1

5. HELYETTESÍTETT KARBONSAVAK ÉS SZÁRMAZÉKOK

5.1. Helyettesített karbonsavak szerkezete

Helyettesített karbonsavaknak nevezzük, azokat a karbonsavakat, amelyek szénláncában a karbonsav

funkciós csoporton kívül a karbonsavhoz képest α-, β-, γ-, vagy δ- (stb.)i helyzetben egy másik

funkciós csoport is található. A lehetséges funkciós csoportok közül ebben a fejezetben a halogén-,

hidroxil-, amino- és oxocsoportokat tárgyaljuk. A két funkciós csoportot tartalmazó vegyületek kémiai

tulajdonságai, előállítási lehetőségei alapvetően a két funkciós csoport elhelyezkedésétől függenek. Ha

a két funkciós csoport olyan távolságra van egymástól, hogy már nem alakul ki közöttük kölcsönhatás,

akkor a két csoport egymástól függetlenül fejti ki hatását.

OH

O

1. ábra: Karbonsavak szénatomjainak helyzetjelölése.

Az α-helyettesített savak esetén a két funkciós csoport ugyanarra az α-helyzetű szénatomra fejti ki

induktív (–I) effektusátii, és a vegyületek kémiai tulajdonságát ez a közvetlen elektronikus

kölcsönhatás határozza meg.

OH

O

X

2. ábra: Az α-helyettesített savak közvetlen induktív kölcsönhatása (piros nyíl a –I effektust ábrázolja).

A β-helyettesített savak két funkciós csoportja között ún. vinilóg-kölcsönhatás alakul ki, ezek a

vegyületek (az oxoszármazékok kivételével) könnyen alakulnak át α,β-telítetlen karbonsavakká, illetve

könnyen képződnek ezekből a telítetlen karbonsavakból. A β-oxosavakra ellenben a fragmentálódás a

jellemző kémiai reakció. OH

OX

OH

O

OEt

OO

OEt

O

OEt

O

+O

ORRO

O+

R = Et, H 3. ábra: A β-helyettesített savak vinilóg-, illetve a β-oxoészterek fragmentációs egyensúlyi reakciói.

A γ-, és δ-helyettesített savak gyűrűzárási reaktivitással rendelkeznek.

OHOX

Y

O Y OOHO

X

4. ábra: A γ- és δ-helyettesített savak gyűrűzárási egyensúlyai.

Ha a két funkciós csoport távolabb helyezkedik el egymáshoz képest a szénláncon, akkor általában

már nem befolyásolják jelentősen egymás reaktivitását, ezért ebben a fejezetben nem tárgyaljuk őket.

i A szénlánc szénatomjainak helyzetét görög betűkkel jelöljük: a karbonilcsoport szénatomjához kapcsolódó szénatom

helyzete α-, és a további szénatomok helyzete rendre β-, γ-, δ- stb. ii Induktív effektusnak nevezzük a σ-kötéseknek a kötés pillératomjai elektronegativitási különbsége miatt fellépő

polarizációját. A vonatkoztatási alapnak a hidrogént tekintjük. –I effektusnak nevezzük, ha a vizsgált csoport a kötés

elektronfelhőjéből a hidrogénhez képest nagyobb elektronmennyiséget vonz magához.

2

5.2. α-Helyettesített savak előállítása

5.2.1. Első stratégia: szubsztitúció a karbonsav α-helyzetében

a. Gyökös szubsztitúció

A gyökös szubsztitúció általában nem regioszelektíviii

, ezért elsősorban akkor alkalmazzuk, ha

szerkezeti okokból nincs melléktermék-képződésre lehetőség. Miután gyökös reagensként

legkönnyebben a klór- és bróm-gyököket tudjuk előállítani, e szintézismódszer egyes α-

halogénkarbonsavak előállítására korlátozódik. Klór-gyököket a klórgáz UV-fény, míg bróm-gyököket

a bróm kékfény hatására történő gyökös bomlásával állíthatunk elő.

C

O

OH

Br Br Br Br

Br

H

H

H HBr C

O

OH

H

H

C

O

OH

H

H

Br Br

Br C

O

OH

H

H

Br

+

+

+

5. ábra: Az ecetsav gyökös brómozása.

b. Elektrofil szubsztitúció

Karbonsavszármazékok enol-alakjának α-helyzetű szénatomja nukleofil tulajdonságú, ezért

elektrofilekkel reagáltatható. Elektrofil reagensként elemi klór és bróm, valamint nitrozil-kation

használatával α-halogénkarbonsavak, illetve α-aminokarbonsavakiv

állíthatóak elő. A legnagyobb

mértékben enolizáló karbonsavszármazékok a savhalogenidekv, ezért az α-halogénkarbonsavakat

általában savhalogenidekből állítjuk elő.

HC

O

ClBr Br

Pri

Br C

O

Cl

Pri

H

H

Br

H

H2C

O

Cl

Pri

HC

OH

Cl

Pri

H2C

O

OH

Pri SOCl2

H2C

O

Cl

Pri

SO2 HCl

H2O

C

O

OH

Pri

H

Br

C

O

OEt

Pri

H

Br

EtOH

6. ábra: Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) elektrofil brómozása. (Pri = izopropil)

iii

Hosszabb szénláncú karbonsavak gyökös szubsztitúciójakor nem az α-szubsztitúció a kedvezményezett reakcióirány. A

gyökös reakciók a szénlánc elágazásainál, illetve benzil-, vagy allil-helyzetben játszódnak le könnyen. iv A nitrozálás szubsztrátjai általában 1,3-dikarbonilvegyületek, pl. malonészter, acetecetészter. Ezekkel a reakciókkal az

„Aminosavak, peptidek, fehérjék” c. fejezetben fogunk részletesen foglalkozni. v Az oxo-enol egyensúllyal részletesen a „Karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek” c. fejezetben foglalkoztunk.

3

Karbonsavakból savkloridokat pl. tionil-kloriddalvi

lehet előállítani. A tionil-klorid használata azért

előnyös, mert a melléktermék kén-dioxid és hidrogén-klorid gázként távozik a reakcióelegyből. A

savkloridot elemi brómmal reagáltatva α-brómsavkloridot kapunk, a melléktermékként képződő

hidrogén-bromid katalizálja az enol-képződést. Az α-brómsavkloridot jeges vízzel megbontva α-

brómsavhoz jutunk, míg ha alkohollal reagáltatjuk, az α-brómsav észterét kapjuk termékként.

Savhalogenidek előállításához nemcsak a tionil-klorid, hanem egyéb szervetlen savhalogenidek (pl.

foszfor-halogenidek) is felhasználhatóak. A foszfor-tribromid elemi foszforból és brómból in situvii

is

előállítható. A Hell–Volhard–Zelinszkij-eljárás szerint, ha karbonsavat elemi brómmal katalitikus

mennyiségű vörös foszfor jelenlétében reagáltatunk, termékként az α-brómsavhoz jutunk.

