^ "7 PalpitacionesJ / Joseph LoscalzoLas palpitaciones son manifestaciones muy comunes en pacientes que acuden al mdico y que se definen mejor como "latidos fuertes" o la sensacin de "retumbo" o "vibracin" en el trax. Esta sensacin puede ser intermitente o prolongada, y ser regular o irregular. La mayora de las personas interpretan las palpitaciones como una percepcin inusual del latido cardiaco y se ponen muy nerviosas cuando notan que se les ha "saltado" o "faltado" un latido cardiaco. Las palpitaciones suelen apreciarse cuando el paciente est descansando tranquilamente y otros estmulos son mnimos. Las palpitaciones de ndole postural reflejan un proceso estructural en el corazn (p. ej., mixoma auricular) o en un sitio adyacente al mismo (p. ej., masa mediastnica). Las palpitaciones son desencadenadas por causas cardiacas (43%), psiquitricas (31%), diversas (10%) y desconocidas (16%), segn una serie extensa de casos. Las causas cardiacas comprenden extrasstoles auriculares y ventriculares, arritmias supraventriculares y ventriculares, prolapso de la vlvula mitral, insuficiencia artica y mixoma auricular. Las palpitaciones intermitentes suelen deberse a extrasstoles auriculares o ventriculares: el latido posextrasistlico es percibido por el paciente en virtud del aumento en la dimensin telediastlica de los ventrculos tras la pausa en el ciclo cardiaco y el incremento en la fuerza de la contraccin (potenciacin posextrasistlica) de ese latido. Las palpitaciones regulares y prolongadas son causadas por taquicardias supraventriculares y ventriculares regulares (cap. 226). Las palpitaciones irregulares y prolongadas se deben a fibrilacin auricular. Es importante advertir que la mayor parte de las arritmias no se acompaa de palpitaciones. Cuando s se relacionan ambas, por lo general conviene pedir al paciente que "d golpecitos imitando el ritmo de las palpitaciones o que se tome el pulso mientras ocurren las mismas". En general, los estados cardiovasculares hiperdinmicos causados por la estimulacin catecolaminrgica a causa de ejercicio, estrs o feocromocitoma pueden originar palpitaciones. Adems, el crecimiento del ventrculo que ocurre en la insuficiencia artica y el precordio hiperdinmico que la acompaa a menudo originan la sensacin de palpitaciones. Otros factores que intensifican la fuerza de la contraccin miocrdica, como el tabaquismo, la cafena, la aminofilina, la atropina, la tiroxina, la cocana y las anfetaminas, pueden ocasionar palpitaciones. Las causas psiquitricas de las palpitaciones incluyen ataque de pnico o trastorno de angustia, estados de ansiedad y estados de conversin histrica, solos o combinados. Los pacientes cuyas palpitaciones se deben a causas psiquitricas refieren ms a menudo una duracin ms prolongada de la sensacin (ms de 15 min) y otros sntomas acompaantes que los enfermos con palpitaciones por otras causas. Entre stas se incluyen tirotoxicosis, medicamentos y drogas (vanse prrafos anteriores) y etanol, contracciones espontneas del msculo esqueltico de la pared torcica, feocromocitoma y mastocitosis multiorgnica.

ESTUDIO DEL PACIENTE: PalpitacionesLa principal meta en la valoracin de los pacientes con palpitaciones radica en determinar si el sntoma se debe a una arritmia potencialmente mortal. Los enfermos con arteriopata coronaria (coronary artery disease, CAD) previa o factores de riesgo de esta enfermedad corren un riesgo mximo de presentar arritmias ventriculares como causa de las palpitaciones. Adems, la relacin de stas con otros sntomas que sugieren inestabilidad hemodinmica, entre los que se incluyen sncope o mareo, apoyan este diagnstico. Las palpitaciones causadas por taquiarritmias prolongadas en pacientes con arteriopata coronaria algunas veces se acompaan de angina de pecho o disnea. En caso de disfuncin ventricular (sistlica o diastlica), estenosis artica, miocardiopata hipertrfica o estenosis mitral, con o sin arteriopata coronaria, las palpitaciones se acompaan de disnea por un incremento en la presin de la aurcula izquierda y la presin en cua de los capilares pulmonares. Las maniobras fundamentales de la exploracin fsica que ayudan a confirmar o refutar la presentacin de una arritmia como causa de las palpitaciones y sus consecuencias hemodinmicas adversas son la determinacin de los signos vitales, la valoracin de la presin venosa yugular y el pulso y la auscultacin del trax y el precordio. Se puede utilizar un electrocardiograma en reposo para documentar la arritmia. Si se sabe que el ejercicio desencadena este signo y las palpitaciones que la acompaan, se utilizar la electrocardiografa para establecer el diagnstico. Cuando la arritmia no es tan frecuente se debe recurrir a otros mtodos como el registro electrocardiogrfico continuo (Holter); la vigilancia transtelefnica, mediante la cual el paciente puede transmitir un trazado electrocardiogrfico durante un episodio percibido, y los registros de circuito (externos o implantables), que permiten capturar el fenmeno electrocardiogrfico para su revisin ulterior. La mayora de los individuos con palpitaciones no presenta arritmias graves o cardiopata estructural subyacente. Las extrasstoles auriculares o ventriculares benignas que se presentan en ocasiones aisladas a menudo se

tratan mediante bloqueadores adrenrgicos beta si resultan problemticas para el individuo. Las palpitaciones desencadenadas por alcohol, tabaco o drogas ilcitas deben tratarse con abstencin, en tanto que las ocasionadas por agentes farmacolgicos se controlarn considerando las diferentes modalidades de tratamiento alternativas. Las causas psiquitricas de las palpitaciones pueden mejorar con la farmacoterapia o con la psicoterapia cognitiva. El mdico habr de advertir que las palpitaciones son en el menor de los casos molestas y, en ocasiones, atemorizan al paciente. Una vez que se han descartado causas importantes de este sntoma se tranquilizar al enfermo confirmndole que las palpitaciones no afectarn de manera adversa su pronstico. Se llama nusea a la sensacin subjetiva de la necesidad de vomitar. El vmito (emesis) consiste en la expulsin por la boca del contenido de la porcin superior del tubo digestivo por efecto de la contraccin de los msculos de ste y de la pared toracoabdominal. El vmito es diferente de la regurgitacin, que es el "retorno" sin esfuerzo del contenido gstrico a la boca. La rumiacin es la regurgitacin repetida del contenido gstrico, que a menudo se vuelve a masticar y a deglutir. A diferencia del vmito, estos fenmenos con frecuencia estn sometidos a cierto grado de control voluntario. Indigestin es un trmino inespecfico que abarca diversas molestias de la parte superior del abdomen, como la nusea, el vmito, la pirosis, la regurgitacin y la dispepsia (la presencia de manifestaciones que, en opinin de los expertos, proviene de la regin gastroduodenal). Algunos sujetos con dispepsia sealan predominantemente ardor epigstrico, molestias "mordicantes" o dolor. Otros con dispepsia tienen sntomas muy diversos, que incluyen llenura posprandial, saciedad temprana (imposibilidad de terminar la ingestin de una comida, por sensacin de pltora prematura), meteorismo, eructos y anorexia.

NUSEA Y VMITOMECANISMOS El vmito es un fenmeno coordinado por el tronco enceflico, y que ocurre por mediacin de las respuestas neuromusculares en intestinos, faringe y pared toracoabdominal. No se conocen en detalle los mecanismos que explican la nusea, pero posiblemente comprenden factores de la corteza enceflica, porque tal situacin exige la participacin de la percepcin consciente. Lo anterior es apoyado por estudios electroencefalogrficos que indican activacin de las regiones de la corteza temporofrontal durante la nusea. Coordinacin de la emesis. La emesis tiene su punto de partida en ncleos del tronco enceflico que incluyen el del fascculo solitario, el dorsal vagal y el frnico, y otros bulbares que regulan la respiracin; los ncleos que controlan los movimientos de faringe, cara y lengua coordinan el comienzo de la emesis. No se han identificado los neurotransmisores que intervienen en tal coordinacin, aunque se ha planteado que participan vas de la neurocinina-1 (neurokinin-I, NK1), serotonina 5 - H T y vasopresina. Los msculos somticos y viscerales presentan respuestas estereotipadas durante la emesis. Los msculos torcicos de la inspiracin y los de la pared torcica se contraen, produciendo altas presiones intratorcicas e intraabdominales que facilitan la expulsin del contenido gstrico. El cardias del estmago se hernia a travs del diafragma, y la laringe se desplaza hacia arriba para estimular la propulsin del material por vomitar, hacia la boca. En situaciones normales, las contracciones de la porcin superior del tubo digestivo que migran en direccin distal son reguladas por un fenmeno elctrico, la onda lenta, de 3 ciclos/min en el estmago y 11 ciclos/min en el duodeno. Con el vmito, las ondas lentas son reemplazadas por la actividad de "espigas" en direccin a la boca, que induce contracciones retrgradas que ayudan a la expulsin bucal del contenido del intestino delgado. Activadores del v m i t o . Los estmulos emticos actan en diversas localizaciones anatmicas. El vmito provocado por pensamientos u olores nocivos se origina en la corteza cerebral, pero son los pares craneales sus mediadores tras CUADRO 39-1 CAUSAS DE NUSEA Y VMITO I n t r a p e r i t o n e a l es E x t r a p e r i t o n e a l es Farmacoterapia/ t r a s t o r n o s m e t a b l i c os3

T r a s t o r n o s o b s t r u c t i v os O b s t r u c c i n d e l p l o ro O b s t r u c c i n d e l i n t e s t i n o d e l g a do O b s t r u c c i n d e l c o l on S n d r o m e d e a r t e r i a m e s e n t r i ca superior I n f e c c i o n e s e n t r i c as V r i c as B a c t e r i a n as E n f e r m e d a d e s i n f l a m a t o r i as C o l e c i s t i t is P a n c r e a t i t is A p e n d i c t is H e p a t i t is D i s f u n c i n s e n s i t i v o m o t o ra G a s t r o p a r e s a S e u d o o b s t r u c c i n intestinal D i s p e p s i a f u n c i o n al R e f l u j o g a s t r o e s o f g i co N u s e a i d i o p t i c a c r n i ca V m i t o f u n c i o n al

S n d r o m e d e v m i t o c c l i co C l i c o s d e v a s biliares Estadoulterioraradiacinabdominal Enfermedades cardiopulmonares M o c a r d i o p a t a I n f a r t o del m i o c a r d io E n f e r m e d a d e s del l a b e r i n to C n e t o s is L a b e r i n t i t is Cnceres T r a s t o r n o s i n t r a c e r e b r a l es Cnceres Hemorragia Absceso H i d r o c e f a l ia T r a s t o r n o s p s i q u i t r i c os A n o r e x i a y b u l i m ia n e r v i o s as Depresin V m i t o e n p o s o p e r a t o r io Frmacos Quimioteraputcos a n t n e o p l s c os Antibiticos A n t i a r r t m i c o s c a r d i a c os Digoxina H i p o g l u c e m i a n t e s orales A n t i c o n c e p t i v o s o r a l es Endocrinopatas/trastornos metablicos Embarazo Uremia Cetoacidosis E n f e r m e d a d de t i r o i d e s y p a r a t i r o i d es I n s u f i c i e n c i a s u p r a r r e n al Toxinas I n s u f i c i e n c i a h e p t i ca Consumodeetanol

la activacin del reflejo nauseoso. La cinetosis y los trastornos del odo interno actan en el laberinto, mientras que los irritantes gstricos y los antineoplsicos emetgenos, como el cisplatino, estimulan los reflejos vagaes gastroduodenales aferentes. Las vas aferentes viscerales no gstricas son activadas por la obstruccin del intestino delgado y el colon y por la isquemia mesentrica. La zona postrema, un ncleo bulbar, responde a los estmulos emticos transmitidos por la sangre y se denomina zona de activacin de quimiorreceptores. Muchos frmacos emticos actan en la zona postrema, al igual que las toxinas bacterianas y las alteraciones metablicas, como la uremia, la hipoxia y la cetoacidosis. Los neurotransmisores mediadores de la induccin del vmito muestran selectividad por algunos sitios anatmicos. Los trastornos labernticos estimulan los receptores colinrgicos muscarnicos Mj y los receptores histaminrgicos H j , mientras que los estmulos aferentes vagales gastroduodenales activan los receptores de 5-HT (serotonina). La zona postrema est ricamente inervada por fibras que actan en diferentes subtipos de receptores que comprenden los 5-HT , M,, Hj y D de la dopamina. No se conoce con detalle la presencia de mediadores de transmisores en la corteza cerebral, si bien se han definido algunas vas CBj canabinoides en ella; el tratamiento farmacolgico ptimo del vmito obliga a conocerlas. DIAGNSTICO DIFERENCIAL La nusea y el vmito se deben a trastornos que ocurren dentro y fuera del tubo digestivo, as como a frmacos y toxinas circulantes (cuadro 39-1). Trastornos intraperitoneales. La obstruccin visceral y la inflamacin de las visceras huecas o macizas producen vmito como sntoma principal. La obstruccin gstrica se debe a lcera pptica y a tumores malignos, mientras que las obstrucciones del intestino delgado y el colon son consecuencia de adherencias, tumores benignos o malignos, vlvulos, invaginacin o enfermedades inflamatorias como la de Crohn. El sndrome de la arteria mesentrica superior, que se presenta despus de prdida de peso o tras reposo duradero en cama, resulta de la compresin del duodeno por la arteria mesentrica situada sobre l. La irradiacin del abdomen desencadena vmito al alterar la funcin contrctil del intestino e inducir estenosis. El clico biliar origina nusea, probablemente por accin en los nervios aferentes viscerales. El vmito de la pancreatitis, la colecistitis y la apendicitis se deben a la irritacin visceral circunscrita y a la induccin de leo. Las infecciones intestinales por virus y bacterias como Staphylococcus aureus y Bacillus cereus se cuentan entre las causas ms frecuentes de vmito agudo, en especial en los nios. Las infecciones por oportunistas, como las causadas por virus citomeglico o del herpes simple, inducen vmito en individuos inmunodeprimidos. Los trastornos motores digestivos tambin son una causa frecuente de nusea y vmito. La gastroparesa se define como un retraso del vaciamiento3 3 2

del alimento del estmago que se produce despus de una vagotoma realizada para tratar la lcera pptica, el adenocarcinoma pancretico, la insuficiencia vascular mesentrica o en enfermedades sistmicas como la diabetes, la esclerodermia y la amiloidosis. La gastroparesa idioptica que surge sin la presencia de enfermedad sistmica, en ocasiones despus de un prdromo de virosis, sugiere una causa infecciosa. La seudoobstruccin intestinal se caracteriza por trastorno de la actividad motora del intestino y el colon, y produce retencin intestinal de residuos de alimentos y secreciones, proliferacin bacteriana excesiva, malabsorcin de nutrimentos y aparicin de nusea, vmito, distensin, dolor o cambio del ritmo de la defecacin. La seudoobstruccin intestinal puede ser idioptica, hereditaria (en forma de neuropata o miopata visceral familiar), o ser el resultado de enfermedad sistmica o consecuencia paraneoplsica de un tumor maligno, como el carcinoma microctico pulmonar. Las personas con reflujo gastroesofgico refieren haber tenido nuseas y vmitos, como lo hacen algunos sujetos con dispepsia funcional y sndrome de colon irritable. En adultos se han identificado otros tres trastornos funcionales sin anormalidades orgnicas. La nusea idioptica crnica es aqulla sin vmito que aparece varias veces en la semana, en tanto que el vmito funcional se define como la aparicin de uno o ms episodios de emesis cada semana, en ausencia de algn problema alimentario o trastorno psiquitrico. El sndrome cclico de vmito es un cuadro raro de origen desconocido que causa episodios peridicos perfectamente caracterizados de nusea y vmito incesante. El sndrome se acompaa muy a menudo de migraa, lo cual sugiere que algunos casos pudieran constituir variantes de este malestar. El vmito cclico es ms frecuente en nios, aunque se han descrito casos en adultos, y quiz guarda relacin con el vaciamiento rpido del estmago y con el consumo de canabis por largo tiempo. Trastornos extraperitoneales. El infarto miocrdico y la insuficiencia cardiaca congestiva son causas cardiovasculares de nusea y vmito. La emesis surge despus de 25% de operaciones quirrgicas, con mayor frecuencia laparotoma e intervenciones ortopdicas, y tiene mayor prevalencia en mujeres. La hipertensin intracraneal que nace de tumores, hemorragias, abscesos u obstruccin de la salida de lquido cefalorraqudeo, origina vmito notable con nusea o sin ella. La cinetosis, la laberintitis y la enfermedad de Mnire desencadenan los sntomas en que intervienen vas labernticas. Los pacientes con trastornos psiquitricos, entre los que se cuentan anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, ansiedad y depresin, pueden describir nusea intensa posiblemente vinculada con retraso del vaciamiento gstrico. Medicamentos y alteraciones metablicas. Los frmacos son una causa frecuente de vmito y pueden actuar en el estmago (analgsicos, eritromicina), o en la zona postrema (digoxina, opiceos, antiparkinsonianos). Los agentes que provocan vmito comprenden antibiticos, antiarrtmicos, antihipertensivos, hipoglucemiantes orales y anticonceptivos. La quimioterapia contra el cncer causa vmito agudo (horas despus de su administracin), tardo (transcurrido un da o ms) o previsible. El vmito agudo originado por agentes muy emetgenos, como el cisplatino, es mediado por 5-HT , mientras que el tardo es independiente de 5-HT . La nusea previsible suele prevenirse mejor con ansiolticos que con antiemticos. Diversos trastornos metablicos desencadenan nusea y vmito. El embarazo es la causa endocrinolgica ms frecuente de nusea; 70% de las gestantes la sufren en el primer trimestre. La hiperemesis gravdica es una forma grave de nusea del embarazo que puede producir alteraciones hidroelectrolticas importantes. La uremia, la cetoacidosis, la insuficiencia suprarrenal y las enfermedades paratiroideas y tiroideas son otras causas metablicas de vmito. Las toxinas circulantes desencadenan sntomas a travs de sus efectos en la zona postrema. En la insuficiencia heptica fulminante se generan toxinas endgenas, mientras que una infeccin entrica bacteriana puede producir enterotoxinas exgenas. La intoxicacin etlica es causa txica frecuente de nusea y vmito.3 3

ESTUDIO DEL PACIENTE: Nusea y vmitoANAMNESIS Y EXPLORACIN FSICA. La anamnesis ayuda a identificar la causa de nusea y vmito no explicados. Es frecuente que los frmacos y las toxinas produzcan sntomas agudos, mientras que las enfermedades "establecidas" son causa de molestias crnicas. La obstruccin del ploro y la gastroparesia originan vmito en trmino de 60 min de la ingestin de alimentos, en tanto que el que surge por obstruccin intestinal aparece ms tardamente. En casos graves de gastroparesia el vmito puede contener residuos de alimentos ingeridos horas o das antes. La presencia de hematemesis plantea la sospecha de lcera o cncer, o un desgarro de MalloryWeiss, en tanto que la expulsin de material fecaloide se advierte en casos de obstruccin de la porcin distal del intestino o del colon. El vmito bilioso excluye la obstruccin gstrica, mientras que vomitar alimento sin digerir es compatible con un trastorno faringoesofgico como el divertculo de Zenker o la acalasia. El alivio del dolor abdominal por el vmito es caracterstico de la obstruccin del intestino delgado, pero el vmito no aplaca el dolor de la pancreatitis o de la colecistitis. La prdida extraordinaria de peso despierta la sospecha de tumor maligno o de obstruccin. La presencia de fiebre sugiere inflamacin; si existe cefalalgia o alteraciones de los campos

visuales se debe considerar la posibilidad de un origen intracraneal. El vrtigo o los acfenos indican un trastorno del laberinto. La exploracin fsica complementa la informacin obtenida en la anamnesis. La hipotensin ortosttica y la poca turgencia de la piel denotan deficiencia del lquido intravascular. Las anormalidades en pulmones plantean la posibilidad de que haya habido broncoaspiracin del material vomitado. La auscultacin del abdomen puede poner de manifiesto la ausencia de ruidos intestinales en el leo. Los sonidos de tono agudo sugieren obstruccin intestinal, y en la gastroparesia o la obstruccin pilrica se percibe "bazuqueo" con el movimiento lateral (sucusin hipocrtica) del paciente. El dolor a la palpacin o la rigidez de la pared abdominal por reaccin defensiva involuntaria suscitan la sospecha de inflamacin; la sangre en las heces orienta hacia la presencia de lesin de mucosas por lcera, isquemia o tumor. Las causas neurolgicas actan en el edema de papila, los dficit campimtricos o las alteraciones neurolgicas focales. La manifestacin de masas palpables o adenopata denota la presencia de una neoplasia. PRUEBAS DIAGNSTICAS. Si los sntomas son rebeldes o el diagnstico es difcil de corroborar, algunas pruebas diagnsticas pueden orientar el tratamiento clnico. La reposicin de electrlitos est indicada si existe hipopotasiemia o alcalosis metablica. La deteccin de anemia ferropnica obliga a buscar una lesin de la mucosa. Las alteraciones de las enzimas pancreticas o de las pruebas bioqumicas hepticas apuntan hacia un trastorno pancreaticobiliar, mientras que los trastornos endocrinos o reumticos se diagnostican con valoraciones hormonales o pruebas serolgicas especficas. Si se considera la posibilidad de obstruccin luminal, las radiografas de abdomen con el sujeto en decbito y en bipedestacin pueden mostrar niveles hidroareos con disminucin de aire en el colon. El leo se caracteriza por la dilatacin difusa de asas intestinales llenas de aire. Cuando las pruebas diagnsticas iniciales son infructuosas pueden requerirse estudios anatmicos adicionales. La endoscopia de vas digestivas altas detecta lceras ppticas o tumores malignos gastroesofgicos, y las radiografas de intestino delgado con bario diagnostican la obstruccin parcial de ese segmento. La colonoscopia o la enema de bario permite detectar la obstruccin del colon. Las ecografas o la tomografa computadorizada del abdomen definen los trastornos inflamatorios intraperitoneales, y la tomografa computadorizada (computed tomography, CT) o las imgenes por resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) de la cabeza delinearn enfermedades intracraneales. Si se piensa en la posibilidad de isquemia son tiles la angiografa mesentrica o la resonancia magntica. Los estudios de motilidad digestiva pueden detectar un trastorno gastrointestinal funcional que caus los sntomas cuando el resultado de la bsqueda de las alteraciones anatmicas es negativo. La forma ms comn de diagnosticar la gastroparesia es la gammagrafa de estmago, en la que se mide la expulsin de una papilla marcada con un radionclido. Tambin se ha demostrado la utilidad de las pruebas de aliento con istopos y los mtodos telemtricos con cpsula. Como alternativa en el diagnstico de gastroparesia se ha propuesto la electrogastrografa, una forma no invasora de cuantificar la actividad de ondas lentas del estmago mediante electrodos cutneos colocados sobre el estmago. La posibilidad de seudoobstruccin intestinal la sugieren datos anormales de las radiografas con trnsito de bario o con material de contraste en intestino delgado. Por medio de manometra de yeyunoleon se puede obtener confirmacin del diagnstico y definir en mayor detalle la anormalidad motora, en la forma de un cuadro neuroptico o mioptico, con base en los perfiles y trazos contrctiles. Los estudios en cuestin pueden ahorrar al paciente la necesidad de alguna operacin abierta para obtener material de biopsia de intestino, para estudiar el msculo de fibra lisa o buscar degeneracin neuronal.

0 NUSEA Y VMITOPRINCIPIOS GENERALES. El tratamiento del vmito debe orientarse a corregir anormalidades mdicas o quirrgicas remediables, en la medida de lo posible. Se debe considerar el ingreso hospitalario si existe deshidratacin grave, en especial si resulta imposible la rehidratacin por va oral. Una vez que comienza a tolerarse la ingestin de lquidos, se reanuda la administracin de nutrimentos en forma de lquidos de bajo contenido en grasa, porque los lipidos retrasan el vaciamiento gstrico. Se deben evitar los alimentos ricos en residuos no digeribles porque tambin prolongan la retencin gstrica. ANTIEMTICOS. Los antiemticos de empleo ms frecuente actan en el sistema nervioso central (cuadro 39-2). En el tratamiento de la cinetosis y los trastornos del odo interno resultan tiles los antihistamnicos, como la meclizina y el dimenhidrinato, y los anticolinrgicos, como la escopolamina, que actan en vas activadas por el laberinto. Los antagonistas del receptor D de la dopamina se emplean para tratar el vmito desencadenado por estmulos de la zona postrema, y son eficaces en muchos casos de causas farmacolgicas, txicas y metablicas del vmito. Los antagonistas de la dopamina atraviesan libremente la barrera hematoenceflica y pueden causar ansiedad, reacciones distnicas e hiperprolactinemia (galactorrea y disfuncin sexual), as como discinesia tarda irreversible. Otros frmacos poseen propiedades antiemticas. Los antagonistas de serotonina (5-HT ) como el ondansetrn y el granisetrn son tiles para combatir el vmito en el posoperatorio, que surge despus de radioterapia y para evitar la emesis inducida por quimioteraputicos antineoplsicos. No se ha definido con exactitud la utilidad de2 3

los antagonistas mencionados en casos de emesis de otras causas. Con los antidepresivos tricclicos en dosis bajas se obtiene beneficio sintomtico en individuos con nusea no explicada, de naturaleza funcional, y tambin en diabticos con nusea y vmito, cuya enfermedad primaria ha durado largo tiempo. ESTIMULANTES MOTORES GASTROINTESTINALES. LOS frmacos que estimulan el vaciamiento estomacal estn indicados en la gastroparesia (cuadro 39-2). La metoclopramida, que es un agonista de 5-HT y antagonista de D a la vez, resulta eficaz contra dicho cuadro, pero en 25% de los pacientes los efectos adversos antidopamnrgicos limitan su uso. La eritromicina, un antibitico macrlido, puede incrementar la motilidad gastroduodenal, al actuar en receptores de motilina, que es un estimulante endgeno de la actividad motora en el ayuno. La eritromicina intravenosa es til en sujetos con gastroparesia rebelde al tratamiento,- sin embargo, tambin tienen alguna utilidad las formas orales del frmaco. La domperidona, un antagonista 0 no disponible en Estados Unidos, tiene efectos procinticos y antiemticos, pero no penetra en la mayor parte de las restantes regiones cerebrales, por ello la ansiedad y las reacciones distnicas no son frecuentes. El principal efecto secundario de la domperidona es la induccin de hiperprolactinemia, por sus efectos en las regiones hipofisarias en las que la barrera hematoenceflica es porosa. El tegaserod, agonista de 5-HT , estimula potentemente el vaciamiento estomacal en sujetos con gastroparesia; sin embargo, no se han corroborado sus efectos en los sntomas de la retencin gstrica. Los pacientes con trastornos rebeldes de la motilidad de la porcin superior de las vas gastrointestinales plantean problemas teraputicos importantes. Las suspensiones lquidas de frmacos procinticos pueden resultar beneficiosas, porque los lquidos se eliminan ms rpidamente del estmago que los comprimidos. La metoclopramida se puede administrar por va subcutnea en los pacientes que no mejoran con los medicamentos orales. La seudoobstruccin intestinal puede mejorar con el octretdo, que induce complejos motores propagados en el intestino delgado. Segn resultados de estudios no comparativos, las inyecciones pilricas de toxina botulnica son beneficiosas en sujetos con gastroparesia idioptica o diabtica. La hechura de yeyunostoma para alimentacin con sonda disminuye las hospitalizaciones y mejora el estado global de algunas personas con gastroparesia que no reaccionan a los frmacos. Las opciones quirrgicas son escasas en casos rebeldes al tratamiento, pero la gastroparesia despus de vagotoma puede mejorar con la ablacin casi total del estmago. La implantacin de "marcapasos" y neuroestimulantes elctricos en el estmago pueden aplacar los sntomas, mejorar la calidad de la vida y aminorar los gastos asistenciales en individuos con gastroparesia rebelde a frmacos. SITUACIONES CLNICAS PARTICULARES. Los agentes quimioteraputicos contra el cncer, como el cisplatino, son muy emetgenos (cap. 77). En la mayor parte de los casos, los antagonistas de 5-HT administrados de forma profilctica evitan el vmito agudo inducido por la quimioterapia (cuadro 39-2). A menudo los efectos antiemticos ptimos se logran con un antagonista 5-HT combinado con un glucocorticoide. En dosis altas, la metoclopramida resulta eficaz para controlar el vmito inducido por la quimioterapia, mientras que las benzodiazepinas, como el lorazepam, son ms tiles para controlar la nusea y el vmito previsibles. El vmito tardo que ocurre entre uno y cinco das despus de la quimioterapia es ms difcil de tratar. Los antagonistas NK (como el aprepitant) poseen propiedades antiemticas y antinauseosas durante los periodos agudo y tardo despus de la quimioterapia. Los canabinoides como el TRATAMIENTO DE LA NUSEA Y EL VMITO4 2 2 4 3 3 1

T r a t a m i e n t o M e c a n i s m o E j e m p l o s I n d i c a c i o n e s c l n i c as A n t i e m t i c o s A n t i h i s t a m i n r g i c o s D i m e n h i d r i n a t o , m e c l i z i na C i n e t o s i s y a t a q u e del o d o i n t e r no A n t i c o l i n r g i c o s E s c o p o l a m i n a C i n e t o s i s y a t a q u e del o d o i n t e r no A r i t i d o p a m i n r g i c o s P r o c l o r p e r a z i n a , t i e t i l p e r a z i na E m e s i s i n d u c i d a p o r f r m a c o s , t o x i n a s o f a c t o r e s m e t a b l i c os A n t a g o n i s t a d e 5 - H T O n d a n s e t r o n , g r a n i s e t r n E m e s i s i n d u c i d a p o r q u i m i o t e r a p u t i c o s y r a d i a c i n ; e m e s is p o s o p e r a t o r ia A n t a g o n i s t a d e N K , A p r e p i t a n t N u s e a s y v m i t o s i n d u c i d o s por q u i m i o t e r a p u t i c os A n t i d e p r e s i v o t r i c c l i co A m i t r i p t i l i n a , n o r t r i p t i l i na N u s e a i d i o p t i c a c r n i c a ; v m i t o f u n c i o n a l ; s n d r o m e de v m i t o c c l i co P r o c i n t i c os A g o n i s t a de 5 - H T y a n t i d o p a m i n r g i co M e t o c l o p r a m i d a G a s t r o p a r e s a A g o n i s t a de m o t i l i na E r i t r o m i c i na Gastroparesa?, s e u d o o b s t r u c c i n intestinal A n t i d o p a m i n r g i c o p e r i f r i co D o m p e r i d o n a G a s t r o p a r e s a A g o n i s t a d e 5 - H T T e g a s e r o d G a s t r o p a r e s a ? , s e u d o o b s t r u c c i n intestinal A n l o g o d e s o m a t o s t a t i na O c t r e t i d o S e u d o o b s t r u c c i n intestinal C a s o s e s p e c i a l es B e n z o d i a z e p i n a s L o r a z e p am N u s e a s y v m i t o s a n t i c i p a t o r i o s , c o n q u i m i o t e r a p u t i c os G l u c o c o r t i c o i d e s M e t i l p r e d n i s o l o n a , d e x a m e t a s o na E m e s i s i n d u c i d a por q u i m i o t e r a p u t i c os C a n a b i n o i d e s T e t r a h i d r o c a n a b i n o l Emesis i n d u c i d a por q u i m i o t e r a p u t i c o s?3 4 4

tetrahidrocanabinol, recomendados desde hace mucho tiempo contra la emesis que surge con el cncer ejercen notables efectos adversos y no son ms eficaces que los agentes antidopaminrgicos. Casi todos los regmenes medicamentosos actuales son ms eficaces para controlar la emesis que la nusea. El mdico debe ser prudente en el tratamiento de la paciente con nusea durante el embarazo. Los estudios respecto a los efectos teratgenos de los antiemticos disponibles han tenido resultados contradictorios. Se han realizado pocos estudios comparativos sobre la nusea del embarazo, aunque los antihistamnicos, como la meclizina, y los antidopaminrgicos, como la proclorperazina, son ms eficaces que el placebo. Algunos obstetras sugieren otros tratamientos como piridoxina, acupresin o jengibre. Es muy difcil controlar la emesis en el sndrome de vmito cclico. En muchas personas, la administracin profilctica a base de antidepresivos tricclicos, ciproheptadina o antagonistas del adrenorreceptor beta, aminora a veces la frecuencia de los ataques. El tratamiento de las exacerbaciones agudas se basa fundamentalmente en la administracin intravenosa de antagonistas de 5-HT en combinacin con los efectos sedantes de alguna benzodiazepina como el lorazepam. Estudios pequeos han sealado beneficio de los antimigraosos, incluido el sumatriptn, agonista de 5-HT (serotonina), y tambin de algunos anticonvulsivos nuevos.3 1

217 Biologa bsica del aparatocardiovascularJoseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene BraunwaldEL VASO SANGUNEO ULTRAESTRUCTURA VASCULAR Los vasos sanguneos participan continuamente en la homeostasis y contribuyen a la fisiopatologa de las enfermedades de casi todos los rganos y sistemas. Por consiguiente, comprender los fundamentos de la biologa vascular representa una base slida para comprender la funcin normal de todos los rganos y sistemas y muchas enfermedades. Los vasos sanguneos ms pequeos, es decir, los capilares, constan de una sola capa de clulas endoteliales que se encuentran en yuxtaposicin ntima con clulas interpuestas similares a las de msculo liso y que se conocen comopericitos (fig. 217-1.4). A diferencia de los vasos de mayor tamao, los pericitos no recubren todo el microvaso para formar una vaina continua. Tpicamente las venas y las arterias tienen una estructura trilaminar (fig. 217-1B-E). La ntima consta de una sola capa de clulas endoteliales que se contina con las de los lechos capilares. La capa media o tnica media, consta de capas de clulas de msculo liso; en las venas, esta capa puede contener algunas lminas de clulas de msculo liso (fig. 217-IB). La capa externa o adventicia est formada por una matriz extracelular ms laxa que tiene interpuestos fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Las arterias de mayor calibre tienen su propia vasculatura, los vasa vasorum, que nutren las superficies externas de la tnica media. La adventicia de muchas venas supera el espesor de la ntima. El tono de las arteriolas musculares regula la presin arterial y el flujo a travs de diversos lechos arteriales. Estas arterias ms pequeas tienen una tnica media relativamente gruesa con relacin a la adventicia (fig. 217-1C). Asimismo, las arterias musculares de tamao mediano contienen una tnica media prominente (fig. 217-ID). La ateroesclerosis suele afectar este tipo de arteria muscular. Las arterias elsticas de mayor tamao tienen una tnica media mucho ms estructurada que consta de bandas concntricas de clulas de msculo liso interpuestas con extractos de matriz extracelular rica en elastina formando una doble pared entre las capas continuas de clulas de msculo liso (fig. 217-1E). Las arterias de mayor tamao tienen una lmina elstica interna claramente delimitada que forma la barrera entre la ntima y la media. Una lmina elstica externa delimita la media de las arterias y la separa de la adventicia circundante. ORIGEN DE LAS CLULAS VASCULARES La capa ntima de las arterias humanas a menudo contiene algunas clulas de msculo liso que residen bajo la monocapa de clulas endoteliales de los vasos. Es diferente el origen embrionario de las clulas de msculo liso en los diversos tipos de arteria. Algunas clulas de msculo liso de arterias de la parte superior del cuerpo se derivan de la cresta neural, en tanto que las arterias de la parte inferior del cuerpo por lo general contienen clulas de msculo liso derivadas del desarrollo de estructuras mesodrmicas contiguas, como los somitas. Pruebas recientes sugieren que la mdula sea origina tanto clulas endoteliales vasculares como de msculo liso, sobre todo en condiciones de reparacin de lesiones o formacin de lesiones vasculares. De hecho, la capacidad de la mdula sea para reparar una monocapa endotelial lesionada contribuye al mantenimiento de la salud vascular y favorece la enfermedad arterial cuando este mecanismo de reparacin falla a consecuencia de estmulos nocivos o del envejecimiento. Los orgenes precisos de las clulas progenitoras endoteliales y mesenquimatosas o sus precursores de citoblastos (clulas madre) siguen siendo tema de investigacin activa (caps. 66 a 68). BIOLOGA DE LA CLULA VASCULAR Clula endotelial. La clula decisiva de la ntima vascular, es decir, la clula endotelial, desempea mltiples funciones tanto en condiciones de salud como durante las enfermedades. Una de las ms evidentes es que el endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimiento sanguneo. Por tanto, debe regular la entrada de molculas y clulas en los tejidos de una manera selectiva. La capacidad de las clulas endoteliales para hacer las veces de una barrera permeable selectiva fracasa en muchos trastornos vasculares, incluidas la arteroesclerosis y la hipertensin. Esta deficiencia en la regulacin de la permeabilidad selectiva tambin ocurre en el edema pulmonar y en otros estados que cursan con extravasacin capilar. El endotelio tambin participa en la regulacin local del flujo sanguneo y del calibre de los vasos. Las sustancias endgenas producidas por las clulas endoteliales, como la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y el xido ntrico (NO), proporcionan estmulos vasodilatadores tnicos bajo condiciones fisiolgicas in vivo (cuadro 217-1). Las alteraciones en la produccin o un catabolismo excesivo de xido ntrico afectan a la funcin

vasodilatadora dependiente del endotelio y contribuye a una vasoconstriccin excesiva en diferentes estados patolgicos. En cambio, las clulas endoteliales tambin producen en una forma regulada potentes sustancias vasoconstrictoras como la endotelina. La produccin excesiva de especies de oxgeno reactivo, como el anin superxido (0 ~), por las clulas endoteliales o de msculo liso en condiciones patolgicas (p. ej., exposicin excesiva a angiotensina II) favorece la tensin oxidativa local e inactiva el xido ntrico. La monocapa endotelial contribuye de manera crtica a los procesos inflamatorios que intervienen en las defensas del hospedador normal y en los estados patolgicos. El endotelio normal resiste al contacto prolongado con leucocitos sanguneos; sin embargo, cuando es activado por productos bacterianos, como la endotoxina, o por las citocinas proinflamatorias liberadas durante la infeccin o la lesin, las clulas endoteliales expresan una serie de molculas de adhesin leucoctica que fijan diversas clases de leucocitos. Las clulas endoteliales al parecer reclutan selectivamente diferentes clases de leucocitos bajo condiciones patolgicas diferentes. La variedad de molculas de adhesin y quimiocinas que se generan durante los procesos bacterianos agudos tiende a reclutar granulocitos. En las enfermedades inflamatorias crnicas, como en la tuberculosis o en la ateroesclerosis, las clulas endoteliales expresan molculas de adhesin que favorecen el suministro de leucocitos mononucleares que de manera caracterstica se acumulan en estas circunstancias. La monocapa endotelial tambin regula de manera dinmica la trombosis y la hemostasia. El xido ntrico, adems de sus propiedades vasodilatadoras, limita la activacin y la agregacin de las plaquetas. Al igual que el xido ntrico, la prostaciclina producida por las clulas endoteliales en condiciones normales no slo brinda un estmulo vasodilatador sino tambin antagoniza la activacin y la agregacin de plaquetas. La trombomodulina expresada en la superficie de las clulas endoteliales fija trombina a concentraciones bajas e inhibe la coagulacin mediante la activacin de la va de la protena C, lo cual lleva a un mayor catabolismo de los factores de la coagulacin Va y Villa, impidiendo as la formacin de trombos. La superficie de las clulas endoteliales contiene glucosaminoglucanos de sulfato de heparn que aportan una capa de antitrombina endgena a la vasculatura. Las clulas endoteliales tambin participan de manera activa en la fibrinlisis y su regulacin. Expresan receptores para la activacin de plasmingeno y producen activador de plasmingeno hstico. A travs de la generacin local de plasmina, la monocapa endotelial normal favorece la lisis de los trombos recin formados. Cuando son activadas por ejemplo, por citocinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, las clulas endoteliales producen cantidades sustantivas del principal inhibidor de la fibrinlisis, el inhibidor del activador del plasmingeno de tipo 1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1). Por consiguiente, en circunstancias patolgicas, la clula endotelial favorece la acumulacin de un trombo local en vez de combatirla. Los estmulos inflamatorios tambin inducen a la expresin del potente factor hstico procoagulante, que contribuye a la coagulacin intravascular diseminada en los pacientes con sepsis. Las clulas endoteliales tambin participan en la fisiopatologa de diversas enfermedades mediadas por factores inmunitarios. La lisis de clulas endoteliales mediada por complemento representa un ejemplo de lesin de los tejidos mediada por factores inmunitarios. En aloinjertos de rganos slidos,2

1366 A. Capilar B. Vena C. Arteria muscular pequea Pericito Clula endotelial Clula de msculo liso vascular D. Arteria muscular de gran tamao E. Arteria elstica grande Lmina elstica interna Lmina elstica externa Adventicia FIGURA 217-1. E s q u e m a s d e las e s t r u c t u r a s d e d i v e r s o s t i p o s d e v a s o s s a n g u n e o s . A. I os capilares constan de un tubo endotelial en contacto con una poblacin discontinua de pericitos. B. Es tpico que las venas tengan capas medias delgadas y adventicias ms gruesas. C. Una arteria muscular pequea consta de una tnica media prominente. O. Las arterias musculares de mayor tamao tienen una capa media prominente con clulas de msculo liso embebidas en una matriz extracelular compleja, f. Las arterias elsticas ms grandes cuentan con capas circulares de tejido elstico que alternan con anillos concntricos de clulas de msculo liso. cin de xido ntrico endotelial, como los agonistas colinrgicos acetilcolina y metacolina. El mtodo tpico implica determinar cuantitativamente el cambio ocurrido en el dimetro de las coronarias en respuesta a una perfusin intracoronaria de estos frmacos de accin rpida y de duracin breve. Se puede valorar de manera no cruenta la funcin endotelial en la circulacin del

