TRAITEMENT

MÉDICAMENTEUX

CHIMIOTHÉRAPIE

MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

HORMONOTHÉRAPIE

TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE

MULTIDISCIPLINAIRE

Chirurgie :

- curative

- palliative

- réparatrice

Radiothérapie :

- exclusive / concomitante

- curative / palliative

- externe / curiethérapie

Traitements médicamenteux :

- Chimiothérapie

- Hormonothérapie

- Immunothérapie

- Thérapies ciblées

PRINCIPES DE LA

CHIMIOTHÉRAPIE

ANTI-CANCÉREUSE

CLASSIFICATION

�Alkylants�Intercalants�Antimétabolites�Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2�Poisons du fuseau�Autres

ACTION / CYCLE CELLULAIRE

SITES D’ACTION CELLULAIRES

Synthèse d’ADN Antimetabolites(Synthèse bases) :

5Fu

ADN

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADNMitose

Agents Alkylants (ponts ADN) :Oxazophorine (endoxan)

Sels de platine (cisplatine)

Poisons du fuseau : taxoides (taxol)

vinca-alcaloïdes (navelbine)

Agents Intercalants (double hélice ADN) :Anthracycline ( doxorubicine)

Inhibiteurs des Topoisomérases :Irinotecan, etoposide

POLYCHIMIOTHÉRAPIE

�Objectif = améliorer le pronostic�Rationnel

� effet additif ou synergique� cibles différentes� prévenir résistances� synchronisation / recrutement

�Facteur limitant = toxicité

RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX

� Différents mécanismes�diminution entrée�défaut activation / désactivation�altération cibles�altération mécanismes mort cellulaire

� Gènes MDR (Multi Drug Resistance)

PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / STRATÉGIE�Exclusive

� Hémopathies : leucémies...

�Adjuvante� éradiquer d'éventuelles micro-métastases

�Néo-adjuvante� faciliter l'acte chirurgical� éradiquer d'éventuelles micro-métastases

�Métastatique� majorité des indications

�Chimiosensibilité

RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

�Deux approches� Séquentielle� Concomitante

�Agents radio-sensibilisants� Sels de Pt…

�Domaines d’applications� VADS, canal anal, pancréas, vessie,

bronchiques…

CLASSIFICATION

PRINCIPALES MOLÉCULES

ALKYLANTS

�Premières molécules (moutardes N)�Nombreux médicaments�Multiples indications

�Mécanisme général = forment des liaisons covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) = altération de la réplication

ALKYLANTS : OXAZOPHORINES

�Cyclophosphamide ENDOXAN®Ifosfamide HOLOXAN®

� Indications multiples � LMNH, sein...� immunosuppression

�Toxicité vésicale� formation acroléine = cystite hématurique� prévention

� hydratation� mesna UROMITEXAN®

� Per os ou injectable

ALKYLANTS : SELS DE PLATINE

�Cisplatine� Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...� Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)

� Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 6h après chimio

� Neurotoxicité et ototoxicité

�Carboplatine PARAPLATINE®� Moindre néphrotoxicité

� Surveillance fonction rénale, prescription en AUC

�Oxaliplatine ELOXATINE®� Colon-rectum� Pas de néphrotoxicité� Neurotoxicité

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

� Intercalation double hélice (structure plane)�Doxorubicine ADRIBLASTINE®

Epi-adriamycine FARMORUBICINE®Idarubicine ZAVEDOS®…

�Classe majeure : sein, LMNH, LA...�Cardiotoxicité cumulative (ions Fe3+)�Respect Dose Maximale Cumulative

� Doxo : 550 mg/m²� Farmo : 900 mg/m²� Zavedos : 400 mg/m²

� cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

�Cardiotoxicité� Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®

�Moindre au niveau cardiaque=> Doses maximales cumulées ≠

� Moindre pour digestif� = Neutropénies� = Alopécies

INTERCALANTS : ANTHRACÈNE-DIONES

�Mitoxantrone NOVANTRONE®

�K sein, prostate, LA�Autre indication = certaines formes de SEP

(Elsep)�Egalement cardiotoxique �Leucémogène

ANTIMÉTABOLITES

� Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures proches bases puriques, pyrimidiques ou folates

�Antifolates� Methotrexate

�Antagonistes pyrimydiques� 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine

�Antagonistes puriques� mercaptopurine, thioguanine� cladribine, fludarabine

ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-URACILE

�Drogue majeure� Colon-rectum + autres K digestifs� ORL

�Administration ambulatoire courante� systèmes administration continue (diffuseur, pompe)

