INMUNIDAD INNATA

Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)

FAGOCITOSIS

GENERALIDADES

Proceso por el cual las clulas especializadas buscan, localizan, identifican e introducen a su citoplasma partculas, M.O o clulas extraas para destruirlos y extraer de ellos los Ags que se deben presentar a los Ls. Esta fx es ejercida por la clulas fagociticas profesionales PMN, M y DC; as cmo las fijas que integran el SER (sistema reticulo endotelial).

FAGOCITOSIS

PMN

Durante el proceso de maduracin adquieren la capacidad de adherirse, deformarse, desplazarse, fagocitar, destruir M.O y secretar mediadores de la inflamacin.

Vida media una vez activado de 6 a 8 horas. Muere por lisis al cumplir su funcin o apoptosis si no ha encontrado que fagocitar en cuatro das.

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PMN: Son clulas esfricas con ncleo segmentado y citoplasma rico en grnulos.

1. Grnulos primarios o azurfilos

2. Grnulos secundarios o especficos

3. Grnulos terciarios

4. Grnulos que contienen receptores

5. Grnulos de glucgeno

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30 mm/min 120 mm/min

PMN: Son las primeras clulas del S.I en llegar al sitio de la agresin. Dos tipos de movimiento:

Los PMN circulan en la sangre y pasan rpidamente a todos los tejidos con excepcin del SNC cuando as se requiere por la presencia de algo extrao.

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PMN: Las molculas quimiotcticas se originan en:

- Productos del catabolismo de los M.O

- Quimioquinas producidas por otras clulas: factor atrayente y activador de PMN (NAP-1) IL-8 y el leucotrieno B4.

- Molculas del complemento C5a.

- Molculas derivadas del sistema de las kinasas y de la fibrinlisis.

Para frenar su migracin producen lipoxinas , que se unen a los receptores de las quimioquinas .

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PMN: La funcin principal es la fagocitosis, pero participan activamente en inflamacin.

Recientemente se descubri que producen TNF e IL-12.

Otro mecanismo bactericida es la emisin de redes de ADN que se extiende por el espacio extracelular y atrapan bacilos y cocos que destruyen por medio de elastasas.

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PMN: Para cumplir sus funciones estn dotados de

1.

Expresin de integrinas LFA-1 y selectina L.

2. Opsonizacin

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: Los Mo forman poblaciones celulares heterogneas, distribuidas en diferentes tejidos y rganos, responsables de procesos de defensa inmunolgica, metablica e inflamatoria.

Se origina en la m.o a partir de la clula pluripotencial por efecto de citoquinas secretadas por Ls u otras clulas.

La separacin de M de la sangre y su identificacin en los tejidos se puede hacer con Acs monoclonales al CD-14.

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Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: Hay dos subpoblaciones de Mo:

CX3CR-1 normalmente pasan de circulacin a los tejidos a patrullar, vida media 60 das y mueren por apoptosis. Pueden

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convertirse en clulas fijas fagociticas en los tejidos Mon-1 . CCR-2, Mo inflamatorios o Mon-2 solo pasan a tejidos cuando son llamados por molculas quimiotacticas (fMLP, PAF, LcTB4) e induccin endotelio CAM por IL-1 y TNF.

fMLP

Sistema retculo endotelial

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: Cuando un Mo encuentra un patgeno se transforma en M, quien fagocita el M.O o clula extraa.

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Los M tienen la capacidad de regresar desde los tejidos hacia el torrente circulatorio o canales linfticos, para viajar hasta el bazo y los ganglios regionales a llevar la informacin de lo capturado y presentrselo a los Ls T para inducir el desarrollo de la inmunidad adquirida.

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: La unin de quimioquinas, M.O o factores del complemento a los receptores de membrana desencadenan efectos como:

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Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: Los M pueden participar en:

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Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial: Los M tienen la capacidad de responder bajo el influjo de citoquinas:

Y de aprender tambin por el influjo de citoquinas para adquirir mayor capacidad bactericida. Ej: La primo-infeccin tuberculosa, el M fagocita el bacilo pero no solo no lo destruye sino que all el bacilo se replica, protegindolo de los mecanismos de defensa inmune innata. Se necesita de la intervencin de los Ls que producen INF-g que ensea al M a producir oxido ntrico, para destruir la bacteria.

FAGOCITOSIS

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial:

FAGOCITOSIS

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo endotelial:

- Los M no mueren al cumplir su funcin fagocitaria a diferencia de los PMN. Pueden reconstruir parte de su arsenal enzimtico y armarse para un nuevo ataque de fagocitosis.

- Conservan la capacidad de reproducirse en los tejidos y pueden fusionarse o tener un proceso de segmentacin parcial del ncleo para formar las clulas gigantes, propias de procesos inflamatorios crnicos .

FAGOCITOSIS

- La fagocitosis es un mecanismo en el cual participan receptores que reconocen lo extrao, vas de sealizacin que activan el citoesqueleto y varios genes en el ncleo. El proceso que es similar para PMN y M se cumple en los siguientes pasos:

1. PASO DEL TORRENTE CIRCULATORIO A LOS TEJIDOS: Se inicia con la atraccin y adherencia del fagocito al endotelio vascular, controlado por las diferentes quimioquinas .

PMN:CXCL8 (factor atrayente y activador de PMN, NAP-1 o IL-8)

Mo-1 (patrullaje): CXCL14

Mo-2 (Inflamatorios): CCL2, CCL1 y CCL3.

Y la expresin en el endotelio de CAM por la accin de citoquinas y leucotrienos producidas en los tejidos por My Ls.

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

2. BUSQUEDA DE M.O: Los fagocitos una vez en el sitio donde se encuentra el M.O a destruir, se arrastran adhirindose a membranas o estructuras celulares. En ausencia de seales quimiotcticas, los movimientos de los M son de patrullaje.

