INFLAMAŢIA

Proces patologic tipic care vizează

eliminarea din organism a patogenului,

înlăturarea structurilor lezate şi

regenerarea cu structuri viabile

IMPORTANŢA PENTRU CLINICĂ

• este provocată de numeroşi factori patogeni

• procesului inflamator pot fi supuse

toate organele

• inflamaţia este prezenztă în

toate bolile

CLASIFICAREA GENERALĂA. Conform localizării: Inflamaţie locală Inflamaţia fiecărui organ:encefalită, tiroidită, gastrită, orhită, miocardită, miozită, hepatită ... etc.

Inflamaţie sistemică (generalizată)B. Conform evoluţiei clinice: Inflamaţie acută Inflamaţie cronică

CARACTERISTICA GENEARALĂ1. Inflamaţia este monitorizată de: • programul genetic proinflamator• programul genetic antiinflamatorXenobionţii şi leziunile activează programele pro /

antiinflamatoare

În lipsa xenobionţilor si a leziunilor programele genetice se menţin în stare latentă (nemanifestă)

Echilibrul programelor pro / antiinflamatoaremenţin inflamaţia în diapazon fiziologic

2. inflamaţia vizează:• localizarea acţiunii factorului patogen;

• localizarea leziunilor provocate de factorul patogen;

• înlăturarea patogenului;

• înlăturarea structurilor lezate;

• restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale.

3. Inflamaţia - complex stabil de reacţii consecutive vasculare şi tisulare

dirijate de factori reglatori biologici

4. Inflamaţia - proces patologic integral -fenomene locale plus fenomene generale

5. Inflamaţia include

fenomene patologice plus

reacţii fiziologice

II. ETIOLOGIA INFLAMAŢIEICAUZELE INFLAMAŢIEI (factorii declanşatori, trigger):

1. Xenobionţii – (viruşi, bacterii, fungi, paraziţi) – molecule din componenţa patogenilor (Pathogen assotiated molecular pattern) – lipopolizaharide peptidoglicane acidul lipoteihoic ARN şi ADN heterogen antigene Flagelina Zimozanul etc...

2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -

molecule endogene din dezintegrarea celulară – (Damage- assotiated molecular pattern)

(ADN, ARN, polipeptide,

enzime

fosfolipide,

heparansulfaţi, acidul hialuronic,

fibrinogen etc...

B. CONDIŢIILE CE INFLUENŢEAZĂ INFLAMAŢIA

1. Factori proinflamatori (amplifică reacţia inflamatoare) – stabilitatea mastocitelor defectele sistemului imun (reacţii autoimune) activarea complementului, activarea sistemului coagulant (factori activi, fXII), activarea sistemului fibrinolitic activarea sistemului calicreinic 2. Factorii antiinflamatori (diminuează reacţia inflamatoare) - hormonii glucocorticosteroizi, substanţe medicamentoase (antiinflamatoarele).

III. PATOGENIA INFLAMAŢIEI 1. XENOBIONŢII / LEZIUNI CELULARE (Pathogen assotiated (Damage- assotiated molecular pattern) molecular pattern)

2. RECEPTORI CELULARI PENTRU MOLECULELE PATOGENE ŞI MOLECULELE LEZIONALE

(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR-1.10)

3. FORMAREA COMPLEXULUI PATTERN MOLECULAR + RECEPTOR PE CELULE

4. ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB ÎN CELULELE MEZENCHIMALE

5. SINTEZA CITOKINELOR PRO/ANTIINFLAMATOARE

6. SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE

7. SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI

8. REACŢIILE ŞI PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI

PATOGENIA INFLAMAŢIEI

PAMP / DAMP

NF/kB

CITOKINEPRO / ANTIINFLAMATOARE

PROTEINELE FAZEI ACUTE

MEDIATORI PRO / ANTIINFLAMATORI

PROCESE INFLAMATOPRIIMANIFESTE

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI:

1. ALTERAŢIA

2. REACŢIILE VASCULARE:

ISCHEMIA

HIPEREMIA ARTERIALĂ

HIPEREMIA VENOASĂ

STAZA

3. EXSUDAŢIA

4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR

5. PROLOFERAREA

6. REGENERAREA

CAUZELE INFLAMAŢIEI (factorii declanşatori, trigger):

1. Xenobionţii – (viruşi, bacterii, fungi, paraziţi) –

(Pathogen assotiated molecular pattern) –

2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -

(Damage- assotiated molecular pattern)

RECEPTORI CELULARI (Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR)

RECEPTORII MEMBRANARI DE PE CELULE :

MACROFAGI,

LIMFOCITE,

LEUCOCITE NEUTROFILE,

EOZINOFILE,

BAZOFILE,

MASTOCITE,

ENDOTELIOCITE,

EPITELIOCITE,

CELULE DEMDRITICE:

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR

ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB

ACTIVAREA GENELOR PROINFLAMATOARE

TRANSCRIPŢIA

TRANSLAŢIA

SINTEZA CITOKINELOR PROINFLAMATOARE

CITOKINECARACTERISTICA GENERALĂ

Citokinele – molecule de comunicare intercelulară

MM 5-50 kDa

sintetizate de celulele mezenchimale

tipul acţiunii : autocrin, paracrin, endocrin

perioada de viaţă – minute

acţiune pleiotropă (asupra multor celule)

citokine pro- şi antiinflamatoare

Efectele locale – inflamaţie acută

Efectele generale – inflamaţie sistemică

I. CITOKINE - CLASIFICAREA 1. INTERLEUKINE

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII

4. INTERFERONII

5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

1. IINTERLEUKINELE - IL- IL proinflamatoare: IL-1,6, ....... Efectele biologice:Sinteza proteinelor fazei acuteFebraHipotensiune arterialăAnorexieDegradarea muşchilor şi cartilagelorActivarea endoteliocitelorCreşterea permeabilităţii vaselorAcţiune chimiotacticăStimulează fagocitozaActivează trombocitele Activează fibroblaştii

Interleukinele antiinflamatoare: IL-10 ...

Efectele biologice:

Inhibă efectele interleukinelor

proinflamatoare:

Acţiune antiinflamatoare

Acţiune imunosupresivă

Factorii necrozei tumorale TNF-α; TNF-β: Efectele biologice:Activează NF-kBActivează limfocitele T şi B, macrofagiiEfect chemotactic pentru neutrofile, eozinofileActivează endoteliociteleCreşte permeabilitatea vaselorEfect procoagulantEfecte metabolice catabolizanteEfect pirogen

FACTORII STIMULATORI DE COILONIIEfectul general – diferoni hematopoietici;

diferenţierea şi multiplicarea celulei-stem pluripotente în celulă unipotentă

G-CSF – stimulează multiplicarea şi diferenţierea granulocitelor

GM-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea granulocitelor şi macrofagilor

M-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea

monocitelor

INTERFERONII

Efectul general – imunitate nespecifică

antivirală

efect nespecific antiprazitar

efect nespecific antitumoral

efect imunomodulator –

expresia MHC I şi II

IFN- alfa – leucocitar

IFN – beta – fibroblastic

IFN-gama - imun

MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

ICAM –(intercellular adhesion molecule)

ICAM – selectine (liganzi pentru receptorii specifici):

E – selectine – expresate pe endoteliocite: fixează granulocitele, limfocitele şi monocitele din sânge cu emigrarea ulterioară a acestora

P – selectine - expresate pe plachete: interacţiunea plachetelor cu endoteliocitele şi leucocitele

L – selectine - expresate pe leucocite: interacţiunea cu alte celule

ICAM –integrine

(receptori pentru selectine şi matricea

intercelulară –colagen etc.):

Asigură aderarea celulelor sanguine la matricea intercelulară şi la alte celule

Activează trombocitele

Activează T-limfocitele

Adeziunea leucocitelor la endoteliu şi emigrarea ulterioară

PROTEINELE FAZEI ACUTE- sintetizate în ficat sub acţiunea citokinelor proinflamatoareProteina C-reactivă (CRP) – opsonizarea bacteriilorAlfa-antitripsina – inhibă proteazele din sângeAmiloidul seric A - Fibrinogenul -Cerulopălasmina – fixează cuprul; efect antibacterialTransferina fixează fierul – inhibă stresul oxidativFactorul B şi C9 al complementului – activează

complementulLactoferina – fixează fierul: inhibă stresul oxidativ;

efect bacteriostatic

MEDIATORII PROINFLAMATORI SE ELIBEREAZĂ, SE SINTETIZEAZĂ ŞI SE

ACTIVEAZĂ SUB ACŢIUNEA CITOKINELOR ŞI RECIPROC

DE ALŢI MEDIATORII INFLAMATORI

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI:• Mastocite: prostaglandine tromboxani leucotriene factorii chemotactici triptaza histamina heparina

• Leucocite neutrofile: enzime lizozomale

radicali liberi de oxigen

halogenaţi

• Leucocite eozinofile:

proteine cationice

perforina

• Macrofagi, monocite - monoikine

• Limfocite: limfokine – factorul mitogen

factorul citotoxic

factorul chimiotactic

Limfocitotoxina

Factorul inhibitor al migraţiei mononuclesrilor

• Trombocite - serotonina

EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI

• Histamina: Dilată arteriolele Spasmează venulele Hiperemie arterială Sferizarea endoteliocitelor Hiperpermeabilitate, Exsudaţie Efect chimiotactic şi chemochinetic Emigrarea leucocitelor • Heparina: anticoagulant