�Voie orale�Risque photosensibilisation

� Protection bras perfusé

�Association ac folinique : potentialisation action

ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE

�Hémopathies +++� Immuno-suppression�Antidote = acide folinique

� Utilisation séquentielle� ! Methotrexatémie

�Toxicité rénale� hyper-hydratation� alcalinisation urines

�Photosensibilisation

ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE

�Leucémies Aiguës +++�Traitement entretien (ex LMC) en

ambulatoires : voie sous-cutanée

�Toxicité hématologique dose-dépendante�Conjonctivite : collyre corticoïde

INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES

�TI : enzymes de réparation ADN indispensables (torsion excessive)

� Inhibiteurs TI 2� Etoposide Vépeside®

� Inhibiteurs TI 1� Irinotecan Campto®� Topotecan Hycamtin®

INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE

� Indications larges� K bronchiques� testis� hémopathies

�Toxicité cardio-vasculaire� hypotension

�Forme orale�Forme phosphate

� Intérêt stabilité / concentration

INHIBITEURS TI 1

� Irinotecan CAMPTO®� colon-rectum ++� syndrome cholinergique

�Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accommodation

�Prémédication par atropine�Topotecan HYCAMTIN®

� K ovaire avancé

POISONS DU FUSEAU

�Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline

�Taxanes = inhibition dépolymérisation

�Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation

POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES

DE LA PERVENCHE

�Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE®� hémopathies ++

�Vinorelbine NAVELBINE®� K bronchique NPC� Sein� Voie orale

�Neurotoxicité (irréversible), hématotoxicité�Extravasation, veinite

POISONS DU FUSEAU : TAXANES

�Paclitaxel TAXOL®� K sein� K ovaire� K bronchique

�Docetaxel TAXOTERE®� K sein� K bronchique� Prostate…

�Hypersensibilité� prémédications ++

� Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)

AUTRES

�Bléomycine®� agent scindant ADN� testis, Hodgkin� Surveillance +++

�L-asparaginase Kidrolase®� inhibition synthèse protéique� LAL� Pb : allergie :

� Crisantaspase Erwinase® (ATU)� Pegasparaginase Oncaspar® (ATU)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

� Intra-veineuse +++� bolus / perfusion / perfusion continue

�Autres� IM, SC� intrathécale� locale (externe ou interne)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

�Extravasation� Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-

hypodermique� Risques variables selon molécules

� Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche

� Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …

� Prise en charge� Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place� Aspirer le sang (5ml)� Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide� Délimiter les contours de l’extravasation� Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)� Surveillance clinique

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

�Prise en charge spécifique � Extravasation anthracyclines : Savène® (cardioxane)

�1000mg/m² J1et J2�500mg/m² J3�Perfusion dans autre veine

�Protocole de prise en charge des extravasations rédigé, validé

FORMES ORALES

ANALOGUES DU 5-FU

�Capecitabine XELODA®� K colo-rectal, K sein et estomac� 1 250 mg/m² - matin et soir� 14 jours – 1 semaine repos

�Tegafur-uracile UFT®� K colo-rectal� 100 mg/m² tegafur – matin midi soir� + acide folinique� 28 jours – 1 semaine de repos

ANALOGUES DU 5-FU

�Toxicité� Digestive� Hématologique (retardée)� Syndrome mains-pieds (Xeloda®)

� Intérêt / perfusion continue�Mais observance…

VINORELBINE

�Substitution injection IV unique� 25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO

� Intérêt� Monothérapie� J8, J15 des schémas d’association

�Problème� Faible marge thérapeutique� Toxicité hématologique

AUTRES

� Etoposide CELLTOP®…� Hématologie

� Temozolomide TEMODAL®� SNC

� Estramustine ESTRACYT®

� PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…

� HydroxyUrée HYDREA®

� CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®

MÉDICAMENTS

IMMUNO-MODULATEURS

INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®

�Propriétés� antivirales� activation NK et macrophages� Antiprolifératives

� Indications: hépatites, maladie de système, lymphome, LMC, mélanome

�EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sd dépressif, dysthyroidies

AUTRES EXEMPLES

� Interleukine 2 PROLEUKIN®� cancer du rein métastatique� infection VIH

�BCG lyophilisé IMMUCYST®� K vessie� voie endovésicale

�Vaccin K col de l’utérus papillomavirus� Gardasil® / Cervaxis®

�Avenir = vaccinothérapie ?

