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6. Fachtag Hepatitis C und DrogengebrauchBerlin, 22-23.10.2014
State of the ART: Hepatitis-C-Behandlung
in Gegenwart und Zukunft
Jörg Hendrik Gölz Praxiszentrum Kaiserdamm Berlin
Häufigkeit der HCV-Infektion in verschiedenen Patientengruppen
Backmund et al. Suchtmed. 2006;8:129-133
Levine et al. Am J Epidemiol 1995; 142: 133-141; Thorpe et al. Am J Epidemiol 2002; 115: 785-793;
CDC, MMWR Rec. and Rep. 1998; Walter et al. Gesundheitswesen 2005; 67: 441-447.
HBV
60 – 80 % aller Personen, die mind. 5 Jahre
intravenösen Drogenabusus betrieben haben,
weisen serologische Marker für HBV-
Infektion auf (chronisch oder Z.n. akut)
0
60
80
Prozentsatz infiziert
0
100
40
20
20 40 60 70
Dauer i.v. Drogenabusus (Monate)
503010
HCV
Wichtigster Übertragungsweg
40-60 % aller Neuinfektionen
78 % bei 15-29-jährigen Männern
Ca. 90 % aller Personen, die mind. 5 Jahre
intravenösen Drogenabusus betrieben haben,
weisen serologische Marker für HCV-
Infektion auf (HCV-Ak)
HCV
HBV
HIV
HCV-Infektion Prävalenz nach mehreren Jahren i.v.-Drogenkonsum
Spätfolgen der unbehandelten HCV-Infektion
Leberzirrhose Ascites Ösophagusvarizen
Leberzell-KarzinomHepatische
EncephalopathieHepatische
Nephropathie
Regionale Verbreitung der Genotypen
Sonstige Übertragung
• Piercing
• Tätowieren
• Zahnbürste
• Naßrasierer, Rasierklinge
• Nagelschere, Nagelclips
• Röhrchen zum Kokain-Sniefen
• Ungeklärte Übertragung 40 %
Klassische ärztliche Widerstände bei der HCV-Behandlung von IDU
• Unterschätzung der Gefahren einer HCV-Infektion
• Vorurteile wegen Compliance
• Therapie durch Richtlinien gesichert?
• Probleme der Patientenauswahl
• Furcht vor somatischen und psychiatrischen Nebenwirkungen
• Mangelnder Sinn wegen Reinfektion
Therapieaktivität: COBRA-Daten BRD 2004
• In den acht Jahren, in denen die HCV-Therapie mit pegIFN/RBV zur Verfügung steht sind jährlich nur
4 %
der HCV-infizierten Drogenkonsumentenim Versorgungssystem der BRD behandelt worden.
Therapieaktivität: CHASE-Daten Kanada 2007
•5-Jahres follow-up von 1361 HCV-positiven IDU in Vancouver
•Bei 15 von 1361 erfolgte HCV-Therapie
1 % Grebely et al. Hepatology 2007;46:A296
Kontraindikation zur HCV-Therapie:schlechte Compliance ( 15-20% )
• - mehr als 30% der Arzttermine im letztenJahr werden versäumt
• - erkennbar kein Interesse an der eigenenGesundheit
• - unstabile soziale Lage ( Trennung von Lebenspartner, Wohnungskündigung)
• - chaotischer Lebensstil
• - schlechte Compliance bei anderenmedikamentösen Therapien ( HAART,Marcumar, Neuroleptika )
Kontaindikation für pegIFN/RBV-Therapie
• Paranoide oder schizophrene Psychose
• Manisch-Depressive
• Suicidalität
• Epilepsie
• Koronare Herzkrankheit
• Schilddrüsenerkrankungen
• Autoimmunerkrankungen
• Psoriasis
• HIV-HCV-Koinfizierte mit CD4<200
• Bestimmte Augenerkrankungen
Entwicklung des Therapierfolgs bei
Hepatitis C: Genotyp 1
5%
15%
35%
66-75%
2010200119981990 2011 2013
24 bzw. 48 Wochen
IFN+RBV
peg-IFN+RBV
IFN mono
DAA 1.Generation+peg-IFN+RBV
