BLOK XI HEMOPOETIK DAN LIMFORETIKULAR

Tinjauan Pustaka Multiple Myeloma

Delfian Oktatugara Rayes

H1A 009 026

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MATARAM

2011

Multiple Myeloma

A. Pendahuluan

Multiple myeloma (myeloma atau myeloma sel plasma) merupakan kanker sel plasma

yang ada di sumsum tulang, dimana sebuah klon dari sel plasma yang abnormal

berkembang biak membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah

antibodi yang abnormal yang terkumpul di dalam darah atau air kemih.1, 2

Normalnya, sel

plasma hanya mencapai ≤5% dari kadar sel darah dalam sumsum tulang. Karena suatu

alasan yang belum jelas, sel plasma dapat tumbuh tidak terkontrol; ketika ini dilakukan,

sel plasma ini sudah disamakan sebagai myeloma cells. Myeloma ini dapat memadati

sumsum tulang dan merusak tulang. Hingga akhirnya, mereka berkumpul dan membentuk

tumor di sebuah multiple (kumpulan) daerah di tulang. Itulah mengapa kanker ini disebut

“multiple” myeloma.

Anatomi multipel mieloma dapat dicari pada lokasi predominan mencakup vertebrae,

tulang iga, pelvis, femur, dan tengkorak. Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian

tengah tulang (diafisis). Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Setelah itu

tampak satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder.

Pada kanker, sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan sel-sel baru, dan

sel-sel yang tua atau rusak tidak mati ketika mereka harus mati. Sel-sel ekstra ini dapat

membentuk masa dari jaringan yang disebut pertumbuhan atau tumor.(3)

Multipel mieloma terbentuk ketika sel plasma menjadi abnormal. Sel yang abnormal

membelah untuk membuat salinan-salinan dari dirinya sendiri. Sel-sel yang baru

membelah berulang-ulang, membuat semakin banyak sel-sel abnormal. Sel-sel ini disebut

sel mieloma multiple. Pada waktunya, mereka berkumpul dalam sumsum tulang. Ketika

mereka berkumpul dalam beberapa tulang, penyakitnya disebut “multipel mieloma”. Sel –

sel mieloma membuat antibodi yang disebut protein M dan protein lainnya. Protein ini

dapat berkumpul dalam darah, urin dan organ lainnya.(5)

B. Etiologi

Penyebab multipel mieloma tidak diketahui. Tapi yang kita ketahui ada beberapa faktor

yang meningkatkan resiko seseorang terkena multipel mieloma, termasuk terlampau

banyak dengan pestisida dan radiasi. Ilmuan sedang meneliti tentang kaitannya dengan

gen pada multipel mieloma untuk menemukan penyebabnya.(4)

Selain itu ada beberapa faktor lain, yakni: usia di atas 65 tahun memberikan

kesempatan mengembangkan multipel mieloma; berdasarkan study epidemiologi orang-

orang Amerika-Afrika lebih rendah dibandingkan Amerika-Asia; jenis kelamin pria lebih

banyak dari wanita; riwayat seorang dari monoclonal gammophaty of undetermined

significance (MGUS). MGUS adalah kondisi yang tidak membahayakan dimana sel-sel

plasma abnormal membuat protein M. adakalanya orang-orang MGUS mengembangkan

kanker-kanker tertentu, seperti multipel mieloma. Untuk itu orang dengan MGUS perlu

dilakukan laborat tes rutin (tiap 1 atau 2 tahun) untuk menilai peningkatan lebih lanjut

protein M. Riwayat penyakit keluarga juga berpotensi untuk terjadinya multipel mieloma.