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

UNE RÉVOLUTION EN MARCHE …

DÉFINITION

�Rentrer dans l’intimité de la cellulecancéreuse pour mieux la combattre

�Cibler une anomalie moléculaire considéréecomme impliquée dans la progressiontumorale

�Utiliser comme cible thérapeutique lesprotéines et les enzymes impliquées dansles processus de prolifération,d’apoptose,d’angiogénèse ou de régulation du cyclecellulaire

Cellule normale Cellule cancéreuse

Signaux de multiplication

cellulaireSignaux de mort

cellulaire

Signaux de multiplication

cellulaire

Signaux de mort cellulaire

Processus mis en jeu :

Survie cellulaire

Protection contre l’apoptose

Prolifération cellulaire

Migration cellulaire

Invasion

Angiogénèse

Signal

CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION DU

SIGNAL

�Transduction du signal stimulé par :� Facteurs de croissance épithéliaux (HER)� Les tyrosines kinases� Les sérines thréonines kinases

�Transduction bloquée par :� Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de

croisssance� TKI compétitifs de l’ATP� Inhibiteur de sérine thréonine kinase

�Ce blocage entraine une ↓ profifération cellulaire et une ↑ de l’apoptose

CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE

�Angiogenèse� Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant� Nécessaire

�croissance tumorale �phénomène métastatique

�L’angiogenèse = phénomène complexe� Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes

voies signalétiques et différents types cellulaires� Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle

ANGIOGENÈSE TUMORALE

�Après division anarchique� Tumeur de petite taille s’arrête de croître

�1mm3

�Déclenchement de l’angiogenèse

� La formation de centaines de nouveaux capillaires

� La transformation du petit amas cellulaire en grosse � Capacité à disséminer

ANGIOGENÈSE TUMORALE

�La tumeur produit un signal (dont le VEGF) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants

AVANTAGES THÉORIQUES DE L’APPROCHE

ANTI-ANGIOGENÈSE

�Sélectivité (néo-vaisseaux)�Activité potentielle dans tous les types

tumoraux�Risque limité de voir apparaître des

mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales)

�Accès direct des médicaments à leur cible�Association possible avec d’autres approches

thérapeutiques (anti-proliférative…)�Effet thérapeutique non cytotoxique

DEUX APPROCHES POUR CIBLER LES

VAISSEAUX DE LA TUMEUR

� Thérapie angiostatique�Inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux

�Blocage de la croissance tumorale

� Ciblage vasculaire par thérapie angiotoxique�Destruction de vaisseaux tumoraux pré-existants

�Phénomène de nécrose tumorale

STRATÉGIES POUR INHIBER L’ANGIOGENÈSE

TUMORALE

� Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux� Facteurs angiogéniques de l’hôte / tumeur (cg VEGF, � FGF, PDGF)� Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, � oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs…)

� Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales� VEGF� VEGF-R� Intégrines� Angiopoietin-1

� Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)

APPLICATIONS PRATIQUES

EN 2012

MOLÉCULES EXISTANTES EN 2012

Origine DCI Nom commercial Cible Cancer

AC Trastuzumab Herceptin® HER2 Sein/vessie/ estomac

Cetuximab Erbitux® EGFR CCR/ORL/CBNPC

Bévacizumab Avastin® VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/ REIN

Rituximab Mabthera® CD20 Lymphomes

Panitumumab Vectibix® EGFR CCR

TKI Erlotinib Tarceva® EGFR CBNPC/Pancréas

Gefitinib Iressa® EGFR CBNPC

Lapatinib Tyverb® EGFR Rein

Sorafenib Nexavar® … CHC / Rein

Sunitinib Sutent® … Rein

Imatinib Glivec® … LMC

Temsirolimus Torisel® … Rein

Evérolimus Afinitor® … Rein

QUELQUES EXEMPLES…DCI/ nom

commercialCible /

IndicationsParticularités Toxicités

CetuximabERBITUX®

Inhibition liaison ligand/EGFRCCR méta – ORL en assoc à Rxth

Mutation Krasfacteur prédictif de non réponse

Réaction allergiqueRash, acnéeDiarrhéesAsthénie

TrastuzumabHERCEPTIN®

Anti HER2Sein (adjuvant et métastatique)Estomac méta

Surexpression chez 20% des tumeurs

Cardiaque (CI avec anthracyclines)Réaction allergique

BévacizumabAVASTIN®

Anti VEGFEn association à la CTSein ,CCR, poumon, rein en situation méta

HTARéaction allergiqueHémorragie et thrombose artériellePerforation intestinaleRetard cicatrisation

