ción horizontal en la cama de un escáner de imágenes microPET (mi-croPET R4 escáner modelo para roedores, Siemens Medical Solutions USA, Inc.) diseñado para escáneres estáticos de 5-minutos; se iniciaba el escáner dos minutos después de poner la rata en la cama del escá-ner y se efectuó entre cinco y diez minutos después de administrar el etanercept. La rationale para este método de administración periféri-ca es liberar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal como discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruían las imágenes con un algoritmo máximo de 2-dimensiones de expectación de subgrupos or-denados (OSEM), y no se necesitó corrección para atenuar o corrección del scatter.

Figura 1. Rápida y sostenida mejoría en la función Visuoespacial/Ejecutiva después de eta-nercept periespinal documentada por la Valoración Cognitiva de Montreal. El panel de arri-ba muestra las primeras 3 tareas de la Valoración Cognitiva de Montreal completada por el paciente un día antes de la administración periespinal de etanercept. El panel del medio muestra los resultados del paciente dos horas después de la administración periespinal de etanercept, mostrando un correcto relleno del rastro alternativo - mejorando la función eje-cutiva y el dibujo de la cara del reloj. El panel inferior dibuja los resultados del paciente a las siete semanas, catorce días después de haber recibida su dosis previa de etanercept pe-riespinal, mostrando una mejoría continuada en el dibujo del reloj, añadiendo los números, y persistencia en la mejoría de completar la tarea del rastro alternativo. (Las instrucciones para completar tarea del rastro alternativo eran como sigue: Por favor dibuje una línea que va de un número a una letra en orden ascendente. Empiece aquí [apunta a (1)] y dibuje una línea de 1 a A y luego de 2 - etc. Termine aquí [apunta a (E)]).

En el test de la memoria, el paciente no podía recordar el nombre del médico HG después de 90 segundos, a pesar de unas repetitivas intro-ducciones en al menos cuatro ocasiones durante el examen. Le llevó



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Examen neurológico dos horas después del tratamientocon etanercept

Dos horas después de administrarle el etanercept, el paciente fue otra vez examinado por el autor HG. No era capaz de recordar haber esta-do antes el mismo día en la consulta del autor ET, pero sí se acordaba del nombre de HG. Ahora estaba orientado respecto al mes, día de la semana y sitio, y otra vez podía nombrar correctamente el nombre del estado de California, lo que no podía hacer antes de la administración periespinal del etanercept. Se equivocó en la fecha del calendario por dos días y por un año. A medida que pasaba la prueba parecía más conciente de su deficiente actuación.

La capacidad del paciente para ponerle nombres a las imágenes había mejorado marcadamente, nombró correctamente nueve de las prime-ras diez imágenes del Boston Naming Test short form, que requiere pis-tas fonémicas para tres de los ítems (Calamares, banco, y hamaca), una marcada mejoría respecto al día anterior cuando solo pudo nombrar una de las diez imágenes presentadas y utilizando una marcada circun-locución. En la prueba FAS de fluidez verbal fue capaz de dar en 60 se-gundos una lista de 8 palabras que empezaban con la letra F y solo dio una respuesta perseveratoria. En una tarea de categorías semánticas fue capaz de dar una lista de 5 animales en 60 segundos.

Respecto al funcionamiento visuoespacial el paciente podía copiar un cubo tridimensional y cuando se le pidió dibujar un reloj, pintó un cír-culo con una manilla de hora y minutos [ver Figura 1]. Cuando se le dio el test B de pistas modificadas el paciente era claramente capaz de secuenciar y de completar la tarea, alternar letras y números de forma correcta [ver Figura 1]. Fue capaz de hacer una pantomima de siete de ocho construcciones de dedo con complejidad en aumento.

En la prueba de memoria el paciente no podía recordar ninguno de los cinco datos después de cinco minutos, ni siquiera con pistas de cate-gorías. Con opciones múltiples pudo recordar uno de cinco datos. Sin embargo, como se mencionó antes recordó en nombre del examinador sin dificultades y sin necesidad de repetir las introducciones durante todo el examen.

En las pruebas de atención el paciente pudo dar correctamente una lista de cinco dígitos en orden subiendo y tres al revés. En una tarea A de vigilancia no cometió errores de omisión o comisión.

Con los cálculos pudo restar correctamente siete de cien, pero no pudo hacer serie de siete. No fue capaz de dividir 58 entre dos, ni sumar 29 más 11. No pudo decirle al médico HG cuántos céntimos había en un dólar.

Respecto la capacidad de los conceptos abstractos fue capaz de rela-cionar en qué eran similares un tren y una bicicleta; que ambos valían para el transporte. Cuando se le preguntó en qué se parecían un reloj y una regla, dijo que ambas daban información. Cuando se le pregun-tó en qué se parecían la mú nica durante la semana, hecho que fue informado por la familia [ver hoja adicional 1]. Se notó que era menos renuente a participar en la conversación. Cuando lo volvió a examinar el autor ET antes de repetir la dosis una semana después de la dosis inicial, el paciente identificó correctamente año, mes, estación del año, día de la semana y estado. Parecía responder con menos frustración, y la impresión del examinador era que había menos latencia de respues-ta, y que su afectación parecía haber mejorado. En el test FAS para la fluidez verbal, cuando se le pidió de dar una lista de todas las palabras que conocía empezando con F, en 60 segundos enumeró 8 palabras y nombró 5 animales en 60 segundos. El paciente recibió una simple dosis de etanercept periespinal durante cada una de las primeras cinco semanas; se omitió la siguiente dosis y el paciente volvió después de siete semanas y fue otra vez testado. A las siete semanas, catorce días después de haber recibido la última dosis de etanercept periespinal, la puntuación de la Valoración Cognitiva Montreal fue de 14, tuvo una persistente mejoría en la tarea de hacer trazas, y dibujaba mejor la cara del reloj [ver Figura 1].