3. RESPUESTA QUIMIOTACTICA: La interaccin con factores quimiotcticos no solo genera migracin (reareglos en el citoesqueleto) sino que induce la movilizacin de enzimas y la generacin de metabolitos del oxigeno.

4. RECONOCIMIENTO DEL M.O: Una vez que la clula fagocitica llega al mayor sitio de concentracin de factores quimiotcticos, debe identificar la partcula extraa. La fagocitosis se acelera (1000 veces) si el M.O esta opsonizado (Acs y factores del C).

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

5. ADHERENCIA E INGESTIN: Los fagocitos se adhieren a los M.O por los RPR, receptores para factores del C, receptores de la fraccin cristalizable (Fc) de los Acs...

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

5. ADHERENCIA E INGESTIN:

estos eventos llevan a un proceso progresivo, en forma de cremallera que encierra el M.O o clula a fagocitar en una vacuola generada por la membrana plasmtica de la clula fagocitica (fagosoma).

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

6. DEGRANULACIN: Una vez se inicia la formacin del fagosoma hay una activacin de los movimientos dentro de la clula que facilita que el lisosoma se aproxime a la membrana del fagosoma y se fusionen para verter todo el contenido enzimtico y destruir lo fagocitado.

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

6. DEGRANULACIN: Como la composicin enzimtica es diferente en las clulas fagociticas, por ejemplo los PMN contienen mieloperoxidasas pero los M no, hay M.O que pueden ser destruidos en unas clulas pero en otras no. Ej: Yersinia es destruida en PMN pero vive cmodamente en los M.

7. MUERTE Y DESTRUCCIN DEL M.O: Los procesos qumicos que llevan a la muerte del germen, una vez se ha producido la degranulacin interna, se dividen en dos grandes grupos: Oxigeno-independientes y Oxigeno-dependientes.

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

7. MUERTE Y DESTRUCCIN DEL M.O: Aunque, los M.O tambin han desarrollado mecanismos para defenderse, bien sea evitando ser fagocitados, bloqueando la fusin fagolisosoma, bloqueando vas oxigeno dependientes o desactivando enzimas bactericidas.

8. SELECCIN Y PRESENTACIN DE MOLCULAS ANTIGNICAS: Los MO y DC, no as los PMN, cumplen la funcin adicional de presentar a los Ls T las molculas con capacidad de inducir la inmunidad adquirida.

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

La muerte del M.O fagocitado por un PMN se debe en gran parte a la accin de las enzimas presentes en los grnulos. En el caso de los MS esta en parte condicionada por la accin del INFg, una citoquina que activa en ellos la produccin del TNFa el cual puede ocasionar la muerte del M.O por la generacin de radicales del sistema del oxido ntrico o los dependientes del oxigeno.

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Sistema del oxido ntrico (NO): En el M el NO se produce por accin de molculas inductoras, como INFg, TNFa e IL-1, que activan factores de transcripcin para la expresin de la enzima oxido ntrico sintetasa inducible (iNOS).

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Sistema del oxido ntrico (NO):

Se ha demostrado su capacidad para destruir hongos (C. neoformans, P. brasiliensis, H. capsulatum), parsitos (Leishmania major y T. gondi), bacterias (M. tuberculosis) y clulas malignas.

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

BASES BIOQUMICAS DE LA CITOTOXICIDAD MEDIADA POR NO

UNIN A ATOMOS DE Fe DE ENZIMAS DEL METABOLISMO DEL M.O

REACCIONA CON EL ANION SUPEROXIDO Y FORMA PEROXINITRITO UN POTENTE OXIDANTE (LIPIDOS, ACIDOS NUCLEICOS, RESIDUOS METILADOS)

A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Protena bactericida incrementadora de la permeabilidad: Protena de 58 Kda presente en los grnulos azurfilos con un efecto especial sobre BG-. La permeabilidad que genera sobre la membrana de BG- lleva a una mayor susceptibilidad a otras enzimas capaces de degradar peptidoglicanos y lpidos de membrana.

Cambio de pH: El metabolismo anaerobio dentro del fagosoma lleva a la rpida produccin de acido lctico y carbnico, con lo cual el pH disminuye hasta valores de 4 a 6. Este pH destruye M.O y detiene el crecimiento de otros.

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Liberacin de enzimas hidrolticas: En el citoplasma de PMN hay grnulos que contienen proteasas, enzimas hidrolticas, lisozima, entre otras que destruyen biomolculas del M.O.

Lactoferrina: Protena que liga vidamente el Fe, privando a las bacterias de este micro-elemento necesario para su crecimiento y metabolismo.

Defensinas: Llamadas tambin protenas antibiticas o peptidos antimicrobianos.

Otros: captesina G (Granulo azurfilo), Azurocidina (bactericida), Colectinas (activa C/ opsonizacin).

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

B. MECANISMOS OXIGENO DEPENDIENTES:

Una vez formado el fagosoma, el metabolismo de la clula se incrementa dando lugar a un evento conocido como estallido respiratorio, que se caracteriza por un rpido aumento del consumo de oxigeno y la activacin de

nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH), un donante de electrones, que inicia la generacin de radicales conocidas como especies reactivas de oxigeno (ROS) como:

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

B. MECANISMOS OXIGENO DEPENDIENTES:

Singletes de oxigeno: (gran actividad sobre compuestos con doble enlace).

Superxido: (bactericida/superoxido dismutasa).

Peroxido de hidrogeno: (bactericida /catalasa).

Radicales hidroxilo: bactericida

Halogenos activados: bactericida

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLITICOS

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS LIBROS: Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages. Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2012, Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008. 665 Pags.