4 Verpackungs- und Lagerstabiltät für MPI.ppt ... · D Q S G m bH Einflussfaktoren Stabilität Chemische Einflussfaktoren 1. Herstellungsprozesse § Unverträglichkeit von Produkt

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VerpackungsVerpackungs-- und und LagerstabilitätLagerstabilität

für Medizinprodukte

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Arbeitsdefinition StabilitätDefinition von USP und MDD

Stability (USP) is…„… the extend to which a product retains within specified limits and throughout

its period of storage or use, i.e. its shelf life, the same properties and characteristics that is assessed at the time of manufacturing.“

Richtlinie 93/42/EWG und 2007/47/EG (MDD) Grundlegende Anforderungen:“Die (Medizin) Produkte sind so auszulegen, herzustellen und zu verpacken, dass sich Ihre

Einsatzmerkmale und –leistungen während der Lagerung und des Transports unter Berücksichtigung der Anweisungen und Informationen des Herstellers nicht ändern.“

Medizinprodukt

Sterilbarrieresystem

MDD

USP

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Einflussfaktoren StabilitätGenerelle Denkanstöße

Die Stabilität von Medizinprodukte und ihren Verpackungen wird von zahlreichen potenziellen

Faktoren beeinflusst:! !Generelle Denkanstöße

Stabilität von Medizinprodukten, die in der Endverpackung sterilisiert werden

Chemische Einflussfaktoren

Physikalische Einflussfaktoren

Mikrobiologische Einflussfaktoren

Toxikologische Überlegungen

Biokompatibilität

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Einflussfaktoren StabilitätChemische Einflussfaktoren

1. Herstellungsprozesse§ Unverträglichkeit von Produkt mit Produktionshilfsstoffen, Gleitmittel,

Fette, Kühl- und Reinigungsmittel § Einfluss des Sterilisationsprozesses auf Produkt und Verpackung à Leistungsmerkmale / Sicherheit

2. Interaktion Produktmaterialien § Unverträglichkeit von enthaltenen Materialien und Komponenten (z.B.

Kleber, Farbstoffe, elektrochemische Reaktion) à Leistungsmerkmale / Sicherheit

3. Interaktion Produkt / Verpackung § Einflussnahme Produkt auf Verpackung § Einflussnahme Verpackung auf Produkt à Leistungsmerkmale / Sicherheit

4. Degradation§ Chemische Materialdegradation durch Alterungsprozesses§ Degradation von Produkt und Verpackung durch Sterilisation à Leistungsmerkmale / Sicherheit

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Einflussfaktoren StabilitätPhysikalische Einflussfaktoren

1. Herstellungsprozesse§ Fertigungs- und Sterilisationsprozesse§ Temperaturverlauf, Druckverhältnisse, Scherkräfteà Leistungsmerkmale / Sicherheit

2. Materialeigenschaften§ Veränderungen der physikalischen Materialeigenschaften (z. B.

mechanische Stabilität, Elastizität, Siegelfestigkeit) à Leistungsmerkmale / Sicherheit

3. Transporteinflüsse§ Transportstress auf Produkt und Verpackung (z. B. Vibration,

Druckunterschiede, Schock, Temperatur, etc.) à Leistungsmerkmale / Sicherheit

4. Lagerbedingungen § Einfluss von Luftfeuchtigkeit, Temperatur, Licht, etc. à Leistungsmerkmale / Sicherheit

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Einflussfaktoren StabilitätMikrobiologische Einflussfaktoren

1. Herstellungsprozesse § Keimbelastung Produktionsbereich § Keimbelastung Komponenten, Roh- und Verpackungsmaterialien § Validierte Reinigungsprozesse à Leistungsmerkmale / Sicherheit

2. Integrität § Änderung der mikrobiologischen Barrierefunktion des

Verpackungsmaterials à Leistungsmerkmale / Sicherheit

3. Lagerungsbedingungen§ Kontrollierte Lagerbedingungen, Hygienekonzept à Leistungsmerkmale / Sicherheit

4. Antimikrobielle Aktivität§ Verlust eventueller antimikrobiellen Produkteigenschaften § Verlust der Konservierung à Leistungsmerkmale / Sicherheit

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Regulatorische GrundlagenZusammenführung EN 868-Reihe und ISO 11607

DIN EN 868-Reihe§ Teil 1: Allgemeine Anforderungen: (zurückgezogen) § Teil 2: Anforderungen Sterilisierverpackung§ Teil 3: Anforderungen Klarsicht / Papierbeutel § Teil 4: Anforderungen Papierbeutel § Teil 5: Siegelfähige Klarsicht / Papierbeutel § Teil 6: Papier für EO bzw. y-Sterilisation§ Teil 7: Siegelfähige Klarsicht / Papierbeutel für EO bzw. y-Sterilisation § Teil 8: Anforderungen Sterilisationscontainer § Teil 9: Unbeschichtete Vliesstoffe

§ Teil 10: Klebemittelbeschichtete Vliese

ISO 11607:2003

§ Packaging for terminally sterilized medical devices (zurückgezogen)

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Regulatorische GrundlagenZusammenführung EN 868-Reihe und ISO 11607 cont.

DIN EN ISO 868-Reihe ISO 11607:2003

§ Teil 1: Legt die grundlegenden Eigenschaften fest, die von Materialien und vorgefertigten Sterilbarrieresystemen für die Verwendung in Verpackungssystemenfür der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte gefordert werden, wobei ein breiter Bereich von Materialien, MPs, Design der Verpackungssysteme und Sterilisationsverfahren berücksichtigt wird.

§ Teil 2: Beschreibt die Validierungsanforderungen für Prozesse der Formgebung, Siegelung und das Zusammenstellen von “Sterilbarrieresystemen“.

