↓Host defense against infection : Innate Immunity

Recognition of MHC and peptide

3.-

Nature (1994) 371, 67Immunity (1995) 2, 413J. Exp. Med. (1997) 186. 17Science (1999) 283. 390Nature Genetics (1999) 21. 230Nature Immunol. (2003) 4. 280

♣♣

♣

さ

さ

鈴 木 春 巳

2227suzukih@yamaguchi-u.ac.jp

http://www.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~suzukih/lab +

細菌

寄生虫真菌

ウイルス ガン化異常

ストレス（物理的、化学的）

病原微生物の排除 異常細胞の排除

continuous

attack!

F ↓ 30 309

5F & H F I 2 H F 5F

9

G

オ

（物理的防御＆免疫担当細胞以外、アポトーシス）

よ

.+3α/β ( 73&

F

G

)3& 7G

なんでもござれ！

危険>(danger)！

innate immunity

aquired immunity

自然免疫Innate Immunity

感染、ストレス、ガン化等の異常時に発現する宿主側の物質

Danger!

微生物に特有な菌体成分攻撃、排除

ペプチドグリカンLPS細菌DNAウイルスRNAべん毛タンパクMIC、HSP

Toll様レセプター（TLRs）スカベンジャーレセプターマンノースレセプターMBPCRPNKG2D

好中球マクロファージ樹状細胞NK細胞マスト細胞補体

認識される物質 認識にかかわる受容体 エフェクター

即効性

自然免疫に関わる細胞

好中球マクロファージNK細胞マスト細胞樹状細胞補体系

免疫担当細胞

造血幹細胞

リンパ系

骨髄系ミエロイド

赤血球

樹状細胞

顆粒球多形核白血球

マクロファージ単球

NK細胞

T細胞

B細胞

好中球好酸球好塩基球

血小板

白血球

↓ ㌱

好中球 3

マクロファージ 2FH F

NK（ナチュラルキラー）細胞 3F F

樹状細胞 ) I H (

補体系 ㈻ よ

(

マスト細胞 2F (

好中球Neutrophil polymorphnuclear Leukocyte (PMN) , granulocyte

50-70%

lysosome

Fc TLR2,4

好酸球eosinophil

好塩基球basophil

MBP(mojor basicprotein)

FcεR

マクロファージ、単球Macrophage, Monocyte

よ

C3b FcTLRs

IL-1 IL-6 TNFαIFNγ

NO

NK細胞Natural killer cell

よ() () 307 5 .1 7 .I .1 さ

.

+H7 &)(( .+3γ 93+α

MICA（ストレス誘導）Rae1 (マウス)

クラスI MHCHLA-G/E　(胎盤)

NKG2D（DAP10）NKR-P1 (ITAM)

KIR (ITIM）　　　　　殺すシグナルを抑制

殺す

よ

標的細胞上のリガンド NK細胞のレセプター

ウイルス感染やがん化といったストレスによってMICを発現し、なおかつクラスI MHCの発現が抑えられている自己細胞を殺す。

マスト細胞（肥満細胞） Mast cell

( +Hε 917

. *㈻

917 93+

樹状細胞dendritic cell

() H⇅

917 +H7

㎲ ⇅

⇅ .. 2-( () ()㎲ .

↓

5 F FH^ I )( 917 .+3α .)( +)(細胞外の抗原食胞内

細胞内で合成細胞質中

補体系 ㊪ ㊪ ㊪

㈻々 ㊪ ㊪

C3 よ

C5,6,8,9 MAC

(( F ( F

+ CRP

+ MBL ( )

㊪

㊪

㊪

C3b

C3a

FcR

+ ↓ IgM C1q

C1q

C3bR (CD21)

↓ ㌱ ㌱ ↓

NKT ;α /α () I

㈻ .+3γ .1 9 ⑾

γδ T αβ ;γ ;δ

㈻ 2.(&.+3γ ;δ

B1 CD5 腸内細菌に対するIgM自然抗体を産生

DN-αβT ()(CD8αα IEL)　　 .+3γ

B2 917

)3&

炎症血管透過性上昇

MBLCRP

ケモカイン

リンパ節へ抗原提示獲得免疫

サイトカイン

貪食貪食

殺菌

貪色殺菌

白血球の動員樹状細胞

マクロファージ

マスト細胞

好中球

NK細胞

補体

溶菌オプソニン化

感染細胞溶解サイトカイン

血管

細菌の侵入

微生物特異抗原を認識するレセプター

TLR1 - TLR11スカベンジャーレセプターマンノース受容体MBPCRPdectin-1

TLR (Toll-like receptors)

