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UNIVERSIDAD DE MURCIA

ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO

Miocardiopatía dilatada Familiar:

Genética,Características Clínicas y Respuesta al

Tratamiento en función del Genotipo

Dª. Marina Navarro Peñalver2020

Miocardiopatía dilatada familiar: genética,

características clínicas y respuesta al tratamiento en función del genotipo.

Tesis para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía

Presentada por

Dª. Marina Navarro Peñalver

Dirigida por Dr. Domingo Andrés Pascual Figal

Dr. Juan Ramón Gimeno Blanes

UNIVERSIDAD DE MURCIA Escuela Internacional de Doctorado

Murcia 2020

A mi familia

AGRADECIMIENTOS

A mis directores de Tesis:

Prof. Juan Ramón Gimeno, por su valiosa ayuda, por transmitirme su pasión por las

cardiopatías familiares, por darme la oportunidad de formar parte de su maravilloso equipo,

por su dedicación, por su apoyo incondicional y por su ánimo estos últimos meses.

A mi co-director de Tesis, el Dr. Domingo A. Pascual Figal, por su confianza, por darme la

oportunidad de formarme en el campo de la insuficiencia cardiaca, por enseñarme lo poco que

sé de estadística y por introducirme en el mundo de la investigación clínica.

A todo el equipo de la Unidad de Cardiopatías Familiares, en especial a María Sabater por

ayudarme siempre que lo he necesitado a entender el complejo mundo de la genética.

A David López y Mª Carmen Olmo por su trabajo ejemplar y su compañerismo, por su plena

disponibilidad siempre.

A mi amigo Oli, por ayudarme en este proyecto.

A mi amigo Pablo Peñafiel, por ser mi adjunto de referencia todavía hoy, y por sacarme

siempre una sonrisa.

A mi madre y hermana por su confianza plena siempre en todo lo que hago y por su ayuda

inestimable.

A mi marido Fran por su paciencia, su comprensión y su cariño. Por hacerme más feliz cada día.

A María, mi pequeña gran revolución, que aunque haya complicado y retrasado mucho este

trabajo, me ha empujado a finalizarlo con cada una de sus sonrisas.

ABREVIATURAS

AHA: American Heart Association ARA II: antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II ARM: antagonistas del receptor mineralocorticoide ARNI: antagonista dual del receptor de neprilisina y de la angiotensina II AVI: asistencia ventricular izquierda BAV: bloqueo auriculoventricular BB: betabloqueantes BEM: biopsia endomiocárdica BCRIHH: bloqueo completo de rama izquierda del Haz de His DAI: desfibrilador automático implantable DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo ECI: Evaluación clínica inicial ECG: electrocardiograma EDMD: Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss ESC: Sociedad Europea de Cardiología FA: fibrilación auricular FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo HNDC: miocardiopatía hipoquinética no dilatada HR: hazard ratio HTA: hipertensión arterial IC: insuficiencia cardiaca IC FEVIr: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida IM: Insuficiencia mitral LMNA: lamina MAVD: miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho MCD: miocardiopatia dilatada

MCH: miocardiopatia hipertrofica MCNC: miocardiopatía no compactada MCP: marcapasos MCR: miocardiopatía restrictiva MPP: miocardiopatía periparto MSC: muerte súbita cardiaca NCBI: National Center for Biotechnology Information. NHLBI: National Heart, Lung and Blood Institute NYHA: New York Heart Association OMS: Organización Mundial de la Salud RMC: resonancia magnética cardiaca RTG: realce tardío de gadolinio TMO: tratamiento médico óptimo TRC: terapia de resincronización cardiaca TTN: titina TV: taquicardia ventricular TVNS: taquicardia ventricular no sostenida TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica VD: ventrículo derecho VI: ventrículo izquierdo VSI: variante de significado incierto

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN _______________________________________________________ 1

1.1 Reseña histórica, clasificación de las miocardiopatías y definición actual de la miocardiopatía dilatada _____________________________________________________ 1

1.2 Epidemiologia _____________________________________________________________ 7

1.3 Fisiopatología ______________________________________________________________ 8

1.4 Etiología _________________________________________________________________ 11

1.5 Genética _________________________________________________________________ 16 1.5.1 Bases genéticas de la MCD _______________________________________________________ 16 1.5.2 Gen JPH2 _____________________________________________________________________ 31 1.5.3 Gen FHL1 _____________________________________________________________________ 33