Übergang

EN ISO 11607:2006DIN EN ISO 11607:2009

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EN ISO 11607 Teil 1 – Aufbau der Norm

Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte

Teil 1: Anforderungen an Materialien, Sterilbarrieresysteme u. Verpackungssysteme

1. Anwendungsbereich

2. Normative Verweisungen

3. Begriffe

4. Allgemeine Anforderungen

5. Materialien und vorgefertigte Sterilbarrieresysteme

6. Anforderungen an Design und Entwicklung von Verpackungssystemen

7. Bereitzustellende Informationen

A. Anhang: Anleitung zu medizinischen Verpackungen

B. Anhang: Normprüfverfahren und Verfahren

C. Anhang: Prüfverfahren für gasundurchlässige Materialien bezüglich Luftdurchtritt

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EN ISO 11607-1: Allgemeine Anforderungen

4.1. Allgemeines§ Die Erfüllung der Anforderungen der Norm darf durch Anwendung der EN 868-

Reihe nachgewiesen werden (EN 868-2 bis 868-10)4.2. Qualitätsmanagementsystem

§ Erfüllung der Anforderungen der Norm im Rahmen eines QM-Systems§ ISO 9001 oder EN ISO 13485

4.3. Probennahme§ Probennamenplan auf statistischer begründeter Grundlage (z.B. ISO 2859-1

oder ISO 186)4.4. Prüfverfahren

§ Die angewandten Prüfverfahren müssen validiert und dokumentiert sein. § Dokumentation der begründeten Auswahl der Verfahren sowie der

Akzeptanzkriterien4.5. Dokumentation

§ Die Erfüllung der Anforderungen der Norm muss dokumentiert sein; Aufbewahrungszeitraum ist abhängig von gesetzlicher Anforderungen, dem Verfallsdatums und der Rückverfolgbarkeit des MP´s und des SBS

§ Was muss dokumentiert werden: z.B. Leistungsdaten, Spezifikationen und Prüfergebnisse

§ Elektronische Aufzeichnungen inkl. Unterschriften müssen zuverlässig sein

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EN ISO 11607-1: Materialien und vorgefertigte SBS

5.1. Herstell- u. Handhabungsbedingungen müssen festgelegt, kontrolliert u. ggf. aufgezeichnet werden§ Warum: Bedingungen und Anwendung; Leistungsmerkmal

5.1.4. Berücksichtigung Anwendungsbedingungen§ Temperatur / Druck / Feuchtigkeit / Sonnenlicht oder UV-Belastung § Sauberkeit§ Keimbelastung§ elektrostatische Leitfähigkeit

5.1.6. Bewertung der Anforderungen / Eigenschaften§ die mikrobielle Barriere § die Bioverträglichkeit und die toxikologischen Eigenschaften § die physikalischen und chemischen Eigenschaften § die Kompatibilität mit Formgebungs- und Siegelungsverfahren § die Kompatibilität mit dem/den vorgesehenen Sterilisationsverfahren§ alle Begrenzungen der Lagerdauer des Materials oder des vorgefertigten

Sterilbarrieresystems vor und nach der Sterilisation

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EN ISO 11607-1: Materialien und vorgefertigte SBS5.1.7. – 5.1.11 Leistungsmerkmale der Materialien (Papier, Vliesstoffe, Kunststofffolien, textile Materialien)

§ Geruch, äußere Erscheinung § frei von Hohlräumen, Sprüngen, Rissen, Falten oder örtlichen verdickten und/oder verdünnten

Stellen sein; § vertretbarer Grad von Sauberkeit, partikulären Teilchen und Abrieb aufweisen.§ festgelegten spezifische physikalische Eigenschaften oder deren Mindestwerten entsprechen,

wie Zugfestigkeit, Schwankungen in der Dicke, Reißfestigkeit, Luftdurchlässigkeit und Berstfestigkeit.

§ festgelegten spezifische chemische Eigenschaften (wie pH-Wert, Chloridgehalt, Sulfatgehalt) § keine als toxisch bekannten Substanzen in einem Umfang enthalten oder freisetzen§ mit Klebemittel beschichtete Materialien§ Sterilbarrieresysteme und vorgefertigte Sterilbarrieresysteme§ wiederverwendbare Behälter§ Der Behälter muss mit einem Sicherheits-Anzeigesystem ausgestattet sein, das deutlich

erkennen lässt, falls die Unversehrtheit des § wiederverwendbare textile Materialien§ Bei wiederverwendbaren Sterilbarrieresystemen einschließlich Behälter und textile Materialien

muss festgestellt werden, ob die Verwendung nach der mitgelieferten Anweisung zu einer Verschlechterung führt, die die Nutzungsdauer einschränkt.

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EN ISO 11607-1: Materialien und vorgefertigte SBS

5.2 Mikrobielle BarriereeigenschaftenPoröse Materialien müssen gegenüber Mikroorganismen eine angemessene mikrobielle Barriere bilden

5.3 Kompatibilität mit dem Sterilisationsverfahren die Materialien und vorgefertigten SBS müssen für das/die festgelegte(n) Sterilisationsverfahren und die Zyklusparameter geeignet sind. Die Ermittlung der Eignung kann gleichzeitig mit der Validierung des/der anzuwendenden Sterilisationsprozesse(s) erfolgen

5.4 Kompatibilität mit dem Kennzeichnungssystem muss bis zum Verwendungszeitpunkt unversehrt und leserlich bleiben,mit den Materialien, dem Sterilbarrieresystem und dem Medizinprodukt kompatibel sein und darf den Prozess nicht nachteilig beeinflussen Farbecht

5.5 Lagerung und Transport Verpackung muss den erforderliche Schutz bieten, um die Leistungsmerkmale aufrechtzuerhalten. Transport- und Lagerbedingungen müssen sicherstellen, dass die Leistungsmerkmale innerhalb festgelegter Grenzwerte bleiben

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EN ISO 11601-1 - Design und Entwicklung

6.1. Allgemeines Keine Gefährdung für Anwender oder Patienten bei der vorgesehenen, festgelegten Anwendung.Physikalischer Schutz für Unversehrtheit des SBS Verpackungssystem.Sterilität bis zum Verwendungszeitpunkt (Verfallsdatum) aufrechterhalten.Wird für gleichartige MP dasselbe Verpackungssystem verwendet, ist die Gleichartigkeit begründet abzuleiten (Worst-Case Dokumentation).