Banyak faktor resiko lain yang dicurigai sedang dipelajari. Para peneliti telah

mempelajari apakah terpapar pada bakteri (terutama virus) atau bahan kimia, mempunyai

perubahan gen tertentu, serta makanan tertentu, atau menjadi gemuk (obesitas) dapat

meningkatkan resiko pengembangan multipel mieloma.(3)

C. Epidemiologi

Laporan tahunan insiden mieloma di Inggris diperkirakan 60-70 juta jiwa. Secara

keseluruhan prevalensinya sama seperti peningkatan berdasarkan data dari angka survival

lebih dari dekade terakhir. Rata-rata usianya sekitar 70 tahun. Hanya 15% pasien yang

berumur kurang dari 60 tahun. Mieloma memiliki insiden yang tinggi pada kelompok

etnik Afro-Carribean dibandingkan Kaukasian tapi itu hanya sedikit dari epidemiologi

khusus. Kasus terbanyak menunjukan de novo tapi baru-baru ini diketahui bahwa

mieloma didahului tanpa gejala di fase monoclonal gammophaty of undetermined

significance (MGUS) pada hampir semua pasien.(6)

Diestimasikan sekitar 19.920 kasus baru dari multipel mieloma akan terjadi di

Amerika Serikat pada tahun 2008. Terdiri dari 11.190 pria dan 8.730 wanita. Multipel

mieloma lebih sering pada pria dibandingkan wanita, dan hampir dua kali lebih sering

pada ras kulit hitam dibandingkan kulit putih. Rata-rata diagnosis umur 65 sampai 70

tahun. Sekitar 10.690 orang Amerika diramalkan akan meninggal karena multipel

mieloma pada tahun 2008. Selama tahun 2006, rentan lima tahun masa bertahan hidup

seorang multipel mieloma diperkirakan 34%. Kelangsungan hidup lebih tinggi pada kaum

muda dan lebih rendah pada orang tua, menurut Americam Cancer Society.(1)

D. Patogenesis

Secara normal sel plasma berkembang dari sel B di limfonodus akibat dari respons imun

terhadap infeksi atau penyakit. Transformasi dari sel B menjadi sel plasma ganas

melibatkan proses yang panjang termasuk abnormalitas genetik multipel, yang pada

akhirnya sel plasma menjadi ganas, dengan proliferasi yang tidak terkendali.

Limfosit B mulai disumsum tulang dan berpindah ke kelenjar getah bening. Saat

limfosit B dewasa, dia akan menampilkan protein yang berbeda pada permukaan selnya.

Ketika limfosit B diaktifkan untuk mengeluarkan antibodi, dikenal sebagai sel plasma.

Multipel mieloma berkembang di limfosit B setelah meninggalkan kelenjar getah

bening yang dikenal sebagai pusat germinal. Garis sel normal paling erat hubungannya

dengan sel mieloma yang umumnya dianggap baik sebagai sel memori diaktifkan sel B

atau para pendahulu untuk sel plasma, plasmablast.

Sistem kekebalan menjaga proliferasi sel B dan sekresi antibodi di bawah kontrol

ketat. Ketika kromosom dan gen yang rusak, sering kali melalui penataan ulang (repair

DNA), kontrol ini hilang. Seringkali bergerak gen promoter untuk kromosom yang

merangsang gen antibodi terhadap over produksi.

Perkembangan multipel mieloma pada pusat post-germinal limfosit B. Translokasi

kromosom antara gen immunoglobulin heavy chain pada kromosom 14, lokus 14q32 dan

okogen (seringnya pada 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 dab 20q11) sering ditemui pada

pasien dengan multipel mieloma. Hasil mutasi berupa disregulasi dari okogen yang

berperan pada perkembangan awal pada pathogenesis dari mieloma.

Kromosom 14 yang abnormal ditemukan pada 50% kasus mieloma. Delesi dari

kromosom 13 juga ditemukan pada 50% kasus. Produksi sitokin oleh sel plasma terutama

IL-6, reseptor yang mengaktivasi NF-ĕB (RANK) ligand, dan tumor necrosis factor

(TNF) menstimulasi pertumbuhan sel mieloma dan menghambat apoptosis sehingga

terjadi proliferasi yang mengakibatkan kerusakan yang terlokalisir seperti osteoporosis,

lesi litik tulang.

Sel mieloma juga memproduksi faktor pertumbuhan untuk angiogenesis (vascular

endothelial growth factor/ VEGH), sehingga dapat membentuk pembuluh darah baru.