Película Quicktime. Video que describe los cambios que vio la familia en el paciente des-pués del tratamiento periespinal con etanercept.Formato: MOV Tamaño: 3.5MB

Bajar video: http://www.jneuroinflammation.com/content/download/supplementary/1742-2094-5-2-s1.mov

Ver película: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2/su-ppl/S1

Discusión

La hipótesis preferida de los autores para explicar la rápida mejoría clínica observada se centra en la evidencia emergente, lo que sugiere que el TNF-alfa es de crítica importancia en la regulación de transmi-sión sináptica en el cerebro. Los autores son llevados en esta dirección por la combinación de:

1. La extrema rapidez del efecto;2. La extraordinaria potencia y selectividad de etanercept como agente anti-TNF-alfa, debido a su naturaleza biológica y estructura molecular;3. Las varias líneas de evidencia científica que han sugerido que la dis-función sináptica puede ser de importancia clave en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer [28-32];4. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa regula la transmisión sináp-tica en el cerebro [33-35,42,43]; y,5. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa media en la disfunción sináptica subyacente al deterioro cognitivo y conductual producido tanto por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides [36,37].Una debilidad del estudio presente es el hecho que todos los partici-pantes, incluyendo los médicos examinadores, eran concientes de la modalidad de tratamiento empleada lo que, potencialmente, podía predisponer los resultados, y no se puede excluir un efecto placebo. Sin embargo hay que denotar que la mejoría clínica, cognitiva y con-ductual en el paciente presente fue notada por sus familiares, amigos y ambos autores, y confirmados por el uso de varias medidas objetivas.La mejoría de ocho puntos del MOCA, de una puntuación de siete a 15, es notable porque excede la variación normal test-retest (0.9+/-2.5 puntos [44]) en más de tres desviaciones estándar. El MOCA fue diseñado para medir ocho dominios cognitivos, y es particularmente sensible a los cambios en la función ejecutiva [44]. Esto es ilustrado por los resultados del paciente el la parte de trazos del test, y también en el dibujo del reloj [ver Figura 1].

Según la experiencia de los autores, la mejoría de la fluidez verbal, como sugerida por esta mejoría del paciente en los nombres de ca-tegorías, los nombres de animales y los resultados de los Nombres de Boston, es un efecto característico del etanercept periespinal. Esta ha sido particularmente notable en los pacientes con una probable en-fermedad de Alzheimer, como el paciente actual, que presentan di-ficultades para encontrar palabras, que ha incluido un paciente con una afasia primaria progresiva tratada por los autores. La mejoría del comportamiento y la mejoría de la afectación, como se ven en este pa-ciente, es otro efecto característico del etanercept periespinal según la experiencia de los autores.



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También había que destacar que la rápida mejoría cognitiva después del etanercept periespinal no está limitada al paciente del informe ac-tual, pero ha sido, de hecho, observado comúnmente en múltiples pa-cientes durante la experiencia clínica de los autores que ahora ya dura más de tres años con el uso del etanercept periespinal para tratar una probable enfermedad de Alzheimer [20,21]. La rápida respuesta al eta-nercept periespinal puede proporcionar una importante clave para los mecanismos patofisiológicos subyacentes, no solo a la enfermedad de Alzheimer, pero también a otras enfermedades del cerebro que impli-can un exceso de TNF-alfa y disfunción cognitiva, incluyendo demencia frontotemporal [45] y lesiones cerebrales traumáticos [46].

Resolver problemas complejos requiere una función cingulada pre-frontal y anterior intacta que permite acordarse de actos apropiados y relevantes, pasados, presentes y futuros, asignar valor emocional a es-tas y compararlas con la situación presente para arreglárselas con una secuencia anticipada de eventos de forma flexible y orientada hacía una meta. El cambio prefrontal neuropatológico de diversas etiologías, incluyendo la enfermedad de Alzheimer interfiere con tales funciones complejas. La valoración de semejante disfunción ejecutiva está pobre-mente reflejada en la mayoría de evaluaciones psicométricas estándar. Múltiples autores han comentado sobre pacientes con déficits en el globo frontal que ejecutan bien la mayoría de pruebas psicométricas estándar, pero tienen una incapacitante discapacidad para funcionar en una vida real y entorno complejo [47,48]. Valorar dominios cogniti-vos aislados sin valorar la disfunción ejecutiva mediante pruebas tests, como el Mini-Examen del Estado Mental o el Instrumento de Valoración de Capacidades Cognitivas, pueden fácilmente pasar por alto unos dé-ficits críticos en el funcionamiento ejecutivo en pacientes con implica-ción de los globos anterior cingulado y prefrontal.

La disfunción ejecutiva es uno de los mayores componentes de la vía final común de incapacidades en la enfermedad de Alzheimer que pa-recen mejorar rápidamente con etanercept periespinal como se ha do-cumentado arriba. Sin cuantificar la función ejecutiva, un médico o la observación de la familia de una mejoría de la capacidad o el compor-tamiento del paciente puede ser indebidamente considerado como una interpretación subjetiva. La Valoración Cognitiva de Montreal tiene varias pantallas para la disfunción ejecutiva, incluyendo una modifica-da Trazas B (tarea para hacer trazas alternativas) [ver Figura 1] que refle-jan le mejoría quantum denotada en el paciente presente, objetivando así las impresiones de los familiares y médicos del paciente.

La regulación inmune innata de la función cerebral es un área de in-tenso interés actual [34,42,43,49-51]. La rápida mejoría clínica que es característica de los pacientes con Alzheimer tratados con etanercept periespinal y que es descrita en este papel proporciona una nueva clave para investigar estos mecanismos. Uno sospecha que esta rápida me-joría clínica está relacionada con el papel del TNF-alfa como regulador de mecanismos sinápticos en el cerebro, que fue descrito por primera vez hace más de una década [52]. Ahora se sabe que los glias envuelven las sinapsis neuronales en el cerebro y liberan moléculas, gliotransmi-sores, que regulan la transmisión sináptica en estas sinapsis envueltas [42,50]. TNF-alfa es uno de los poquitos reconocidos gliotransmisores [33,34,42,50]. En modelos experimentales, el TNF-alfa altera la transmi-sión sináptica en rodajas del hipocampo de ratas, y produce una rápida exocitosis de los receptores AMPA en las células piramidales del hipo-campo [35,52]. Ha sido demostrado que el TNF-alfa liberado por los glias controla la fuerza sináptica [33,34,53,54].