HC

O

BrBr Br

Pri

Br

O

Br

Pri

H

H

Br

H

H2C

O

Br

Pri

H2C

O

OH

Pri 1/3 PBr3H2C

O

Br

Pri

1/3 H3PO3

2 P + 3 Br2 2 PBr3

+

CH2

O

O

Pri

OH

Br

Pri

H

Br

O

O

Pri

H

Br

H

O

H2C Pri

C

O

OH

Pri

H

Br

H2C

O

Br

Pri Br2CH

O

Br

Pri

HBr+

Br

CH

O

Br

Pri

Br

+ H2C

O

OH

Pri

CH

O

OH

Pri

Br

+ H2C

O

Br

Pri

Br

7. ábra: Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) Hell–Volhard–Zelinszkij féle brómozása

A katalitikus ciklus tagjai kék színnel, a katalitikus ciklus bemenő és termék molekulái piros színnel jelölve.

A reakcióelegyben katalitikus mennyiségű foszfor-tribromid keletkezik, amely a karbonsav egy kis

részét savbromiddá alakítva hozza létre a katalitikus ciklus indító vegyületét. A keletkezett savbromid

a már ismertetett mechanizmussal α-helyzetben brómozódik, majd az α-brómsavbromid a még el nem

vi A tionil-klorid a kénessav savkloridja.

vii In situ: Nem külön lépésben előállítva, hanem abban a reakcióelegyben, ahol azonnal továbbreagál.

4

reagált savval vegyes anhidridet képez, és a vegyes anhidrid hidrogén-bromiddal elreagálva a

savbromid és az α-brómsav elegyévé alakulva zárja a katalitikus ciklust. A karbonsav + α-brómsav-

bromid — savbromid + α-brómsav egyensúly a végtermék irányába van eltolva az α-brómsavbromid

nagyobb reaktivitásaviii

(kisebb termodinamikai stabilitása) miatt.

5.2.2. Második stratégia: két funkciós csoport együttes kialakítása (szénlánchosszabbítás)

Az α-helyzetű szénatomon karbonsav és egy másik funkciós csoportot is tartalmazó vegyületeket

aldehidek nukleofil addíciós reakciójával lehetséges előállítani. A karbonsav funkciós csoport az

aldehidre addícionáló C-nukleofil reagensből, míg a másik funkciós csoport az aldehid oxo-

csoportjából jön létre. Az aldehid karbonil-szénatomja lesz a termék α-helyzetű szénatomja. A C-

nukleofil reagens célszerűen a cianid ion.

Az aldehid – hidrogén-cianid addíciós-eliminációs egyensúly pH-függő. Savas körülmények között az

addíció, míg bázikus körülmények között az elimináció irányában tolódik el az egyensúly. Ennek

megfelelően, ha aldehidre savas körülmények között addícionálunk hidrogén-cianidotix

, majd a termék

adduktot izolálás nélkül savas hidrolízisnek vetjük alá, α-hidroxisavakhoz jutunk.

HC OPh

CH C

Ph

C N

H

HO

N

CH C

Ph

HO

N

H

OH

H

CH C

Ph

HO NH

OH2

CH C

Ph

HO NH2

OH

OH

H

CH C

Ph

HO NH2

OH

OH2 CH C

Ph

HO NH3

OH

OH CH C

Ph

HO OH

OH

NH3

CH C

Ph

HO OH

O

NH4

8. ábra: A mandulasavx előállítása benzaldehidből kiindulva

Ha az aldehidből a hidrogén-cianid addíció előtt imint képzünk, és az iminre addícionálódik a

hidrogén-cianid, a savas hidrolízis után α-aminosavat kapunk termékként. Mind az imin-képzés, mind

az addukt képzés in situ történik, ha az aldehid savas oldatába ammónium-kloridot és nátrium-cianidot

adagolunk. Ezt a reakciót nevezik Strecker–Zelinszkij-szintézisnek. Az ammónium-klorid és nátrium-

cianid vizes oldatban – mint gyenge bázis és gyenge sav sók – egyensúlyi mértékben ammónia és

hidrogén-cianid elegyévé alakulnak, in situ létrehozva a reagenseket. Az aldehiddel nagyobb

reaktivitása miatt az ammónia reagál el először, és a hidrogén-cianid az így létrejövő iminre

addícionál.

viii

A reakcióelegyben az α-brómsavbromid is enolizálhat, azonban az α-brómsavbromid enol-alakja kevésbé reaktív, mint a

savbromid enol-alakja, ezért dibróm-származékok képződésére nem kell számítanunk. ix

A savas reakcióelegybe nátrium-cianidot mérünk be. x A mandulasav szisztematikus neve: 2-fenil-2-hidroxiecetsav.

5

HC NHPh

CH C

Ph

C N

H

H2N

N

CH C

Ph

H2N

N

H

OH

H

CH C

Ph

H2N NH

OH2

CH C

Ph

H2N NH2

OH

OH

H

CH C

Ph

H2N NH2

OH

OH2 CH C

Ph

H2N NH3

OH

OH CH C

Ph

H2N OH

OH

NH3

CH C

Ph

H3N O

O

NH4

NH4 Cl + Na C N NH3 Cl+ NaHC N+

HC OPh

H

NH3

CH OH

Ph

H3N

CH OH2

Ph

H2N

HC OH3

PhNH

9. ábra: A fenilglicinxi

előállítása benzaldehidből kiindulva

Ha az aldehid helyett karbonsavszármazékból indulunk ki, hasonló reakcióban α-oxosavhoz jutunk.

Karbonsav-kloridok reakciója réz(I)-cianiddal α-oxosavnitrilt eredményez, amely savas hidrolízise a

termék α-oxosavat szolgáltatja.

C O

Ph

C C

Ph

C N O

N

C C

Ph

O

N

H

OH

H

C C

Ph

O NH

OH2

C C

Ph

O NH2

OH

OH

H

C C

Ph

O NH2

OH

OH2 C C

Ph

O NH3

OH

OH C C

Ph

O OH

OH

NH3

C C

Ph

O OH

O

NH4

Cl

10. ábra: Az 2-fenil-2-oxoecetsav előállítása benzoil-kloridból kiindulva

xi

A fenilglicin szisztematikus neve: 2-amino-2-fenilecetsav, a fenilglicin ikerionos formában létezik, a karbonsav funkciós

csoport megprotonálja a bázikus aminocsoportot.

6

Megfigyelhetjük, hogy a hidrogén-cianid addíciója során a karbonil-szénatom redukálódik, míg a

cianid szénatomja oxidálódik. A +1 oxidációs állapotú aldehid karbonil-szénatomból 0 oxidációs

állapotú, míg a +3 oxidációs állapotú sav-klorid karbonil-szénatomból +2 oxidációs állapotú szénatom

lesz. A hidrogén-cianid +2 oxidációs állapotú szénatomja pedig +3 oxidációs állapotúvá válik.

C O

Ph

C C

Ph

C N O

N C C

Ph

O OH

O

Cl

+3 +3+3

+2

+2 +2

C O

Ph

CH C

Ph

C N HO

N CH C

Ph

HO OH

O

H

+1+3

+3+2

0 0

11. ábra: Oxidációs állapot változások a cianid addíció következtében. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli.

5.2.3. Harmadik stratégia: átrendeződés, intramolekuláris redox-reakció

1,2-Dioxovegyületek, melyek nem tartalmaznak α-helyzetű hidrogénatomot, bázikus közegben

intramolekuláris átrendeződéssel lejátszódó redox-reakcióval α-hidroxisavakká alakulnak át. Dialdehid

(pl. glioxál) esetén hidrogén-xii

, míg aromás diketon (pl. benzil) esetén fenilcsoport-vándorlással jár a

diszproporcionálódásixiii

reakció.