Pembuluh darah inilah yang memberikan oksigenasi dan nutrisi. Sel mieloma yang matur

mungkin gagal dalam mengaktivasi sistem imun dan memproduksi substansi yang dapat

menurunkan respons imun tubuh secara normal terhadap antigen. Sehingga sel

berkembang tidak terkendali. Pertumbuhan tumor yang tidak terkendali inilah yang

mengakibatkan manifestasi klinis.(3,7)

E. Diagnosis

Manifestasi klinis multipel mieloma sangat bervariasi. Keluhan dan gejalanya

berhubungan dengan masa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimiai,

imunologik, dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini.(7) Gejala

tersebut meliputi :

1. Nyeri tulang, biasanya di tulang belakang, tulang pinggang dan kepala. Sesuai dengan

perjalanan multipel mieloma, hal ini dimulai dari pemakaian tulang terus-menerus.

Kerusakan ini bisa menyebabkan rasa nyeri, kelemahan dan patah tulang.

2. Anemia (jumlah darah merah menurun), selama sel mieloma terus bertambah banyak,

mereka menekan jumlah sel darah merah, menyebabkan kelemahan dan fatik.(4)

3. Merasa sangat haus, sering terkena infeksi dan demam, serta kehilangan berat

badan.(2)

4. Gangguan ginjal, akibat kerusakan dari kelebihan jumlah produksi protein oleh sel

mieloma dan tingginya kadar kalsium dalam darah yang menyebabkan rusaknya

tulang.(4)

5. Venous thromboembolism (VTE), pasien dengan multipel mieloma adalah yang paling

riskan terkena VTE. Resiko ini meningkat oleh karena beberapa penggunaan agen

terapi seperti thalidomide dan lenalidomide. Profilaksis mungkin bisa menjadi tepat

untuk menghindari VTE.

6. Hyperviscosity, paling jarang ditemukan dibandingkan karakteristik di atas. Jika kadar

immunoglobulin darah meningkat, viskositas darah juga bisa meningkat. Hal ini dapat

merubah mental status disebabkan sumbatan pembuluh darah dan menurunnya aliran

darah ke otak. Hemoragik retinal, perdarahan mukosa dan gejala kardiopulmonari,

seperti napas pendek dan nyeri dada, dapat terjadi. Jika bertambah parah,

hiperviskositas dapat menjadi kegawatdaruratan yang membutuhkan penanganan

cepat.

7. Gambaran lain adalah makroglosia, sindrom saluran karpal dan diare akibat penyakit

amiloid. Pada sekitar 2% kasus terdapat sindrom hiperviskositas disertai dengan

purpura, perdarahan, gangguan penglihatan, gejala sistem saraf pusat, neuropati serta

gagal jantung.(1,7)

Dokter terkadang menemukan diagnosis multipel mieloma setelah melakukan

pemeriksaan darah rutin. Paling sering, dokter menduga diagnosis multipel mieloma

setelah melakukan pemeriksaan rontgen (x-ray) untuk keadaan patah tulang. Biasanya

pasien datang ke dokter karena mereka memiliki gejala lain. Untuk menentukan apakah

itu multipel mieloma atau bukan, harus dilakukan anamnesis mengenai riwayat keluarga

dan dilakukan pemeriksaan fisik. Untuk lebih menegakkan diagnosis, perlu dilakukan tes

laboratorium, seperti :

1. Tes darah : diperiksa jumlah sel darah dan substansi lainnya. Mieloma menyebabkan

tingginya kadar plasma sel dan kalsium. Kebanyakan orang dengan mieloma terkena

anemia. Mieloma juga meningkatkan kadar protein : M protein, beta-2-microglobulin

dan protein lainnya.

2. Tes urin : laboratorium memeriksa Bence Jones protein, tipe dari protein M dalam

urin. Laboran menghitung jumlah protein Bence Jones dalam urin hingga 24 jam. Jika

ditemukan dalam jumlah yang banyak, perlu dilakukan monitoring ginjal. Bence

Jones dapat menyumbat dan merusak ginjal.