1.6 Miocardiopatía dilatada familiar _____________________________________________ 35

1.7 Estudio diagnóstico ________________________________________________________ 41

1.8 Historia natural de la enfermedad ____________________________________________ 48

1.9 Tratamiento ______________________________________________________________ 55 1.9.1. Tratamiento farmacológico ______________________________________________________ 55 1.9.2. Desfibrilador automático implantable ______________________________________________ 59 1.9.3 Terapia de resincronización cardiaca _______________________________________________ 59 1.9.4 Terapias para el tratamiento de la IC avanzada _______________________________________ 60

2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ____________________________________________ 65

3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ________________________________________________ 69

4. MATERIAL Y MÉTODOS ________________________________________________ 73

4.1 ÁMBITO Y TIEMPO DEL ESTUDIO _____________________________________________ 73

4.2 DISEÑO __________________________________________________________________ 73

4.3 POBLACIÓN DE ESTUDIO ____________________________________________________ 74 4.3.1 Criterios de inclusión ___________________________________________________________ 74 4.3.2 Criterios de exclusión ___________________________________________________________ 74 4.3.3 Tamaño muestral ______________________________________________________________ 75

4.4 FUENTES DE INFORMACIÓN Y TÉCNICA DE RECOGIDA DE DATOS ___________________ 76 4.4.1 Fuentes de datos _______________________________________________________________ 76 4.4.2. Instrumentos para la recogida de datos ____________________________________________ 76

4.5 EVALUACIÓN CLÍNICA ______________________________________________________ 77

4.6 ESTUDIO GENÉTICO ________________________________________________________ 77 4.6.1 Clasificación de las variantes _____________________________________________________ 77 4.6.2 Agrupación de las variantes en grupos de genes funcionalmente homogéneos ______________ 78

4.7 VARIABLES DEL ESTUDIO ____________________________________________________ 79 4.7.1 Variables clínicas y sociodemográficas ______________________________________________ 79 4.7.2 Variables relacionadas con el estudio genético. _______________________________________ 81 4.7.3 Variables relacionadas con las pruebas complementarias _______________________________ 81 4.7.4 Variables terapéuticas __________________________________________________________ 82

4.8 Seguimiento ______________________________________________________________ 83 4.8.1 Variables en el seguimiento ___________________________________________________ 84 4.8.2 Definición de los eventos en el seguimiento ______________________________________ 84

4.9 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES ________________________________________________ 86

4.10 ANALISIS ESTADÍSTICO _____________________________________________________ 86

5. RESULTADOS ________________________________________________________ 91

5.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con MCD determinada genéticamente ____________________________________________________________ 91

5.2 Resultados del estudio genético y la evaluación familiar __________________________ 93

5.3 Descripción de las características clínicas generales en función del genotipo __________ 96

5.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento ___________________ 100

5.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo ______________ 106

5.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del ventrículo izquierdo _______________________________________________________________ 108

5.7 Análisis de eventos según genotipo __________________________________________ 109

5.8 Caracterización de la mutación en JPH-2 ______________________________________ 124

5.9 Caracterización de la mutación en FHL-1 ______________________________________ 132

6. DISCUSIÓN _________________________________________________________ 141

6.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con MCD determinada genéticamente ___________________________________________________________ 143

6.2 Resultados del estudio genético _____________________________________________ 143

6.3 Descripción de las características clínicas generales en función del genotipo _________ 146

6.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento ___________________ 147

6.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo ______________ 150

6.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del ventrículo izquierdo _______________________________________________________________ 151

6.7 Análisis de eventos clínicos en el seguimiento __________________________________ 152

6.8 Caracterización de la mutación en JPH2 _______________________________________ 156

6.9 Caracterización de la mutación en FHL1 _______________________________________ 158

7. LIMITACIONES ______________________________________________________ 159

8. CONCLUSIONES _________________________________ Error! Bookmark not defined.

10. BIBLIOGRAFÍA ___________________________________ Error! Bookmark not defined.

11. ANEXOS ___________________________________________________________ 198

12. DIFUSIÓN DE RESULTADOS ____________________________________________ 215

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Foto de F. Goodwin acompañada por el encabezamiento de su artículo que supuso la

primera clasificación en tres tipos básicos de las miocardiopatías atendiendo a su fisiopatología

y comportamiento clínico. ______________________________________________________ 2

