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70° Congresso Italiano di Pediatria. Congresso Nazionale Congiunto SIP, SICUPP,
SITIP
Palermo 11-14 giugno 2014
I FITOTERAPICI
Domenico Careddu
Mercato dei prodotti fitoterapici in Europa: 6,6 MLD € (prezzo ex factory)
Nazioni leader: Germania (22 %), Francia (15 %), Italia (14%)
1.475.676
990.246
910.331 828.372
Mercato dei prodotti fitoterapici in EU MLD €
Germany France
Italy Russia
Poland Spain
Switzerland Belgium
Austria UK
Netherlands Turkey
Czech Romania
Slovakia Hungary
Greece Bulgaria
Lithuania Sweden
Norway Finland
Latvia Ireland
Denmark Estonia
Fonte: IMS herbal
3
In Italia oltre il 20% dei pazienti fa uso delle erbe medicinali per la prevenzione e la cura di molte patologie di lieve entità.
Spesso senza consultare il medico
In farmacia è possibile trovare un assortimento
ampio di prodotti, la maggior parte dei quali, non registrati.
Fonte: Fitoterapia 33 4
tradizione erboristica prodotti erboristici (infusi, decotti,
capsule etc.) senza standard farmaceutico di qualità e senza vere
forme farmaceutiche
LA FITOTERAPIA In Italia la fitoterapia intesa come disciplina medica che utilizza piante medicinali nella prevenzione e cura delle
malattie è molto recente.
fitoterapia moderna medicinale fitoterapico in una forma
farmaceutica prodotto in condizioni di qualità, standardizzazione e riproducibilità
5
di
COSMETICI
STESSA PIANTA
PRODOTTI ERBORISTICI
ALIMENTI
INTEGRATORI ALIMENTARI
6
MEDICINALI MEDICINALI
VEGETALI TRADIZIONALI
Dispositivi medici
Piante medicinali e normative in Europa prima del 2011
Paese europeo Tipo di normativa
Spagna Alimenti
Belgio Alimenti
Olanda Alimenti
Italia Alimenti
Germania Medicinali
Francia Medicinali
Svezia Medicinali
Gran Bretagna Medicinali/Alimenti/Cosmetici
Conseguenze delle differenze tra le diverse legislazioni in Europa
- Ostacolo negli scambi nel settore dei medicinali tradizionali nella CE.
- Garanzie insufficienti in relazione alla qualità, sicurezza ed efficacia dei prodotti.
Conseguenze del vuoto legislativo sulle modalità di consumo delle erbe medicinali
- Insufficiente informazione sulle reali potenzialità terapeutiche .
- Insufficiente informazione sui rischi .
- Difficoltà nella valutazione del rapporto rischio/beneficio.
10
La Commissione europea ha adottato misure normative per armonizzare le disposizioni nazionali in materia:
Direttiva 2001/83/CE e successive Direttive di modifica (compreso la Direttiva 2004/24/CE)
recepite in Italia con il Decreto Legislativo n. 219 del 2006
Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano
ERBE MEDICINALI
INTEGRATORI ALIMENTARI FARMACI
REGISTRAZIONE PRE-MARKETING
NOTIFICA AL MINISTERO DELLA SALUTE
• Direttiva Europea 2002/46/EC relativa agli integratori alimentari.
• Decreto Legislativo 169/2004 «Attuazione della direttiva 2002/46/CE relativa agli integratori alimentari».
• REGOLAMENTO (CE) N. 1924/2006 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 20 dicembre 2006 relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari.
INTEGRATORI ALIMENTARI
Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE
“Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare (…..) aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”.
Sinonimi: “complemento alimentare”
“supplemento alimentare”
La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute.
Gli effetti fisiologici degli integratori vanno intesi come ottimizzazione di una funzione
fisiologica
e non come ripristino, correzione o modificazione di essa.
Decreto Legislativo 169/2004
DEFINIZIONE DI INTEGRATORE
Ogni sostanza o combinazione di sostanze che presenti proprietà curative o preventive nei confronti delle
malattie umane
o
Ogni sostanza o combinazione di sostanze che può essere usata (o somministrata) negli esseri umani allo scopo di ristabilire, correggere o modificare le funzioni
fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica o per diagnosticare una
patologia.