Se ha sugerido que la escala sináptica está centralmente implicada en la disfunción sináptica que ocurre en la enfermedad de Alzheimer [30,55]. La escala sináptica implica ajustes uniformes en la fuerza de todas las conexiones sinápticas para que una neurona responda a los cambios de la actividad eléctrica en ella [34,53,54]. La escala sináptica es un me-canismo homeostático necesario para el óptimo funcionamiento de las redes neurales [34,53,54]. Se ha demostrado que la escala sináptica está regulada por el TNF-alfa de los gliales [34]. Estos hallazgos experimen-tales, junto con los rápidos efectos del etanercept periespinal mostrado aquí, convergen para sugerir que la desregulación sináptica producida por el exceso de TNF-alfa [5,7-10,12,14,16,18,23] contribuyen a la dis-función cognitiva y conductual en la enfermedad de Alzheimer. Nues-

tros hallazgos sugieren, además, que esta disfunción sináptica puede, al menos en parte, ser reversible con un tratamiento anatómicamente dirigido al anti-TNF-alfa.

Es de relevancia en este informe la reciente evidencia que la estimu-lación de una sola neurona puede causar un cambio en el comporta-miento de un animal [56]. Esto puede ser posible debido a la natura-leza masivamente interconectada del cerebro: una sola célula cortical piramidal conecta con varios miles de neuronas postsinápticas [56]. Es más, los procesos de un astrocito puede hacer contacto con más de 100.000 sinapsis [50]. Por esto los procesos que afectan la interacción glial-neuronal tienen el potencial de la rápida amplificación de su efec-to cognitivo y conductual.

Por esto se puede extrapolar de estos hallazgos y teorizar cómo el eta-nercept periespinal puede tener rápidos efectos generalizados.Los autores postulan que un exceso de TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer [5,7-10,12,14,16,18,23] interfiere con las funciones regulato-rias sinápticas del TNF-alfa. Cuando el TNF-alfa está en un rango fisio-lógico, la escala sináptica no se permite, preservando así el funciona-miento óptimo de la red neural del cerebro. Cuando el TNF-alfa está sobreexpresado, debido a la activación glial se postula que las activi-dades sinápticas regulatorias del TNF-alfa se deterioran. Se postula que la disfunción sináptica resulta de esta desregulación, lo que puede pro-porcionar una base para una reducida conectividad funcional entre las regiones del cerebro en la enfermedad de Alzheimer [57,58]. Se postula que los rápidos efectos del etanercept periespinal son el resultado de la rápida neutralización del exceso de TNF-alfa, el cual con esto mejora esta desregulación sináptica, permitiendo una comunicación cruzada normal entre las diferentes regiones del cerebro.

Los autores postulan que ocurre una dualidad del efecto fisiológico dependiendo de la concentración de las citocinas en la modulación TNF-alfa de la función sináptica. Esta ha sido observada con respecto a la regulación interleucina-1(IL-1) de la potenciación a largo plazo de las rodajas del hipocampo [59]. Estos datos sugieren que se requiere IL-1 para la LTP, bajo condiciones fisiológicas, pero con dosis más altas, como se puede encontrar en ciertas condiciones patológicas, la IL-1 in-hibe la LTP [59]. Los autores sugieren que ocurre una dualidad similar con respecto al TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer.

Se especula, en base a los resultados clínicos observados y los estudios citados arriba, que la función sináptica óptima en el cerebro humano requiere que el TNF-alfa siga dentro de un rango fisiológico; quizás análogo a la necesidad de mantener el calcio en suero en un estrecho rango fisiológico para preservar una función neuronal óptima. Los po-sitivos efectos clínicos que los autores han observado con el etanercept periespinal para el tratamiento crónico de la enfermedad de Alzheimer en una base abierta [20,21], ahora durante un periodo que excede los tres años, sugiere que el mantenimiento de un tratamiento anti-TNF-alfa puede tener efectos beneficios prolongados. Se espera que estu-dios futuros puedan aclarar si mantener el tratamiento con etanercept periespinal ayudará a mantener o restaurar la homeostasis del TNF-alfa en el cerebro y/o el líquido cerebroespinal de los pacientes con enfer-medad de Alzheimer.

El exceso de TNF-alfa parece ahora satisfacer de forma preliminar el equivalente neurológico de las hipótesis de Koch [60] con respecto a ser un importante componente de la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, para la que se ha publicado evidencia científica de lo si-guiente:

1. Se ha documentado un exceso de TNF-alfa, a un nivel 25 veces más alto que en los controles, en el líquido cerebroespinal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD); y un elevado TNF-alfa en el LCR correlacionaba con una progresión del deterioro cognitivo leve a la AD [7-9];2. El examen de polimorfismos de TNF-alfa en estudios de población ha proporcionado evidencia que los polimorfismos genéticos asociados con un incremento de la producción de TNF-alfa están asociados con un incremento del riesgo de tener AD y una bajada de la edad de co-mienzo de la AD [10,16,18];



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3. Un incremento de la producción espontánea de TNF-alfa por las cé-lulas sanguíneas mononucleares periféricas estaba asociada con el in-cremento del riesgo de la AD en una población de pacientes seguidos como parte del estudio de Framingham [23];4. Múltiples estudios de ciencia básica sugieren la implicación de TNF-alfa en mecanismos neuroinflamatorios que pueden contribuir a la pa-togénesis de la AD [5,6,11,15,17,19,24,25,33-37,51,61-72];5. TNF-alfa es un gliotransmisor [33-35,42,50,51];6. El TNF-alfa glial puede regular los mecanismos sinápticos que impli-can la función sináptica en las redes neurales [33-35,50-54];7. La disrupción de los mecanismos de la memoria por los beta-ami-loides y oligomeros de beta-amiloides está mediada por el TNF-alfa [36,37]; y8. Recientemente se ha publicada evidencia piloto que apoya la efica-cia del tratamiento con diana anatómica [27] del anti-TNF-alfa para la enfermedad de Alzheimer [20,21].

El caso presentado aquí proporciona evidencia clínica de un com-ponente rápidamente reversible, relacionado con el TNF-alfa para la disfunción cognitiva presente en la enfermedad de Alzheimer. Este mecanismos reversible preceden necesariamente un daño irreversible en la estructura neuronal, algo análogo con la reversible penumbra is-quémica que rodea el infarto cerebrovascular. La rápida respuesta al tratamiento es consistente con la emergente evidencia que sugiere que el TNF-alfa derivado de los gliales puede regular los mecanismos sinápticos del cerebro. Vale la pena investigar más profundamente es-tos mecanismos, y puede llevar a una más temprana intervención te-rapéutica que puede tener el potencial de afectar favorablemente la historia natural de la enfermedad de Alzheimer.