OO

H

H

OH

K

OO

H

HOH

OO

H

OHH

K KO

HO

H

OH

K+1

+1+3

-1

12. ábra: A glikolsav-kálium-sóxiv

előállítása glioxálból kiindulva intramolekuláris Cannizzaro-reakcióval. Az oxidációs

állapotokat piros szín jelöli.

A benzilxv

hasonló reakcióját benzilsav-átrendeződésnek nevezzük. Az átrendeződés során

intramolekuláris aromás elektrofil szubsztitúció játszódik le ipszo-helyzetben.xvi

OO

OH

K

OO

OH

O

HOO

K

K+2

+2+3+1

OO

OH

K

13. ábra: A benzilsav-kálium-só előállítása benzilből kiindulva átrendeződési-reakcióval. Az oxidációs állapotokat piros

szín jelöli.

5.2.4. Funkciós-csoport átalakítások:

Az α-helyettesített savak más α-helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával is

előállíthatóak, mely reakciókkal az 5.4. fejezetben foglalkozunk.

xii

A hidrogénvándorlással lejátszódó reakció tulajdonképpen egy intramolekuláris Cannizzaro-reakció. xiii

Intramolekuláris diszproporcionálódás: A molekula két azonos oxidációs állapotú csoportja között lejátszódó redox-

reakció. Az egyik csoport oxidálódik, míg a másik redukálódik. xiv

A glikolsav szisztematikus neve: 2-hidroxiecetsav xv

A benzil és benzilsav szisztematikus neve: 1,2-difeniletán-1,2-dion, illetve 2,2-difenil-2-hidroxietánsav xvi

Ipszo-szusztitúciónak nevezzük, ha a belépő csoport a kilépő csoport helyére kerül.

7

5.3. β-, γ- és δ-Helyettesített savak és észterek előállítása

5.3.1. Szénlánc-kapcsolási stratégia:

Mivel a karbonsav melletti β-, γ- és δ-pozícióban szelektív szubsztitúció nem valósítható meg, a β-, γ-

és δ-helyettesített savak és észterek előállítására a legkézenfekvőbb megoldás a szénlánc-kapcsolás.

Az összekapcsolandó két fragmens közül az egyik tartalmazza a karbonsav-észter funkciós csoportot

(vagy prekurzorát), a másik a hidroxil-, az amino-, vagy az oxo-csoport prekurzorát. Azaz ezzel a

stratégiával β-hidroxi-, β-amino-, illetve β-, γ- és δ-oxokarbonsavak és -észterek állíthatóak elő.

HR

O+ OEt

O

A

R

OH

OEt

O

H

LR

O+ OEt

O

R

O

OEt

O

R

O+ OEt

O

OEt

O

L

A

R

O

R

O

+ OEt

O

OEt

O

A

L

R

O

a

d

e

f

R

O+ L OEt

O

R

O

OEt

O

HR

O+ H

O

R

OH

H

O

H

HR

O+ OH

O

R

NH2

OH

O

H

A

b

c

14. ábra: Szénlánc-kapcsolási stratégiák. Kék színnel a karbonsav-észter funkciós-csoportot tartalmazó fragmenst, piros

színnel a karbonil-csoportot tartalmazó fragmenst, míg zöld színnel az újonnan létrejött szén-szén kötést jelöltük. L: leváló-

csoport, A: aktiváló-csoport

a. A β-hidroxikarbonsav-észterek előállítása, Reformatszkij-szintézis

Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja könnyen nukleofillá tehető, ha a szénatomnál kevésbé

elektronegatív atomot kapcsolunk hozzá. Ha α-brómecetsav-etil-észtert megfelelő fémmel kezelünk, a

Grignard-reakcióhoz hasonlóan SET-folyamatbanxvii

umpolung-reakcióxviii

játszódik le, és az

eredetileg δ+ töltésű szénatom δ– töltésűvé válik. A fémnek a magnéziumnál nagyobb

elektronegativitásúnak kell lennie, hogy a létrejövő fémorganikus vegyület az észter funkciós

csoporttal ne reagáljon el. A Reformatszkij-szintézisben cinket használunk. (ENZn = 1,6; ENMg = 1,2; a

fémorganikus vegyület reaktivitása a fém-szén kötés polaritásától függ, amely pedig a szén és a fém

elektronegativitás-különbségének a függvénye.) A Reformatszkij-reagens oldatban a karbonil-oxigén

és a cink között létrejövő datív kötéssel dimerként stabilizálódik.

xvii

SET: single electron transfer, egy-elektron-átmenet a redox reakció elemi lépése. xviii

Umpolung-reakció: átpolározás, elektrofil – nukleofil reaktivitás váltás.

8

Ha a Reformatszkij-reagens oldatához oxo-vegyületet adunk a Grignard-reakcióhoz hasonló

reakcióban β-hidroxikarbonsav-észterhez jutunk. A savas vizes feldolgozás előtti reakcióelegyben a

termék molekula a cinkkel kelát-komplexetxix

képezve stabilizálódik.

H2C OEt

O

Br

Zn

H2C OEt

O

Br Zn

H2C OEt

O

Zn

Br CH2O

O

ZnBr

Et

H2C O

O

ZnBr

Et

H2C OEt

O

Zn

Br

O

+

O

Zn

O

OEt

Br

H3O+

CH2

OOH

OEt

15. ábra: A Reformatszkij-reagens képződése és dimer szerkezete. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést jelölve.

A ciklohexanon Reformatszkij-reakciója. Piros színnel a datív kötést jelölve.

b. A β-hidroxikarbonsavak előállítása aldol-reakcióval

Az aldehidek α-helyzetű szénatomja könnyen deprotonálható, pl. az acetaldehid pKa értéke kb. 17.

Azaz:

𝐾𝑎 =[𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻2

−] × [𝐻+]

[𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻3]= 10−17

Ennek megfelelően az enolát-arány az alábbi képlettel számolható:

[𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻2−]

[𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻3]=

10−17

[𝐻+]= 10𝑝𝐻−17

Például ha az aldehidet 13 pH értékű vizes oldatba helyezzük az aldehid molekulák kb. 0,1%-a

deprotonálódik. Az így létrejött ambidens enolát-anionxx

lágy nukleofil támadást hajt végre a nem

deprotonált oxovegyület karbonil-szénatomja ellen. A nukleofil addíciós reakció, az aldol dimerizáció

végterméke a β-hidroxialdehid (aldol), melyet enyhe oxidációval β-hidroxikarbonsavvá lehet oxidálni.

H2C H

O

H

H2C H

O

OH

H3C H

O H3C

O

HCH2

H

O

Na

Na

Na

pKa ~ 17

H3C

OH

CH2

H

O

H3O+

H3C

OH

CH2

OH

O

H3C

OH

CH

H

O

Na

H

H

1) Ag2O

H2) H3O+

H3C

HC

CH

H

O

- NaOH

H3C

HC

CH

OH

O1) Ag2O

2) H3O+

16. ábra: Az acetaldehid aldol-reakciójával előállítható karbonsavak.

xix

Kelát-komplex: a központi fématomhoz a szerves ligandum több donor atommal gyűrűt képezve kapcsolódik. xx

Az enolát anion három atomra kiterjedő négyelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az α-

szénatom.