Direttiva Europea 81/2003 emendata dalla 27/2004
DEFINIZIONE DI MEDICINALE
Le direttive comunitarie disciplinano, separatamente, tre categorie di dispositivi medici:
• i dispositivi medici impiantabili attivi
• i dispositivi medici (in genere)
• i dispositivi diagnostici in vitro
Dispositivi medici
Dispositivi medici attivi
per funzionare necessitano di una qualche forma di energia
Dispositivi diagnostici in vitro
strumenti o prodotti reattivi destinati ad essere impiegati in vitro per l'esame di campioni provenienti dal corpo
umano ai fini di un esame diagnostico
Meccanismo d’azione
Non deve esercitare la sua azione mediante mezzi farmacologici,
immunologici né mediante processo metabolico
Destinazione d’uso
Deve comunque avere una finalità medica, e differenziarsi da cosmetici,
prodotti erboristici, integratori alimentari, apparecchiature estetiche.
Spetta comunque al fabbricante decidere se il proprio prodotto rientra nella definizione di dispositivo medico
(Decreto legislativo 46/97 art. 1 comma 2).
Linee guida MEDDEV Gennaio 2012
Relative sia alla classificazione sia alla collocazione dei prodotti.
Le MEDDEV sono un insieme di linee guida inerenti diversi aspetti connessi all'applicazione delle
Direttive CE sui dispositivi medici.
Esse non sono legalmente vincolanti.
La marcatura CE dei dispositivi medici ne consente l’immissione in commercio e la
messa in servizio nel territorio italiano e la libera circolazione in ambito comunitario
Qualunque dispositivo medico, per poter recare la marcatura CE, deve
corrispondere ai cosiddetti “requisiti essenziali” esposti nell'allegato I del D.
Lgs.46/97.
Si tratta di requisiti di sicurezza e di efficacia
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Novel food / Functional Food (Directive 1997/258/CE ; EU directive under definition)
Food Supplements (Directive 2002/46/EC)
Food for special medicinal purpose (Directive 1989/389/EEC)
Traditional Herbal Medicinal Products (THMP)
(EU Directive 2004/24/EC)
Full Applications
Well Established Use (approval based on
bibliographic dossier)
DRUG FOOD SUPPLEMENT
pharmacological/therapeutic / curative
Need for a preventive Authorisation from AIFA: evaluation of quality, safety and efficacy data
NO ADVERTISEMENT TO PUBLIC (in Italy THMP CLASSIFIED AS SOP)
ADVERTISEMENT TO HEALTH CARE PROFESSIONALS: only if notified to AIFA (silent consent): no information allowed on mechanism of action
GMP , GDP Every 2 years inspections
physiological / beneficial
Notification of product labeling to Ministry of Health
NO CONTROL ON ADVERTISEMENT
HACCP ASL inspections at starting
1
2
3
4
5
ACTION
A PARALLEL BETWEEN PHYTO DRUGS AND FOOD SUPPLEMENTS
ENTRY TO MARKET
DELAY 210 days 90 days (silent consent)
COSTS 37,440 € (1 Pharm.Form, 1 pack size) 160 €
ADVERTISEMENT
GUIDELINES
R&D TIMINGS many years some months, one year
COSTS MM € M €
TIME TO MARKET 10-12 years 1 year
Quali normative ?
MEDICINALI VEGETALI
DEFINIZIONE European Directive 24/EC/2004
Prodotto medicinale vegetale:
qualsiasi prodotto medicinale contenente come ingrediente attivo esclusivamente una o più sostanze erbacee o una o più preparazioni erbacee, o una o più di tali sostanze erbacee in combinazione con una o più preparazioni erbacee.
MEDICINALI VEGETALI
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Tutti i medicinali, compresi quelli vegetali, necessitano di un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per essere commercializzati
nel territorio nazionale
i medicinali tradizionali vegetali, presentando delle caratteristiche specifiche, possono essere commercializzati dopo essere stati registrati mediante una procedura semplificata introdotta allo scopo di rendere più snella e meno onerosa la loro commercializzazione, salvaguardando le necessarie garanzie di qualità, sicurezza ed efficacia.
TUTTAVIA…
Titolo III D.lgs. n. 219 del 2006
NEW HERBAL MEDICINAL PRODUCTS CLASSIFICATION European Directive 24/EC/2004
1. WELL ESTABLISHED USE (Herbal Medicinal Products)
2. TRADITIONAL USE (Herbal Medicinal Products)
MEDICINALI VEGETALI
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Medicinale vegetale
AIC “completa”: dati chimico-farmaceutici, test di sicurezza e prove cliniche.
