Mä˙Sä˙GÇPä˙GÇQä˙GÇOä˙ï™âªëùêB

細胞周期とその調節

M 期の細胞と間期の細胞の融合実験（ほ乳類）　　　　　　　　　　　　　　 Johnson and Rao, 1970

M G1 M S M G2

染色体の凝縮＝有糸分裂期

結論： M 期を誘起する因子が細胞内に存在する

ñ¢ê è̈nóëê è̈nóUãNÉzÉãÉÇÉìóëÇÃê è̈n

ì‡ ïî Ç…íç ì¸ê è̈nǵǻǢ

ê è̈nóëÇÃç◊ñEéøÇà⁄ êA

卵成熟促進因子 (MPF: maturation promoting factor) の発見

Masui & Market, 1971

Mä˙Sä˙GÇPä˙GÇQä˙

細胞分裂周期関連遺伝子の同定分裂酵母 (Schizosaccharomyces) における実験

CDC2

CDC2

細胞分裂の進行に必要な遺伝子： S 期の開始　 cdc2 M 期の開始 cdc2それ以外に数十の遺伝子が同定された　　　 Pringle ら , Hartwell ら 1974 -1991

卵

受精

S期 S期M期 M期

S期 M期 S期 M期 S期 M期

t

サイクリンの発見 ウニ・ホッキ貝の実験

細胞周期に従って増減をくり返すタンパク質　（ MW 50kd)= サイクリン A, B と命名

Huntら 1992

４つの独立した研究の統合• ホ乳類における細胞融合実験 細胞内の M 期誘起因子の発見

・カエル・ヒトデにおける卵成熟実験 細胞内の卵成熟促進因子が細胞外からの成熟刺激

因子によって誘導される• 分裂酵母の分裂に伴う遺伝子発現の研究 S 期や M 期の進行に必要な CDC 遺伝子の同定• ウニ・ホッキ貝の発生過程におけるタンパク合成の研究 S 期 M 期の進行につれて増減をくり返すタンパク質の発

見

MPF は、ほ乳類の卵だけでなく体細胞にも作用した。

MPF は動物間で互換性があった。

CDC 遺伝子に相同な遺伝子がヒトにも存在した。

サイクリンをカエル卵に注射すると MPF の作用が得られた。

統合できた背景

CDCÇQCyclin BMPF

カエル MPF タンパクの同定 ( Lohka ら 1988)

CDC2 とサイクリン B からなる2 量体タンパク分子量 80 kd(CDC 34kd Cyclin 46 kd)

機能：タンパク質リン酸化酵素CDC2 が触媒ドメインサイクリンが調節ドメイン

サイクリンが結合することで作用するのでサイクリン依存性キナーゼCyclin dependent kinase (CDK) という

分裂酵母の実験で謎だったこと

同じ分子 CDC2 が S 期 M 期の双方を進行させるメカニズム

• MPF の同定結果からの推論

• CDC2 にくっつく調節ドメインが変わるのではないか？

• G1 サイクリンと M サイクリンの発見

Mä˙Sä˙GÇPä˙GÇQä˙CDC2M-cyclinM-cyclinCDC2G1-cyclinG1-cyclinM-cyclinCDC2

G1 サイクリンと M サイクリンの発見

Murrayら 1991

周期進行阻害因子の発見

CDK 阻害因子　 CDK Inhibitor, CKI

CKI: p15, p16, p21, p27 が同定された

CDK4+

CYC D

CDK2+

CYC E

CDK2+

CYC A

CDC2+

CYC A

CDC2+

CYC BGÇOä˙CK1

Mä˙Sä˙GÇPä˙GÇQä˙

増殖条件が整っているか

DNA 複製が完了しているか

染色体は赤道面に並んでいるか

周期のチェックポイント

細胞周期制御システム

１ . 進行を遂行する分子 CDC, Cyclin, CKI

２ . 正確さをチェックするチェックポイントコントロール

G１

DNA 損傷

p53 発現

CKI (p21) 発現

G２

DNA 複製異常

Rad 9 発現

M

紡錘体形成異常

Mad 2 発現

APC 発現

Chk 1,2 発現

cd 25 　発現

アポトーシスの誘導

システムの異常

• 異常な増殖　　　無制限の増殖　　　染色体に異常のある細胞の増殖

• 最終的には癌化の昂進