6.2. DesignDokumentierte Verfahren für Entwicklung und Design des Verpackungssystem.Ermöglichung zu aseptischer Bereitstellung des MPs durch Verpackungssystem. Beeinträchtigungen der Unversehrtheit von Siegelungen oder Verschlüssen muss sichtbar sein.

6.3. Leistungsprüfung des Verpackungssystems Die Unversehrtheit des Sterilbarrieresystems muss nach der Sterilisation und der darauf folgenden Leistungsprüfung nachgewiesen werden. Die Leistungsprüfung ist unter Worst-Case Bedingungen für Formgebung und Sieglung durchzuführen nachdem das SBS allen festgelegten Sterilisationsprozessen ausgesetzt wurde. Schutz des MP´s vor Gefährdungen durch Handhabung, Vertrieb und Lagerung.

6.4. Prüfung der Stabilität VerpackungssystemsNachweise, dass das SBS seine Unversehrtheit über die Zeit aufrechterhält.Stabilitätsprüfung durch Echtzeitalterung, aber beschleunigte Alterung gilt vorläufig als ausreichender Nachweise für das beanspruchte Verfallsdatum

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EN ISO 11601-1 - Bereitzustellende Informationen

7. Folgende Angaben sind bereitzustellen:§ Typ, Größe oder Klasse;§ Losnummer oder andere Mittel der Rückverfolgbarkeit des Herstellungsweges;§ das/die vorgesehene(n) Sterilisationsverfahren;§ das Verfallsdatum, sofern zutreffend;§ alle spezifischen Lagerbedingungen, sofern zutreffend;§ alle bekannten Einschränkungen für Handhabung oder Nutzung (z.B.

Umgebungsbedingungen), sofern zutreffend;§ für wiederverwendbare Materialien und/oder vorgefertigte Sterilbarrieresysteme die

Intervalle sowie die Art und Weise der Instandhaltung .§ nationale oder regionale Vorschriften bzw. zusätzliche Angaben

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Regulatorische GrundlagenEN ISO 11607 Teil 2 – Aufbau der Norm

1. Anwendungsbereich 2. Normative Verweisungen 3. Begriffe 4. Allgemeine Anforderungen 5. Validierung von Verpackungsprozessen 6. Zusammensetzung des Verpackungssystems7. Verwendung wiederverwendbarer Sterilbarrieresysteme8. Steriler FlüssigkeitswegA. Anhang A: Prozessentwicklung

Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende MedizinprodukteTeil 2: Validierungsanforderungen an Prozesse der Formgebung, Siegelung und des Zusammenstellens

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EN ISO 11607 Teil 2 – Probenahme / Prüfverfahren

§ Alle Prüfverfahren müssen Validiert und dokumentiert sein. Folgende Elemente sind einzubeziehen:§ die Erarbeitung einer Begründung für die Wahl der für das Verpackungssystem

geeigneten Prüfungen; § die Erarbeitung von Akzeptanzkriterien;§ Ermittlung der Wiederholpräzision des Prüfverfahrens; § Ermittlung der Vergleichspräzision des Prüfverfahrens;§ Ermittlung der Empfindlichkeit des Prüfverfahrens bei Prüfungen auf

Unversehrtheit.§ Falls nicht in den Prüfverfahren anders festgelegt, müssen die

Untersuchungsproben mindestens 24 h bei (23 ± 1) °C und (50 ± 2) % relativer Luftfeuchte konditioniert werden.

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EN ISO 11607 Teil 2 – Dokumentation

§ Der Nachweis der Übereinstimmung mit den Anforderungen von diesem Teil von ISO 11607 muss dokumentiert werden.§ Die Erfüllung der Anforderungen der Norm muss dokumentiert sein;

Aufbewahrungszeitraum ist abhängig von gesetzlicher Anforderungen, dem Verfallsdatums und der Rückverfolgbarkeit des MP´s und des SBS

§ Was muss dokumentiert werden: z.B. Leistungsdaten, Spezifikationen und Prüfergebnisse aus validierten Prüfverfahren sowie Pläne und Ergebnisse zur Abnahme-, Funktions- und Leistungsbeurteilung.

§ Elektronische Aufzeichnungen inkl. Unterschriften müssen zuverlässig sein

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EN ISO 11607 Teil 2 – Validierung von Verpackungs-prozessen

§ Die Herstellungsverfahren für vorgefertigte Sterilbarrieresysteme und Sterilbarrieresysteme müssen validiert sein z.B.:

§ Formgebung formsteifer und flexibler Blister; § Formgebung und Siegelung von Beuteln oder Schläuchen;§ Automatisierte Form-, Füll- und Verschliessprozesse;§ Zusammenstellen und Einschlagen von Behandlungssets (kits);§ Zusammensetzen von Produkten mit einem sterilen Flüssigkeitsweg;§ Versiegeln von Mulden und Deckeln;§ Befüllen und Schließen wiederverwendbarer Behälter;§ Falten und Einschlagen von Sterilisationstüchern.§ Die Prozessvalidierung muss in der genannten Reihenfolge mindestens aus der Abnahmebeurteilung,

Funktionsbeurteilung und Leistungsbeurteilung bestehen.§ Die Validierung vorhandener Produkte kann auf Daten von vorherigen Beurteilungen von Anlangen und

Betrieb beruhen. Diese Daten können zur Bestimmung der Grenzabweichungen für kritische Parameter verwendet werden.

