Antipyretic-analgesic Antipyretic-analgesic and antiinflammatory and antiinflammatory

drugsdrugs

西安交通大学医学院药理系西安交通大学医学院药理系马 欣马 欣

药理

解热镇痛药概述药理

解热镇痛药解热镇痛药 (antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，大多数为一类具有解热、镇痛药理作用，大多数还有显著抗炎、抗风湿作用的药物还有显著抗炎、抗风湿作用的药物

解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)

非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（ non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ）

解热镇痛药发展史 :

简史

药理

1750 年：柳树皮治疗“发热”取得成功，

柳树皮苦味苷——名为“水杨苷”

1838 年：从水杨苷制成水杨酸

1860 年：用酚合成水杨酸

1875 年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热

1899 年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市

1750 年：柳树皮治疗“发热”取得成功，

柳树皮苦味苷——名为“水杨苷”

1838 年：从水杨苷制成水杨酸

1860 年：用酚合成水杨酸

1875 年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热

1899 年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市

20 世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、

吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世

近年来：选择性环氧合酶 -2 抑制剂（ selective inhibitors of cyclooxygenase-

2 ， COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮

20 世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、

吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世

近年来：选择性环氧合酶 -2 抑制剂（ selective inhibitors of cyclooxygenase-

2 ， COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮

解热镇痛药发展史 :

药理

常用的解热镇痛抗炎药：

按化学结构

1 、水杨酸类：乙酰水杨酸

2 、苯胺类： 对乙酰氨基酚 ( 几无抗炎作用 )

3 、吡唑酮类：保泰松

4 、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、萘普生、布洛芬、双氯芬酸

解热镇痛抗炎药又称为非甾体抗炎药

nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID

本类药物抑制环氧合酶的活性，从而抑制了体内前列腺素 (prostaglandin ， PG) 的生物合成

PG的生物活性及其代谢的调节

膜磷脂抑 制 甾体

抗炎药

PGF2 PGE2 TXA2

前列腺素合成酶

血栓素合成酶( 血小板 )

PGI2

前列环素 合成酶( 血管内皮 ) LT

白三烯

脂氧酶 花生四烯酸

磷脂酶 A2

非甾体抗炎药抑 制

收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应

抑制血小 板凝集扩张血管

收缩支气管收缩血管收缩子宫

舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜

促进血小 板聚集收缩血管

环氧合酶

PGHPGH22

共同作用机制通过抑制环氧合酶

(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制 PG 的合成

COX-1

COX-2

药理

COX 类型与作用COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能

等的调节COX-2

COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能

等的调节COX-2

炎症

诱导诱导各种损伤因子 细胞因子

生成蛋白酶， PG, 致炎介质

COX-1 COX-2

结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中

功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用抑制 不良反应 治疗作用

COX-1 和 COX-2 的特性比较

分 类

选择性的环氧合酶抑制药选择性的环氧合酶抑制药

非选择性的环氧合酶抑制非选择性的环氧合酶抑制药药

共同作用

解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用

药理

1 . Antipyretic effect :

发热机制（ PG 基础） : 体温调节中枢使体温调节点 ↑（ >3700CC）

体温

产热↑ 散热↓

致热源 中枢 PG ↑

解热机制 :

解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG 合成与释放，使体温调节点恢复正常

解热镇痛药

抑制 COX

放大疼痛放大疼痛

2. Analgesic effect:疼痛机制 : 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质

PG 缓激肽 组胺

刺激痛觉感受器刺激痛觉感受器引起疼痛引起疼痛

痛觉感受器痛觉感受器增敏增敏

镇痛机制：解热镇痛药抑制局部 PG 的合成产生镇痛作用

Aspirin 和 Morphine在镇痛作用方面的比较

Aspirin Morphine作用部位 主要在外周 中枢

作用机制 抑制 COX抑制 PG 合成

激动阿片受体抑制 SP 释放

效 能 中等 强大临床应用 慢性钝痛 剧烈疼痛不良反应

欣快症罕见 易产生呼吸抑制

依赖性

3. An anti-inflammatory action

血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用

炎症介质PG:

抗炎抗风湿作用机制 :

解热镇痛抗炎药通过抑制抑制 PGPG 的合成的合成 , 可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用 , 控制症状。

(( 但不能根治，也不能防止病情的发展但不能根治，也不能防止病情的发展 ))

非选择性的环氧合酶抑制药非选择性的环氧合酶抑制药

水杨酸类阿司匹林 (aspirin)