9

A lúgos közegben a köztitermék addukt-anion két tautomer formában létezik. Az enolát tautomerből

eliminációval α,β-telítetlen aldehidxxi

keletkezik, mely enyhe oxidációjával α,β-telítetlen karbonsavat

kaphatunk. Az eliminációnak a magasabb reakcióhőmérséklet kedvez. Az így szintetizált α,β-telítetlen

karbonsavakat is felhasználhatjuk β-helyettesített karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5.

fejezetben tárgyaljuk.

c. Az α,β-telítetlen karbonsavak és β-aminokarbonsavak előállítása, Knoevenagel–

Doebner-szintézis és Rodionov-szintézis

Aldehidek dikarbonsav-észter-enolátokkal végbemenő reakcióját Knoevenagel-kondenzációnak

nevezzük. Mivel a monokarbonsav-észterek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén kb. nyolc

nagyságrenddel kevésbé savanyú (pKa kb. 25) mint az aldehidek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén

(pKa kb. 17), az észter-komponens α-szénatomján aktiváló (a savasságot növelő elektronszívó)

csoportnak kell helyet foglalni. Ilyen aktiváló csoport lehet egy második karbonil-csoport. Pl. a

malonsav-dietil-észterxxii

pKa értéke kb. 13, így az aldehid és malonészter elegyét vízmentes közegben

megfelelő szerves bázissal (általában szekunder aminok, pl. piperidin, pirrolidin, stb.) kezelve a

malonészter deprotonálódik, és a malonészter-enolát-anionxxiii

indít lágy nukleofil támadást az

aldehidből és a szekunder aminból létrejött iminium-só karbonil-szénatomja ellen.

CH OEt

O

HOEt

O

pKa ~ 13

EtO

O

NH

Ph H

O

NH

EtO

O

NH

H

Ph H

OH

NH

NHPh H

OH2

NPh H

+ H2ON

OEt

O

EtO

O

NPhH

H NH

H

C OEt

O

EtO

O

CPh H

H

OEt

O

EtO

O

H

17. ábra: A malonészter és benzaldehid Knoevenagel-kondenzációja.

A Knoevenagel-kondenzáció Doebner-féle módosítása vizes közegben malonészter helyett

malonsavból indul ki, és piridint használ szerves bázisként. A reakció eredményeként α,β-telítetlen

karbonsavhoz jutunk. A piridin szerepe sokrétű, egyrészt elősegíti a malonsav-enolát képződését,

másrészt reaktív adduktot képez az aldehiddel, és végül sót képezve a köztitermék dikarbonsavval,

elősegíti annak spontán dekarboxileződését. A malonsav vizes piridines közegben részben dianiont

képez (pKa1 kb. 1,9, pKa2 kb. 5,7), és a malonát-anion a piridin közreműködésével kismértékben

enolát-anionná tautomerizál. Az enolát-anion indít lágy nukleofil támadást az aldehid-piridin-addukt

ellen. A piridin mint proton-akkceptor, illetve a piridinium-kation mint proton-donor fejti ki katalitikus

xxi

A termék triviális neve krotonaldehid, innét kapta az aldol-kondenzáció a krotonizáció elnevezést. xxii

A dietil-malonátot egyszerűen malonészternek szoktuk nevezni. xxiii

Az ambidens malonészter-enolát öt atomra kiterjedő hatelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az

α-szénatom.

10

hatását a reakció során. Az így szintetizált α,β-telítetlen karbonsavakat felhasználhatjuk β-helyettesített

karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5. fejezetben tárgyaljuk.

CH O

O

HOH

O

O

O

N

Ph H

O

N

O

O

N

H

Ph H

OH

N

O

O

O

O

OHPhH

HN

H

N

H

CO

O

CH

N

Ph

+ H2O + CO2H

H

18. ábra: A fahéjsav előállítása Knoevenagel–Doebner-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve

A reakció Rodionov-féle változatában a malonsav és aldehid elegyéhez ammónium-sót (pl.

ammónium-acetát) adunk. Az ammónia a piridinhez hasonlóan elősegíti a malonsav-enolát képződését,

valamint egyensúlyi reakcióban iminium-sót képez az aldehiddel. A malonsav-enolát az iminium-sóra

addicionál, és az addukt bomlása két úton játszódhat le. A Knoevenagel-Doebner-szintézishez hasonló

b) úton ammónia és szén-dioxid eliminációval α,β-telítetlen karbonsav keletkezik, míg az a) úton csak

szén-dioxid elimináció történik, és a köztitermék enol-alakon keresztül β-aminokarbonsav keletkezik.

Az ammónia koncentráció emelése és az alacsonyabb hőmérséklet az a) útnak, míg a magasabb

hőmérséklet a b) útnak kedvez.

CH O

O

HOH

O

O

O

NH3

Ph H

O

NH3

O

O

H3N

H

Ph H

OH

NH3

O

O

HO

O

NH2PhH

H

H3N

H

NH3

Ph H

OH2

NH2Ph H

H2ONH2 +

HH3N

HO

OH

NH2PhH

HCH2O

O

CNH3Ph

H

+/- 2H+

HNH3

a) b)CHO

O

CPhH

H

H

19. ábra: A β-fenilalaninxxiv

előállítása Rodionov-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve.

xxiv

A β-fenilalanin szisztematikus neve: 3-amino-3-fenilpropánsav, az aminosav ikerionos formában keletkezik.

11

Vegyük észre a hasonlóságot a Knoevenagel-, a Rodionov- és a Mannich-szintézis között. Mindhárom

esetben aminokból és aldehidekből in situ képzett iminium-sók reagálnak el enol-vegyületekkel, és a

reakciókörülményektől függően β-amino-, vagy α,β-telítetlen karbonil-vegyületek keletkeznek

termékként.

R2

H

R2R1

O

R'

R''

NH2

R3 H

O

R1

OH

R3 H

+ H2O

R''R'N

R2R1

O

NR3

R'

R''

H

HH

H

+

és/vagyR2 vagy H

R1

O

R3H

20. ábra: A Knoevenagel-, a Rodionov- és a Mannich-reakció általános ábrája.

Mannich: R1 = aril, R2 = H, R3 = H, R’ és R’’ = alkil(gyűrű)

Knoevenagel: R1 = OEt, R2 = COOEt, R3 = aril, R’ és R’’ = alkil(gyűrű)

Rodionov: R1 = OH, R2 = COOH, R3 = aril, R’ és R’’ = H

A szerves kémiai gyakorlatban a fenti reakciók további változatait is széleskörűen alkalmazzák.

d. A β-oxokarbonsav-észterek előállítása, Claisen-kondenzáció

Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja vízmentes közegben kismértékben deprotonálható.

Bázisként az észter alkohol komponensének nátrium-sóját használhatjuk. xxv

Az etanol pKa értéke kb.

16, míg az etil-acetát pKa értéke kb. 25. Ha az etil-acetát Ka értékét elosztjuk az etanol Ka értékével,

megkapjuk az „etil-acetát + etoxid-anion = etil-acetát-enolát-anion + etanol” reakció K egyensúlyi

állandóját, amely értékére a 10–9

értéket kapjuk.xxvi

𝐾 =[𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻2

−] × [𝐻+]

[𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻3]×

[𝐸𝑡𝑂𝐻]

[𝐸𝑡𝑂−] × [𝐻+]=

[𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻2−] × [𝐸𝑡𝑂𝐻]

[𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻3] × [𝐸𝑡𝑂−]=

10−25

10−16= 10−9

Az így létrejött észter-enolát-anion lágy nukleofilként rátámad a nem deprotonált észter molekula

karbonil-csoportjára, és a BAc2 mechanizmus szerinti reakció során etoxid-anion lép ki az adduktból.