§ Bei der Validierung von ähnlichen vorgefertigten Sterilbarrieresystemen sowie Herstellungsprozessen für Sterilbarrieresysteme ist eine Begründung für die Bestimmung der Gleichartigkeiten und zur Identifizierung der ungünstigsten Konfiguration zu dokumentieren. Es ist zumindest die ungünstigste Konfiguration zu validieren, um die Übereinstimmung mit diesem Teil von ISO 11607 zu bestimmen.

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EN ISO 11607 Teil 2 – Forderungen der Norm

Zusammensetzung des Verpackungssystems§ geeigneten Umgebungsbedingungen, um das Risiko einer Kontamination für das Medizinprodukt auf

ein Minimum herabzusetzen.§ kontrollierten Kennzeichnungs- und Bearbeitungsverfahren§ Zusammensetzung muss ein validierter Prozess sein, der die Sterilisation in einem festgelegten

Sterilisationsprozess sicherstellt. Verwendung wiederverwendbarer Sterilbarrieresysteme§ Zusätzlich zu den in Abschnitt 6 angeführten Anforderungen müssen Gebrauchsanweisungen und –

einschränkungen befolgt werden, wie sie in ISO 11607-1:2006, 5.1.10 und 5.1.11 festgelegt sind (z. B. für Zusammenstellen, Demontage, Wartung, Reparatur, Lagerung).

Steriler Flüssigkeitsweg§ Bei der Zusammensetzung von Bauteilen und Verschlüssen für sterile Flüssigkeitswege müssen die

Anforderungen der Abschnitte 5 und 6 dieser Norm erfüllt werden.§ Medizinprodukte, die mit „Steriler Flüssigkeitsweg“ gekennzeichnet sind, müssen durch die

Konstruktion des Geräts in der Kombination mit seinen Verschlüssen die Sterilität des Flüssigkeitsweges aufrechterhalten.

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Planung und Durchführung kombinierter Stabilitäts-bzw. Verpackungsvalidierungen

§ Anforderungen an ein Validierungsprotokoll § Simulation eines Lebenszyklus eines

Medizinprodukts§ Planung einer kombinierten Verpackungs- und

Lagerstabilitätsstudie § Durchführung einer kombinierten Verpackungs- und

Lagerstabilitätsstudie § Interpretation der Ergebnisse und Validierungsbericht

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ValidierungsprotokollAnforderungen an ein Validierungsprotokoll

1. Festlegen der beteiligten organisatorischen Einheiten

§ schriftlich § Beteiligte Einheiten

§ Verantwortliche Personen und deren Aufgaben (Matrix)

Anforderung Dokumentation Inhalt

2. Festlegen des Geltungsbereiches § schriftlich

§Validierungsgegenstand (evtl. Familienkonzept)

§ Auswahl der Verpackungsmaterialien (Verweis) 3. Auswahl

Sterilisationsverfahren § schriftlich §Begründung der Auswahl (evtl. Verweis

Risikoanalyse) 4. Festlegung Nutzungsdauer § schriftlich §Begründung der Festlegung

5. Festlegung der Lebenszyklus-Simulationen § schriftlich

§Auswahl oder Verzicht Transportsimulation

§Festlegung der Parameter für beschleunigte Alterung

6. Auswahl der Testmodelle zur Prüfung der Leistungsparameter

§ schriftlich §Begründete Auswahl der Testmodelle

§Begründung der Testmodelle-Kombination

7. Probennamenplan § schriftlich §Probenamenplan inkl. Begründung und Worst-Case-Annahmen

8. Festlegen der Akzeptanzkriterien § schriftlich §Begründete Festlegung der Akzeptanzkriterien für

die ausgewählten Leistungsparameter9. Unterzeichnung des

Validierungsprotokolls§ schriftlich §Unterzeichung des Protokolls durch alle

verantwortlich Beteiligten

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Lebenszyklus eines MedizinproduktsTransportsimulation Testsequenzen ISTA 2A

Durchführung der Transportsimulation gemäß der von der ISTA (International Safe Transit Association) vorgeschlagenen Testsequenz für Pakete bis 68 kg (ISTA 2A)

Testsequenz # Testsystem Fokus

1

2

3

4

5

6

Vorkonditionierung

Konditionierung

Kompressionstest

Vibration I

Schock

Vibration II

§ Temperatur und Luftfeuchtigkeit

§ Temperatur und Luftfeuchtigkeit

§ Druckexposition (unterstes Paket in Stapel)

§ Vibrationsfrequenzprofil ( Erster Zyklus)

§ Aufprallenergie (definierte Fallhöhe)

§ Vibrationsfrequenzprofil (Zweiter Zyklus)

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Lebenszyklus eines MedizinproduktsTransportsimulation Testsequenz Conditioning (ISTA 2A)

Testsequenz # Subsequenz # Simulation Belastung 1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

-

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Umgebung

Frost/Winter

Kühlschrank

Standard

Tropisch

Tropisch/Trocken

Wüster/Sommer

Benutzerdefinierte Höchstwerte

Benutzerdefinierte Niedrigwerte

Benutzerdefinierte Zyklen

§Laborumgebung, 6 Stunden

§ -29°C; 72 Stunden

§ 5°C, 85%RH; 72 Stunden



§ 50°C, 72 Stunden

§ Festgelegte Bedingungen;72 Stunden



§ 38°C, 85%RH; 72 Stunden § 60°C, 30%RH; 6 Stunden

Die Subsequenzen 1 bis 9 können frei kombiniert werden (Auswahl Idealerweise Worst-Case Simulationen)