QUELQUES EXEMPLES…

DCI/ nom commercial

Cible /Indications

Particularités Toxicités

SunitinibSUTENT®

Anti VEGF, TKI,antiangiogénèseRein avancé, GIST

Produit per osDisponible en ville

AsthénieHTAHémorragiesSd main pied

SorafénibNEXAVAR®

Blocage nbeusesTKCHC, rein méta

Produit per osDisponible en ville

AsthénieHTASd main piedDiarrhées

EvérolimusAFINITOR®

Inhibe protéine MTOR

Produit per osDisponible en ville

DiarrhéesTox cutanéeToux, dyspnéeInfections

EN RÉSUMÉ

�Virage monumental +++� Concepts� Pronostic

�Axe traitement – biologie K +++�Avenir proche

� On ne traite plus des entités cliniques� On traite des entités cellulaires…

�Traitement « à la carte »

(ANTI)-HORMONOTHÉRAPIE

CANCER DU SEIN

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DU SEIN

CANCER DU SEIN

� Rôle majeur dans la prise en charge� R+ = facteur thérapeutique = pronostic

� Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes� prolifération et différentiation cellulaire

� Efficacité liée� présence de récepteurs hormonaux� post-ménopause (bon pronostic)

� Castration en pré-ménopause

CANCER DU SEIN

� Quatre classes thérapeutiques� Anti-estrogènes� Progestatifs� Inhibiteurs de l’aromatase� Analogues LH-RH

� Positionnement thérapeutique� Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio) � Métastatique

�Alternative CT�Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++

ANTI-ESTROGÈNES

�Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file), Toriméfène FARESTON®

� Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®� Inhibition de la synthèse E

� Fixation estradiol-R

� Indications thérapeutiques� Traitement adjuvant = 5 ans� Formes métastatiques

�Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de chaleur, risque thrombose, risque K endomètre

PROGESTATIFS

�MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®�Megestrol MEGACE®�P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-

ovarien (=contraception !) = baisse des taux E�Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre)

� Aménorrhée� Hémorragies� Thrombophlébite� Prise de poids� HTA� Hyperglycémie

ANTI-AROMATASES

� Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes� Principale voie / femme ménopausée

� Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide� Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)

� Nouvelles générations +++� Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®� Exemestane AROMASINE®

ANTI-AROMATASES

� Indications = élargissement ++� Phase métastatique � Adjuvant

� À la place tamoxifène � Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)

�Une prise orale / jour�Toxicités:

� Arthralgies – myalgies +++� Bouffées de chaleur� Sécheresse vaginale� Saignements� Biologique (hépatique, cholestérol)

ANALOGUES LH-RH

�Suppression axe hypophyso-gonadique� Effondrement taux E� Castration chimique� Femme pré-ménopausée uniquement

� Indications� Phase métastatique +++� Adjuvant

�Formes = longue durée action� Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)� Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)

Cancer du sein

Pré-Ménopause

Post-Ménopause

Anti-E 1L 2L

Progestatifs 2L 2L

I Aromatase - 1L

Analogues LH-RH 1L -

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DE LA PROSTATE

� Diminuer production et effets / androgènes

� Hormonothérapie� base prise en charge / phases métastatiques

� Trois classes médicamenteuses� Analogues LH-RH� Anti-androgènes� Estrogènes � Corticoïdes

CASTRATION

�Chirurgicale ++ sf si refusée�Chimique = analogues LH-RH

� Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone

� Formes LP� Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline

ZOLADEX® 10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)

� Effets indésirables� Bouffées de chaleur� Troubles libido, impuissance

Traitement historique 2 prix Nobel en 1966

et 77

MÉCANISME D’ACTIONHypothalamus

Ante-Hypophyse surrénale

Testicule

Cancer Prostate

LHRH

FSH

LH

testostérone

stéroïdes

RA

CRH

ACTH

Analogues

LHRH

Castration

chirurgicale

Anti-androgenes

corticoïdes

ketoconazole

Distilbene

ANTI-ANDROGÈNES

� Interaction avec différents R aux A�Médicaments (stéroïdiens ou non)

� cyprotérone ANDROCUR® po� flutamide EULEXINE® po� nilutamide ANADRON® po� bicalutamide CASODEX® po

�Phase métastatique� Associés à une castration

�Effets indésirables � Troubles digestifs� Gynécomasties� Bouffées de chaleur…

ESTROGÈNES

� Estramustine ESTRACYT®� Hormono- et CT

� Diéthylstilbestrol DISTILBENE®� Reste utilisé…� Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++

CONCLUSION

�Prise en charge du cancer = stratégie multitraitement et multidisciplinaire

�Rôle IDE en cancérologie +++� Prévention des évènements indésirables� Chimiovigilance