• Triptaza: Activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b, C3a, C4a,C5a C5-9 Opsonizarea microrganismelor Hiperemie arterială, Hiperpermeabilizarea vaselor

• β- glucozaminidaza: Scindarea glucozoaminoglicanelor

Hiperpermeabilizarea vaselor şi interstiţiului • Factorii chimiotactici pentru neutrofile,

eozinofile, limfocite, monocite Chimiotactism Emigrarea leucocitelor

• Prostaglandinele:

Dilatarea arteriolelor hiperemie arterială

• Troboxanii Agregarea trombocitelor

• Prostaciclinele

Efect antiagregant, permeabilizant, vasodialatator

• Leucotrienele Efect chimiotactic Emigrarea leucocitelor PMN, bronhospasm

• Enzimele lizozomale Liza structurilor organului; alteraţie secundară

• Radicali liberi de oxigen şi halogeniEfect bactericid; leziuni celulare

• Proteinele cationice - acţiune citotoxică,

antiparazitară, antimicrobiană

• Lactoferina - acţiune bacteriostatică • Peroxidaza - acţiune antioxidativă • Perforina - acţiune citotoxică, • Factorul limfocitar mitogen• Factorul hiperpermeabilizant• Limfocitotoxina• Factorul chimiotactic• Factorul inhibitor al migraţiei mononuclesrilor

Mediatorii inflamatori plasmatici:

• Complementul – C3a, C4a, C5a, C5-C9, C4b,

C5b, C5-9

• Sistemul coagulant – factorul XII Hagemann

trombina, fibrina

• Sistemul fibrinolitic – enzimele fibrinolitice

• Sistemul kininic – kalicreina, bradikinina,

plasmina

Efectele mediatorilor plasmatici:

Opsonizarea microorganismelor,

Degranularea mastocitelor

Vasodilataţie

Hiperpermeabilizarea vaselor,

Activarea fagocitozei

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI1. ALTERAŢIA PRIMARĂ ŞI SECUNDARĂ2. REACŢIILE VASCULARE- ISCHEMIA HIPEREMIA ARTERIALĂ HIPEREMIA VENOASĂ STAZA HIPERPERMEABILIZAREA VASELOR TROMBOZA LIMFOSTAZA3. EXSUDAŢIA4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR5. FAGOCITOZA6. PROLIFERAREA7. REGENERAREA

1. ALTERAŢIA

Alteraţia primară – sub acţiunea factroului flogogen: leziuni mecanice,

fizice,

chimice,

bacteriene etc.

Alteraţia secundară – sub acţiunea efectelor alteraţiei primare:

produsele leziunii celulare,

produsele metabolismului dereglat,

dereglările hemo, -limfocirculaţiei

2. ISCHEMIA

- spasmul arteriolelor cu diminuarea perfuziei organului

• cauzele:

acţiunea directă a factorului flogogen;

mediaorii vasoconstrictori – NA;

• patogenia: meanism angiospastic

3. HIPEREMIA ARTERIALĂ

- dilatarea arteriolelor cu sporirea perfuziei organului: • cauzele: mediatorii inflamatori: histamina C3a,4a 5a Bradikinina PGE2, IL-1,2,6, TNF • patogenia: mecanism neurogen - axon-reflex mecanism umoral (paracrin) mecanism neuro-mioparalitică – • Particularităţile hiperemiei arteriale inflamatoare:

caracter refactar şi persistent;

hiperpermeailizarea vaselor

4. HIPEREMIA VENOASĂ – diminuarea refluxului venos cu reducerea perfuziei organului;

Mecanismele hiperemiei venoase: • hiperpermeabilizarea vaselor – extravazarea lichidului – edem-

– creşterea presiunii interstiţiale – compresia vaselor sanguine şi limfatice – stagnarea sângelui şi limfei

• hemoconcentraţia – creşterea vâscozităţii sângelui - deteriorarea reologiei sângelui - creşterea rezistenţei circulaţiei

• sferizarea endoteliocielor, aderarea leucocitelor la peretele

vascular - îngustarea lumenului venos • agregarea intravasculară a trombocitelor şi leucocielor -

tromboza - Încetinirea refluxului venos

4. STAZA VENOASĂ ŞI CAPILARĂ

– sistarea circulaţiei sanguine în organ;

cauzele şi patogenia:

consecinţa hiperemiei venoase

tromboza

agregarea celulelor sanguine

5. EXSUDAŢIA- extravazarea lichidului din lumenul vaselor în interstiţiu (edem

inflamator)

Cauzele şi patogenia: • hiperemia venoasă şi staza – creşterea pesiunii hidrostatice a sângelui