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Lebenszyklus eines MedizinproduktsTransportsimulation Testsequenz Compression (ISTA 2A)

Durchführung des Compression-Test (Stapeltest) nach der Apply-and-Hold-Methode. Stimulation der untersten Pakets im Stapel:

Die Prüflast [kg] des Stapeltest errechnet sich wie folgt:

TL = W x (S-1) x F x 9,8Dabei ist:

W :Gewicht des zu prüfenden Containers [kg]

S : Anzahl der Container im Gebinde (auf der Palette)

F : Kompensationsfaktor (3-6); ISTA min. 5 für Produkte, die länger also 24h im Stapel gelagert werden

Die Prüflast wird über eine Stunde gleichmäßig auf den zu prüfenden Container aufgebracht.

i

i

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Lebenszyklus eines MedizinproduktsTransportsimulation Testsequenz Shock (ISTA 2A)

Testsequenz # Subsequenz # Orientierung Gewicht [kg] Fallhöhe [cm]

< 5

5 < G < 19

19 < G < 28

28 < G < 45

> 45

97

81

66

51

31

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Ecke; schwächste Ecke oder 2-3-5

Kante; schmalste Kante (Sub-1)

Kante; mittlere Kante (Sub-1)

Kante; Längste Kante (Sub-1)

Seite; kleinste Fläche

Seite; gegenüber kleinster Fläche

Seite; mittlere Fläche

Seite; gegenüber mittlere Fläche

Seite; größte Fläche

Seite; gegenüber größter Fläche

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Lebenszyklus eines MedizinproduktsAlterung gem. ASTM F 1980

Bestimmung des Alterungsfaktors

AAF = Q[(T -T )/10]

Dabei ist:

AAF: Alterungsfaktor

T : Temperatur bei Einlagerung

T : Angenommene

Umgebungstemperatur

Q : Wird üblicherweise mit 2,0 angenommen

Allgemein§ Grundlage der

Lagerungsimulation ist die Arrhenius-Gleichung

§ Erhöhung der Umgebungstemperatur um 10K verdoppelt die Reaktionsgeschwindigkeit

§ Temperaturtoleranzgrenzen der Verpackungsmaterialien und des MPs beachten!

Bestimmung des Einlagerungszeit

Dabei ist:AAT: EinlagerungsdauerRT : Angestrebte

NutzungsdauerAAF: Alterungsfaktor

AA AT10

AA

AT

10

AcceleratedAgeingTime (AAT) = Desired (RT)

AAF

Beschleunigte Alterung

Hintergrund§ Die EN ISO 11607-1 fordert: Die Stabilitätsprüfung muss durch Echtzeitalterung

erfolgen.§ ABER: Die Stabilitätsprüfung unter Anwendung von Berichten über beschleunigte

Alterung muss als ausreichender Nachweis für das beanspruchte Verfallsdatumangesehen werden, bis Daten aus Studien zur Echtzeitalterung verfügbar sind.

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Visuelle Inspektion

Peel-Test

Dye-Test

Burst-Test

Creep-Test

Bubble-Emission-Test

Luftdurchlässigkeitstest

Funktionstest 1

Funktionstest 2

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

1Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

3Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

5Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

1Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

3Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

5Y

(5)

5

5

5

5

5

5

5

5

Σ

(45)

45

45

45

45

45

45

45

45

Test

syst

em

BaselineNach Sterilisation

Nach Transportsimulation

Nach beschleunigter AlterungNach Echtzeitalterung

Entn

ahm

ezei

tpun

kte

Planung einer StabilitätsprüfungÜbersicht Testsysteme und Prüftermine

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Übersicht der potentiellen Testsysteme zur Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes

Die anwendbaren Prüfungen hängen sehr stark vom Medizinprodukt (MP) ab. Dementsprechend ist es unmöglich ein Standardisiertes Prüfschema für die Stabilitätsüberprüfung des MPs festzuschreiben. Für jedes MP muss deswegen ein eigenes Testdesign festgelegt werden. Dabei spielen folgende Überlegungen eine Rolle (siehe ebenfalls Kap. 1.2):

Erhalt der Biokompatibilität des MPs am Ende der Haltbarkeit § Die Biokompatibilität eines MP wird in der Regel im Rahmen der Entwicklung mit der s.g „Null-

Charge“ bewertet. Meistens werden sämtliche Prüfungen gemäß EN ISO 10993-1 durchgeführt.

§ Der Hersteller soll im Rahmen einer Risikobewertung die Aufrechterhaltung der Biokompatibilität über den Gesamt-Lagerdauer abschätzen. Um unnötige Wiederholungsprüfungen zu vermeiden, kann ggf. eine vergleichende Gaschromatografie/Massenspektrometrie-Fingerprint-Untersuchung und eine Zytotoxizitätsprüfung als biologischen Endpunkt erfolgen (Klärung mit Prüflabor wird empfohlen).

Funktionalität des MPs§ Funktionalität: Einsatzmerkmale und- Leistungen des MPs sollen am Ende des

Haltbarkeitszeitraumes vergleichbar sein mit denen direkt nach der Herstellung.

§ Der Hersteller sollte dieses Aspekte vorher festlegen und während der Stabilitätsprüfung überprüfen.

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Übersicht der potentiellen Testsysteme Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes

Erscheinungsbild (Farbänderungen, Brüche und Risse, etc)§ Farbveränderungen weisen in der Regel auf eine unzureichende Stabilität einzelner

Komponenten / Substanzen gegenüber Alterung, Temperatur, Sterilisation, Licht, etc hin.