H2C OEt

O

H

H2C OEt

O

OEt

H3C OEt

OH3C

O

OEt

O

O

EtH3C

O

O

CH2

Et

O

O

Et

Na

Na

Na

Na

pKa ~ 25

pKa ~ 11

H3C

O

CH

O

O

Et

Na

HOEt

H3O+

H3C

O

CH2

O

O

Et

21. ábra: A Claisen-kondenzáció. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve.

xxv

Az alkalmazott alkoholát bázis anionja nukleofilként rátámadva az észter karbonil-szénatomjára BAc2 mechaniznusú

átészterezést hajthat végre. Ha az alkoholát-bázis megegyezik az észter alkohol komponensével a végbemenő átészterezés

nem hoz létre érzékelhető összetétel változást. Másik lehetőség, hogy nem nukleofil bázist használunk a deprotonálásra. xxvi

Például, ha poláris aprótikus szerves oldószerben (pl. THF) 1 mól etil-acetátot 1 mól nátrium-etoxiddal reagáltatjuk,

akkor kb. 3,16 10–5

mól enolát-anion keletkezik.

12

A termék β-oxokarbonsav-észter két karbonil-csoport közötti metilén-csoportja (pKa kb. 11) 14

nagyságrenddel savasabb, mint a kiindulási észter metil-csoportja (pKa kb. 25), ezért a reakcióelegyben

gyakorlatilag teljes mértékben deprotonálódik. Az így létrejövő öt atomra kiterjedő hatelektronos π-

rendszerrel rendelkező β-oxokarbonsav-észter-enolát-anion a nátrium-kationnal kelát-komplexet

képezve stabilizálódik, ezért az egyensúlyi reakció eltolódik a termékképződés irányába. A

reakcióelegyből a termék β-oxokarbonsav-etil-észtertxxvii

savas feldolgozással kaphatjuk meg.

Ha egy α-helyzetben nem deprotonálható és egy α-helyzetben deprotonálható észter elegyét kezeljük

megfelelő bázissal vegyes Claisen-kondenzáció játszódik le, mely során a deprotonálható észter

enolátja indít nukleofil támadást a nem deprotonálható észter karbonil-szénatomja ellen.

Ph OEt

O+

H3C OEt

O

Ph

O

OEt

O

OEt

O+

H3C OEt

O O

OEt

O

EtO

O

EtO

O

NaOEt

NaOEt

22. ábra: A vegyes Claisen-kondenzáció. A benzoilecetsav-etil-észter és oxálecetsav-etil-észter előállítása.

xxviii

Alternatív lehetőség a β-oxokarbonsav-észterek előállítására, hogy ketont reagáltatunk dietil-

karbonáttal megfelelő bázis jelenlétében. Ez esetben a ketonból képződik az enolát, amely a szénsav-

észter karbonil-szénatomja ellen indít támadást.

H3C CH2

O

H3C CH2

O

OEt

EtO OEt

OH3C

O

O

O

EtH3C

O

O

CH2

Et

O

O

Et

Na

Na

Na

Na

pKa ~ 20

pKa ~ 11

H3C

O

CH

O

O

Et

Na

HOEt

H3O+

H3C

O

CH2

O

O

Et

H

OEt

23. ábra: Az aceton és a dietil-karbonát Claisen-reakciója. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve.

e. A γ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel

A legegyszerűbb β-oxokarbonsav-észtert, az acetecetésztert használhatjuk kiinduló anyagként γ-

oxokarbonsav-észterek előállításához. Az acetecetészter metiléncsoportjának pKa értéke kb. 11, azaz

alkoholos oldatban nátrium-etoxid bázis hatására deprotonálódik, és ha az így létrejövő enolát-aniont

α-brómecetsav-etil-észterrel alkilezzük egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter

oxocsoportja az újonnan beépített észter-csoporthoz képest γ-helyzetben található. Ha e köztitermék

észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az

acetecetészterben lévő észtercsoportból létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud

létrehozni az oxocsoporttal. E hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán

xxvii

A termék triviális neve acetecetészter, szisztematikus neve: etil-(3-oxobutanoát), és további használatos neve még az

etil-acetoacetát. xxviii

A termékek szisztematikus nevei: etil-(3-fenil-3-oxopropanoát) és dietil-(2-oxobutanoát).

13

dekarboxileződést eredményez, aminek eredményeként létrejött enol-alak γ-oxokarbonsavvá

tautomerizál.

H3C

O

O

CH2

Et

O

O

Et

Na

pKa ~ 11

H3C

O

CH

O

O

Et

Na

2.) H3O+

BrO

O

Et

H3C

O

CH O

O

Et

O

OEt

H3C

O

CO

O

O

OH

H

1.) NaOH

H3C

OH

CH

O

OH

H3C

O

O

OH

- CO2

H

24. ábra: A γ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a

kilépő szén-dioxidot jelölve.

f. A δ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel

Az acetecetésztert felhasználhatjuk kiinduló anyagként δ-oxokarbonsav-észterek előállításához is. Ha

az acetecetészter deprotonálásával létrejövő enolát-aniont β-brómpropionsav-etil-észterrel alkilezzük

egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter oxocsoportja az újonnan beépített észter-

csoporthoz képest δ-helyzetben található. Ha e köztitermék észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk,

majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az acetecetészterben lévő észtercsoportból

létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud létrehozni az oxocsoporttal. E

hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán dekarboxileződést eredményez, aminek

eredményeként létrejött enol-alak δ-oxokarbonsavvá tautomerizál.

H3C

O

O

CH2

Et

O

O

Et

Na

pKa ~ 11

H3C

O

CH

O

O

Et

Na

2.) H3O+

Br

O O

Et

H3C

O

CH O

O

Et

H3C

O

CO

OH

1.) NaOH

H3C

OH

CH

H3C

O

- CO2

H

O O

Et

HO O

HO O

HO O

25. ábra: A δ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a

kilépő szén-dioxidot jelölve.

14

5.3.2. Funkciós-csoport átalakítások:

A további helyettesített savak más helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával állíthatóak

elő, mely reakciókkal az 5.5. fejezetben foglalkozunk.

5.4. α-Helyettesített savak reaktivitása

Az α-helyettesített karbonsavak karbonilcsoportja és α-helyzetű funkciós csoportja egyaránt –I

effektust fejt ki az α-szénatomra. Az α-helyzetű funkciós csoporton lévő magányos elektronpár

ellenben nem tud +M effektustxxix

kifejteni, mert az α-szénatom sp3 hibridállapotú. E közvetlen

induktív kölcsönhatás eredményeként az α-helyzetű szubsztituens elektronegativitásának

függvényében növeli a karbonsav saverősségét, míg a karboxilcsoport növeli az α-szénatom δ+

töltését, így növeli az α-szénatomra történő nukleofil támadás valószínűségét.

5.4.1. Az α-helyettesített karbonsavak savas tulajdonságai

A saverősséget a pKa értékkel tudjuk számszerűsíteni. A pKa érték a savas disszociációs egyensúlyi

állandó negatív logaritmusa.