în capilare – ceşterea presiunii de filtraţie - edem hidrostatic

• hiperpermeabilizarea peretelui capilar – extravazarea proteinelor– creşterea presiunii oncotice interstiţiale - ceşterea presiunii de filtraţie-

edem hiperoncotic

• acumularea substanţelor micromoleculare în interstiţiu – hiperosmolaritatea lichidului interstiţial – creşterea presiunii de filtraţie

– edem hiperosmolar

• creşte hidrofilia matricei intercelulare – reţnerea lichidului – edem

Clasificarea exsudatului după compoziţie:• Seros – proteine (albumine) – sub 3%; celule – puţine consistenţă apoasă aspect transparent fluiditate • Fibrinos – proteine – peste 3%; globuline, fibrinogen, fibrină exsudatul coagulează; aspect gelatinos; făfă fluiditate• Purulent – conţinut mare de leucocite neutrofile; enzime lizozomale; produse de dezintegrare a celulelor;

leucocite moarte cu patogeni inglobaţi • Hemoragic – hiperpermeabilizarea vaselor; eritrocite ieşite din vas prin diapedeză

• Putrid – asocierea florei anaerobe - scindarea proteinelor (putrefacţie)

6. EMIGRAREA LEUCOCITELOR- deplasarea leucocitelor din sânge în interstiţiu

Celulele migratoare: neutrofile – predomonant în inflamaţie acută provocată de cocii piogeni; eozinofile – predomonant în inflamaţie parazitară şi alergică; limfocite – predominant în inflamaţiile cronice specifice (tuberculoza); monocite

Patogenia emigrării leucocitelor :1.CSF - factorii stimulatori colonii – stimularea leucocitopoiezei – leucocitoză 2. selectinele şi integrinele – aderarea leucocitelor la peretele vascular;

3. histamina, interleukinele – acţiune chemokinetică – activizarea locomoţiei leucocitelor;

4. histamina, interleukinele, TNF – creşterea permeabilităţii peretelui vascular – inocularea leucocitelor în spaţiile interendoteliale;

5. enzimele lizozomale leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza)- liza membranei bazale a peretelui vascular – ieşirea leucocitelor în interstiţiu;

6. factorii chimiotactici mastocitari, TNF, C3-5a, prostaglandinele, endotoxinele microbiene – chimiotactism - deplasarea dirijată a leucocitelor spre focarul inflamator;

7. factorul inhibitor al migrării monocitelor, limfocitelor – reţinerea leucocitelor emigrate în focarul inflamator;

7. FAGOCITOZA Dinamica fagocitozei:1. Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei: substanţele

chimiotactice - mediatori inflamatori; substanţe elaborate de microorgsnism;

2. Aderarea fagocitului la obiect: a. mecanism nespecific natural prin receptorii naturali pentru de pe

fagocit (de ex., lipopolizaharide);

b. mecanism nespecific natural prin activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b – asocierea C3b la microorganism (opsonizarea) – interacţiunea cu receptorii natuali de pe membana fagocit;

c. mecanism specific imun: interacţiunea microbului cu anticorpii specifici– asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) şi marcarea cu fragmentul constantFc (opsonizarea) – interacţiunea microorganismului marcat cu receptorii naturali de pe membrana macroafgului; complexul antigen-anticorp activează complementul pe cale clasică – opsonizarea dublă cu C3b;

3. Inglobarea obiectului în citoplasma fagocitului - formarea fagozomului;

a. Contopirea fagozomului cu lizozomul - formarea fagolizozomului;

4. Dezintegrarea obiectului fagocitat: 1. mecanismele oxigendependente: „explozia

metabolică” în ciclul pentozofosforic - formarea de NADH şi NADPH - reducerea oxigenului - formarea de

radicali liberi (anionul superoxid, radicalul hidroxil, halogenaţi OCl-) - efect bactericid;

2. mecanisme oxigenibdependente: enzimele lizozomale, proteinele cationice.

8. PROLIFERAREA- multiplicarea celulelor de origine mezenchimală în focarul inflamator• Sursele de proliferarae: celulele stem hematopoietice emigrate din sânge; monocitele, limfocitele T şi B, plasmocitele, fibroblaşti, celule cambiale epiteliale.

• Stimulii proliferării: interleukinele, selectinele, integrinele, factorii de creştere

• Importanţa proliferării: reacţie protectivă locală - fagocitoza (neutrofilele, macrofagii), reacţii imune (limfocite T, B, macrofagi), formarea barierelor, izolarea focarului inflamator

(fibroblaşti).

9. REGENERAREA- restabilirea structurilor alterate în procesul

inflamaţiei Variantele: fiziologică şi patologică (sclerozare)Sursele regenerării: parenchimul - în organele cu

potenţial regenerativ: epiteliul ţesutul conjunctiv vasele sanguine (angiogeneza) unele structuri nervoaseMezenchimul – fibroblaştii

Stimulii regenerării: factorii de creştere