§ Des Weiteren im Produkt, Verpackungssystem (inklusive Aufkleber) oder Zubehör vorhandenen chemischen Substanzen eine Interaktion auslösen.

§ Brüche und Rissen können zum Beispiel während der Transportsimulation (Vibration, Fall) auftreten. Auch bei einer Kombination von Materialien unterschiedlicher Eigenschaften können solche Effekten während einer Lagerung auftreten.

§ Farbänderungen, Brüche und Risse, etc können in vielen Fällen durch eine visuelle oder mikroskopische Untersuchung festgestellt werden. Risse in tiefer liegenden Bereichen können mit Ultraschall gemacht werden.

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Potentielle Degradation des Basismaterials § Polymerketten können z.B. aufgrund einer Restfeuchte im Produkt oder durch

eine unzureichend gegenüber Feuchte schützende Verpackung im Laufe der Zeit degradieren. Speziell resorbierbare Produkt, wie Polylaktide, Polyglykolid und deren Copolymere sowie Polydioxanon, müssen gegenüber Feuchteeinflüsse während des Gesamtlagerdauer geschützt werden.

§ Ein weitere Degradationsgrund kann eine Inkompatibilität gegenüber Strahlung (z.B. bei einer Sterilisation) sein.

§ Degradationseffekte können z.B. Molekulargewichtsverteilungsanalytik, Thermoanalysen, wie Differenz-Raster-Calorimetrie (DSC), oder mechanischen Prüfungen identifiziert werden.

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Migration von Additiven§ Bei einer Migration von Additiven z.B. bestimmte Weichmacher, UV-Absorber ,

Konservierungsmittel, verlieren die Medizinprodukte einen Teil der gewünschten Eigenschaften.

§ Verluste solcher Additive können u.a. mittels gas- und flüssigkeitschromatografischer Untersuchungen nach einer vollständigen Extraktion des MPs nachgewiesen werden.

Korrosion von Metallen§ Beim Einsatz von „billigen“ Metallen oder Metalllegierungen können unter

Einfluss von Feuchtigkeit Korrosionseffekte auftreten.

§ Die Korrosionsbeständigkeit eines Metall oder Legierung soll mittels geeigneten Prüfverfahren (z. B. EN ISO 10993-15) untersucht werden.

§ Mittels Licht- und Rasterelektronenmikroskopie können Korrosionseffekte sichtbar werden.

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Durchführung einer StabilitätsstudieProjektphasen Verpackungs- und Lagerstabilitätsstudie

Protokoll

Sterilisation

Transportsimulation

Beschleunigte Alterung

Echtzeitalterung

Leistungstests

Baseline 1 vor

Sterilisation

Baseline 2 vor

Sterilisation

Transport Simulation

Beschleunigte Alterung Echtzeitalterung

1Y 3Y 5Y 1Y 3Y 5Y

1Y 3Y 5Y

1Y 3Y 5Y

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Interpretation und BerichtAnforderungen an einen Validierungsbericht

Anforderung Inhalt 1. Angaben zum

Validierungsgegenstand

2. Ausgewählte Lebenszyklussimulation

3. Ergebnisse der Bestimmung von Leistungsparametern

4. Akzeptanzkriterien

5. Dokumentation der Abweichungen zum Protokoll

6. Freigabe des Validuerungsbericht

§Unterzeichung und Freigabe des Validierungsberichts auf der Basis der erhobenen Daten und Beurteilungen, eventuell Angabe von Revalidierungsintervallen

§Beschreibung, Fertigungsprotokolle, Charge, Artikelnummer, Materialien§Beschreibung der Worst-Case-Bedingungen, sowie Darstellung von

Familienkonzepten

§Angabe der Simulationsparameter sowie benutzen Apparaturen§Verweis auf normative Dokumente

§Beschreibung der Testsystemes, normative Verweise§Angabe der Testparameter, Probenzahlen§Darstellung der ermittelten Leistungsparameter, evtl. Statistik §Vergleich der Ergebnisse über verschiedene Projektphasen hinweg,

Angabe von Ergebnistendenzen

§Beurteilung der erhobenen Leistungscharakteristika im Hinblick auf die vorab festgelegten Akzeptanzkriterien §Festslegung der Nutzungsdauer des Medizinprodukts

§Darstellung aller Abweichungen vom Testprotokoll §Angabe der. Gründe, die zur Abweichung führten und Bewertung

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GrundlagenVersagensfälle von Barriere- und Prüfsysteme

Verlust der Verpackungs-intgrität oder –funktion Mögliche Prüfsysteme zur Erkennung

Art des Versagens (Fertigungs- und Alterungsfehler)

Siegelung undicht

Sieglung mech. nicht stabil

Verpackungsmaterial undicht

Sterilbarrieresystem Toleriert keine Druckunterschiede

DyeVisual Peel Burst Creep Bubble

Luftdurch lässig-keitstest

Mikro. Dicht-keitstest

ü ü (ü) (ü) ü

ü ü (ü)

(ü) (ü) ü ü ü üü üü

(ü) üü üü (ü)

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Visuelle Inspektion

Kriterium

Fokus A: Schutzverpackung (Box), optisch sichtbare OberflächenbeschädigungenA1 Deformation und/oder weitere Schädigungen der Box

(Unstabilität)

Fokus B: Integrität der Hartschalen- Verpackung

B1 Bruch/Riss und/oder Deformation der Verpackung

B2 Durchgängige Versiegelung?

B3 Aufziehlasche zugängig? B4 Berührt Produkt die Verpackung?

C1 Umschlag des Sterilisationsindikators

C2 Farbveränderung / Trübung / Verschmutzung der Materialien

C3 Unlesbarkeit von Tyvek und/oder Label

Fokus D: Visuelles Erscheinungsbild des Produkts D1 Keine visuelle Veränderungen des Produkts?