AIC “bibliografia” (impiego ben noto da almeno 10 anni nella CE): dati chimico-farmaceutici, dati di letteratura in sostituzione dei test di sicurezza e delle prove cliniche
Medicinale vegetale tradizionale
Direttiva 2004/24/CE
Registrazione semplificata: dati chimico-farmaceutici, rassegna bibliografica atta a dimostrare la sicurezza del medicinale nonché l’impiego tradizionale di almeno 30 anni di cui 15 nella CE
Direttiva 2001/83/CE
Traditional Use Well Established Use
HERBAL MEDICINES European Directive 24/EC/2004
Se il richiedente può dimostrare che gli ingredienti del prodotto, sulla base della letteratura scientifica, hanno un uso ben stabilito e posseggono un livello accettabile di sicurezza e di efficacia, i dati preclinici (tossicità acuta e cronica, mutagenesi, carcinogenesi, etc) e clinici non dovranno tuttavia essere prodotti ex-novo.
MEDICINALI VEGETALI
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MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI
Che cosa è un medicinale vegetale tradizionale concepito per un utilizzo senza intervento medico
somministrazione esclusivamente ad un determinato dosaggio e
schema posologico
solo uso orale, esterno o inalatorio
impiego tradizionale per un periodo di almeno 30 anni di cui 15 in EU
dati di qualità: completi dati di sicurezza: bibliografici con integrazioni dati di efficacia: bibliografici in base all'esperienza e all'impiego di
lunga data 37
MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI
39
disciplinati dalla legislazione farmaceutica, volta a tutelare la salute pubblica
garantendo la qualità, la sicurezza e l’efficacia dei prodotti in commercio.
Qualità
Sicurezza Efficacia
Medicinali vegetali e medicinali vegetali tradizionali
Requisiti per TUTTI i medicinali vegetali (registrazione completa, uso consolidato, medicinali vegetali tradizionali)
• GMP- Applicazione delle GMP del farmaco al processo di fabbricazione e controllo qualità
- validazione del processo di fabbricazione e dei metodi analitici
- change control management
- Requisiti di stabilità secondo ICH
- Stabilità ongoing
• Requisiti regolatori
- Deposito di un dossier di registrazione pre-marketing
- Dossier di registrazione in formato CTD (eCTD, NeeS)
- Electronic submissions required in many member states
- Gestione di variazioni e rinnovi come per il farmaco
• Farmacovigilanza
VALGONO LE STESSE REGOLE DI ETICHETTATURA DEL
FARMACO
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Difficoltà di standardizzare la composizione quali-quantitativa delle sostanze vegetali responsabili dell’effetto farmacologico. Presenza di contaminanti (metalli pesanti, microrganismi patogeni, pesticidi) dovuti sia a fattori ambientali che alla manipolazione delle piante. Possibilità di adulterazione del prodotto .
Principali problemi legati alla qualità
44
Monografie ufficiali
Monografie della Farmacopea Europea e delle Farmacopee degli Stati Membri
Monografie del HMPC
QUALITÀ
SICUREZZA e EFFICACIA
45
monografie comunitarie
le monografie comunitarie, pur non essendo vincolanti, costituiscono la base bibliografica per le autorizzazioni dei medicinali di “impiego medico ben noto” e di “impiego tradizionale” e lo stadio preliminare per lo sviluppo dell’elenco comunitario
L’elenco comunitario ha un carattere vincolante per le registrazioni dei medicinali di origine vegetale tradizionali e conferisce ai medicinali di origine vegetale tradizionali la possibilità di essere registrati fornendo solo i dati amministrativi e chimico-farmaceutici.
Comitato dei medicinali vegetali (HMPC) dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA)
elenco comunitario
46
Monografie comunitarie
Una monografia contiene il punto di vista del HMPC su tutte le informazioni necessarie all’uso di prodotti medicinali contenenti le sostanze o preparazioni vegetali descritte in essa:
utilizzo del medicinale
a chi è destinato il prodotto
le informazioni di sicurezza come le informazioni riguardo gli effetti indesiderati e le interazioni con altri medicinali
sono 112 le monografie per le quali attualmente si è concluso l’iter e sono consultabili sul sito dell’EMA. Sono consultabili anche i draft di quelle in lavorazione
Totale monografie pubblicate ed in lavorazione 118
Monografie definitive pubblicate 112
87
Well Established Use
Traditional Herbal Medicinal Product 4
Well Established Use
Traditional Herbal Medicinal Product
24
&
47 Tabella aggiornata alla data di 2/4/2013
Dove trovare informazioni sui medicinali vegetali
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000208.jsp&mid=WC0b01ac05800240cf
Dove trovare informazioni sui medicinali vegetali
http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Herbalmedicinesregulation/index.htm
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Valgono le stesse regole previste per gli altri medicinali classificati SOP o OTC
La scheda tecnica del prodotto è priva della sezione 5 (proprietà farmacodinamiche, farmacocinetiche e dati preclinici di sicurezza). Tali proprietà non possono essere vantate se non autorizzate.