2014
95-100%
2-3 DAA
40-58%
DAA 2.Generation+peg-IFN+RBV
90-95%
Dauer der HCV-Behandlung
• IFN 48 WochenPegIFN GT 1,4 48 WochenPegIFN GT 2,3 24 WochenPegIFN +RBV GT 1,4 48 WochenPegIFN +RBV GT1,4 RVR 24 WochenPegIFN + TPV + RBV 24 Wochen PegIFN + BOC + RBV 24 WochenPegIFN + SOF + RBV 12 WochenSOF + DCV 12 WochenSOF + LPV 8 Wochen
Dosierung der verschiedenen HCV-Regimes
• pegIFN : 1 x pro Woche subcutan• RBV: 3x1 bis 5x1 Tablette täglich pegIFN/RBV/BOC:• TPV: 3x2 Tabletten mit Mahlzeit 15 – 17 Tabletten• BOC: 3x4 Tabletten mit Mahlzeit• SOF 1x1 Tablette• SMV: 1x1 Tablette• DCV: 1x1 Tablette• SOF + DCV 1x2 Tabletten• SOF + LDV 1x1 Tablette
Kosten der Behandlung
• Regime pro Monat Monate gesamt
PegIFN+RBV 1 800.- 6-11 11 000.- 20 000.-
PegIFN+RBV+BOC 4 500.- 6 27 000.-PegIFN+RBV+TPV 6 800.- 6 41 000.-PegIFN+RBV+SOF 21 600.- 3 65 000.-
SOF+SMV 36 000.- 3 108 000.-SOF+DCV 36 000.- 3 108 000.-SOF+RBV (GT 3) 20 600.- 6 123 600.-
Aktuelle Voraussetzungen für eine Therapie mit zwei DAA ohne pegIFN/RBV
• dringliche Behandlung: Fibroscan > 10, Metavir > F3( fortgeschrittene Fibrose )
• Kontraindikation: für pegIFN oder für RBV
• IL28B-Gen: T/T : pegIFN nicht aussichtsreich
• Non-response/relapse: auf duale Therapie mit pegIFN +RBV oderTripletherapie mit TPV+pegIFN+RBV oderTripletherapie mit BOC +pegIFN+RBV
Direct Acting Antivirals( DAA der 1. Generation )
• NS3 Protease-Inhibitoren:
Boceprevir ( Victrelis®) BOC 2011Telaprevir ( Incivo®) TVR 2011Simeprevir ( Olysio®) SMV 2014 FaldaprevirAsunaprevir 2015ABT 450/r 2015MK-5172
Direct Acting Antivirals (DAA) der 2.Generation:NS5B Polymerase-Inhibitoren•
• Sofosbuvir ( Sovaldi®) SOF 2013 • Mericitabine• ALS-2200• Filibuvir• Setrobuvir• Dasabuvir 2015• ABT-072• BMS-791325• VX-222
Direct Acting Antivirals der 2. Generation:NS5A-Inhibitoren• Daclatasvir (Daklinza®) DCV 2014
• Ledispavir LDV 2014
• Ombitasvir OBV 2015
• PPI-668
• MK-8742
• GS-5816
• GSK2336805
Interaktionen der DAA• Sofosbuvir: Modafinil, Antiepileptika, Tuberkulostatika, Johanniskraut
• Daclatasvir: Antiarrythmika, Antiepileptika, Antimykotika, Tuberkulostatika, Clarythromycin, Cortison, Erythromycin, Atazanavir, Darunavir,Efavirenz, Nevirapin, RitonavirEtravirin, Cobicistat, Johanniskraut, Lipidsenker
• Simeprevir: Antiarrhythmika, Antiepileptika, Antihistaminika,Erythromycin, Clarithromycin, Antimykotika,Tuberkulostatika, Cortison, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Darunavir, Ritonavir,Cobicistat, PDE-5-Hemmer,Johanniskraut, Lipidsenker,
Nebenwirkungen von pegIFN + RBV
• Ribavirin:Anämie, Schwächegefühl, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Konzentrationsstörung, Kopfschmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Sehstörungen, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, und weitere 35 NebenwirkungenpegIFN :Fieber, Gelenkschmerz, Kopfschmerz, Brustschmerz, Husten, Gewichtsverlust, Depression, Suicidgedanken, Angstsyndrom, Psychose, emotionale Labilität,Juckreiz, Haarausfall, multiple Infekte, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Schilddrüsenstörung,und weitere 50 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen der DAA• Sofosbuvir: Ermüdung, Kopfschmerz,