Abreviaciones

TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer; HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imágenes de resonancia magnética; PET: tomografía de emisión de positrones; FDG: Fluorodeoxiglucosa. NINCDS-ADRDA: National Institute of Neuro-logical Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s disease and Related Disorders Association; Asociación del Instituto Nacional de En-fermedades Comunicativos Neurológicos y Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas. MOCA: Valoración Cognitivo de Montreal; IL-1: Interleucina-1; LTP: Potenciación a largo plazo.


El autor Dr. Hyman Gross MD, no tiene intereses competentes. Autor Ed-ward Tobinick posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept, y tiene múltiples patentes hechas y pendientes, asignadas a TACT IP LLC, que describe el uso parenteral y periespinal de etanercept para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neu-rológicas, incluyendo, pero no limitada a los patentes estadounidenses 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y la patente australiana 758523.


Ambos autores aceptan la plena responsabilidad de todo el contenido del artículo, y dan su aprobación para la versión sometida final del ar-tículo; Edward Tobinick fue el autor principal. Hyman Gross efectuó los exámenes neurológicos antes y después del tratamiento periespinal con etanercept, contribuyó a la sección de discusión y revisó todo el manuscrito.

Agradecimientos

No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agrade-cer los miembros de la familia del paciente que generosamente acor-daron permitir que sus comentarios en video acompañasen la publica-ción de este artículo.

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Articulo Original

El arroyo de la vida.

León Garzón1, Ángeles Cavero2

Grupo de procesos biológicos de desarrollo. Universidad de Oviedo. C/ Independencia 13-33004 Oviedo. E-mail: (1) [email protected], (2) [email protected]

En este trabajo se presentan los procesos de desarrollo en general y los del embrión en particular con una nueva metodología. Al no existir aún una teoría que partiendo de las fuerzas operantes entre las células de la materia viva, permita describir, cuantificar e incluso predecir las características del nuevo ser vivo, se realiza un intento de aproximación a la solución de esta cuestión y se clarifica el significado de la errónea ley de Haeckel.

La filosofía subyacente se puede resumir en el sentido de que los sistemas más favorables para el sostenimiento y mantenimiento de la vida son aquellos cuyos motivos se repiten: los sistemas fractales coherentes con el darwinismo; concluyéndose que a pesar de que los seres vivos constituyen las estructuras más complejas del universo, resulta sorprendente que muchas de sus características susceptibles de ser medidas puedan expresarse mediante sencillas ecuaciones alométricas.

Introducción

El ser humano se ha venido considerando y aún se considera como el animal histórico por excelencia. Para nosotros, este concepto debe am-pliarse a todos los objetos del universo. En este sentido, los más próxi-mos a nosotros, y, en particular, los que constituyen nuestro hábitat, llamados inertes y vivos, poseen una historia común y comparten ca-racterísticas comunes, y otras que son muy diferentes. La unidad de la vida es la célula, un sistema abierto que para su sostenimiento y man-tenimiento (reproducción) intercambia con el ambiente a través de su superficie limitante materia y/o energía. Su asociación origina los seres pluricelulares. La conveniencia de mantener en un valor adecuado las superficies de intercambio, determina muchas de sus características, en particular la forma del individuo [1,2,3,4].

La evolución de los seres vivos, el darwinismo [5], contempla tanto la historia de las especies, desde las células primitivas, en la filogenia, como la historia de los individuos, en la ontogenia-embriogenia.

A pesar de tratarse de fenómenos muy interesantes no han suscitado, sin embargo, la atención que, creemos, merecen; incluso los conceptos básicos subyacentes son conocidos solamente por los naturalistas.

Dichos fenómenos consisten en una serie de transformaciones que se inician con la aparición del zigoto, que resulta de la fecundación del óvulo por el espermatozoide [6]. La división celular de este zigoto, me-diante la cual aumenta la población de células descendientes, pasa por una serie de etapas (mórula, gástrula, blástula,...) hasta alcanzar pobla-ciones con un número de descendientes del orden de 1013, correspon-dientes “grosso modo” al individuo formado.

El estudio de este proceso pertenece a la embriología, siendo la huma-na la que, por diversas razones, ha merecido la mayor atención por par-te de médicos y/o naturalistas. Tal y como suele ser conocida [7,8,9,10], consiste en una descripción pormenorizada de ciertas características asociadas al embrión primero y al feto después a lo largo de su desarro-llo, descripción que proporciona información pero no explicación y/o interpretación, dentro de un marco conceptualmente consistente. En lo esencial, esta fenomenología podría parangonarse con la utilizada en la era precientífica.

Resultados y discusión

En primer lugar, se admite que los objetos materiales, cuyo conjunto constituye el universo se han formado gracias a la acción de ciertas

fuerzas que han actuado a lo largo de las diferentes entidades que fue-ron apareciendo hasta llegar al momento actual.

Inicialmente, el universo consistió en un conjunto de partículas y radia-ción (Figura 1), aceptándose que las fuerzas se deben al intercambio de partículas, como ocurre por ejemplo en el juego del ping-pong, en el que la pelota que va y viene de un jugador al otro, es la que en realidad los mantiene unidos, ocurriendo lo mismo en el caso del tenis.

Acep

tado

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Figura 1 Historia del universo. Es la misma que la historia de la materia. La vida es su producto más importante.