㍂ ぜLPS, NF-κB

IRF3 IFNα β

PAMP = Pathogen Associated Molecular Pattern

!"#$ %&'()*+, -./0(1%2'3%45678391:2')*+; -*<= >%4?@A3BCD=<E)*+F -GHIJ%'>KLMNA)*+O -PQ0:R-STU-VWX3Y6:ZVWX)*+[ -Y6:Z\]^+WX)*+_`a -Y6:Zb]^+WX-cUdefghij,kl -[mn:e%4MN3o6pq',kr -,mn:e%4MN3o6pq'rs`rr -tuvw

TLRのシグナル伝達

TLRs

MyD88

TRAM

TRIF

NF-κB IRF3

IFNβ TNFα, IL-6, IL-12IL-1, IL-18

転写因子

アダプター

誘導遺伝子

シグナル伝達カスケード

菌体成分 (PAMPs)

炎症性サイトカインの産生顆粒の放出細胞の増殖、活性化抗ウイルス物質の産生共刺激分子の発現誘導

TLRs

PAMPs

CD86, C40

CD86, CD40

TRAF6

IRAK4IRF5

MyD88TRAF6IRF7

IFNα

炎症性サイトカイン

抗ウイルス

抗ウイルス共刺激分子

スカベンジャー受容体

酸化LDL、デキストラン硫酸、LPS、リポテイコ酸（陰性荷電を持つ巨大分子）

マクロファージ、DCに発現、エンドサイトーシス誘導MSR1, SCAR A3, B1, B4F1/2

マンノース受容体 (CD206)

レクチンＣドメイン

マクロファージ、DCに発現、エンドサイトーシス誘導

細菌の細胞表面に存在するmannoseに結合する。

MBP (Mannnose binding protein) 細菌の細胞表面に存在するmannoseに結合する。補体のC1qと構造がよく似ており、C1qと同様補体系を活性化できる。

細菌の細胞膜に存在するPhosphorylcholine(PC)に結合してC1qを活性化する。炎症によって肝臓で合成され血中へ、炎症応答の指標として診断によく用いられる。

CRP (C-reacting protein)

微生物特異抗原（PAMPs）

ペプチドグリカンLPSリポテイコ酸βグルカン細菌DNAウイルスRNAべん毛タンパク2本鎖RNA

Pathogen associated molecular patterns

細菌の表層バクテリア

グラム陽性細菌 グラム陰性細菌

テイコ酸ペプチドグリカン LPS

テイコ酸リポテイコ酸

ペプチドグリカン

LPS

NAMNAG

フラジェリン

非メチル化CpG DNA

細菌のべん毛

細菌のDNA

β-1,3 グルカン

ザイモサンザイモサンはパン酵母の細胞壁から抽出したもので菌蛋白、菌脂質、ベータグルカンが未分離の複合粗製剤。抗癌作用があるとされる。

ウイルス２本鎖RNA

dsRNAウイルスssRNAウイルス(+)(-)　　　　　RNA-dependent RNA polymelaseにより　　　 一時的にdsRNAを作る

樹状細胞

病原菌

自然抗体

補体系

マクロファージ

溶菌

血管透過性亢進

貪食

炎症性サイトカイン

Ｔ細胞へ抗原提示

ケモカイン産生

好中球、Mφの動員

発熱、炎症

サイトカイン産生

MBL

TCRミコ-ル酸ミコ脂質

ペプチドグリカンβ-グルカンフラジェリン細菌DNA２本鎖RNAリポテイコ酸LPSリポアラビノマンナン

マンナン・多糖

特異抗原

マスト細胞

好中球

γδ T細胞, DN-TNKT細胞

自然免疫における抗原認識と免疫応答

活性酸素（殺菌）

TLRs

CRPホスホリルコリン

NK細胞NKG2D 細胞溶解サイトカイン産生

MICA(宿主細胞)

ウイルス感染ストレスガン化

細菌ウイルス酵母

オプソニン化

炎症

Mann-R

SCA-R

↓

↓30

IF158 )3& 73& β

IF917 9 2'1 (75

↓