D2 Produkt im Inlay fixiert?

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Prüfung auf Beanspruchbarkeit der Siegelung Peel-Test Normative Grundlagen – Prüfparameter

„Verfahren zur Bestimmung der Festigkeit der Heißsiegelnaht bei Klarsichtbeuteln und –schlauchmaterialien

“ Standard Test Method for Seal Strength of Flexible Barrier Materials“


2. Prüfkriterium

3. Spezifikationsgrenzen Pass-Fail-Kriterien

§Heißversiegelte Klarsichtbeutel und –schlauchmaterialien vor und nach Sterilisation

§Alle Arten gesiegelter Verpackung (Folien-Papier-Kombinationen, Blisterverpackungen, Siegelungen zwischen flexiblen u. formfesten Materialien…)

§ Mindestfestigkeit der Heißsiegelnaht im trocken Zustand

§ Festigkeit der Heißsiegelnaht > 1,5 je 15mm Streifenbreite (Sterilisation mit Dampf)

§Festigkeit der Heißsiegelnaht > 1,2 N je 15mm Streifenbreite (andere Sterilisationsprozesse)

§ Maximale Abzugskraft, evtl. mittlere Abzugskraft

§Versagensmuster der Siegelnaht

§ Nach Vorgabe des Herstellers

EN 868-5 Anhang D ASTM F 88

4. Anforderung Ergebnisbericht

§ Identität der Prüfmuster

§Festigkeit der Heißsiegelnaht jeder Probe in N je 15 mm Breite

§Abzugstechnik

§Messfrequenz

§ Identität der Prüfmaster , Anzugtechnik

§Beschreibung Testequipment

§Umgebungsbedingungen

§Abzugsgeschwindigkeit

§ Initialer Klemmbackenabstand

§Siegelnahtbreite, Maximale Abzugkraft

§Beschreibung des Versagensmuster

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Prüfung des Versagenswiderstandes der Verpackung Burst-/Creep-Test Normative Grundlagen - Prüfparameter


2. Prüfkriterium

4. Spezifikationsgrenzen Pass-Fail-Kriterien


ASTM F 1140 (Burst) ASTM F 1140 (Creep)“ Standard Test Methods for International Pressurization Failure Resistance of Unrestrained Packages for Medical Applications“

§Alle Arten von Verpackungen (inkl. MP)

§Für Verpackungen aus durchlässigen Materialien eingeschränkt geeignet

“ Standard Test Methods for International Pressurization Failure Resistance of Unrestrained Packages for Medical Applications“§All Arten von Verpackungen (inkl. MP)

§ Für Verpackungen aus durchlässigen Materialien eingeschränkt geeignet

§ Aufrechterhaltung des ansteigenden Innerdrucks bis zum Versagen (Druckabfall 20%)

§Lokalisation der Versagensstelle

§Aufrechterhaltung des konstant angelegten Innendruck über den Prüfzeitraum (z.B. 15s) oder bis zum Versagen (Druckabfall 20%)

3. Alarmgrenzen § Festlegung durch Hersteller (Statistik ) § Festlegung durch Hersteller (Statistik) oder Burst-Test

§ Festslegung durch Hersteller (Statistik) § Festslegung durch Hersteller (Statistik) oder Ergebnisse Burst-Test-Reihe

§Art und Anzahl Prüfkörper

§Prüfdaten

§Versagensort

§Zusammenfassung

§Art und Anzahl Prüfkörper

§Prüfdaten, Creep-Druck

§Versagenszeit und Versagensort

§Zusammenfassung

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Prüfung der Undurchlässigkeit und Kontinuität der Siegelung Dye-Test

Normative Grundlagen – Prüfparameter

Undurchlässigkeit und Kontinuität der Siegelung durch Fusion oder Adhäsion-Prüfverfahren


2. Prüfkriterium

3. Alarmgrenzen

§Durchsichtige / durchscheinende Verpackungen inkl. MP

§Undurchsichtige Verpackungen

§Für durchlässige Materialien ungeeignet

§Gesiegelte Klarsichtfolienpapier / Tyvek-Kombination

§Nachweis von Defekten („Pinholes“) mit einer Durchmesser von > 50 µm

§ Intakte Siegelnaht

§Keine Durchringung der kontrastreichen Farblösung durch gesamte Siegelnaht

§ Siegelnaht nicht intakt aber keine komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht

EN 868-1 Anhang F(zurückgezogen) ASTM F 1929Standard Test Method for Dectecting Seal Leaks in Porous Medical Packagine by Dye Penetration

4. Spezifikationsgrenzen §Komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht

§ Intakte Siegelnaht

§Keine Durchringung der kontrastreichen Farblösung durch gesamte Siegelnaht

§ Siegelnaht nicht intakt aber keine komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht

§Komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht

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Dye-TestAuswahl des Testverfahrens

Prüfanforderung

NormprüfungenEN 868-1 Anhang F ASTM F 1929 - 98

Gesiegelte, flüssigkeitsundurch-lässige Verpackungsmaterialien

Gesiegelte, flüssigkeitsundurch-lässige Verpackungsmaterialien

Gesiegelte, undurchsichtige Verpackungsmaterialen

Gesiegelte, feuchte, Verpackungsmaterialien

Bunte Verpackungsmaterialien

Dichtigkeit Verpackungsmaterialien

üü

ü

(ü)

ü ü

ü

ü

ü

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Dye-TestTestdurchführung

§ Gesamte Verpackung (inkl.MP)1. Prüfgegenstand SBS

2. Zustand / Vorbehandlung SBS

4. Injektionsvolumen Farblösung

§Keine Angabe

§ 0,15% Rhodamin B

§0,15% Tensid

§5,0% Propan-1-ol

§94,7% Destilliertes Wasser

§ 5 bis 20 Sekunden

EN 868 – 1 Anhang F ASTM F 1929§ Gesamte Verpackung (inkl.MP)§Trocken, keine Kondensationen