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Las fuerzas son las siguientes (Figura 2) [11,12,13,14,15,16]:La nuclear fuerte que mantiene unidos los quarks (principalmente los u y d) en los nucleones, de los cuales, los más importantes para nosotros son el protón y el neutrón.

superficial del mercurio y la adsorción sobre su superficie de los iones existentes en una disolución acuosa de dicromato potásico. Las moléculas más importantes en los procesos vitales son las proteí-nas [18,19,20, 21,22], que son polímeros de aminoácidos y se presen-tan en disolución acuosa generalmente como cadenas plegadas. Estas moléculas están cubiertas por un manto de moléculas de agua gracias a los puentes de hidrógeno existentes tanto en ramificaciones de la molécula como en la propia molécula de agua. Una molécula de las di-mensiones de una proteína exhibe una superficie de grupos químicos y de los correspondientes electrones, es decir, se trata de una superfi-cie eléctrica, en la que un electrón exterior puede desplazarse como lo hace un objeto masivo sobre una superficie accidentada. El proceso de la catálisis se debe a que alguno de estos accidentes puede poseer una forma parecida a la de otra molécula exterior, como si se tratara de una llave y la correspondiente cerradura, con el resultado de facilitar enor-memente la reacción correspondiente. Los procesos vitales consisten en la repetición de reacciones entre proteínas, en las que el electrón es el principal protagonista. La enorme variedad de proteínas explica la gran diversidad de los procesos vitales. Por otra parte es conocido que las proteínas son producidas mediante una serie de procesos molecula-res en los que intervienen las moléculas ADN y ARN [23,24] que forman los genes característicos de cada especie. Dicho con otras palabras, las proteínas del juego de la vida en una determinada especie deben ser las mismas que las proporcionadas por la maquinaria citada, maquina-ria que utiliza ciertos y determinados genes. El mantenimiento de este acoplamiento podría estar relacionado con la expresión genética.

Los mecanismos citados, que podrían parecer cosa de magia, no son exclusivos de la materia viva, sino el resultado de ciertas restricciones impuestas por el medio. La hipótesis de trabajo consistió en comprobar que el comportamiento de la materia viva es susceptible de ser descrito cuantitativamente de la misma o parecida manera a como se realiza con la materia ordinaria (inerte).

Las fuerzas gravitatorias formaron la Tierra y modelaron su superficie transportando sus materiales. Podemos decir que prepararon un asen-tamiento adecuado para la materia viva.

Brevemente, los acontecimientos que ocurrieron en la formación de la Tierra fueron los siguientes (Figura 3).

Figura 2. Las fuerzas de la materia. Son las que actuaron en la evolución de la materia, sien-do las moleculares las más importantes para los seres vivos.

Figura 3. El diagrama de flujo contiene la información de los acontecimientos que modela-ron la Tierra como resultado de las fuerza operantes.

La electrodébil, que incluye la de Coulomb, llamada electromagnética. Esta es la fuerza más importante en el contexto de este trabajo y de ella nos ocuparemos con detalle más adelante.

La gravitatoria que domina la dinámica del universo, desde las gran-des masas, que incluyen supercúmulos y cúmulos de galaxias, estrellas, hasta los planetas, satélites y grandes meteoritos [17].

Se considera, a continuación, el papel desempeñado por las fuerzas en las diferentes entidades del universo y en particular a las responsables de la existencia de la materia viva.

En los átomos, moléculas y cuerpos de nuestro entorno más inmediato, las fuerzas nucleares se hallan secuestradas debido al apantallamiento ejercido por los electrones negativos (efecto Faraday). El papel de los núcleos consiste en proporcionar el sostén necesario para que las fuer-zas electrodébiles puedan ejercer su función, y en particular, la fuerza de Coulomb. Recordemos que esta fuerza es formalmente idéntica a la fuerza gravitatoria, solo que se refiere a las cargas.

Para nosotros las fuerzas llamadas generalmente moleculares (así lla-madas porque se ejercen entre los dipolos moleculares) son las más importantes en la materia viva y derivan de la fuerza de Coulomb. En el caso de la molécula de agua ocurre que al ser asimétrica, no coinciden las cargas positivas con las negativas y se tiene un dipolo. Al aplicar a los dipolos la ley de Coulomb, se obtiene un resultado diferente del caso en que las cargas fuesen puntuales. Una gran variedad de fenó-menos están relacionados con la presencia de dipolos en las moléculas, como los electrocapilares, algunos tan llamativos como el llamado “co-razón de mercurio”; en las oscilaciones del cual intervienen la tensión

El universo

Efectos en lamateria viva

Fenómenos electrocapilares:corazón de mercurio

Fuerzas moleculares de pequeña escala:ley de poiseuille, anillos de liessegang, coloraciones

Acción de fuerzade fuerzas

Coulomb(electromagnética)

fuerzas moleculares

Nuclear Fuerte

Electrodébil

Ravitatoria

Formación de la tierra

Acontecimientos ciclos geológicos ausencia de O2

Temperatura 100ºc Arcos de islas volcánicasPrimeras tierras emergidas

Vida unicelularEón arqueanoOrogenia externa ytransporte de materiales

Cratones MaresOcéanos

Rocas y minerales

Silicatos

Eón hadeano



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El oxigeno atmosférico libre apareció hace unos 2000 millones de años, que corresponde al eon Proterozoico, comprendido entre 2500 y 542 millones de años BP.

Durante un periodo tan dilatado de tiempo la atmósfera pasó de re-ductora a neutra-oxidante. Los mares y océanos eran reductores con contenidos importantes de iones ferrosos y uraninita.

A escalas mucho más pequeñas, próximas a las moleculares, pueden presentarse fenómenos locales, sobre todo en el transporte de fluidos, principalmente del agua, y gracias a su gran poder de disolución para los compuestos iónicos, derivado de su elevada constante dieléctrica. Estos últimos procesos se llaman de autoorganización geoquímica o sinergética [25].

Los anillos de Liessegang, el color dorado de algunas areniscas y las coloraciones en insectos y aves son manifestaciones actuales de esos mismos procesos locales de transporte y precipitación.

Una vez alcanzada una adecuada temperatura, que permitía la presencia del agua en sus tres estados, aparecieron las primeros microorganismos en mares someros: las células prokariotas [26,27,28,29,30,31,32,33,34].Se ignoran los mecanismos abióticos que originaron el ADN. Uno de nosotros, ha desarrollado una teoría nuclear para explicar el origen de las proteínas.

Considerando los estromatolitos (Figura 5) como una arquitectura cos-tera y comparándolos con el modelado precedente de la superficie se puede pensar que algo nuevo entró en escena.


Tras el eón Hadeano (hace 3800 millones de años) la Tierra entró en una era de mayor tranquilidad. Se trata del eón Archeano, que llega hasta hace 2.5 Ga. Los acontecimientos consistieron en la aparición de las pri-meras tierras emergidas (más adelante, cratones) y posteriormente en la aparición de rocas y minerales, cuya mayor complejidad se alcanzó en los polímeros llamados silicatos.