第一节第一节第一节第一节

COOH

O C

O

CH3

代谢 : 水杨酸主要在肝脏代谢 , 自肾排泄； Aspirin≤ 1g t1/2= 2-3 h ( 恒比消除 )

Aspirin≥ 1g t1/2=15-30 h ( 恒量消除 )

易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间

一、体内过程

排泄 :

尿液 pH 值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性 , 尿液碱化时药物解离多 , 肾小管重吸收少。

如药物过量中毒时，可用 NaHCO3 碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。

体内过程

1 解热镇痛2 抗炎抗风湿3 影响血小板的功能

二、作用与应用

1 发热、慢性钝痛

2 风湿性和类风湿性关节炎

3 预防血栓、栓塞性疾病

作用

应用

24-48h可缓解急性风湿患者的症状 , 是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。

（用于抗风湿时 ,剂量较大 ,应防止中毒）

可降低发热患者的体温 ;迅速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状

1. 1. 解热镇痛抗炎抗风湿解热镇痛抗炎抗风湿作用较强

血栓素 (TXA2) 为血小板释放和聚集的诱导物 ,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用 , 血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高

抑制血小板血小板中的 COX-1小剂量小剂量 血小板中 TXA2↓

抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞血管壁细胞中 COX-1大剂量大剂量

促进血栓形成

前列环素(PGI2)↓

小剂量 aspirin 用于防止血栓形成

2. 影响血小板的功能

1. 胃肠道反应2. 凝血障碍3. 水杨酸反应4. 过敏反应5. 瑞夷综合征6. 对肾脏的影响

三、不良反应

发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适 ; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。

①对胃粘膜的直接刺激作用 ②浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区 (CTZ)引起呕吐 ③抑制了 PG( 如 PGE2) 对胃粘 膜的保护作用

机制机制

可能的

可能的

1. 胃肠道反应

2. 凝血障碍

一般剂量引起 TXA2/PGI2比值下降 , 抑制血小板聚集延长出血时间

较大剂量或长期应用还可造成出血倾向

严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素 K 缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用

抑制凝血酶原形成（ ≥ 5g

）

血管内皮可合成COX

3. 水杨酸反应

用量过大时 可引起头痛 , 恶心、呕吐、视听功能减退等反应 , 称为水杨酸反应

严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷

治疗： 促进排泄 : 静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速 其排泄 对症支持治疗

抑制环氧酶 抑制环氧酶 PG PG 合成受阻合成受阻

4. 过敏反应 荨麻疹,血管神经性水肿 ,过敏性休克 (少数 ) 某些可诱发阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘发生机理：

经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘

哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用

5. 瑞夷综合征 (Reye’s syndrome ）

病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现

表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高

少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病 ( 流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等 )慎用

6. 对肾脏的影响

对正常人群影响较小 对特殊人群 ( 老年及心、肝、肾功能损害者 )

易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制 PGs 合成，取消前列腺素的

代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足

其它解热镇痛抗炎药

苯胺类有机酸类吡唑酮类

苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）

一、作用特点1. 对中枢 PG 合成酶的抑制作用强，对外

周 PG 合成酶的抑制作用较弱2. 无明显抗炎抗风湿作用3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似

aspirin, 镇痛作用部位可能在中枢

用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者

治疗量对胃肠道无刺激性 代谢后的羟化物可使血红 蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血

大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害

二、不良反应

有机酸类

解热镇痛抗炎作用强大 主要用于急性风湿性

和类风湿性关节炎和癌性发热等

不良反应较多

胃肠道反应CNS 作用

造血障碍过敏反应

消炎痛（吲哚美辛）

布洛芬（芬必得）

作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同 aspirin ，抗炎作用更突出。

用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。

主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡 ,偶见视力障碍。

吡唑酮类

抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用

保泰松、羟基保泰松

烷酮类 萘丁美酮

前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药 不良反应较轻。

第二节 选择性的第二节 选择性的cox-cox-2 2 抑制药抑制药

第二节 选择性的第二节 选择性的cox-cox-2 2 抑制药抑制药

塞来昔布 ( celecoxib )

1. 选择性抑制 COX-2 2. 解热 , 镇痛 , 抗炎药理作用 3. 胃肠道不良反应轻 , 不影响血小板功能 4. 治疗骨关节炎 , 类风湿性关节炎

不良反应腹泻 ,消化不良 , 肝 , 肾不良反应 , 有心脏病

史 , 高血压 ,糖尿病患者慎用