§Konditionierung: 24h, 23 + 2°C, 50 + 2% RH (falls keine Angabe)

3. Zusammensetzung Farblösung

§1-5 Tropfen je Siegelnaht jedoch gesamte Siegelnaht befeuchtet

§ 0,5% Triton X-45

§0,05% Toluidine blau

§99,45% (destilliertes) Wasser

5. Expositionsdauer

§Überstand auf längster Seite der Verpackung min. 5 mm

6. Prüfungsergebnis

§Mindestens 15 Minuten

§Kanalartige Durchdringung der Siegelnaht (Innenwelt/Außenwelt)

§Kanalartige Durchringungen der Siegelnaht (Innenwelt/Außenwelt)


§Anzahl der Versagensstellen

§Lokalisation der Versagensstellen der SBS

§Referenz zu Tesmethode

§Angabe der Farblösung

§ Inspektionsmethode, Ergebnisse

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Erkennen von undichten Stellen in flexiblen Verpackungs-materialien durch Luftblasen Bubble-Emission-Test

Normative Grundlagen – Prüfparameter

Standard Test Method for Leaks Using Bubble Emmission Techniques


2. Prüfkriterium

3. Spezifikationsgrenzen

§Verpackungen verschiedenster Art inkl. MP

§Prüfung sehr großer Produkte und Verpackungen möglich

§Verpackungen müssen angelegten Druck tolerieren

§Nachweis möglicher Beeinträchtigungen der Verpackungsintegrität durch Aufdrucke, Aufkleber, Transport- und Lagerstress etc. § Verpackungsintegrität

§Austritt von Luftblasen (Art,Menge)

§Lokalisation von Verletzungen der Verpackungsintegrität§Nicht-poröse Materialien: Kein

Entweichen von Luft (erkennbar über Blasenbildung

§Poröse Materialen: Gleichmäßiges Entweichen von Luft über Gesamtoberfläche

ASTM E 515 ASTM F 2096Standard Test Method for Detecthing Gross Leaks in Medical Packaging by internal Pressurization (Bubble Test)

§Kein Entweichen von Luft (erkennbar über Blasenbildung

§Angabe der Lokalisation von Leckagen im SBS

§Keine Angabe über die Größe der Leckage möglich 4. Anforderung

Ergebnisbericht

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Bestimmung der Luftdurchlässigk. von porösen u. unporösen Verpackungs-materialen nach Gurley Normative Grundlagen – Prüfparameter

Papier und Pappe- Bestimmung der mittleren Luftdurchlässigkeit –Teil 5: Verfahren nach Gurley


2. Prüfkriterium


§Luftdurchlässiges Sterilisationsfolien (z. B. Papier, Tyvek, Mischfolien)

§Flexible gassundruchlässige Materialien bezüglich Luftdurchgang


§Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport- und Lagerstress

§ Luftdurchlässigkeit des Verpackungsmaterials in zwei Richtungen

§Mindestens 5 Prüfmuster je Prüfrichtung

§ ISO 5636-5: keine Spezifikationsgrenzen

§EN ISO 11607-1, Anhang C: Nach mindestens 1 h darf innerhalb einer Toleranz von 1 mm keine sichtbare Bewegung des Zylinders vorliegen

ISO 5636-5


§Angabe der Luftdurchlässigkeit in µm/Pa s

§ Identifikation des Prüfmaterials

§Typ der verwendeten Prüfmaschine

§Anzahl der Prüfmuster

§Standardabweichung oder Variationskoeffizient

§Abweichungen vom festgelegten Prüfprozedur

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Erkennen einer Keimundichtigkeit von luftdurchlässigen Verpackungsmaterialien (z. B. Siegelpapier, Tyvek)

Sterilisation; Sterilgutversorgung; Sterilisationspapier für Beutel und Schlauchverpackungen; Prüfung Kap 2.14: Prüfung auf Keimdichtigkeit bei Feuchte


2. Prüfkriterium




§Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport- und Lagerstress, Aufkleber und deren Klebematerialien

§ Keimdichtigkeit bei Feuchte

§Wenn alle 5 Platten kein Wachstum aufweisen, gilt das Sterilisationspapier also ausreichend keimdicht.

§Wenn auf den Platten nicht mehr als insgesamt 5 Kolonien gewachsen sind, darf der Versuch mit 20 Probestücken wiederholt werden. Hierbei dürfen nicht mehr als insgesamt 5 Kolonien auf allen 20 Platten wachsen

ISO 58953 Teil 6 – Kapitel 2.14


§Art der untersuchten Probe

§Kolonienzahl (Einzelwerte und Summe)

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Mikrobiologischer DichtigkeitstestNormative Grundlagen – Prüfparameter

Sterilisation; Sterilgutversorgung; Sterilisationspapier für Beutel und Schlauchverpackungen; Prüfung Kap 2.15: Prüfung auf Keimdichtigkeit bei Luftdurchgang


2. Prüfkriterium




§Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport- und Lagerstress, Aufkleber und deren Klebematerialien

§ Keimdichtigkeit bei Feuchte

§Des Verpackungsmaterial gilt als ausreichend keimdicht, wenn bei den insgesamt 10 Probestücken höchstens 15 Kolonien wachsen. Dabei darf die Zahl der Kolonien bei jedem einzelnen Probestück nicht größer als 5 sein.

ISO 58953 Teil 6 – Kapitel 2.15


§Art der untersuchten Probe

§Kolonienzahl (Einzelwerte und Summe)

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§ Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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