3. Radiologi, untuk memeriksa adanya tulang yang patah atau menjadi jarang.

4. Biopsi, adalah satu-satunya cara untuk mengetahui sel mieloma ada di sumsum

tulang. Dokter kemudian akan memindahkan beberapa dari sumsum tulang itu untuk

dijadikan sample menggunakan local anesthesia. Ada 2 cara untuk mengambil

sumsum tulang ; (a) bone marrow aspiration : menggunakan jarum yang tipis untuk

mengambil sample dan (b) bone marrow biopsy : menggunakan jarum yang

padat/rapat untuk mengambil potongan tulang dan sumsum tulang.(2,4,5,6)

Gambaran positif untuk menegakkan diagnosis mencakup hal berikut ini :

1. Lebih dari 10% sel plasma dalam sumsum tulang.

2. Ditemukannya sel mieloma dalam tulang atau bone marrow biopsy.

3. Adanya protein mieloma (komponen M) pada imunoelektroforesis urine atau plasma

4. Adanya lesi tulang litik “punched-out” radiogram rangka

5. Apusan perifer yang mengandung sel mieloma.(2,8)

Kriteria Diagnosis dan Klasifikasi dari Gangguan Sel Plasma :

MGUS : jika protein monoklonal telah ditemukan dan pasien memiliki <10% sel plasma

di sumsum tulang, tanpa gejala, dan tidak ada kerusakan organ dan jaringan, maka pasien

dapat dikatakan monoclonal gammophaty of undetermined significance (MGUS). Pasien

seperti ini hanya membutuhkan monitoring berkala untuk melihat progresifitas kadar

proteinnya, setiap tahun secukupnya. Sekitar 1% tiap tahun pasien-pasien ini akan

berkembang menjadi multipel mieloma.

Multiple myeloma : pasien dengan mieloma multipel adalah klasifikasi pertama yang tidak

mengalami gejala (asimtomatik), yang disebut smoldering (menyala kecil) atau simtomatik

(aktif).

Sumber : Multiple Myeloma (treatment options for refractory or relapsed disease), 2011

Singkatan CRAB dapat digunakan untuk mengingat karakteristik dari gejala mieloma :

Calcium increased, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesions.

Staging (tingkat kepara-

han) : pasien dengan

mieloma multipel aktif

memiliki tingkatan ke depan.

Dua sistem staging yang

digunakan. Durie-Salmon

staging sudah digunakan

lebih dari 30 tahun;

merupakan sistem staging

yang sederhana, sedangkan

International Staging System

(ISS), menunjukan lebih

sensitive tentang prognosis

dan panduan tatalaksana

penyakit multipel mieloma.(1,2)

F. Penatalaksanaan

Pasien dengan multipel mieloma tingkat I atau asimtomatik tidak diperlukan

penatalaksanaan segera. Mereka hanya perlu dimonitoring setiap 3 – 6 bulan secara

berurutan. Kelompok pasien ini dapat bertahan untuk waktu selama itu. Klinisi dapat

mencari kemungkinan uji klinis untuk manajemen penyakit awal; bagaimanapun,

tatalaksana diluar uji klinis tidak diindikasikan. Jika pasien berlanjut ke tingkat II atau

lebih, penatalaksanaan sistemik diindikasikan.(1,4)

Pengobatan ditujukan untuk mengurangi beban tumor (sel plasma ganas dan

immunoglobulin), mencegah dan mengontrol komplikasi (misal, infeksi, anemia,

hierkalsemia, fraktur patologi), serta menangani nyeri. Tujuan pengobatan

mempertahankan mobilitas sebanyak mungkin.(8)

Terapi mieloma secara umum dibagi menjadi 2 bagian, yaitu :

Terapi definitif, yang terdiri dari dua pilihan mayor, yakni ;