• Daclatasvir: Ermüdung, Kopfschmerz,
• Simeprevir: Photosensibilität, Hautausschlag, Leberwerte↑
Deutlich weniger Nebenwirkungen als pegIFN und RBV
Wirkweise der DAA
NS3-ProteaseSMV
Trunkierte Peptidform des NS4A-Kofaktors
3D Kristallstruktur von Simeprevir (SMV) in Bindung an seine therapeutische Zielstruktur (HCV NS3/4A
Protease)
Translation and
polyprotein
processing
NS3/4protease inhibitors
Receptor binding
and endocytosis Transport
and release
Virion
assembly
RNA replication
Fusion and
uncoating
(+) RNA
Membranous
webNS5B polymerase
inhibitorsNucleos(t)ide
Non-nucleoside
NS5A inhibitors
replication and assembly
HCV Lebens-Zyklus:
Angriffsziele der Direct-Acting Antivirals (DAAs)
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.
Aktuelle Therapie der HCV nach Genotyp
• Therapie GT1 GT2 GT3 GT4
SOF + PegIFN + RBV x x x
SOF+RBV x
SOF + SMV +/- RBV x x
SOF + DCV +/- RBV x x x
Error bars represent 95% confidence intervals
NEUTRINO: Dauerhaftes Ansprechen
GT 1, 4, 5, 6 Naïve Pat.: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Wochen
Study met primary endpoint of superiority over historical control rate of 60% (P<0.001)
On treatment
299/327 321/325 326/327
Week 2 Week 4 Week 12/EOT
Pa
tie
nts
wit
h H
CV
RN
A <
LL
OQ
(%
)
90
Post-treatment
Week 12
295/327
Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411;
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878–87.
Relapse accounted for all virological failures
No S282T mutations observed by population or deep sequencing (1% cutoff)
>
27Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.
100% of patients had HCV RNA < LLOQ at Week 4
Relapse after completion of therapy accounted for all virological failures
No S282T mutations were observed by population or deep sequencing
VALENCE: Heilungsraten bei GT 2
93
68/73 212/250
Overall
97 100 91 88
Naïve,Non-cirrhotic
Experienced,Non-cirrhotic
29/30 2/2 7/830/33
SVR
12
(%
)
Naïve,Cirrhotic
Experienced,Cirrhotic
0
20
40
60
80
100
Overall
Non-cirrhotic
Cirrhotic
28
Heilungsraten bei GT3HCV GT3 Treatment-Naïve and -Experienced SOF + RBV for 24 Weeks
1 patient experienced virological breakthrough – PK documented non-adherence
Relapse after completion of therapy accounted for all other virological failures
No S282T mutations were observed by population or deep sequencing
212/250 12/13
94
86/92
87
87/100
92
60
27/450
20
40
60
80
10085
212/250
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.
Overall Naïve,Non-cirrhotic
Experienced,Non-cirrhotic
Naïve,Cirrhotic
Experienced,Cirrhotic
SVR
12
(%
)Non-cirrhotic
Cirrhotic
Overall
1. Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310(8):804-811. 2. Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #212.
3. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085. 4. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87.