MA ATTENZIONE…
Scheda tecnica del prodotto, foglio illustrativo ed etichettatura
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L’etichettatura e il foglio illustrativo recano le seguenti diciture: a) il prodotto è un medicinale di origine vegetale d'uso tradizionale
da utilizzare per indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga data;
b) L’utilizzatore deve consultare un medico o un operatore sanitario qualificato nel caso di persistenza dei sintomi durante l'impiego del medicinale in questione o se insorgono reazioni avverse non riportate nel foglio illustrativo.
Deve essere inoltre specificato il tipo di impiego tradizionale
… Scheda tecnica del prodotto, foglio illustrativo ed etichettatura
In aggiunta a quanto previsto agli articoli da 73 a 82 del D.lgs. 219 del 2006
Art. 27, comma 2 del D.lgs. 219 del 2006
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Pubblicità
La pubblicità dei medicinali tradizionali vegetali presso il pubblico o persone autorizzate a prescriverli o a dispensarli è soggetta alle stesse regole previste per gli altri medicinali classificati SOP o OTC
MA ATTENZIONE…
qualunque forma pubblicitaria deve essere presente la dicitura: medicinale di origine vegetale tradizionale (o fitoterapico tradizionale) da utilizzare per indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga data.
art. 27, comma 4 del D.lgs 219 del 2006
In aggiunta a quanto previsto dagli articoli da 113 a 127 del D.lgs. 219/06
Titolo VIII del D.lgs. 219 del 2006
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In questo contesto, risulta di notevole rilevanza una corretta informazione di medici e farmacisti, in modo che possano a loro volta informare il paziente in maniera equilibrata e responsabile
“naturale” non è SEMPRE sinonimo di “sicuro”
Possono presentarsi, specialmente in co-somministrazione con farmaci, reazioni e interazioni metaboliche e conseguenti effetti
inattesi ed indesiderati
Articolo 73 - Etichettatura (Decreto legislativo n° 219 , 24 aprile 2006)
a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, aggiungendo se appropriato il termine «prima infanzia», «bambini» o «adulti»; quando il medicinale contiene fino a tre sostanze attive, e solo quando la denominazione è un nome di fantasia, esso è seguito dalla denominazione comune;
b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unità posologica o, in relazione alla forma farmaceutica, per un dato volume o peso, riportata utilizzando le denominazioni comuni; c) la forma farmaceutica e il contenuto della confezione espresso in peso, volume o unità posologiche;
d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, inclusi nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE; tuttavia, se si tratta di un prodotto iniettabile o di una preparazione topica o per uso oculare, tutti gli eccipienti devono essere riportati;
e) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le indicazioni terapeutiche e le principali istruzioni per l'uso del medicinale;
f) la modalità di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione; in corrispondenza di tale indicazione deve essere riservato uno spazio su cui riportare la posologia prescritta dal medico;
g) le avvertenze speciali eventualmente necessarie per il medicinale in questione con particolare riferimento alle controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con bevande alcoliche e superalcoliche, nonché l'eventuale pericolosità per la guida derivante dall'assunzione dello stesso medicinale.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000199.jsp&mid=WC0b01ac0580022bb3
Dove trovare informazioni aggiuntive sull‘etichettatura dei medicinali vegetali
Dove trovare informazioni aggiuntive sull‘etichettatura dei medicinali vegetali
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-registrazione
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Farmacovigilanza
I medicinali tradizionali vegetali sono sottoposti allo stesso regime di farmacovigilanza previsto per gli altri medicinali e, pertanto, il titolare dell’AIC è tenuto a condurre una sorveglianza post-marketing e a segnalare all’Autorità competente tutte le sospette reazioni avverse.
Art. 27 del D.lgs. 219 del 2006
Titolo IX del D.lgs. 219 del 2006
THMP registrations by country (until 12/2012)
Conclusioni
• Il mondo delle piante medicinali è molto variegato e complesso.
• In Italia la situazione è “peculiare”.
• Tralasciando l’azione terapeutica (demandata ai farmaci), focalizziamo l’attenzione su sicurezza e corretta informazione, sia al medico che al consumatore finale.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE…