IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA i AUTOIMUNOST

IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA: odsustvo imunskog odgovora (imunološka nereaktivnost) na neki (bilo koji) antigen Indukuje se izlaganjem limfocita antigenu

Autotolerancija: imunološka nereaktivnost na sopstvene antigene

Autoimunost: imunski odgovor na sopstvene antigene (razvija se kada otkažu mehanizmi

autotolerancije)

Posledice susreta limfocita i antigena

Eksperimentalno zapažanje: da li će nastati imunski odgovor ili tolerancija zavisi od niza faktora, od kojih su neki vezani za antigen, a neki se pripisuju samoj jedinki

АнтигениАнтигени

дозадоза

начин уносаначин уноса

природа и природа и обликоблик

имуногениимуногени

УмеренеУмерене(оптималне)(оптималне)

субкутаносубкутаноинтрадермалноинтрадермално

сложенисложенислабо растворљивислабо растворљиви

толерогенитолерогени

ниске и високениске и високе

интравенскиинтравенскиоралноорално

једноставниједноставнирастворљивирастворљиви

ZNAČAJ IMUNOLOŠKE TOLERANCIJE:

Indukcija tolerancije limfocita na određeni antigen može biti korisna u sprečavanju ili kontroli neželjene imunske reakcije

Ispituju se strategije indukcije tolerancije radi:

- lečenja alergija

- lečenja autoimunskih bolesti

- prevencije odbacivanja transplantiranih organa

Autotolerancija (tolerancija na sopstvene antigene)

• Centralna tolerancija

Indukuje se kada limfociti koji sazrevaju susretnu sopstvene antigene u centralnim limfnim organima

Uspostavlja se samo na one sopstvene antigene koji su prisutni u kostnoj srži i timusu

• Periferna tolerancija

Indukuje se kada zreli limfociti susretnu sopstvene antigene u perifernim tkivima

Uspostavlja se na one sopstvene antigene koji nisu prisutni u kostnoj srži i timusu

Centralna tolerancija T limfocita

AIRE autoimunski poliendokrini sindrom Smanjena ekspresija Ag u (autoimunski regulator) APECED* timusu i negativna selekcija autoreaktivnih T Ly u timusu

* Autoimunska, Poliendokrinopatija, Enteropatija, Ektodermalana Distrofija

Periferna tolerancija T limfocita

• Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju sopstvene antigene u tkivima i perifernim limfnim organima

• Mehanizmi periferne tolerancije su:Funkcionalna inaktivacija (anergija)Smrt autoreaktivne ćelijeSupresija posredstvom regulatornih T-ćelija

ANERGIJA (Funkcionalna inaktivacija)

Obezbeđivanje 2. signala ”prekida” stanje anergije i aktivira autoreaktivne T-ćelije!

DELECIJA: aktivacijom-indukovana smrt ćelije (AICD)

homolog TNF

Mitohondrijska translokacija pro-apoptotskih proteina dovodi do apoptoze;

Fas (CD95)

FasL (CD95L)

Anti-apoptotski proteini se indukuju pod uticajem kostimulacije i faktora rasta

IMUNSKA SUPRESIJA Regulatornim T-ćelijama

Za nastanak Treg važan je Foxp3

a) TGF-i IL-10

b) direktan ćelijski kontakt

IL-2; IL-2R Više autoimunskih bolesti Nedostatak TregFoxp3 IPEX* Nedostatak Treg (*Imunodisregulacija, Poliendokrinopatija, Enteropatija (X hromozom)

Regulatorne T ćelijeRegulatorne T ćelije

ТIMUS

PRIRODNEPRIRODNE

čine 5 do 10% perifernih CD4+ T ćelijačine 5 do 10% perifernih CD4+ T ćelija

CD4+CD25+ Foxp3+

INDUKOVANEINDUKOVANE

Više populacija koje se razlikuju po:

poreklufenotipuantigenskoj specifičnostiimehanizmu delovanja

Najviše proučeni: Tr1 i Th3

PERIFERIJA

TOLERANCIJA ILI IMUNSKI ODGOVOR T-ćelija?Sopstveni antigeni se razlikuju od stranih antigena mikroorganizama

TOLERANCIJA B LIMFOCITA

• Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni) moraju da indukuju toleranciju B limfocita

• Mehanizmi i principi centralne i periferne

tolerancije B limfocita su slični kao kod T limfocita

CENTRALNA TOLERANCIJA B-LIMFOCITA

Negativna selekcija (apoptoza) ili izmena (preuređenje) receptora u nezrelim B limfocitima

PERIFERNA TOLERANCIJA B-LIMFOCITA

AUTOIMUNOSTImunski odgovor na sopstvene antigene

1-2% populacije pati od autoimunskih bolesti

Faktori koji doprinose razvoju autoimunosti:- Genetski (različiti geni čine jedinku podložnom za razvoj autoimunosti, verovatno utičući na održavanje

autotolerancije)- Faktori spoljašnje sredine (npr.infekcija)

Autoimunske bolesti su: - najčešće heterogene i multifaktorske, - sopstveni antigeni koji pokreću autoimunsku reakciju,

kao i ciljne ćelije/molekuli su često nepoznati, - bolest se često klinički manifestuje kasno posle

započinjanja autoimunske reakcijeAutoimunost je rezultat produkcije autoantitela ili

aktivacije autoreaktivnih T limfocita

Genetski faktori:

Autoimunske bolesti su obično udružene sa mnogobrojnim genima!

Mnoge autoimunske bolesti povezane su sa ekspresijom određenih MHC (HLA) alela; Incidencija određene autoimunske bolesti često je veća kod jedinki koje su nasledile određeni HLA alel.

Povećana incidencija označena je kao “relativni rizik” udruženosti HLA i bolesti (iako HLA alel nije sam po sebi uzrok bolesti).

Određeni MHC aleli mogu biti faktor rizika zato što: Nisu u stanju da prikažu sopstvene antigene pa izostaje negativna selekcija T limfocita u timusu; Peptidni autoantigeni prezentovani u sklopu tih MHC alela nisu sposobni da stimulišu nastanak regulatornih T ćelija.

Neki primeri “relativnog rizika” oboljevanja od autoimunih bolesti i ekspresije MHC alela:

lpr-limfoproliferacijagld-generalizovana limfoproliferativna bolest; ALPS-autoimunski limfoproliferativni sindromAICD-aktivacijom indukovana smrt ćelijaAIRE-autoimunski regulator

Uloga nekih ne-MHC gena u autoimunosti

Infekcija indukuje lokalni odgovor urođene imunosti u tkivu, što povećava ekspresiju kostimulatora na tkivnim APC, i sekreciju citokina: drugi signal aktivacije, prekid anergije autoreaktivnih T limfocita

Neki peptidni antigeni mikroorganizama su slični sopstvenim antigenima: molekulska mimikrija (ukrštena reaktivnost)

-Superantigeni porekla mikroorganizama (oligoklonska stimulacija T limfocita sa identičnim VTCR)

-Oštećenja tkiva usled infekcije i oslobađanje antigena koji su do tada bili izdvojeni od imunskog sistema (npr. u oku i testisu)

INFEKCIJE DOPRINOSE RAZVOJU AUTOIMUNOSTI

Autoreaktivni limfociti

Infekcija, zapaljenje

Mogući mehanizam nastanka autoimunosti

Genetska podložnost

Prekid autotolerancije

Geni podložnosti