5. Gilead Sciences EAME. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014.
Dauerhaftes Ansprechen bei Mono-Infizierten und HIV-
Koinfizierten
SOF + RBV x 12 or 24 WeeksGT 1
SOF + RBV
24 weeks
GT 2
SOF + RBV
12 weeks
GT 3SOF + RBV
12 weeks
GT 3SOF + RBV
24 weeks
SV
R12
(%
)
6876
0
20
40
60
80
100
SPARE1
HCV
PHOTON-12
HCV/HIV
SV
R12
(%
)
9388
0
20
40
60
80
100
VALENCE3
HCV
PHOTON-12
HCV/HIV
SV
R12
(%
) 56
67
0
20
40
60
80
100
FISSION4
HCV
PHOTON-12
HCV/HIV
SV
R12
(%
)
8592
0
20
40
60
80
100
VALENCE3
HCV
PHOTON-15
HCV/HIV
Similar response rates in HCV/HIV co-infected patients compared to
HCV mono-infected patients
68/73 23/2687/114 28/42 12/13212/25017/25 102/183
Studie 1910: Dauerhaftes Ansprechen bei HIV/HCV-KoinfektionSOF + PEG-IFN + RBV x 12 Weeks
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
10091
100 100
23/23 23/23 21/23Pa
tie
nts
wit
h H
CV
RN
A <
LL
OQ
(%
)
Week 4 EOT SVR12
SVR12 was similar by HCV GT and by HIV ARV regimen
There was no on-treatment HCV or HIV virological breakthrough
Relapse occurred in 1 patient and accounted for all virological failures
2 patients discontinued treatment early due to adverse events
– 1 patient discontinued at week 6 and was lost to follow-up
– 1 patient achieved SVR12 after 8 weeks of SOF + RBV therapyRodriguez-Torres M, et al. IDWeek 2013; San Francisco, CA. Poster #714.
Patel K, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1093.
SVR12 Rates by Biopsy Fibrosis Stage
(n=232)SVR12 Rates by FibroTest® Stage
(n=323)
16/16 124/137 34/38 32/41 76/78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/81
SV
R12 (
%)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
85
79
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R12 (
%)
100
91 89
78
16/16 124/137 34/38 32/41n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R12 (
%)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
85
79
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R1
2 (
%)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
85
79
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R1
2 (
%)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
85
79
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R1
2 (
%)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
85
79
n =
F0 F1–2 F3 F4
0
20
40
60
80
100
SV
R1
2 (
%)
100
91 89
78
97 96
8579
Heilungsraten je nach FibrosegradGT 1, 4, 5, 6 Treatment-Naïve: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Weeks
32
Heilungsraten mit 2 DAA(Daclatasvir + Asunaprevir )
33
Heilungsraten mit 2 DAA(Sofusbuvir + Daclatasvir + - RBV)
Heilungsrate HIV-HCV-Koinfiziertemit SOF/LPV
ARV - 13/ 13 13/13 13/ 13 12/12 10/10 10/10
ARV + 37/37 37/37 30/30 22/22
Wk 4 Wk 8 EOT SVR4 SVR8 SVR12 0
20
40
60
80
100%
of
pati
en
ts w
ith
H
CV
RN
A <
LL
OQ
(IT
T)
ARV TreatedARV Untreated
1213
Zusammenfassung
• Mit den DAA-Therapien können endlich Patienten behandeltwerden, bei denen pegIFN oder RBV kontraindiziert waren
• Die Dauer der HCV-Therapie ist auf 8-12 Wochen verkürzt
• Die Therapie mit 2-3 DAA ist nahezu ohne Nebenwirkungen
• Der Therapierfolg ist gleich bei HIV-HCV-Koinfizierten
• Die Heilung wird bei allen Genotypen in über 90% erreicht
• Problem: die Kosten von 70 – 200 000 .-€ pro Therapiewird zunächst nicht in jedem Fall von den Kassen erstattet.In den folgenden Jahren werden die Kosten aber sinken