Cuando en el enfriamiento del planeta se alcanzaron temperaturas in-feriores a unos 100ºC, el vapor de agua que lo rodeaba se condensó formando mares y océanos.

A consecuencia de la actividad volcánica, emergieron los llamados “ar-cos de islas volcánicas” que más adelante formarían los cratones, antes o durante la aparición de las células prokariotas (hace unos 3.8 Ga).

A favor de las fuerzas actuantes (principalmente las gravitatorias) co-menzaron los procesos de orogenia externa y eventualmente el trans-porte de materiales, debido a las diferencias de nivel existentes.

El agua formó estructuras análogas a las cuencas fluviales, siguiendo los pasos que se dan a continuación:

Movimiento inicial caóticoficapilar(más organizado)fihilillos de aguafivenas de agua fiarroyuelosfiarroyosfiafluentesfirío principal (Fi-gura 4).

Nótese la filosofía subyacente: se trata de un mismo motivo que se re-pite a escalas diferentes.

En la formación de los volcanes ocurrieron mecanismos análogos.Hay que tener presente que durante estos procesos la atmósfera no contenía oxígeno libre. Esto fue de gran transcendencia en muchos as-pectos.

Figura 4. En esta figura podemos apreciar el sistema utilizado en la evolución, tanto cósmi-ca como planetaria y biológica: la formación de estructuras repetitivas.

Figura 5. Testigos de la actividad vital de los primeros organismos, como cianobacterias, los estromatolitos son un ejemplo de asociación biológica y geológica, que nos recordaría las placas dentarias y en general los filmes de bacterias.

La célula eukaryota apareció en la Tierra hace unos 2000 millones de años [35,36,37,38]. Entre la primitiva célula prokariota y la fauna edia-carense (Figura 6) (que al parecer exhibe un auténtico muestrario de fósiles) y, sobre todo, la del precàmbrico, transcurrió un enorme inter-valo de tiempo, del cual no se conocen yacimientos fósiles.

Como si se tratase del triunfo de la vida sobre la Tierra podemos ob-servar estructuras tubulares, movimientos coordinados, ojos, etc., que nos hablan de neuronas y de sus conexiones.

Una estructura tan compleja como la de la célula eukariota explica que tardara tanto tiempo en encontrar su hábitat. Para preservar esta colonización parece lógico suponer que la célula eukariota adoptara la estrategia de la repetición del mecanismo que tanto tiempo había necesitado para desarrollarse.



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Desde un punto de vista lógico parece más razonable admitir una es-trategia de duplicación que cualquier otra, considerando que la misma es una característica singular de las moléculas del tipo DNA-RNA. Los enlaces de hidrógeno, son los únicos, quizás, que pudieron proporcio-nar los elementos de la cremallera (o piezas de un puzzle) que une las dos hebras de esos polímeros. Mucho antes de que se supiera ésto, se les había llamado puentes de hidrógeno.

A partir de esta base de seres vivos se formaron todos los demás de acuerdo con el darwinismo [5].

Las células deben absorber nutrientes de su medio ambiente y expul-sar los desechos producidos. En un estado estacionario o cuasi-esta-cionario debe ocurrir que la velocidad de producción de desechos sea igual a la velocidad de su expulsión.

Como la producción de desechos es proporcional al volumen y su elimi-nación proporcional a la superficie, en el crecimiento de la célula puede ocurrir una acumulación de desechos y su envenenamiento [39].

Como hemos indicado, los organismos multicelulares aparecieron hace unos 580 millones de años con la fauna de Ediacara, anterior a la explo-sión cambriana (hace 542 millones de años) [40,41,42]. En estos orga-nismos los aportes de nutrientes y del oxígeno dependen de la difusión a través de las superficies disponibles al efecto.

Este proceso es gobernado por la primera ley de Fick, según la cual la velocidad de transporte es proporcional a la superficie atravesada por el fluido y al gradiente de concentración.

Comparado con otros procesos de transporte, particularmente con el movimiento turbulento, la difusión es un proceso lento. Para amino-rar esta lentitud los seres vivos construyeron grandes superficies con la disminución de su espesor: ciertos gusanos y algas; tubos huecos (coral); invaginación [6].

A pesar del aumento de la velocidad de absorción del oxígeno y de los nutrientes, debido a la mayor superficie de intercambio, el proceso de la difusión (desde el exterior), globalmente considerado, puede no ser suficiente, en muchos casos, para satisfacer las necesidades de una numerosa población de células (algunos miles de millones).

En esta situación, la solución, casi universal, consiste en adoptar la es-trategia del transporte natural de materiales, como el caso de la cuenca de un río, debiendo tener en cuenta el hecho de que para las células debe hacerse mediante las conducciones más finas, lo que nos lleva a

pensar en los capilares y en las leyes que gobiernan el movimiento de los líquidos a lo largo de los mismos.

Estas leyes se explican con el concurso de las llamadas fuerzas mole-culares. El comportamiento del movimiento de los líquidos a través de capilares obedece a este tipo de fuerzas y en este caso se habla de la ley de Poisseuille.

Esta ley ha sido utilizada por algunos autores para modelizar la corrien-te sanguínea en mamíferos y en el cálculo del exponente de escala en el metabolismo basal [43].

En resumen, las diversas y sucesivas estrategias utilizadas fueron las siguientes:

Escisión celular, mitosis, creación de superficies (láminas y/o cintas ex-tendidas, tubos huecos), superficies fractales, ramificación del trans-porte de materia-energía y ramificación para el transporte de infor-mación [44,45,46].

En la evolución de los seres vivos no hemos mencionado la tempera-tura de los diferentes sistemas que han ido apareciendo. Se sabe que la temperatura media ambiental (de unos pocos grados centígrados) era probablemente la correspondiente a los seres vivos, por razones de equilibrio. Hace unos 200 millones de años dicha temperatura ex-perimentó un cambio brusco con la aparición de los mamíferos. Por ello, se produjo un aumento notable de la velocidad de especiación, como si se tratara de una nueva explosión precámbrica (que podemos caracterizar por el crecimiento del cerebro y cerebelo con relación a la masa corporal). Aproximadamente hace unos 2.5 millones de años apareció nuestra especie.

El crecimiento

El crecimiento va acompañado de una ocupación del espacio dispo-nible y, por lo dicho anteriormente, esta ocupación debe facilitar los intercambios materiales y energéticos [47]. En los animales, como es el caso de los embriones en el huevo, el espacio disponible para el crecimiento se halla lleno con el material de reserva, el cual va siendo sustituido por él [48,49,50,51,52]. Si el espacio disponible se llenara de materia, los intercambios estarían limitados debido a que la difusión a través de la materia condensada es un proceso lento (es la difusión molecular). Esta es la explicación de que el vegetal desarrolle una es-tructura fractal que no es compacta, pero que posee la suficiente fron-dosidad que facilita la difusión turbulenta con la finalidad de que los nutrientes alcancen fácilmente la superficie de las hojas [53,54,55].

La imagen de la fractalidad vegetal sería ésta: de un tronco salen ramas y de éstas, otras ramas y así sucesivamente hasta la yema terminal. El éxito de los vegetales quizá sea debido al hecho de la disponibilidad del espacio aéreo exterior y también, aunque en menor grado, la del espacio terráqueo, en el seno del cual las raíces constituyen también una estructura fractal, sí bien, no tan claramente como en el caso de las hojas.

Para los animales el espacio disponible es el del huevo y/o útero, por lo que el crecimiento en este caso está fuertemente constreñido. Mientras el tamaño del embrión es pequeño en relación con el de su contenedor, nada se opone al crecimiento, pero al cabo de un cierto tiempo se puede advertir la precariedad del espacio disponible, que coincide grosso modo con la aparición de las somitas. Cuando el em-brión ocupa casi todo el espacio, el crecimiento tiene lugar “hacia den-tro” originándose, por las mismas causas señaladas para los vegetales, estructuras fractales, la más fácil de visualizar es la de los pulmones, que podría considerarse como un “árbol interior” (Figura 7). El sistema circulatorio es otra estructura fractal, fácilmente localizable [56,57,58]. El crecimiento fractal es coherente con el darwinismo puesto que su estructura repetitiva implica una programación genética comparati-vamente muy simple, un aspecto que hace notar Dawking en su libro “ El Río del Edén” [59].

Figura 6. Mostramos aquí un escenario de la fauna ediacarense que puede servirnos como ejemplo de las diversas formas que adoptaron los cuerpos vivientes en su evolución hasta formas y floras más recientes.



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Si conociéramos la relación entre el tiempo t y la masa m, es decir, m versus t, dispondríamos de una valiosa información acerca de la his-toria del proceso, pudiéndose deducir cómo han ido variando ciertas características del mismo, tales como la velocidad. Aunque no se men-cione explícitamente, se supone que estos procesos transcurren a tem-peratura prácticamente constante. Necesitamos previamente disponer de los conceptos necesarios para abordar este estudio. El metabolismo nos proporciona una valiosa ayuda al respecto [60,61,62].

En efecto, pues como es sabido, se trata de la energía emitida por uni-dad de tiempo (B Julios/seg) y que se representa en la forma de una ecuación alométrica (B=B0 ¥ mb) en la que la masa del animal está ele-vada a la potencia b, cuyo valor es alrededor de 0.7.

Pero ¿cuál es el significado y alcance de la potencia b?. Para resolver esta cuestión hay que aplicar el principio de conservación de la energía para diversos tipos de animales, por ejemplo entre los mamíferos. Dicho principio significa que cualquiera que sea el animal, la energía canjeada durante su tiempo medio de vida debe ser el mismo para la unidad

de masa, esto es, el gramo. Aceptando que ese tiempo de vida venga dado por una ecuación alométrica (t=t0 ¥ mc) [63,64 ,65,66,67,68], re-sulta que se verifica que b+c~1. La hipótesis precedente viene apoyada por las medidas experimentales.

Al ser c un valor del orden de 0.3, encontramos una relación entre el tiempo de gestación y la masa del feto a término. Y más general, si conocemos b y c, podemos considerar la ecuación anterior como si la masa fuese una función del tiempo transcurrido. Vamos a estudiar ex-perimentalmente este proceso de desarrollo.

Los datos proporcionados por la literatura se han ajustado mediante el MATLAB [69,70]. La bondad del ajuste se puede expresar de distin-tas maneras, de acuerdo con la estadística. La más sencilla e intuitiva a nuestro juicio la proporciona r2, coeficiente de determinación, en el sentido de que dicho valor representa el porcentaje de la totalidad de los valores de m que caen dentro de la recta; el resto de valores, o sea (1 – r2)% caerán a cada lado de la misma, y son los llamados valores residuales. La recta es logaritmo de m versus logaritmo de t.

En la figura 8 se incluyen los valores del coeficiente de correlación y del exponente c, para las aves que se citan.

Figura 7. El esplendor que muestran los vegetales en la exhibición de los fractales en el desarrollo de la vida, es sin embargo posterior a su implementación en el embrión y en los pulmones de los seres vivos superiores.

Figura 8. En la figura se muestra un resumen del material empírico referente al comporta-miento del desarrollo del embrión en aves, comparándose los valores del exponente de escala en la ecuación de la esperanza de vida y el coeficiente de correlación.

Resumiendo, diríamos que en los casos considerados la función de la forma explicada anteriormente es la más idónea, por no decir la úni-ca. Lo más notable del estudio anterior es la aparente ausencia del periodo embrionario, o su difícil seguimiento, desde el tiempo cero en adelante.

Embrion-feto humano

Los datos proporcionados por la literatura se refieren a tamaños (en mm) del embrión-feto en función del tiempo transcurrido (en días). Al término de unos dos meses, los valores del individuo se dan en gra-mos.

Con la ayuda del Matlab hemos ensayado ajustes a ecuaciones con el menor número de parámetros. Las mejores ecuaciones fueron la exponencial y la potencial, siendo esta última la que mejor se adap-ta a los valores experimentales y a los extrapolados. La ecuación es d=3.106*!0-4 t2.747 mm (t en días). La misma serie de valores muestra



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que 470 mm corresponden a 3100 gramos. Tomando para la masa de la célula media el valor 6*10-10 gr, se obtiene:

N=1.1*1010 *d células, y D=1.44*log(N) divisiones.