antebrazo llevando a cabo la oclusin del flujo sanguneo de la arteria humeral con un esfigmomanmetro, despus de lo cual se desinfla el manguito y se mide mediante ecografa la modificacin en el flujo sanguneo y el dimetro de la arteria humeral (fig. 217-2). Esta tcnica depende de los cambios en la liberacin endotelial de xido ntrico, dependiente de la fuerza de cizallamiento, tras el restablecimiento del flujo sanguneo y tambin del efecto de la adenosina liberada (transitoriamente) por el tejido isqumico en el antebrazo. Tpicamente, el cambio en el dimetro vascular detectado con estos mtodos cruentos e incruentos es aproximadamente de 10%. En los individuos con ateroesclerosis declarada o factores de riesgo para la ateroesclerosis (sobre todo hipertensin, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y tabaquismo), estos estudios permiten detectar disfuncin endotelial, la cual se define por un cambio ms leve en el dimetro y en el caso extremo, una respuesta vasoconstrictora paradjica consecutiva al efecto directo de los agonistas colinrgicos sobre el tono vascular de la clula de msculo liso. la presentacin de antgenos del complejo de histocompatibilidad extraos a las clulas endoteliales desencadena el rechazo inmunitario. Adems, la lesin endotelial mediada por factores inmunitarios contribuye en algunos pacientes a la prpura trombocitopnica trombtica al igual que en los pacientes con sndrome urmico hemoltico. Por consiguiente, adems de contribuir a las respuestas inmunitarias innatas, las clulas endoteliales participan de manera activa en las vertientes humoral y celular de la respuesta inmunilai ia. Las clulas endoteliales tambin regulan el crecimiento de las clulas de msculo liso subyacentes. Los glucosaminoglucanos de sulfato de heparn elaborados por las clulas endoteliales pueden mantener vigilada la proliferacin de msculo liso. En cambio, cuando se exponen a diversos estmulos nocivos, las clulas endoteliales elaboran factores de crecimiento y quimiotcticos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, que favorece la migracin y la proliferacin de clulas de msculo liso de los vasos. La falta de regulacin de la sntesis de estas molculas que estimulan el crecimiento fomenta la acumulacin de msculo liso en las enfermedades que cursan con hiperplasia arterial, incluidas la ateroesclerosis y la estenosis en endoprtesis vasculares. Valoracin clnica de la funcin endotelial. La funcin endotelial puede valorarse en forma incruenta o cruenta y tpicamente entraa valorar una medida del comportamiento endotelial in vivo, es decir, la vasodilatacin dependiente del endotelio. Mediante agonistas farmacolgicos o mecnicos, el endotelio es estimulado para liberar efectores moleculares en las etapas agudas, los cuales alteran el tono subyacente del msculo liso. Se puede valorar la funcin endotelial por medios cruentos con el empleo de agonistas que estimulan la liberaMH>l; ? i m i FUNCIONES ENDOTELIALES EN LOS ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDAD F e n o t i p o h o m e o s t t i c o Fenotipo disfuncional Vasodilatacin Alteraciones en la dilatacin, Antitrombtico, vasoconstriccin profibrinoltico Protrombtico, antifibrinoltico Antiinflamatorio Proinflamatorio Antiproliferativo Proproliferativo Antioxidante Prooxidante CLULA DE MSCULO LISO VASCULAR La clula de msculo liso vascular, el principal tipo de clula que se encuentra en la capa media de los vasos sanguneos, tambin contribuye de manera activa a la fisiopatologa vascular. La contraccin y la relajacin de las clulas de msculo liso a nivel de las arterias musculares controla la presin arterial y por consiguiente, el flujo sanguneo regional y la poscarga que experimenta el ventrculo izquierdo (vase ms adelante en este captulo). El tono vasomotor de las venas, controlado por el tono de las clulas de msculo liso, regula la capacitancia del rbol venoso e influyen en la precarga que experimentan ambos ventrculos. Las clulas de msculo liso en el vaso del adulto raras veces se reproducen. Esta latencia homeosttica de las clulas de msculo liso se modifica en condiciones de lesin o activacin inflamatoria de las arterias. La proliferacin y la migracin de clulas de msculo liso de las arterias contribuyen a la aparicin de estenosis arteriales en la ateroesclerosis, a la remodelacin arterial que puede mantener y propagar la hipertensin y a la respuesta hiperplsica de las arterias lesionadas por angioplastia o el despliegue de endoprtesis. En la circulacin pulmonar, la migracin y la proliferacin de msculo liso contribuyen de manera decisiva a las enfermedades vasculares pulmonares que gradualmente ocurren en respuesta a estados de alto flujo persistente, como los cortocircuitos de izquierda a derecha. Esta vasculopata pulmonar representa un

obstculo importante para el tratamiento de muchos pacientes con cardiopata congnita que son adultos. Las clulas de msculo liso tambin secretan gran parte de la matriz extracelular de los vasos. La produccin excesiva de colgeno y glucosaminoglucanos contribuye a la remodelacin y a las alteraciones en las caractersticas biolgicas y biomecnicas de las arterias afectadas por la hipertensin o la ateroesclerosis. En las arterias elsticas de mayor calibre, la elastina sintetizada por las clulas de msculo liso mantiene no slo la estructura arterial normal sino tambin la funcin hemodinmica. La capacidad de las arterias de mayor calibre, como la aorta, para almacenar la energa cintica de la sstole favorece la perfusin de los tejidos durante la distole. La rigidez arterial que conlleva el envejecimiento o las enfermedades y que se manifiesta por una mayor presin diferencial, incrementa la poscarga del ventrculo izquierdo y es seal de un pronstico desfavorable. Al igual que las clulas endoteliales, las clulas de msculo liso vascular no slo responden a estmulos vasomotores o inflamatorios elaborados por otros tipos de clulas sino que ellas mismas generan estos estmulos. Por ejemplo,

De r e f e r e n c ia H i p e r e m i a FIGURA 217-2. V a l o r a c i n d e la f u n c i n e n d o t e l i a l in vivo u t i l i z a n d o la o c l u s i n y l i b e r a c i n d e l e s f i g m o m a n m e t r o . Al desinflarse el manguito, se vigilan los cambios en el dimetro (A) y el flujo sanguneo (B) de la arteria humeral con una sonda de ultrasonido ( O - (Reproducida con autorizacin de i. Vita, MD.) cuando son estimulados por las endotoxinas bacterianas, las clulas de msculo liso pueden elaborar gran cantidad de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6, al igual que menores cantidades de muchos otros mediadores proinflamatorios. Del mismo modo que las clulas endoteliales, con la activacin inflamatoria, las clulas de msculo liso de las arterias producen mediadores protrombticos, como el factor hstico, la protena antifibrinoltica PAI-1 y otras molculas que modulan la trombosis y la fibrinlisis. Las clulas de msculo liso tambin elaboran factores de crecimiento autocrino que amplifican las respuestas hiperplsicas a la lesin arterial. Funciones de la clula de msculo liso vascular. La funcin principal de las clulas de msculo liso vascular es mantener el tono de los vasos. Estas clulas se contraen cuando son estimuladas por un aumento en la concentracin intracelular de calcio por la entrada de ste a travs de la membrana plasmtica y por la liberacin de calcio de las reservas intracelulares (fig. 217-3). En las clulas vasculares de msculo liso, los canales de calcio tipo L dependiente de voltaje se abren con la despolarizacin de la membrana, lo cual es regulado por bombas de iones dependientes de energa como la Na ,K -trifosfatasa de adenosina (adenosine triphosphatase, ATPasa) y por los canales inicos como el canal del K sensible a C a . Los cambios locales en la concentracin intracelular de calcio, denominados destellos de calcio, son resultado de la entrada de calcio a travs del canal de calcio dependiente de voltaje y son causados por la activacin coordinada de un conglomerado de canales de liberacin de calcio sensibles a la rianodina que se encuentran en el retculo sarcoplsmico (vase ms adelante en este captulo). Los destellos de calcio originan un incremento directo adicional en la concentracin intracelular de calcio y de manera indirecta aumentan la concentracin intracelular de calcio al activar los canales de cloruro. Adems, los destellos de calcio reducen la contractilidad al activar canales de potasio sensibles al calcio y de gran conductancia, hiperpolarizando la membrana celular y con ello limitando los incrementos adicionales en el calcio intracelular dependientes del voltaje. Los agonistas bioqumicos tambin incrementan la concentracin intracelular de calcio mediante la activacin de la fosfolipasa C dependiente de receptor con hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5-difosfato y generacin de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (inositol ,4,5-triphospluite, IP ). Estos derivados de lpido de membrana, a su vez, activan la proteincinasa C e incrementan la concentracin intracelular de calcio. Adems, el IP se une a su receptor especfico que se encuentra en la membrana del retculo sarcoplsmico e incrementa la salida de calcio de esta reserva de calcio hacia el citoplasma. La contraccin de la clula de msculo liso vascular es controlada principalmente por la fosforilacin de la cadena ligera de miosina, la cual, en el estado de equilibrio, depende del equilibrio entre las acciones de la cinasa de cadena ligera de miosina y la fosfatasa de la cadena ligera de miosina. La cinasa de la cadena ligera de miosina es activada por el calcio mediante la formacin del complejo calcio-calmodulina; con la fosforilacin de la cadena ligera de miosina por esta cinasa, se incrementa la actividad de la ATPasa de la miosina y se mantiene la contraccin. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina desfosforila la cadena ligera de miosina, disminuyendo la actividad de la ATPasa de miosina y la fuerza contrctil. La fosforilacin de la subunidad fijadora de miosina (thr695) de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina por la cinasa de Rho inhibe la actividad de la fosfatasa y desencadena la sensibilizacin al calcio del aparato contrctil. La cinasa de Rho en s es activada por la trifosfatasa de guanosina (guanosine triphosphatase, GTPasa) pequea RhoA, que es+ + + 2+ 3 3

estimulada por factores de intercambio de guanosina e inhibida por las protenas que activan a la trifosfatasa de guanosina. Tanto el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphatc, AMP) cclico como el monofosfato de guanosina (guanosine monophosphatc, GMP) cclico relajan las clulas de msculo liso vascular mediante mecanismos complejos. Los agonistas beta que actan a travs de sus receptores acoplados a la protena G activan la adenililciclasa para convertir trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) en AMP cclico; el xido ntrico y el pptido natriurtico auricular mediante una accin directa y a travs de un receptor acoplado a la protena G, respectivamente, activan la guanililciclasa para convertir trifosfato de guanosina (guanosine triphosphate, GTP) en GMP cclico. Estos medicamentos, a su vez, activan la proteincinasa A y la proteincinasa G, respectivamente, lo cual inactiva la cinasa de cadena ligera de la miosina y disminuye el tono de la clula de msculo liso vascular. Adems, la proteincinasa G interacciona de manera directa con el sustrato fijador de miosina, la subunidad de fosfatasa de cadena ligera de la miosina, aumentando la actividad de la fosfatasa y disminuyendo el tono vascular. Por ltimo, diversos mecanismos estimulan las reducciones en la concentracin de calcio de la clula de msculo liso vascular dependiente de xido ntrico y mediada por proteincinasa G, incluyendo la inactivacin de RhoA dependiente de la fosforilacin; disminuye la formacin de IP; la fosforilacin del sustrato de cinasa de GMP cclico relacionado con el receptor IP , con la inhibicin subsiguiente de las funciones del receptor IP ; la fosforilacin de fosfolambn, que incrementa la actividad de la ATPasa de calcio y el secuestro de calcio en el retculo sarcoplsmico; y la estimulacin de la actividad de la ATPasa de calcio de la membrana plasmtica dependiente de la proteincinasa G, tal vez mediante la activacin de la Na ,K -ATPasa o la hiperpolarizacin de la membrana celular mediante la activacin de los canales de potasio dependientes de calcio. 13673 3 + +

1368 NE, ET-1, Angli Agonista beta PIP2 DAG

3CD OCU

Q_CO

CD

cD Or-> di

o' < cu PKC

TCaldesmn Calponina MLCP FIGU RA 217-3. R e g u l a c i n de l a c o n c e n t r a c i n de c a l c i o en l a c l u l a de m s c u lo liso v a s c u l a r y c o n t r a c c i n d e p e n d i e n t e de l a A T P a s a de l a a c t o m i o s i n a . NE, noradrenalina (norepinephrine); ET-1, endotelina 1; Angll, angiotensina II; PIP , fosfatidilinositol 4,5-difosfato (phosphatidylnositol4,5-biphosphate); PLC, fosfolipasa C (phospholipaseQ; DAG, diacilglicerol; G, protena G; VDCC, canal del calcio dependiente de voltaje (voltage-dependent calcium channel); IP , inositol, 1,4,5-trifosfato; PKC, proteincinasa C; SR, retculo sarcoplsmico; N0, xido ntrico; ANP, pptido natriurtico auricular (atrial natriuretic peptide); pGC, guanililciclasa particular (particular guanylyl cyclase); AC, adenililciclasa; sGC, guanilil ciclasa soluble (soluble guanylyl cyclase); PKG, proteincinasa G (protein kinase G); PKA, proteincinasa A (protein kinase A); MLCK, cinasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain kinase); MLCP, fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain phosphatase). (Con modificaciones, de B Berk, en Vascular Medicine, 3d ed, p 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006; reproducida con autorizacin.) Control del tono de la clula de msculo liso vascular. 1 tono de la clula de msculo liso vascular est controlado por el sistema nervioso autnomo y por el endotelio en mecanismos de control ntimamente regulados. Las neuronas autnomas entran en la capa media de los vasos sanguneos desde la adventicia y modulan el tono de la clula de msculo liso vascular en respuesta a barorreceptores y quimiorreceptores dentro del arco artico y los cuerpos carotdeos y en respuesta a los termorreceptores presentes en la piel. Estos componentes reguladores comprenden los arcos reflejos de accin rpida modulados por los impulsos centrales que responden a los impulsos sensoriales (olfativos, visuales, auditivos y tctiles) lo mismo que a estmulos emocionales.2 3

La regulacin autnoma del tono vascular est mediada por tres clases de nervios: simpticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcolina; y no adrenrgicos/no colinrgicos, que incluyen dos subgrupos, nitrrgicos, cuyo principal neurotransmisor es el xido ntrico; y peptidrgicos, cuyos principales neurotransmisores son la sustancia P, el pptido intestinal vasoactivo, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina y trifosfato de adenosina. Cada uno de estos neurotransmisores se considera que son receptores especficos en la clula de msculo liso vascular para modular el calcio intracelular y, en consecuencia, el tono contrctil. La noradrenalina activa los receptores alfa y la adrenalina activa los receptores alfa y beta (receptores adrenrgicos); en la mayora de los vasos sanguneos, la noradrenalina activa los receptores ce, que estn distales a la unin en las arterias grandes y los receptores a en las arterias pequeas y las arteriolas, lo que desencadena vasoconstriccin. La mayora de los vasos sanguneos expresan receptores adrenrgicos P en sus clulas de msculo liso vascular y responden a los agonistas beta mediante la relajacin dependiente de AMP cclico. La acetilcolina liberada por las neuronas parasimpticas se une a los receptores muscarnicos (de los cuales hay cinco subtipos, M j . ) en las clulas de msculo liso vascular para producir relajacin de los vasos. Adems, el xido ntrico estimula las neuronas presinpticas para liberar acetilcolina, la cual puede estimular la liberacin de xido ntrico por el endotelio. Las neuronas nitrrgicas liberan xido ntrico producido por la sintasa de xido ntrico neuronal, lo cual ocasiona relajacin de la clula de msculo liso vascular a travs de los mecanismos dependientes e independientes del GMP cclico antes descritos. Todos los neurotransmisores peptidrgicos producen vasodilatacin potente, actuando en forma directa o mediante la liberacin de xido ntrico dependiente de endotelio para reducir el tono de la clula de msculo liso vascular. En el captulo 370 se describe la fisiologa molecular del sistema nervioso autnomo. El endotelio modula el tono del msculo liso vascular por la liberacin directa de varios efectos, entre los que se incluyen xido ntrico, prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos los cuales producen vasorrelajacin y la endotelina, que ocasiona vasoconstriccin. La liberacin de estos efectores endoteliales del tono de la clula de msculo liso vascular es estimulada por mediadores mecnicos (cizallamiento, tensin cclica, etc.) y bioqumicos (agonistas purinrgicos, agonistas muscarnicos y agonistas peptidrgicos), de manera que los mediadores bioqumicos actan a travs de receptores endoteliales especficos para cada clase. Adems de estos moduladores paracrinos locales del tono de la clula de msculo liso vascular, existen mediadores de la circulacin sangunea que tambin afectan el tono y entre ellos se incluyen noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los pptidos natriurticos (ANP, BNP, CNP y DNP) segn se describi con anterioridad. REGENERACIN VASCULAR El crecimiento de nuevos vasos sanguneos puede ocurrir en respuesta a trastornos como hipoxia crnica o isquemia de los tejidos. Los factores del crecimiento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular, activan una cascada de seales que estimula la proliferacin endotelial y la formacin de estructura tubular, definida como angiognesis. El desarrollo de redes vasculares colaterales en el miocardio isqumico refleja este proceso y puede deberse a la activacin selectiva de clulas progenituras endoteliales, las cuales residen en la pared del vaso sanguneo o se albergan en el tejido isqumico irrigado por un vaso ocluido o muy estentico de la mdula sea.2 2 5

CUADRO 217-2 Gen POLIMORFISMOS GENTICOS EN LA FUNCIN VASCULAR Y EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD A l e l o p o l i m o r f i c o Implicaciones c l n i c as Receptores adrenrgicos alfa 0C-1ACX-2B OC-2C

Enzima convertidora de angiotensina (ACE) Receptor a la angiotensina II tipo 1 Receptores adrenrgicos beta B-1 B-2 Receptor de la bradicinina B2 Sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS) Arg492Cys Glu9/G1712 A2cDcl3232-325 Polimorfismo por insercin/delecin en intrn 16 1166A->CAIa-Cys Ser49Gly

Arg389Gly Arg16Gly Glu27Gln Thrl64lle Cys58Thr,Cys412Gly, Thr21Met Nucletido se repite en los intrones4y 13,Glu298Asp Thr785Cys Ninguna Mayores episodios de CHD Diferencias tnicas en el riesgo de hipertensin o de insuficiencia cardiaca Alelo D o genotipo DD-mayor respuesta a inhibidores de la ACE; datos inconstantes para un mayor riesgo de cardiopata ateroesclertica, e hipertensin Mayor respuesta a Ang II y mayor riesgo de hipertensin relacionada con embarazo Aumento en la HR y riesgo de DCM Aumento en la insuficiencia cardiaca en la raza negra Hipertensin familiar, aumento en el riesgo de obesidad Hipertensin en diabetes tipo II en blancos Menor afinidad de agonistas y peor pronstico para HF Mayor riesgo de hipertensin en algunos grupos tnicos Ms episodios de MI y trombosis venosa las lneas Z vara segn el grado de contraccin o estiramiento del msculo y flucta entre 1.6 y 2.2 |lm. Dentro de los confines de la sarcmera se encuentran bandas claras y oscuras alternantes, que confieren a las fibras miocrdicas su aspecto estriado en el examen con microscopio ptico. En el centro de la sarcmera se encuentra una banda oscura de longitud constante (1.5 um), la banda A, que es flanqueada por dos bandas claras, las bandas I, las cuales tienen una longitud variable. La sarcmera del msculo cardiaco, al igual que la del msculo esqueltico, consta de dos series de miofilamentos entrelazados. Los filamentos ms gruesos, que constan principalmente de la protena miosina, atraviesan la banda A. Tienen un dimetro de casi 10 nm (100 ), con extremos convergentes. Los filamentos ms delgados, que constan principalmente de actina, transcurren desde la lnea Z a travs de la banda 1 hacia la banda A. Tienen un dimetro aproximado de 5 nm (50 ) y una longitud de 1.0 pm. Por consiguiente, los filamentos gruesos y los delgados se superponen slo dentro de la banda A (oscura), en tanto que la banda I (clara) slo contiene filamentos delgados. En el examen con microscopio electrnico pueden verse puentes que se extienden entre los filamentos gruesos y delgados dentro de la banda A; stos constan de cabezas de miosina (vase ms adelante en este captulo) unidas* filamentos de actina. Arteriopata coronaria incipiente Wofo:CHD, cardiopata coronaria {coronary heart disease); HR, frecuencia cardiaca (heart rate); DCM, miocardiopata dilatada (dilatedcardiomyopathy); HF, insuficiencia cardiaca (heart failure); MI, infarto miocrdico (myocardial infarction); ECA, enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme); eNOS, sintasa de xidontrico endotelial (endothelial nitric oxide synthase).

Fuente: derivado de B Shaefer et al: Heart Dis 5:129,2003. La arteriognesis verdadera o el desarrollo de un nuevo vaso sanguneo que contiene las tres capas de clulas, normalmente no ocurre en el aparato cardiovascular de los mamferos. Los conocimientos recientes sobre los factores moleculares determinantes y las clulas progenitoras que pueden recapitular el desarrollo de novo de un vaso sanguneo es objeto de un estudio constante y de avance rpido (caps. 66 a 68). FARMACOGENMICA VASCULAR En el ltimo decenio se han observado considerables avances en los esfuerzos por definir diferencias genticas subyacentes a diferencias individuales en las

respuestas farmacolgicas vasculares. Muchos investigadores se han enfocado a los receptores y las enzimas relacionadas con la modulacin neurohumoral de la funcin vascular, as como enzimas hepticas que metabolizan medicamentos que afectan el tono vascular. Los polimorfismos genticos, hasta ahora relacionados a menudo con diferencias en la respuesta vascular (pero no siempre), se relacionan con diferencias funcionales en la actividad o la expresin del receptor o la enzima de inters. Algunos de estos polimorfismos parecen expresarse de manera diferente en grupos tnicos especficos o segn el sexo del individuo. En el cuadro 217-2 se proporciona un resumen de los polimorfismos recin identificados que definen estas diferencias farmacogenmicas. FUNDAMENTOS CELULARES DE LA CONTRACCIN CARDIACA LA ULTRAESTRUCTURA CARDIACA Alrededor de tres cuartas partes del ventrculo constan de clulas de msculo estriado individuales (miocitos), que normalmente tienen una longitud de 60 a 140 pm y un dimetro de 17 a 25 pm (fig. 217-4A). Cada clula contiene mltiples filamentos de bandas cruzadas en forma de bastn (miofibrillas) que transcurren por toda la longitud de la clula y, a su vez, constan de estructuras que se repiten en serie: las sarcmeras. El citoplasma entre las miofibrillas contiene otros componentes celulares entre los que se incluyen el ncleo individual de ubicacin central, mltiples mitocondrias y el sistema de membrana intracelular: el retculo sarcoplsmico. La sarcmera, unidad estructural y funcional de la contraccin, se encuentra entre dos lneas oscuras adyacentes, las lneas Z. La distancia entre EL PROCESO CONTRCTIL El modelo de filamentos de deslizamiento de la contraccin muscular se basa en la observacin fundamental que tanto los filamentos gruesos como los delgados tienen una longitud global constante durante la contraccin y la relajacin. Con la activacin, los filamentos de actina son impulsados ms hacia la banda A. En el proceso, la banda A permanece con una longitud constante, en tanto que la banda I se acorta y las lneas Z se desplazan entre s. La molcula de miosina es una protena fibrosa compleja y asimtrica con una masa molecular de casi 500 000 Da; tiene una porcin en forma de bastn con una longitud de unos 150 nm (1 500 ) y una porcin globular (cabeza) en su extremo. Estas porciones globulares de la miosina forman los puentes entre las molculas de miosina y actina y son el sitio de la actividad de la ATPasa. Al formar el miofilamento grueso, que consta de aproximadamente 300 molculas de miosina dispuestas en forma longitudinal, los segmentos de forma de bastn de la molcula de miosina se depositan en una forma ordenada, de manera polarizada, dejando las porciones globulares proyectadas hacia fuera de modo que pueden interaccionar con la actina para generar fuerza y acortamiento (fig. 217-4B). La actina tiene una masa molecular de casi 47 000 Da. El filamento delgado consta de una hlice doble de dos cadenas de molculas de actina envueltas entre s en una molcula ms grande, la tropomiosina. Un grupo de protenas reguladoras (troponinas C, I y T) estn espaciadas a intervalos regulares en este filamento (fig. 217-5). En contraste con la miosina, la actina carece de actividad enzimtica intrnseca pero se combina en forma reversible con la miosina en la presencia de ATP y C a . El ion de calcio activa la ATPasa de la miosina, que a su vez desdobla ATP, la fuente de energa para la contraccin (fig. 217-5). La actividad de la ATPasa de miosina determina la rapidez de formacin y desdoblamiento de los puentes cruzados de actomiosina y, finalmente, la velocidad de la contraccin muscular. En el msculo relajado, la tropomiosina inhibe esta interaccin. La tuina (fig. 217-4D) es una protena miofibrilar flexible de gran tamao que conecta a la miosina con la lnea Z. Su disfuncin contribuye a la elasticidad del corazn. Durante la activacin del miocito cardiaco, el C a se adhiere a la troponina C y esto origina un cambio en la configuracin de la protena reguladora tropomiosina; esta ltima, a su vez, expone los sitios de interaccin de puentes cruzados de la actina (fig. 217-5). La interaccin iterativa entre las cabezas de miosina y los filamentos de actina se denomina ciclo de formacin de puentes, lo cual origina deslizamiento de la actina a lo largo de los filamentos de miosina, ocasionando finalmente un acortamiento muscular o generacin de tensin o ambos fenmenos a la vez. La separacin del ATP disocia luego el puente de miosina de la actina. En la presencia de ATP (fig. 217-5), los enlaces entre los filamentos de actina y miosina se forman y se rompen cclicamente mientras haya suficiente calcio; estos enlaces cesan cuando desciende el calcio2+ 2+