1. Kemoterapi, yang bertujuan untuk pencapaian respon stabil (plateu), namun tanpa

mengeradikasi penyakit. Obat tunggal; melphalan atau siklofosfamid (dengan atau

tanpa prednisolon). Kombinasi kemoterapi

2. Terapi alternatif, pada pasien yang lebih muda atau kondisi lebih fit. Mungkin

direncanakan kemoterapi yang lebih intensif dan transplantasi sumsum tulang. Pada

mieloma, transplantasi yang dilakukan adalah menggunakan stem sel dari pasien

sendiri yang disebut autologus transplantasi. Dihindari pemberian kemoterapi yang

merusak stem sel, pasien dengan transplantasi mendapat terapi inisial : kombinasi

terapi dan Dexametason dosis tinggi.(7)

Beberapa obat kanker yang digunakan untuk terapi multipel mieloma :

Thalidomide : Obat thalidomide (Thalomid) merupakan revolusioner dari pengobatan

multipel mieloma. Thalidomide termasuk kelas obat yang dinamakan obat

immunomodulatory. Thalidomide bekerja dengan sistem imun tubuh untuk melawan

kanker. Dia menghambat sel mieloma untuk berikatan dengan tulang dan membentuk

tumor. Dia juga memblok pertumbuhan dari pembuluh darah yang dibutuhkan tumor

untuk berkembang.

Thalidomide adalah yang pertama diperkenalkan untuk terapi pasien kanker

lanjutan. Dalam kombinasi obat dexametason, ini harus ditingkatkan untuk efektivitas

obat pertama untuk pasien multipel mieloma. (Dexametason termasuk kelas obat yang

disebut SAIDs). Beberapa efek samping thalidomide meliputi blood clots, bisa diatasi

dengan pemberian aspirin atau warfarin (Coumadin dan lainnya); konstipasi dan fatik.

Thalidomide juga mudah terkena neuropati periferal, yang menyebabkan sensasi

gatal, kelemahan dan mati rasa. Neuropati dapat diobati dengan gabapentin

(Neurontin), duloxetine (Cymbalta) dan pragabalin (Lyrica).

Lenalidomide : Merupakan obat terbaru, obat imunomodulatori yang paling kuat

untuk mengobati multipel mieloma yang disebut lenalidomide (Revlimid). Ini diakui

secara original, dalam kombinasi dengan dexametason, untuk orang yang mieloma

kembali setelah satu kali terapi. Dokter juga menemukan bahwa kombinasi ini

kelihatannya efektif digunakan pada terapi awal untuk kaum muda yang baru

didiagnosis multipel mieloma berpotensi dilakukan transplantasi stem sel. Seperti

talidomide, lenalidomide juga efektof ketika dikombinasikan dengan melphalan dan

prednison untuk orang tua yang baru didiagnosis multipel mieloma. Efek samping

lenalidomide mungkin termasuk berkurangnya jumlah sel darah, yang dapat diterapi

dengan menyesuaikan dosis lenalidomidenya dan juga bisa menyebabkan blood clots.

Bortezomib : Obat lain, bortezomib (Velcade), diakui oleh orang-orang yang baru

didiagnosis multipel mieloma. Kelas pertama yang terbaru dinamakan preteasom

inhibitor, bortezomib blocks, yang bekerja pada sebagian besar protein mieloma

disebut proteasomes. Bortezomib juga diakui dan khusus efektif untuk mengobati

multipel mieloma yang kambuh atau tidak ada respon dari medikasi lain. Untuk tumor

jenis ini, bortezomib bahkan lebih efektif ketika dikombinasikan dengan long-acting

dari doxorubicin (Doxil), obat yang digunakan pada kanker jenis lain. Penelitian

menunjukan bahwa kombinasi obat ini efektif untuk yang baru didiagnosis multipel

mieloma. Sebagai tambahan, kombinasi bortezomib dengan dexametason untuk

menjadi kemoterapi tradisional dalam mempersiapkan orang untuk transplantasi stem

sel.(4,7)

Terapi suportif

Bertujuan untuk memelihara kualitas hidup pasien multipel mieloma :

Fungsi ginjal : ditimbulkan karena paraprotein yang abnormal tertimbun dalam ginjal,

dapat menyebabkan gagal ginjal, dehidrasi, hiperkalsemia, dan urea yang tinggi. Semua

pasien mieloma harus minum sedikitnya 3 liter cairan perhari.

Hiperkalsemia : konsekuensi dari destruksi tulang yang masuk dalam sirkulasi.

Menyebabkan rasa mual dan muntah, juga poliuria, konstipasi dan mulut kering.

Diberikan larutan salin intravena dan bisfosfonat.

Hiperviskositas : kondisi dimana plasma mengandung paraprotein yang banyak.

Kekentalan plasma akan menyebabkan aliran darah menurun (viscous) yang ditnadai

dengan nafas pendek, confusion, sakit kepala, dan penglihatan yang terganggu. Terapi

dengan transfusi tukar atau transfusi plasma tukar. Hiperviskositas juga dapat

menyebabkan gangguan koagulasi dan perdarahan, dapat diobati dengan plasma feresis

berulang.

Infeksi : pengobatan cepat terhadap semua infeksi sangat penting. Pada infeksi berulang

perlu diberikan konsentrat imunoglobulin profilaktik bersama dengan antibiotik spektrum

luas dan obat anti-jamur.

Anemia : lebih dari dua pertiga pasien mengalami anemia. Pada anemia berat diberikan

transfusi dengan melihat keadaan apakah pasien dalam keadaan hiperviskositas, dapat

pula diberikan eritropoetin jika ginjalnya sudah mengalami kerusakan.

Masalah psikologis : pasien mieloma biasanya mengalami depresi dan kecemasan,

sehingga butuh dukungan dari psikiatri atau tim psikologi klinik.(7)

G. Penutup

Multipel mieloma merupakan kanker sel plasma yang ada di sumsum tulang, sifatnya

yang multiple menandakan sel mieloma ini berkumpul di daerah tulang. Melalui cara

yang bervariasi, multipel mieloma dapat bermanifestasi klinis yang berbeda-beda, bahkan

sampai bisa merusak organ vital, seperti jantung, ginjal, dan saraf. Penyebab dari penyakit

ini masih belum diketahui, kemungkinan besar karena adanya paparan pestisida dan

radiasi yang berlebihan. Faktor resiko dari multipel mieloma berdasarkan studi

epidemiologi, lebih banyak pria dan berkulit hitam dibandingkan wanita dan kelompok

etnik Afro-Amerika. Pemeriksaaan penunjang yang paling penting adalah biopsy sumsum

tulang, tes urine untuk melihat Bence Jones protein, tes darah dan apusan darah tepi.

Penatalaksanaannya secara umum terdiri dari terapi definitif dan terapi suportif.

Daftar pustaka

1. Multiple Myeloma : treatment options for refractory or relapsed disease. PCE Oncology –

e-Rounds. (cited : 20 April 2011). Available from : URL :

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloma.pdf

2. US Departement of Health and Human Services. What you need to know about multiple

myeloma. USA. National Care Institute. Sept 2004 : 3-9.

3. Dwitya KP. Makalah patologi sistem imun “multiple myeloma”. Jurusan ilmu kesehatan

masyarakat. Semarang: Universitas Negeri Semarang; 2011 : 1-3.

4. Anderson KC, Raje N; Peterson DE., et al. Advances in the treatment of multiple

myeloma. Cancer Care. New York. Elsevier Oncology; 2011 : 2-5.

5. Diagnosis mieloma multipel (multiple myeloma). (cited : 20 April 2011). Available from

: URL : http://www.spesialis.info

6. Jenny B, Roger O et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple

myeloma. British Committee for Standards in Haematology in conjunction with the UK

Myeloma Forum (UKMF). London. 2010 : 4-7.

7. Lestarini AL. Multipel mieloma. Bagian Patologi Klinik FK UNRAM/ RSU Propinsi

NTB. Jurnal kedokteran. Mataram. 2010 (6): 7-11.

8. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi : konsep klinis dasar proses – proses penyakit. Edisi

6. Jakarta: EGC; 2006. vol 1. p 286-288.