El hábito de la ecuación anterior (D versus t) indica un comportamiento inicial caracterizado por un ascenso prácticamente instantáneo, que con el transcurso del tiempo va disminuyendo, como indica claramente la presencia de una curvatura. Consideremos primeramente lo que su-cede hasta la aparición de la curvatura. Este comportamiento es la tra-ducción de los sucesivos procesos que tienen lugar en los comienzos del desarrollo embrionario, el más importante de los cuales consiste en un apelotonamiento compacto de células que recordaría a una esfera o balón de football [71,72,73]. Para una sola célula, la relación superficie/volumen es enorme, de manera que inicialmente no existen problemas de intercambio. Al dividirse la célula y apelotonarse (Figura 9) crece la superficie, pero no tanto como si las células no sufrieran este proceso, por lo que a medida que el tiempo aumenta, la relación entre la super-ficie de intercambio y el volumen disminuye, poniendo en peligro la subsistencia debido a la acumulación de residuos.

se obtienen dividiendo cada una de ellas entre el valor correspondiente al término final, ocurre que para un mismo o aproximado valor de c, obtenemos la misma ecuación, o dicho de otra manera, “para los mis-mos valores del tiempo reducido, las características del embrión-feto son aproximadamente idénticas”. Aplicadas al embrión y al feto propor-cionan resultados diferentes, porque los embriones se parecen mucho más entre sí que los fetos entre ellos, o dicho en otros términos, las ca-racterísticas de unos y otros para los mismos tiempos reducidos siendo las mismas, son menos evidentes en el embrión que en el feto, pues el embrión de un elefante no exhibe pico y el ave no exhibe trompa.

Todo lo anterior se puede resumir en el sentido de que, para el caso del embrión humano y en general para todos los mamíferos, el fenó-meno de crecimiento desde la fecundación al nacimiento consta esen-cialmente de dos etapas, la embrionaria y la fetal. El hecho de que el mamífero más conspicuo sea el Homo sapiens, induce a pensar que el comportamiento de los mamíferos sea análogo, lo cual nos lleva a considerar que el tiempo reducido correspondiente a todos ellos sea el mismo, o en otras palabras, que todos los embriones se parezcan entre sí (Figura 10), y por lo tanto, exhiban formas análogas, pero que los fetos correspondientes sean completamente diferentes.

Figura 9. La figura muestra una mórula que representa una etapa fugaz de un apelotona-miento de células. Esta estructura no es suficientemente estable debido a que la ganancia de superficie obtenida es bastante menor que la suma de las células componentes, puesto que éstas en el contacto mutuo pierden superficie.

Figura 10. Obsérvese la gran semejanza entre los embriones para diferentes animales, lo que es una consecuencia de la casi universal ecuación que gobierna el crecimiento. Cuando se expresan las magnitudes de manera relativa a los valores del embrión-feto a término. Para los mismos valores de los tiempos reducidos, las características son idénticas para todas las series. Este es el significado que para nosotros tiene la ley de Haeckel.

El problema se resuelve gracias a la invaginación, proceso que consiste en la transformación del apelotonamiento esférico en una estructura celular con doble pared, con lo cual la superficie aumenta a valores que facilitan la subsistencia del sistema, que pasa del último apeloto-namiento, llamado mórula, a los siguientes. Mencionemos aquí que los organismos que podríamos llamar morulares, no existen o son muy raros. La ralentización que se produce a continuación se debe a los pro-cesos de emigración de las células madre.

En el desarrollo embrionario las variables utilizadas son masas y/o tama-ños y tiempos transcurridos, cuya relación es la de la expresión anterior. Si en lugar de utilizar estas variables hacemos uso de las reducidas, que

Macroscópicamente consideradas las diferencias entre los fetos con-trastan con la semejanza entre los embriones. Lo extraordinario de este comportamiento se explica por la emigración de las llamadas células madre, es decir, que una vez terminada la fase de embrión, haya células que tomen caminos diferentes para formar tejidos diferentes: un pico en las aves, una trompa en el elefante y un boca en el homo-sapiens. ¿Quién dicta a las células indiferencias del embrión maduro las órde-nes para que “sepan” qué camino tomar de tal manera que no haya elefantes con pico o ratones con trompa? La respuesta es evolución y expresión genética [74,75,76].

Ley de Haeckel

Comparando un tanto arbitrariamente las formas embrionarias de algu-nas especies (Figura 11), Haeckel enunció que “La ontogenia recapitula la filogenia”, entendiendo que la primera se refiere al crecimiento y desarro-llo de un individuo y la segunda a la historia de la evolución de la corres-pondiente especie. En otras palabras, cada sucesivo estadio en el desarro-llo actual de un embrión-feto, corresponde a un antepasado adulto de la historia de la especie considerada. Refiriéndonos, por ejemplo, a la especie homo-sapiens, y considerando que en la evolución de las especies ha sido precedida por los peces, anfibios y reptiles, las diferentes formas que ex-hibe el desarrollo embrionario corresponden, según Haeckel, a las formas adultas de las especies citadas y en el mismo orden [77].

A pesar de que la teoría mencionada ha sido desacreditada por la mo-derna Biología, su influencia ha sido muy notable, habiéndose incluso ampliado a otros campos. Por nuestra parte, creemos que los con-ceptos introducidos acerca de la sincronía y diacronía tienen mucho en común, no solo en el lenguaje, sino en otros campos, como es por ejemplo el de la tabla periódica [78] en la cual la estructura electrónica de un elemento (sincronismo) recapitula (diacronismo) la serie de to-das las estructuras anteriores. Nuestra posición al respecto es que la ley de Haeckel no existe.



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Referencias

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Figura 11. Esta es la célebre serie de embriones-fetos utilizada por Haeckel para demostrar la ley que lleva su nombre.

Estos deben ser, en todo caso, algunos conceptos importantes relacio-nados con los intentos de Haeckel para extrapolar la gran semejanza entre los embriones que estudió.

Admitiendo la actual doctrina acerca del universo y la universalidad de las fuerzas operantes (magnitudes primarias), se introduce un nuevo modo de descripción coherente para todos los objetos formados en el curso de su evolución y en particular para los correspondientes a nuestro entorno más próximo. Esta metodología globalizadora e inte-gradora, contribuye a clarificar conocimientos muy importantes acerca del universo en general y de la Tierra, como el único asentamiento más próximo del fenómeno vida, en particular.



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38977519 Coleccion de Archivos de Medicina Ano 2009