𝐾𝑎 =[𝐴𝑐𝑂−] × [𝐻3𝑂+]

[𝐴𝑐𝑂𝐻] 𝑝𝐾𝑎 = −𝑙𝑜𝑔𝐾𝑎

H3C

O

OH

H2C

O

OHOH

H2C

O

OHI

H2C

O

OHBr

H2C

O

OHCl

4,76pKa 3,83 3,16 2,90 2,86

HC

O

OHCl

C

O

OHCl

C

O

OHF

1,29 0,65 0

Cl Cl

Cl

F

F

26. ábra: Néhány α-helyettesített karbonsav saverőssége.

Az ecetsav esetén a pKa = 4,76, azaz a Ka = 1,74 10–5

, ezt az értéket behelyettesítve a fenti képletbe,

feltételezve, hogy [AcO–] = [H3O

+] = x, azt kapjuk, hogy x = 4,16 10

–3, azaz az ecetsav kb. 0,4%-a

disszociál vizes közegben.

1,74 × 10−5 =𝑥2

1 − 𝑥 𝑥 = 4,16 × 10−3

Ha ugyanezt a számítást a trifluorecetsavra végezzük el, akkor pKa = 0, azaz a Ka = 1.

1 =𝑥2

1 − 𝑥 𝑥 = 0,618

Azaz a trifluorecetsav 61,8%-a disszociál vizes közegben.

Az α-oxosav glioxilsavxxx

közepes erősségű sav, pKa = 3,33; ez esetben a karboxilcsoport

elektronvonzó hatása miatt az aldehidcsoport reaktivitása megnő, és a vegyület stabil hidrátot képez.

Ezért a vizes közegben mért pKa érték ehhez az alakhoz, azaz a 2,2-dihidroxiecetsavhoz tartozik. Ezt

bizonyítja az is, hogy az aldehidcsoportnál kevésbé elektronvonzó karbonsavcsoportot tartalmazó

oxálsav pKa1 értéke jóval kisebb, 1,27, azaz az oxálsav erősebb sav, mint a glioxilsav–hidrát. Az

xxix

Mezomer (M) effektusnak nevezzük a p-típusú magányos elektronpárok, üres p-pályák, illetve π-elektronfelhők

kölcsönhatását. Ha a vizsgált szénatom elektronsűrűsége az elektron-eltolódás hatására nő, a kölcsönhatást +M, ha az

elektronsűrűség csökken, –M effektusnak nevezzük. xxx

A glioxilsav szisztematikus neve: 2-oxoecetsav, hidrátja a 2,2-dihidroxiecetsav

15

oxálsav monoanionja ellenben már jóval kevésbé hajlandó elveszteni a másik karboxilcsoporton

található protont, így a pKa2 értéke már közel esik az ecetsav pKa értékéhez.

HC

O

OH

CH

O

OH

3,33pKa

O

OH

O

OH

O

O

1,27 4,27

O HO

HOH2O

O

HO

pKa1 pKa2

O

O

O

O

CH

O

OHO

HO

27. ábra: A glioxilsav és az oxálsav savas disszociációs egyensúlyai

5.4.2. Az α-helyettesített karbonsavak átalakítása más α-helyettesített karbonsavakká

Az α-helyettesített karbonsavakat az α-szénatom viszonylag nagy δ+ töltése miatt könnyen át lehet

alakítani más α-helyettesített karbonsavakká.

COOHR

Hlg

COOR

OH2 NaOH

Na

2 NH4OHCOOR

NH3

+ NH4Cl + H2O

+ NaCl

COOHR

OH

COClR

Cl

2 SOCl2

cc. HBr COOHR

Br

+ H2O

+ 2 SO2 + 2 HCl

H2O COOHR

Cl+ HCl

COOR

NH3

COOHR

OHNaNO2 + HCl

COOHR

Br

+ Na2SO4 + N2 + 2 H2O

+ NaCl + N2 + H2O

NaNO2 + H2SO4

COOR

N2

COOR

N2

-N2

H2O

-N2

NaBr

28. ábra: Az α-helyettesített savak átalakításai

Az α-halogénkarbonsavakat bázikus közegű nukleofil szubsztitúciós reakciókban α-hidroxi- és α-

aminosavakká tudjuk átalakítani. A α-aminosavak ikerionos szerkezetűek,xxxi

emiatt nem kell az

ammónia többszörös alkilezésével számolnunk.

xxxi

A karbonsav funkciós csoport protonálja a bázikus aminocsoportot, emiatt az elveszti nukleofil reaktivitását, és nem

reagál el további halogénvegyülettel.

16

Az α-hidroxikarbonsavakat savkatalizált nukleofil szubsztitúcióval tudjuk α-halogénkarbonsavakká

átalakítani, e reakció ellenben csak cc.HBr alkalmazása esetén jár jó termeléssel. A klórszármazékot

tionil-klorid alkalmazásával tudjuk előállítani. Az első lépésben az α-klórsavklorid keletkezik, amelyet

vízzel hidrolizálva lehet α-klórsavvá átalakítani.

Az α-aminosavak nitrozálása a már ismert módon nem izolálható diazónium-vegyületek képződéséhez

vezet, amelyek az alifás diazónium-vegyületeknél ismertetett módon azonnal α-hidroxikarbonsavakká,

vagy α-brómkarbonsavakká alakulnak át.

5.5. A β-, γ- és δ-helyettesített savak, valamint α,β-telítetlen savak reaktivitása

A β-helyettesített savakból eliminációval α,β-telítetlen savak, míg az α,β-telítetlen savakból nukleofil

addícióval β-helyettesített savak állíthatóak elő.

5.5.1. A β-helyettesített karbonsavak és α,β-telítetlen savak addíciós-eliminációs reakciói

Az eliminációk a β-helyettesített savak α-szénatomján lévő savas hidrogén és a β-helyzetű funkciós

csoport távozásával játszódnak le. Az elimináció β-halogénkarbonsavak esetén bázikus, míg β-

hidroxikarbonsavak esetén savas körülmények között játszódik le. A β-aminosavakból termikus

hatásra történik az elimináció. A β-hidroxi- és a β-aminosavak esetén az α-szénatomra ható, az

elimináció lejátszódásához elégséges –I effektus csak akkor jön létre, ha a β-hidroxi- és a β-

aminocsoport protonálva van. A β-aminosavak ikerionos szerkezete miatt ez már közel semleges pH-n

megvalósul, míg a β-hidroxisavak esetén csak a megfelelően savas körülmények között.

Y

OX

Y

O

H H

X = Hlg, OH2+, NH3

+

B

+ HB + X'

X' = Hlg-, H2O, NH3

Y = O-, OH, O- Y = O-, OH, O-

B = OH-, H2O, NH3 HB = H2O, H3O+, NH4+

29. ábra: β-helyettesített savakban érvényesülő induktív kölcsönhatások (piros nyílak a –I effektusokat ábrázolják), és az

elimináció során létrejövő elektroneltolódások

Az α,β-telítetlen karbonsavak az α- és β-helyzetű szénatomra valamint a karbonil-csoportra kiterjedő

négyelektronos delokalizált π-rendszerrel rendelkeznek. A π-rendszer erőteljesen polarizált, a β-

szénatomon δ+, míg a karbonil-oxigénen δ– töltés alakul ki. A kötésrendszer HOMO-pályája az

oxigén py magányos elektronpárja. Ennek megfelelően a vegyület nukleofil reakciócentruma az

oxigén, míg elektrofil reakciócentruma a β-szénatom, és így a delokalizált π-rendszerre történő addíció

e két atomon játszódik le.xxxii

C C C O

30. ábra: α,β-telítetlen savak delokalizált π-rendszere, az ábra csak a π-rendszer pillératomjait ábrázolja.