1370 MIOFIBRA Tbulo T FIGURA 217-4. A . Muestra los miocitos ramificantes que constituyen las miofibrillas cardiacas. B. Ilustra la participacin decisiva de la concentracin de [Ca ] cambiante en el citosol miocrdico. Se muestran esquemticamente los iones de C a mientras entran a travs del canal del calcio que se abre en2+ 2+

respuesta a la onda de despolarizacin que viaja por el sarcolema. Estos iones de calcio "detonan" la liberacin de mayor cantidad de calcio por el retculo sarcoplsmico (SR) y de esta manera Inician un ciclo de contraccin y relajacin. Tarde o temprano, la pequea cantidad de Ca que entra en la clula la abandona sobre todo a travs de un intercambiador de Na /Ca , participando en menor grado la bomba sarcolmica de Ca . Se muestra la superposicin variable de actina-mosina durante la (B) sstole, cuando la concentracin de [Ca ] es mxima y (Q en la distole, cuando la concentracin de [Ca ] es mnima. D. Las cabezas de miosina, adheridas a los filamentos gruesos, interaccionan con los filamentos de actina delgados. (Reproducida de: LH Opie, Heart Physiology, reimpresa con autorizacin. Copyright LH Opie, 2004.) por abajo de una concentracin crtica y el complejo troponina-tropomiosina una vez ms impide las interacciones entre los puentes cruzados de miosina y los filamentos de actina (fig. 217-6). El calcio intracitoplsmico es el mediador principal del estado inotrpico del corazn. La accin fundamental de la mayora de los frmacos que estimulan la contractilidad miocrdica (estmulos inotrpicos positivos), que incluyen los glucsidos digitlicos y los agonistas adrenrgicos beta, radica en aumentar la concentracin de calcio en las cercanas de los miofilamentos, lo cual, a su vez, desencadena el ciclo de formacin de puentes. El aumento en el trfico de impulsos en los nervios adrenrgicos cardiacos estimula la contractilidad miocrdica como consecuencia de la liberacin de noradrenalina por las terminaciones nerviosas adrenrgicas del corazn. La noradrenalina activa los receptores beta miocrdicos y a travs de la protena fijadora de nuclotido de guanina estimulado por G , activa la enzima adenililciclasa, lo cual lleva a la formacin del segundo mensajero intracelular AMP cclico a partir de ATP (fig. 217-6). F.l AMP cclico, a su vez, activa la proteincinasa A (protein kinase A, PKA), la cual fosforita el canal de C a en el sarcolema miocrdico, intensificando de esta manera la afluencia de calcio hacia el miocito. Ms adelante se analizan otras funciones de la proteincinasa A. El retculo sarcoplsmico (sarcoplasmic reticulum, SR) (fig. 217-7) es una red compleja de canales intracelulares que se anastomosan y que revisten las miofibrillas. Sus tbulos revestidos de membrana y dispuestos en sentido longitudinal recubren ntimamente las superficies de sarcmeras individuales que no tienen continuidad directa con el exterior de la clula. Sin embargo, muy relacionados con el SR, tanto desde el punto de vista estructural como funcional, se encuentran los tbulos transversales o el sistema T, formado por invaginaciones tubulares del sarcolema que se extienden hacia la fibra miocrdica a lo largo de las lneas Z, es decir, los extremos de los sarcmeros. ACTIVACIN CARDIACA En el estado inactivo, la clula cardiaca se encuentra elctricamente polarizada, es decir, el interior tiene una carga negativa con relacin al exterior de la clula, con un potencial transmembrana de -80 a -100 mV (cap. 224). El sarcolema, que en estado de reposo en gran parte es impermeable al Na , cuenta con una bomba estimuladora de Na y K activada por ATP que saca Na de la clula; esta bomba desempea una funcin decisiva para establecer el potencial de reposo. Por consiguiente, la | K ] intracelular est relativamente elevada y la [Na ] est mucho ms baja, en tanto que, a la inversa, la [Na ] extracelular se encuentra elevada y la [K ] baja. Al mismo tiempo, en el estado de reposo, la [Ca ] extracelular excede con mucho a la [Ca ] intracelular libre. Las cuatro fases del potencial de accin se ilustran en la figura 224-1 /. Durante la meseta del potencial de accin (fase 2), hay una lenta corriente hacia dentro a travs de los canales de C a tipo L en el sarcolema (fig. 217-7). La corriente de despolarizacin no slo se extiende a travs de la superficie de la clula sino que penetra en la parte profunda a travs del sistema tubular T ramificado. La cantidad absoluta de C a que atraviesa el sarcolema y el sistema T es relativamente pequea y por s misma al parecer es insuficiente para desencadenar la activacin completa del aparato contrctil. Sin embargo, esta corriente de C a desencadena la liberacin de cantidades mucho ms grandes de C a por el retculo sarcoplsmico, un proceso denominado liberacin de Ca desencadenada por el calcio. Este ltimo es un factor importante que determina el [Ca ] intracitoplsmico y por tanto la contractilidad miocrdica. El calcio es liberado del retculo sarcoplsmico a travs de un canal de liberacin de calcio, una isoforma cardiaca del receptor a la rianodina (ryanodine receptor, RyR2), que controla el calcio intracitoplsmico y al igual que en las clulas de msculo liso vascular, lleva a cambios locales en la [Ca ] intracelular que se denominan destellos de calcio. Una serie de protenas reguladoras, entre las que se incluyen la calstabina 2, inhiben al receptor RyR2 y, de esta2+ + 2+ 2+ 2+ 2+ s 2+ + + + + + + + + 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+

manera, la liberacin de C a por el retculo sarcoplsmico. La PKA disocia calstabina de RyR2, intensificando la liberacin de C a y con ello, la contractilidad miocrdica. Las concentraciones plasmticas excesivas de catecolaminas y la liberacin de noradrenalina por las neuronas simpticas cardiacas producen hiperfosforilacin de la PKA, lo cual lleva al agotamiento de RyR2 por la calstabina 2. Esto ltimo agota las reservas de Ca en el retculo sarcoplsmico y por consiguiente altera la contraccin cardiaca y desencadena insuficiencia cardiaca y tambin arritmias ventriculares. El C a liberado por el retculo endoplsmico se difunde luego hacia las miofibrillas donde, segn ya se describi, se combina con troponina C (fig. 217-6). Al reprimir el inhibidor de la contraccin, el C a activa el acortamiento de los miofilamentos. Durante la repolarizacin, la actividad de la bomba de C a en el retculo sarcoplsmico, la ATPasa de C a del retculo sarcoplsmico (SERCA, ) , reacumula C a en contra de un gradiente de concentracin y el C a es almacenado en el retculo sarcoplsmico por su adherencia a una protena, la calsecuestrina. Esta reacumulacin de C a es FIGURA 217-5. C u a t r o pasos e n la c o n t r a c c i n y r e l a j a c i n d e l m s c u l o c a r d i a c o . En el msculo relajado (arriba a la izquierda), el ATP unido al enlace cruzado de miosina disocia los filamentos gruesos y delgados. Paso 1: la hidrlisis del ATP unido a la miosina por el sitio de ATPasa en la cabeza de la miosina transfiere la energa qumica del nucletido al enlace cruzado activado [arriba a la derecha). Cuando es baja la concentracin citoslica de Ca , como en el msculo relajado, la reaccin no puede proceder debido a que la tropomiosina y el complejo de troponina en el filamento delgado no permiten que los sitios activos en la actina interaccionen con los enlaces cruzados. Por tanto, aun cuando estn energizados los enlaces cruzados, no pueden interaccionar con la actina. Paso 2: cuando la unin de C a a la troponina C ha expuesto los sitios activos en el filamento delgado, la actina interacciona con los enlaces cruzados de miosina para formar un complejo activo {abajo a la derecha) en el cual la energa derivada del ATP es retenida en el enlace cruzado unido a la actina, cuya orientacin an no se ha desviado. Paso 3: el msculo se contrae cuando el ADP se disocia del enlace cruzado. Este paso lleva a la formacin de un complejo de rigor de baja energa [abajo a la izquierda) en el cual la energa qumica derivada de la hidrlisis del ATP se ha consumido para realizar el trabajo mecnico (el movimiento de "remado" del enlace cruzado). Paso 4: el msculo vuelve a su estado de reposo y el ciclo termina cuando una nueva molcula de ATP se une al complejo de rigor y disocia el enlace cruzado del filamento delgado. Este ciclo contina hasta que el calcio se disocia de la troponina C en el filamento delgado, lo cual hace que las protenas contrctiles regresen al estado de reposo con el enlace cruzado en el estado energizado. ATP, trifosfato de adenosna, ATPasa, trifosfatasa de adenosina; ADP, difosfato de adenosina. (DeAM Katz: Heart failure: Cardiac function and dysfunction, en Atlas of Heart Diseases, 3d ed, W5 Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002. Reproducida con autorizacin.) un proceso que requiere energa (ATP) y que reduce la [ C a ] citoplsmica a un nivel que inhibe las interacciones de actomiosina que intervienen en la contraccin y con ello desencadenan relajacin miocrdica. Asimismo, hay un intercambio de C a por Na en el sarcolema (fig. 217-7), que reduce la [ C a ] citoplsmica. La PKA dependiente de AMP cclico fosforila la protena del retculo sarcoplsmico fosfolambano; esta ltima, a su vez, permite la activacin de la bomba de C a e incrementa as la captacin de C a por el retculo sarcoplsmico, acelerando la tasa de relajacin y proporcionando mayores cantidades de calcio en el retculo sarcoplsmico para la liberacin mediante la despolarizacin subsiguiente, estimulando as la contraccin. As pues, la combinacin de la membrana celular, los tbulos transversales y el retculo sarcoplsmico, con su capacidad para transmitir el potencial de accin y para liberar y luego reacumular C a , desempean una funcin importante en la contraccin y relajacin rtmica del msculo cardiaco. Las alteraciones genticas o farmacolgicas de cualquier componente, cualquiera que sea su causa, alteran estas funciones.2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ A 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ + 2+ 2+ 2+ 2+

