การร�กษาโดยยาในโรคข้ อเสื่��อมการร�กษาโดยยาในโรคข้ อเสื่��อม ((Medical Management Medical Management

in Osteoarthritis)in Osteoarthritis)

นพ. ศิ�รภพ สุวรรณโรจน�หน�วยโรคข้�อและภ�มิ�แพ�ภาคว�ชาอายรศิาสุตร�คณะแพทยศิาสุตร� มิหาว�ทยาล�ยข้อนแก่�น

โรคข้�อโรคข้�อเสุ"#อมิเสุ"#อมิ เป็�นการเสื่��อมสื่ภาพข้อง articular

cartilage และ matrix ม�ความไม สื่มด!ลระหว างการสื่ร างและทำ$าลาย articular cartilage ม�การหนาตั�วข้องกระด&กใตั ชั้�(นกระด&กอ อนผิ*วข้ อ และม�กระด&กงอก ทำ��ข้ อทำ��เก*ดการเสื่��อม

Cytokines (เชั้ น TNF-, IL-1),

proteolytic enzymes (เชั้ น MMPs, collagenase), nitric

oxide, oxygen radical ม�สื่ วนร วมในพยาธิ*ก$าเน*ด

การด&แลร�กษาโรคข้ อเสื่��อม

1. การให ความร& แก ผิ& ป็,วย

2. การร�กษาโดยไม ใชั้ ยา

3. การร�กษาโดยยา4. การผิ าตั�ด

การให ค$าแนะน$าแก ผิ& ป็,วย• อธิ*บายเก��ยวก�บโรคและจุ!ด

หมายในการร�กษา• ลด / ควบค!มน$(าหน�ก• หล�กเล��ยงการทำ$างาน ใชั้ ข้ อมาก

ๆ • ลดการน��งพ�บเพ�ยง ข้�ดสื่มาธิ*

น��งยอง ๆ • ออกก$าล�งกายเพ��อเสื่ร*มสื่ร าง

ความแข้0งแรงข้องกล ามเน�(อ• ใชั้ ไม เทำ าชั้ วยเด*น สื่วมรองเทำ า

ทำ��เหมาะสื่ม ในรายทำ��จุ$าเป็�น

Medical Management in Osteoarthritis

Symptomatic therapyShort acting

Acetaminophen

NSAIDs Non-NSAID

analgesics

Symptomatic therapyShort acting

Acetaminophen

NSAIDs Non-NSAID

analgesics

Long (slow) acting IA steroids IA hyaluronic acidGlucosamine,

chondrotinDiacererinAvacodo/ soy

unsaponificables (ASU)

Symptomatic slow-acting drugs for OA (SYSADOA)

Medical Management in Osteoarthritis

Disease modifying osteoarthritis drug

(DMOAD)

Structure modifying osteoarthritis drug

(SMOAD)

Symptpmatic slow-acting drugs for osteoarhtritis

(SYSADOA)

Hyaluronic acid Glucosamine sulfate, chondrotin sulfate Diacerein Avocado/ soybean unsaponifiable Tetracycline : MMP inhibitor Recombinant human superoxide

dismultase (rH-SOD) Glycosaminoglycan polysulfuric acid,

Glycosaminoglycan-peptide complex, pentosan polysulfate

Symptpmatic slow-acting drugs for osteoarhtritis (SYSADOA)

Acetaminophen

• 10-20 mg/kg ทำ!ก 4-6 hr.

• เป็�นยาข้นานแรกทำ��แนะน$าในผิ& ป็,วย OA ในการบรรเทำาอาการป็วด (ACR, EULAR, สื่มาคมโรคข้ อและร&มาตั*สื่ซั่��ม)

NSAIDs

• Analgesic และ anti-inflammatory effectsอาการทำ��เก*ดข้2(นใน OA สื่ วนหน2�งอาจุเก*ดจุาก mild

synovitis, หร�อ periarticular inflammation

ระยะสื่�(น NSAID ลดอาการป็วดได ด�กว า placebo ระยะยาว ได ผิลด�กว า placebo แตั ม�ป็3ญหาการ

ตั*ดตัามการใชั้ ยา และไม สื่ามารถใชั้ ยาได ตั*ดตั อก�นนาน

NSAIDs

NSAIDs ตั�วไหน ?Conventional or

specific COX II inhibitor

• ไม ม�ความแตักตั างก�นระหว าง NSAID แตั ละชั้น*ด (รวมทำ�(ง COX II inhibitors)

• การใชั้ ยาข้2(นก�บผิ& ป็,วย การตัอบสื่นอง และความเหมาะสื่มด านอ��นๆในผิ& ป็,วยทำ��ม�ป็3จุจุ�ยเสื่��ยงตั อการเก*ดผิลข้ างเค�ยง

ควรเล��ยงใชั้ ยา หร�อ ใชั้ ร วมก�บ misoprostol, H2 blocker หร�อ PPI / หร�อใชั้ ยา COX II inhibitor

Acetaminophen for OATowheed TE at al Cochrane Database Syst Rev. 2005

• In the placebo-controlled RCT, acetaminophen was shown to be clearly superior to placebo with a similar safety profile.

• Acetaminophen was less effective overall than NSAIDs in term of pain reduction and global assessment BUT both drugs had similar efficacy in term of improvement in functional status.

Topical AgentsTopical NSAID

บรรเทำาอาการป็วดและใชั้ ข้ อได ด�

ข้2(นเม��อเทำ�ยบก�บ placebo และสื่ามารถลดป็ร*มาณ

NSAID ทำ��ก*นได

ไม ม�ความแตักตั างระหว างชั้น*ดข้อง topical NSAID

Capsaicin creamสื่ารสื่ก�ดจุากพ�ชั้จุ$าพวกพร*กออกฤทำธิ*8ผิ าน substance P

ม�การศึ2กษาใชั้ 0.025% cream

ได ผิลด�กว า placebo (ใชั้ ตั�วเด�ยว

หร�อร วมก�บ NSAID)

Intra-articular Injection

• Corticosteroid: triamcinolone, methylprednisolone, hydrocortisone

โดยม�ฤทำธิ*8 anti-inflammatory effect

• Hyaluronic acid

Health status parameters for

Knee and Hip OA

• Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) Index

ม� 24 ค$าถาม เป็�นทำ��น*ยมใชั้ ในการว*จุ�ยทำางคล*น*ก ม�ความน าเชั้��อถ�อ แม นย$า สื่มบ&รณ: ครบถ วน และไวตั อการเป็ล��ยนแป็ลง

• Lequesne Index ม� 10 ค$าถาม ให คะแนน 0 , 05, 1, 15. และ 2 เป็�นตั�วว�ดทำ�� EULAR แนะน$าให ใชั้ ในงานว*จุ�ย

IA Steroids The Cochrane Reviews (2005)

26 trials (1721 participants) IA steroid vs. placebo

At 1 week post inj. : pain reduction & patient global assessment

At 2 and 3 weeks post inj. : pain reduction but lack of evidence for functional improvement

At 4-24 weeks post inj. : lack of evidence of effect on pain and function

IA Steroids

The Cochrane Reviews (2005) IA steroid vs. HA products

At 1-4 weeks post inj. : no statistically significant difference

Between 5-13 weeks post inj. : HA products were more effective than CS. (WOMAC OA index, Lequesne Index, pain, ROM (flexion), and number of reponsers.)

IA Steroids “The response is rapid, but may not be

sustained in the longer term.”

ค$าแนะน$า ใชั้ เป็�นทำางเล�อกหน2�งในการร�กษา OA knee (ACR,

EULAR) ใชั้ ในข้ อทำ��ม� effusion, mild inflammation ไม แนะน$าให ใชั้ ใน chronic stable knee pain เจุาะข้ อด&ด synovial fluid ออกมาให มากทำ��สื่!ดก อน

ไม ทำ$าบ อยกว า 3 เด�อน ตั องแน ใจุว าไม ม�การตั*ดเชั้�(อ

IA Steroids

Adverse effects• Post-injection flare (steroid

crystal)• Infection • Negative effects on cartilage

metabolism

IA Hyaluronic acid• เป็�น

glycosaminoglycan ซั่2�งเป็�นสื่ วนป็ระกอบใน cartilage metrix สื่ร างจุาก chondrocyte, synoviocyte และ fibroblast

• เป็�น high elastoviscous solution: viscosupplementation

• Effecacy: effect on pain & inflammation and chondroprotective effect

IA Hyaluronic acid High MW formulaHylan G-F 20 half life 8.8 days, injection schedule

= weekly x 3 Low MW formulaHyaluronan half life 1.5 days, injection schedule =

weekly x 5

Mechanisms of action1. Rheologic properties2. Anti-inflammatory effects3. Anti-nociceptive effect4. Stimulation of hyaluronic acid production

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid

- Beneficial effect: Adams (1995), Altman (1998), Huskisson (1999)

Brandt (2003) - No benefial effect: Dahlberg (1994), Henderson (1995),

Lohanmander (1996)

Brandt (2003):  RCT hyaluronan vs. saline. IA saline ม� significant improvement i.e. 40% in saline

group compared with 58% in HA group (improved > 5 units on WOMAC pain score)

Update: treatment of osteroarthritis. Chard J. Arthritis Rheum

2002;47(6):686-690

Overall, ...... IA HA being modestly effective in treatment for pain associated with moderate knee OA, and the effect lasts for several months, but saline injections also produce large effect sizes over the same period of time.........

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid

Recommodation: 1. ใชั้ ในรายทำ��ไม ตัอบสื่นองตั อ non-pharmacologic therapy และการใชั้ ยาแก ป็วดทำ��วไป็2. รายทำ��ม�ข้ อห ามในการใชั้ NSAID หร�อม�ผิลข้ างเค�ยงตั อการใชั้ NSAID (ควรใชั้ ในรายทำ�� moderately severe OA) ผิลทำ��ได คงอย& ป็ระมาณ 2-6 เด�อน

Therapeutic effect of IA hyaluronic acid

Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of OA of the

knee: systematic review and meta-analysis.

Arrich J et al. CMAJ 2005; 172 (8) 22 trials from 1159 papers until April 2004

1. Pain reduction during movement (VAS 100 mm.) - 3.8 mm after 2-6 weeks - 4.3 mm after 10-14 weeks - 7.1 mm after 22-30 weeksThis effect was NOT compatible with a clinically “meaningful

difference”. (expected to be about 15 mm on the visual analogue scale)

2. No improvement in knee function was observed at any points.

Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of OA of the

knee: systematic review and meta-analysis.

Arrich J et al. CMAJ 2005; 172 (8) 22 trials from 1159 papers until April 2004

.......IA HA has NOT been proven clinically effective and may be

associated with a greater risk of adverse events....

Viscosupplementation for the

treatment of OA of the knee. Bellamy N et al. Cochrane Database

Syst Rev 2005 Apr

Content up to July 2003, and Cochrane Central Register of Controlled Trials. Specialised journals and reference lists of RCTs and pertinent review articles up to April 2004 were handsearched.

63 trials were identified. (37 trials: HA vs. placebo, 9 trials: HA vs. IA steroids, and 5 trials: HA vs. NSAIDs)

Viscosupplementation for the treatment of OA of the knee.

Bellamy N et al. Cochrane Database Syst Rev 2005 Apr

Main results:1. The pooled analyses of the effects of HA against

placebo controls generally supported the efficacy of this class of intervention.

5-13 week post inj. showed improvement from baseline (11-54% for pain and 9-15% for function)

2. Comparable efficacy was noted against NSAIDs and longer-term benefits were noted in comparisons against IA steroids

Overall, the aforementioned analyses support the use of the HA class of

products in the treatment of knee OA.

Glucosamine sulfate Chondrotin sulfate

• เป็�นสื่ วนป็ระกอบข้อง glycosaminoglycan ใน articular cartilage

• ใน Europe และ Asia จุ�ดเป็�นยา แตั ใน USA และ Canada จุ�ดเป็�น food supplement

Glucosamine sulfate Chondrotin sulfate

การศึ2กษาชั้น*ด systematic review และ mata-analysis• ม�การศึ2กษาแสื่ดงให เห0นว า GS และ CS ม�ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพเหน�อ

placebo และ/หร�อ NSAID ในการลดอาการป็วด และชั้ วยให ม�การทำ$าก*จุกรรมได มากข้2(น (Towheed et al 2003, Leeb et al 2000, McAlindon et al 2000)

• ม�การศึ2กษา ทำ��แสื่ดงให เห0นว า GS ม�ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพในการชั้ะลอการทำ$าลายข้องกระด&กอ อนผิ*วข้ อ และยาทำ�(ง 2 ตั�ว ม�ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพในการลดอาการป็วดและเพ*�มความสื่ามารถในการทำ$าก*จุกรรม (Richy et al 2003)

ข้�อสุรปจาก่ Richy et al; Arch Intern Med 2003;163:1514-1522

1. Oral GS และ CS ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพในการในการลดอาการป็วด ชั้ วยให

การทำ$าก*จุกรรมและเคล��อนไหวข้ อได ด�ข้2(น เม��อเป็ร�ยบเทำ�ยบก�บ placebo

2. GS ม�ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพในการชั้ะลอการด$าเน*นข้อง OA เม��อเทำ�ยบก�บ placebo แตั ผิลม�น อยมาก (0.27 มม. ใน 3 ป็;) ไม ม�ข้ อม&ลสื่ วนน�(

ทำ��ชั้�ดเจุนใน CS3. ข้ อม&ลป็ระสื่*ทำธิ*ภาพข้องยาทำ�(งสื่องเป็ร�ยบเทำ�ยบก�บ placebo ทำ��ม�น�ยสื่$าค�ญทำางคล*น*ก ค�อ ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพในการลดอาการป็วดและการ

ชั้ วยการเคล��อนไหวข้องข้ อให ด�ข้2(นเทำ าน�(น

“ Why are clinical trials of glucosamine no longer uniformly positive? ”

McAlindon T. Rheum Dis Clin N Am 2003;29: 789-801

…In contrast of earlier industry-funded trials for knee OA, recent studies have generated negative results………..

*** Sponsorship: industry-sponsored vs. independent study

*** Differences in products

Glucosamine therapy for treating OATowheed TE et al, Cochrane Database Syst

Rev. 2005 Apr 18 8 trials with adequate allocation concealment

failed to show benefit of glucosamine for pain and WOMAC function.

The 20 analysed RCTs found glucosamine favoured placebo with an improvement in pain and function the Lequesne Index. WOMAC pain, function and stiffness outcome DID not reach statistical significance.

The results are not uniformly positive….. reasons …unexplained.

Rotta preparation, glucosamine was found to be superior for pain, and function using the Lequesne Index. …… (but not WOMAC)

Glucosamine therapy for treating OATowheed TE et al, Cochrane Database Syst Rev.

2005 Apr 18

Authuor’s Conclusions:Update 20 trails with 2750 patients; pooled results from

studied using non-Rotta preparation or adequate allocation concealment failed to show benefit of glucosamine for pain and WOMAC function.

Studies evaluating Rotta preparation show that glucosamine was superior to placebo in the treatment of pain and functional impairment resulting from symptomatic OA. the Lequesne Index. …… (but not WOMAC)

WOMAC outcomes of pain, stiffness, and function DID NOT show a superiority of glucosamine over placebo for both Rotta and non-Rotta preparations.

Diacerein• ลดการสื่ร างหร�อหล��ง IL-1 จุากเย��อบ!ข้ อ ลดการทำ$างานข้อง

IL-1 receptor ทำ��ม�ตั อchondrocyte• Diacerein vs. tenoxicam in OA hip 288 ราย:

ป็ระสื่*ทำธิ*ภาพข้องข้ อพอๆ ก�น เม��อป็ระเม*นทำ��เด�อนทำ�� 2 แตั กล! มทำ��ได diacerein ม�ความตั องการยาแก ป็วดมากกว ากล! มทำ��ได tenoxicam

• การใชั้ ยาระยะป็านกลาง diacerein vs. placebo: diacerein ได ผิลด�กว า placebo ในการลดอาการป็วด

• การใชั้ ยาในระยะยาว ใน hip OA เทำ�ยบก�บ placebo พบว ายาสื่ามารถชั้ะลอการสื่&ญเสื่�ยข้องความกว างข้องชั้ องข้ ออย างม�น�ยสื่$าค�ญทำางสื่ถ*ตั* (50% vs. placebo 60%; p = 0.036) โดยการว*เคราะห:ข้ อม&ลพบว ายาสื่ามารถชั้ะลอการสื่&ญเสื่�ยความกว างข้องชั้ องข้ อได 0.15 มม. ตั อป็; แตั อย างไรก0ตัามการศึ2กษาน�(ไม พบความแตักตั างข้องอาการทำ��ด�ข้2(นเม��อเทำ�ยบก�บ placebo

Herbal therapy for treating OALittle CV et al. Cochrane Database Syst Rev 2005

5 studies (4 different herbs) It was not possible to draw firm conclusions from a

single study. 2 combined studies of avocado/ soybean

unsaponifiables showed beneficial effects on functional index, pain, intake of NSAIDs and global evaluation.

Single studies using willow bark preparation (Reumalex), topical capsaicin

and tipi tea, were inconclusive.

ราคายา (รพ . ศึร�นคร*นทำร: ตัค .2548)

Paracetamol (500) 0.5 บาทำ

Orkelax 1 บาทำ

Tramadol 2.50 บาทำ

Ibuprofen (400 mg) 1 บาทำDiclofenac (25 mg) 0.5

บาทำPiroxicam (10 mg) 1 บาทำNaproxen (250 mg) 3.5

บาทำ

Celecoxib (200 mg) 30 บาทำ

Omeprazole (20 mg) 2 บาทำ

Glucosamine (250 mg)6 บาทำ

1,500 mg = 36 บาทำ / ว�น

IA hyaluronan 13,300 –

14,985 บาทำ / คร�(ง

ACR Recommendations for medical management

of OA of the hip and knee• Education• Weight loss• Aerobic exercise program• Physical therapy• ROM, muscle-

strengthening exercise• Assistive devices for

ambulation• Patellar tapping• Appropriate foot wear• Bracing• Occupational therapy• Assist device for activities

of daily living

• Acetaminophen• NSAID (+ misoprostol

or PPI) */ **• COX-2 specific NSAID

**• Other pure analgesics

(tramadol, opioids)• IA steroid, IA

hyaluronic acid• Topical capsaicin,

methylsalicylateArthritis Rheum 2000;43: 1905-1915

Treatment Level of confidenc

e

ACR EULAR

Acetaminophen

1B // A //

Pure analgesics

1B // //

NSAIDs (convent.)

1A / */ * A / */ *

COX II specific

1B / */ * A / */ *

Topical NSAID

1A // A //

Topical capsaicin

1A // A //

Glucosamine

1A A

Chondrotin 1A A

IA steroid 1B // A / / ****

IA Hyaluronan

1B // B

Diacerein 1B B

การร�กษาอ��น ๆ และการร�กษาในอนาคตั Tetracycline :MMP inhibitor

Recombinant human superoxide dismultase (rH-SOD)

Glycosaminoglycan polysulfuric acid, Glycosaminoglycan-peptide complex, pentosan polysulfate

IA therapy: orgotein, analgesic agents, NSAID, Na pentosan polysulfate

Growth factors and cytokine therapies modulation of growth factors (IGF-1, bFBF, และ TGF-) Cytokine inhibitors (IL-1 inhibition, TNF- inhibitors,

anti-inflammatory cytokines เชั้ น IL-4, IL-10 และ IL-13) Nitric oxide synthase inhibitors Cartilage transplantation Genetic therapy

ข้อบคณคร�บ