σ-kötések: fekete; πz-kötés: kék

spx-hibrid magányos elektronpár: rózsaszín

py magányos elektronpár: piros

xxxii

Az addíció megfelel a butadién 1,4-addíciójának.

17

Nézzük példaként a hidrogén-halogenid addíciót. A proton a karbonil-oxigénre, míg a halogenid-ion a

β-szénatomra kapcsolódik, továbbá a πz-rendszer a karbonil- és az α-szénatomokra korlátozódik. Az

így létrejött enol-alak gyors reakcióban a stabil karbonsav-alakká izomerizál. A reakció formálisan

olyan, mintha az α,β-kettőskötésre történt volna az addíció.

Y

OX'

Y

O

H H

X = Hlg-, H2O, NH3, CN- X' = Hlg, HO, NH3+, CN

Y = OH Y = OH, OH, O-, OH

O

OH

H

Br

OH

OHBrH

H

O

OHBrH

X

31. ábra: A krotonsavxxxiii

hidrogén-bromid addíciója, illetve az α,β-telítetlen savak addíciós reakciói

Az addíciós–eliminációs reakciók felhasználásával a következő átalakítások hajthatóak végre:

COOH COOH

Br

HBr

NaOH

HBr

NaOH

COOH

OH

COO

NH3

NH3

HCN

COOH

CN

H3O+COOH

COOH

COOEt

O

1) NaBH4

COOH

Cl

OO

AgOH

HNO

1) SOCl2 2) H2O

DCC

NH3

NH3

2) H2O

32. ábra: β-helyettesített karbonsavak reakciói

A β-oxokarbonsav-észterek enyhe redukciójával β-hidroxikarbonsavakhoz jutunk. A nátrium-

tetrahidridoborátxxxiv

az észter-karbonilcsoportot nem, csak a reaktívabb keton-karbonilcsoportot

redukálja.

A β-hidroxikarbonsavak tionil-kloriddal β-klórkarbonsav-kloriddá alakítható, mely hidrolízisével β-

klórkarbonsavhoz jutunk. A β-halogénkarbonsavak ezüst-hidroxiddal β-laktonokká (négytagú gyűrűs

észter) alakíthatóak, e reakcióval részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk. A β-hidroxikarbonsavak

xxxiii

A krotonsav szisztematikus neve but-2-énsav. xxxiv

Egyszerűen nátrium-borohidrid.

18

savas közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak. Erősebben savas közegben

megtörténik a hidrogén-halogenid addíció az α,β-telítetlen karbonsavra, és így β-halogénkarbonsavat

kapunk. A β-halogénkarbonsavak lúgos közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak, az

α,β-telítetlen karbonsavak további lúgos vizes kezelése β-hidroxikarbonsavakat eredményez.

Az α,β-telítetlen karbonsavak ammóniás közegben β-aminokarbonsavakká alakulnak. Ugyancsak β-

aminokarbonsavakhoz jutunk a β-halogénkarbonsavak ammóniás reakciójával. A β-aminokarbonsavak

hevítés hatására ammóniát vesztve visszaalakulnak α,β-telítetlen karbonsavvá. A β-aminokarbonsavak

diciklohexilkarbodiimiddel β-laktámokká (négytagú gyűrűs amid) alakíthatóak, e reakcióval

részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk.

Az α,β-telítetlen karbonsavakra szén-nukleofilek (pl. hidrogén-cianid) is addícionálhatóak. E reakciót

nevezzük Michael-addíciónak. A hidrogén-cianid addícióval kapott dikarbonsav-mononitril

dikarbonsavvá hidrolizálható.

5.5.2. A γ- és δ-helyettesített savak funkcióscsoport átalakításai

Ahogy az 5.3.1) fejezet e) és f) szakaszaiban említettük, hogy acetecetészter-szintézissel γ- és δ-

oxosavakat lehet előállítani. A további γ- és δ-helyettesített karbonsavakat ezekből az oxosavakból

kiindulva lehet szintetizálni.

A γ- és δ-hidroxikarbonsavakat a γ- és δ-oxokarbonsav-észterek enyhe nátrium-borohidrides

redukciójával lehet előállítani. A γ- és δ-halogénkarbonsavakat a γ- és δ-hidroxikarbonsavakból lehet

előállítani; klórszubsztituens esetén a tionil-kloridos reakcióval kapott klórkarbonsav-klorid

hidrolízise, míg brómszubsztituens esetén a cc. hidrogén-bromidos kezelés a megvalósítás módja. A γ-

és δ-halogénkarbonsavak ammóniás reakciója γ- és δ-aminokarbonsavakat eredményez.

O

OH

Hlg

O

O

NH3

NH3

O

OH

OH1) SOCl2, 2) H3O+

O

OEt

O

1) NaBH4, 2) H3O+

(1)

(2) (3)

cc.HBr

33. ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-halogénpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) előállítása.

O

OH

O

O

Hlg H3N

NH3

O

OH

1) SOCl2, 2) H3O+

O

OEt1) NaBH4, 2) H3O+

OHO

(1)

(2) (3)

cc.HBr

34. ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-halohgénhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) előállítása

19

5.6. Helyettesített savak gyűrűképzési reakciói, laktonok és laktámok előállítása

A helyettesített karbonsavak két funkciós csoportja megfelelő feltételek esetén egymással is

elreagálhat. Az így létrejövő gyűrűs észtereket laktonoknak, míg gyűrűs savamidokat laktámoknak

nevezzük. A gyűrűtagszámot a gyűrűzárásban résztvevő második funkciós csoport helyzetétől függően

α- (háromtagú gyűrű), β- (négytagú gyűrű), γ- (öttagú gyűrű), δ- (hattagú gyűrű), stb. görög betűkkel

jelöljük. Az α-laktonok nagyon feszült gyűrűrendszere általában a keletkezését követően azonnal in

situ továbbreagál, a β-laktámgyűrű fontos természetes és szintetikus antibiotikumok vázában

megtalálható, a γ- és δ-laktonok és -laktámok képződnek legkönnyebben, de ismertek a nagyobb

gyűrűtagszámú makrocilusok is.

OH

OMe

MeOH

Et

O

Me

Me

O

OH

O

OHO

Me

NMe Me

O

OMe

Me

MeOH

N

S

COOHO

HN

O

Ph

35. ábra: A β-laktámvázas Penicillin G és a 14-tagú makrociklusos gyűrűs lakton eritromicin képlete

5.6.1. Az α-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói

Az α-halogénkarbonsavak a nagyon reaktív háromtagú α-laktonokká alakíthatók, míg az α-

hidroxikarbonsavak és α-aminokarbonsavak melegítés hatására végbemenő kondenzációs reakcióval

gyűrűs dilaktonokká, illetve gyűrűs dilaktámokká alakulnak át.