CONTROL DEL FUNCIONAMIENTO Y EL GASTO CARDIACOSLa magnitud del acortamiento del msculo cardiaco y, por tanto, el volumen sistlico del ventrculo del corazn ileso depende de tres influencias importantes: 1) la longitud del msculo al inicio de la contraccin, es decir, la precarga; 2) la tensin que debe generar el msculo durante la contraccin, es decir, la poscarga, y 3) la contractilidad del msculo, es decir, la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y poscarga. Los principales factores que determinan la precarga, la poscarga y la contractilidad se muestran en el cuadro 217-3. Importancia de la longitud muscular (precarga). La precarga determina la longitud de las sarcmeras al inicio de la contraccin. La longitud de las sarcmeras durante la contraccin ms intensa es de aproximadamente 2.2 um. A esta longitud, las dos series de miofilamentos se configuran de manera que proporcionan la mxima rea para su interaccin. La longitud de la sarcmera tambin regula la magnitud de la activacin del sistema contrctil, es decir, su sensibilidad al C a . De acuerdo con este concepto, denominado activacin dependiente de la longitud, la sensibilidad del miofilamento al C a tambin es mxima a una longitud ptima de la sarcmera. La relacin entre la longitud inicial de las fibras2+

musculares y la fuerza desarrollada tiene una importancia primordial para el funcionamiento del msculo cardiaco. Esta relacin constituye la base de la ley de Starling del corazn, la cual seala que, dentro de ciertos lmites, la fuerza de la contraccin ventricular depende de la longitud telediastlica del msculo cardiaco en el corazn ileso que ms tarde se relaciona ntimamente con el volumen telediastlico ventricular. Funcionamiento cardiaco. La presin telediastlica o "de llenado" ventricular a veces se utiliza como un sustitutivo del volumen telediastlico. En los preparados de corazn y cardiopulmonares, el volumen sistlico vara directamente de acuerdo con la longitud telediastlica de la fibra (precarga) e inversamente con la resistencia arterial (poscarga) y a medida que se torna insuficiente el corazn, es decir, conforme declina su contractilidad, descarga un volumen sistlico progresivamente ms pequeo a partir de un volumen telediastlico normal o incluso elevado. La relacin entre la presin telediastlica ventricular y el trabajo sistlico del ventrculo (la curva de funcin ventricular) proporciona una definicin til del nivel de contractilidad del corazn en el organismo ileso. El incremento en la contractilidad se acompaa de un desplazamiento en la curva de la funcin ventricular hacia arriba y a la izquierda (mayor trabajo sistlico a cualquier nivel de presin telediastlica ventricular o menor volumen telediastlico a cualquier nivel de trabajo sistlico), en tanto que un desplazamiento hacia abajo y a la derecha caracteriza a la depresin de la contractilidad (fig. 217-8). Poscarga ventricular. En el corazn ileso, al igual que en el msculo cardiaco aislado, la magnitud (y velocidad) de acortamiento de las fibras del msculo ventricular a cualquier nivel de precarga y de contractilidad miocrdica guardan una relacin inversa con la poscarga, es decir, la carga que se opone al acortamiento. En el corazn ileso, la poscarga se define como la tensin desarrollada en la pared ventricular durante la expulsin. La poscarga es determinada por la presin artica y tambin por el volumen y el espesor de la cavidad ventricular. La ley de Laplace indica que la tensin de la fibra miocrdica es una funcin del producto de la presin ventricular intracavitaria y el radio ventricular divididos entre el espesor de la pared. Por tanto, a un determinado nivel de presin artica, la poscarga ejercida sobre un ventrculo izquierdo dilatado es ms alta que en un ventrculo de tamao normal. A la inversa, a la misma presin artica y el mismo volumen diastlico ventricular, la poscarga en un ventrculo hipertrfico es menor que la de una cavidad normal. La presin artica, a su vez, depende de la resistencia vascular perifrica, de las caractersticas fsicas del rbol arterial y del volumen de sangre que contiene al inicio de la expulsin. La poscarga ventricular regula de manera crtica el rendimiento cardiovascular (fig. 217-9). Como ya se mencion, las elevaciones tanto en la precarga como en la contractilidad aumentan el acortamiento de la fibra miocrdica, en cp o' o io cu"

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o' 3). Derecha. Con un incremento en la contractilidad miocrdica y un volumen telediastlico del ventrculo izquierdo (left venrtele, LV) constante, la ESPVR se desplaza a la izquierda de la lnea normal (volumen telediastlico inferior a cualquier presin telesistlica) y el volumen sistlico aumenta (1 > 3). Con la reduccin en la contractilidad miocrdica, la ESPVR se desplaza a la derecha; el volumen telesistlico aumenta y el volumen sistlico desciende (1 - 2). importantes en la cardiopata isqumica, ya que el infarto miocrdico produce lesin miocrdica regional. Una limitacin en la determinacin del gasto cardiaco, la fraccin de expulsin y los volmenes ventriculares para valorar el funcionamiento cardiaco es que las condiciones de carga ventricular influyen en alto grado en estas variables. Por consiguiente, se observa una disminucin en la fraccin de expulsin y en el gasto cardiaco en pacientes con funcionamiento ventricular2 2

normal pero con una precarga reducida, como ocurre en la hipovolemia o con un aumento en la poscarga, como sucede en pacientes con elevacin aguda de la presin arterial. La relacin de la presin y el volumen telesistlicos del ventrculo izquierdo es un ndice de gran utilidad para valorar el rendimiento ventricular ya que no depende de la precarga ni la poscarga (fig. 217-10). A cualquier nivel de contractilidad miocrdica, el volumen telesistlico del ventrculo izquierdo vara inversamente con la presin telesistlica; a medida que disminuye la contractilidad, aumenta el volumen telesistlico (a cualquier nivel de presin telesistlica). FUNCIN OIASTLICA El llenado ventricular est sujeto a la influencia de la magnitud y la velocidad de la relajacin miocrdica, lo cual a su vez est determinado por la tasa de captacin de calcio por el retculo sarcoplsmico; esto ltimo es intensificado por la activacin adrenrgica y se reduce con la isquemia, lo cual disminuye el ATP disponible para el bombeo de calcio hacia el retculo sarcoplsmico (vase antes en este captulo). La rigidez de la pared ventricular tambin impide el llenado. La rigidez ventricular aumenta con la hipertrofia y con trastornos que infiltran el ventrculo, como la sustancia amiloide o por una limitacin extrnseca (p. ej., compresin pericrdica) (fig. 217-11). El llenado ventricular se puede valorar mediante la determinacin continua de la velocidad del flujo a travs de la vlvula mitral utilizando ecografa Doppler. En condiciones normales, la velocidad de la afluencia es ms rpida en la protodistole que durante la sstole auricular; en caso de alteraciones leves a moderadas en la relajacin, disminuye la tasa de llenado protodiastlico, en tanto que aumenta la tasa de llenado presistlico. Conforme se altera ms el llenado, sobreviene una pauta de "seudonormalidad" y el llenado ventricular incipiente se vuelve ms rpido a medida que aumenta la presin de la aurcula izquierda corriente arriba hacia el ventrculo izquierdo rgido. cipales factores que determinan las necesidades energticas sustanciales del corazn y hacen que sus requerimientos de oxgeno asciendan a aproximadamente 15% de los de todo el organismo. La mayor parte de la produccin de ATP depende de la oxidacin de sustrato [glucosa y cidos grasos libres (freefatty acids, FFA)]. Los cidos grasos libres del miocardio se derivan de los que se encuentran en la circulacin sangunea, los cuales se generan principalmente por la liplisis del tejido adiposo, en tanto que la glucosa del miocito se obtiene del plasma y tambin de la degradacin de las reservas de glucgeno de la clula (glucogenlisis). Existe una relacin recproca entre la utilizacin de estas dos fuentes principales de acetil coenzima A en el msculo cardiaco. La glucosa es desdoblada en el citoplasma para formar un producto de tres carbonos, el piruvato, que pasa hacia la mitocondria, donde es metabolizado al fragmento de dos carbonos, la acetil coenzima A y experimenta oxidacin. Los cidos grasos libres son convertidos en acil-coenzima A en el citoplasma y acetil coenzima A (Co-A) en la mitocondria. La acetil coenzima A entre en el ciclo del cido ctrico (de Krebs) para producir ATP mediante fosforilacin oxidativa dentro de la mitocondria; el ATP entra luego en el citoplasma desde el compartimiento mitocondrial. El difosfato de adenosina {adenosine diphosphate, ADP) intracelular, que se produce por la degradacin de ATP, intensifica la produccin mitocondrial de trifosfato de adenosina. En el estado de reposo, en ayuno, las concentraciones de cidos grasos libres en la circulacin sangunea y su captacin por el miocardio son elevadas y constituyen la princ pal fuente de acetil coenzima A (aproximadamente 70%). En el estado de alimentacin, con elevaciones de la glucemia y la insulina, aumenta la oxidacin de la glucosa y disminuye la oxidacin de cidos grasos libres. El aumento del trabajo cardiaco, la administracin de medicamentos inotrpicos, la hipoxia y la isquemia leve son factores que intensifican la captacin de glucosa por el miocardio, la produccin de glucosa como resultado de la glucogenlisis y el metabolismo de glucosa en piruvato (gluclisis). En cambio, la estimulacin adrenrgica beta, como ocurre durante el estrs, aumenta las concentraciones circulantes y el metabolismo de los cidos grasos libres a favor de la glucosa. La isquemia grave inhibe la enzima citoplsmica piruvato deshidrogenasa y pese tanto al desdoblamiento de glucgeno como al de glucosa, esta ltima es metabolizada nicamente a cido lctico (gluclisis anaerbica), el cual no entra en el ciclo del cido ctrico. La gluclisis anaerbica produce mucho menos ATP que el metabolismo aerbico de la glucosa, en el cual sta es metabolizada a piruvato y ulteriormente oxidada a dixido de carbono. Las elevadas concenRelajacin anormal Restriccin pericrdica Rigidez de cavidad aumentada Dilatacin de la i cavidad METABOLISMO CARDIACO El corazn requiere un aporte constante de energa (a travs del ATP) para llevar a cabo no slo sus funciones de bombeo mecnico sino tambin regular los desplazamie