Az α-laktonok a közegben jelen lévő nukleofillal elreagálva azonnal kinyílnak. Mind a lakton-

képződés, mind a laktongyűrű kinyílása inverzióval lejátszódó folyamat, ezért a termék molekula

konfigurációja megegyezik a kiindulási molekula konfigurációjával.xxxv

A laktongyűrű képződése

során a karboxilát-anion indít intramolekuláris nukleofil támadást az ezüst-kation elektrofil vonzóereje

miatt megnövekedett parciális pozitív töltésű α-szénatom ellen, majd az oldószer víz támadása nyitja

ki a laktongyűrűt.

C

O

OH

C

Br

H3CAgOH

C

O

OBr

H3CH3C

O

OH

Ag

H2OH H

S R

C

O

OHHO

H3C

H

S

+

+ AgBr

36. ábra: Az (S)-2-brómpropánsav átalakítása (S)-tejsavvá α-lakton intermedieren keresztül.

A konfiguráció zöld színnel jelölve.

A háromtagú α-laktongyűrű nem kedvezményezett képződése miatt az α-hidroxikarbonsavak és α-

aminokarbonsavak oldatát melegítve két-két molekula részvételével játszódik le a kondenzációs

gyűrűképződési reakció hattagú gyűrűs dilaktonokat, illetve dilaktámokat eredményezve.

xxxv

Inverziónak nevezzük azt a folyamatot, amikor a belépő csoport a távozó csoporttal ellentétes oldalról megközelítve az

sp3 hibridállapotú reakciócentrumot térszerkezetileg „átfordítja” a tetraédert. Retenciónak nevezzük, ha a belépő csoport

térszerkezetileg a tetraéder ugyanarra az oldalára kerül, ahonnét a távozó csoport kilépett. Az SN2 mechanizmusú

szubsztitúció inverzióval játszódik le. A kétszer lejátszódó inverzió retenciót eredményez.

20

C

O

OHHO

H3C

H

C

O

HO OH

CH3

H

O O

O

OH3C

CH3

+ 2 H2O

C

O

OHH2N

H3C

H

C

O

HO NH2

CH3

H

HN NH

O

OH3C

CH3

+ 2 H2O

C

O

OH3N

H3C

H

C

O

O NH3

CH3

H

37. ábra: Az (S)-tejsav és az (S)-alanin dilaktontxxxvi

, illetve dilaktámotxxxvii

eredményező reakciója.

5.6.2. A β-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói

A négytagú β-lakton- és -laktámgyűrű képződése sem kedvezményezett, ezért a β-hidroxikarbonsavak

és β-aminokarbonsavak oldatát melegítve eliminációs reakciók játszódnak le. Ezekkel a reakciókkal az

5.5. fejezetben foglalkoztunk. Ez esetben dilakton-, illetve dilaktám-képződés sem játszódik le, mert

nyolctagú gyűrűk képződése sem kedvezményezett. A β-laktonok β-halogénkarbonsavak ezüst-

hidroxidos reakciójával állíthatóak elő. A β-lakton-képződés inverzióval lejátszódó folyamat.

C C

Br

H3CAgOH

C

Br

H3CH3CH

Ag+ H2O

H H

S R + AgBr

HO

O

O

O

OO

38. ábra: Az (S)-3-brómbutánsav átalakítása (R)-β-laktonná

xxxviii. A konfiguráció zöld színnel jelölve.

A β-laktámok β-aminokarbonsavak diciklohexilkarbodiimiddel kiváltott víz-eliminációs reakciójával

állíthatóak elő. A β-laktám-képződés nem változtatja meg az aszimmetrikus β-szénatom

konfigurációját. A diciklohexilkarbodiimid az aminosavval vegyes karbonsav-szénsav-anhidridet

képez, így aktiválva a karbonil-szénatomot az aminocsoport nukleofil támadása fogadására.

C C

H3N

H3C

C

H2N

H3CH3CHH H

S SO

O

NH

ODCC

O

O

HN

N +

O

HN

NH

39. ábra: Az (S)-3-aminobutánsav átalakítása DCC segítségével (S)-β-laktámmá

xxxix. A konfiguráció zöld színnel jelölve.

5.6.3. A γ- és δ-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói

Az öt- és hattagú γ- és δ-lakton- és -laktámgyűrű képződése ellenben kedvezményezett, ezért a γ- és δ-

hidroxikarbonsavak, illetve γ- és δ-aminokarbonsavak oldatát melegítve gyűrűképzési reakciók

játszódnak le. A laktonképződés egyensúlyi folyamat, a vízkilépést savas katalízissel kell elősegíteni, a

gyűrűfelnyílás (észter-hidrolízis) lúgos közegben játszódik le. A γ- és δ-halogénkarbonsavak nátrium-

hidroxidos reakciójával ugyancsak γ- és δ-laktonokhoz jutunk.

xxxvi

A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxán-2,5-dion xxxvii

A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetilpiperazin-2,5-dion xxxviii

A termék szisztematikus neve: (4R)-4-metiloxetán-2-on xxxix

A termék szisztematikus neve: (4S)-4-metilazetidin-2-on

21

NaOH

+ H2O + NaCl

O

OH

Cl

O

O

NaOH

O

O

OH

HCl

Na

+ H2O

O

O

NH3

NH

O

NH3

(1)(2)

(3)(5)

(4)

40. ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-klórpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) gyűrűképzési reakciói.xl

NaOH

+ H2O + NaCl

O

OH NaOH

O

O

HCl

Na

+ H2O

O

O

Cl

H3N

O

NH

O

HO

O

NH3

(1)(2)

(3)

(4)

(5)

41. ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-klórhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) gyűrűképzési reakciói.xli

A gyűrűzáródási reakciók egy speciális fajtája a gyűrű-lánc tautoméria.xlii

A gyűrű-lánc tautoméria

többek között a 4- és 5-hidroxi-oxovegyületek, illetve 4- és 5-oxokarbonsavak jellemző reakciója. A

hidroxi-oxovegyületek gyűrűzárási reakcióját savkatalízissel lehet felgyorsítani, míg az

oxokarbonsavak esetén a karbonsav funkciós csoport katalizálja a reakciót. A hidroxi-oxovegyületek

gyűrűzárt alakját laktol-gyűrűnek, míg az oxokarbonsavak gyűrűzárt alakját hidroxilakton-gyűrűnek

nevezzük. O

OH

O

O

O

OH

O

O

OH

OH

H

O

O

HOH

OH

H

OH

H

(1)

(2)

(3)

(4) 42. ábra: A 4-oxopentánsav (1), illetve a 4-hidroxipentanal (2) gyűrű-lánc tautomer egyensúlya.

xliii

A laktolképződéssel részletesebben a szénhidrátoknál fogunk foglalkozni.

xl

A gyűrűs termékek neve: 5-metiltetrahidrofurán-2-on (4) és 5-metilpirrolidin-2-on (5). xli

A gyűrűs termékek neve: 6-metiltetrahidro-2H-pirán-2-on (4), 6-metilpiperidin-2-on (5). xlii

Tautomer egyensúlynak nevezzük, ha két vagy több szerkezeti (konstitúciós) izomer egymással spontán reverzibilis

egyensúlyt alakít ki. A tautomer egyensúlyok két fő típusa az ún. prototróp (protonvándorlással lejátszódó) tauméria (mint

pl. az oxo-enol egyensúly) és a gyűrű-lánc tautoméria. xliii

A gyűrűs termékek neve: 5-hidroxi-5-metiltetrahidrofurán-2-on (3), 5-metiltetrahidrofurán-2-ol (4).