Figura 2. Clasificación de las miocardiopatías según la AHA. ______________________________ 4

Figura 3. Clasificación de las miocardiopatías según la ESC. _______________________________ 4

Figura 4. Patrones de remodelado ventricular. ________________________________________ 10

Figura 5. Caracterización etiológica de la MCD. ________________________________________ 15

Figura 6. Componentes del miocardiocito y genes relacionados con la MCD._________________ 18

Figura 7. Esquema de la estructura del sarcómero que muestra la interacción entre los filamentos

finos y gruesos y la proteína anexa titina. _________________________________________ 23

Figura 8. Correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD, enfoque basado en las “red flags o pistas

clínicas” y solapamiento fenotípico. _____________________________________________ 30


clínicas” y solapamiento fenotípico. _____________________________________________ 31

Figura 10. Visión general del flujo de calcio durante el acoplamiento excitación-contracción y papel

central de la junctofilina-2 (JPH2) en el proceso. ____________________________________ 32

Figura 11. Gen e isoformas de la proteína FHL-1. Resumen de todas las mutaciones publicadas

hasta la fecha, su localización en la isoforma especifica y el fenotipo clínico asociado según la

literatura. __________________________________________________________________ 34

Figura 12. Espectro clínico de la MCD. _______________________________________________ 37

Figura 13. Algoritmo diagnóstico de MCD en probandos y familiares. ______________________ 39

Figura 14. Algoritmo de manejo diagnóstico y estrategia de seguimiento del paciente con MCD _ 46

Figura 15. Esquema de la historia natural de la MCD y su manejo clínico en el seguimiento. ____ 53

Figura 16. Manejo y terapia escalonada de la IC en la MCD. ______________________________ 58

Figura 17. Diagrama de flujo de la muestra de pacientes del estudio. ______________________ 75

Figura 18. Resultados del estudio genético ___________________________________________ 93

Figura 19. Genes mutados relacionados con MCD en la cohorte y su frecuencia. _____________ 94

Figura 20. Frecuencia de mutaciones en función del grupo genético. _______________________ 95

Figura 21. Tipo de variantes identificadas en el estudio. _________________________________ 95

Figura 22. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC o

traspante _________________________________________________________________ 104

Figura 23. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento de muerte cardiaca _______ 105

Figura 24. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o arrtmias

ventriculares mayores _______________________________________________________ 105

Figura 25. Evolución de la FEVI en función del grupo genético para cada caso en los primeros 5

años de seguimiento. ________________________________________________________ 107

Figura 26. Media de la FEVI, tiempo de seguimiento y cambio en valores absolutos de FEVI en cada

uno de los seguimientos ecocardiográficos. ______________________________________ 108

Figura 27. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para fibrilación auricular. _______________ 112

Figura 28. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para accidente cerebrovascular. _________ 113

Figura 29. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para mortalidad por IC o trasplante teniendo en

cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B)._________________________ 114

Figura 30. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para IC (ingreso, trasplante o muerte por IC)

teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B). ______________ 115

Figura 31. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte súbita o equivalente (MSC, PCR,

TVS o descarga apropiada del DAI) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento

en meses (B). ______________________________________________________________ 117

Figura 32. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte cardiaca (muerte súbita o IC)


Figura 33. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC,

trasplante e ingreso por IC para genes agrupados teniendo en cuenta la edad __________ 120

Figura 34. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o arritmias

ventriculares malignas (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI) para genes agrupados


Figura 35. A) Panel de 126 genes candidatos estudiados en el probando, B) Electroferogramas que

muestran las dos mutaciones identificadas. ______________________________________ 124

Figura 36. Pedigree de la familia portadora de la mutación p. Glu85Lys en JPH2. ____________ 127

Figura 37. Características del fenotipo de los pacientes con MCD causada por la mutación

p.Glu85Lys en el gen JPH2. ____________________________________________________ 130

Figura 38. ECG de los portadores de la mutación p. Glu85Lys en el gen con enfermedad del sistema

de conducción. _____________________________________________________________ 131

Figura 39. Ecocardiograma del probando. ___________________________________________ 132

Figura 40. Electrocardiograma del paciente II.9. ______________________________________ 135

Figura 41. Pedigree de la familia con la mutación p.C255S en FHL1 _______________________ 138

Figura 42. Examen macro y microscópico del explante cardiaco de paciente III.1. ____________ 139

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1. Incidencia/prevalencia de la MCD en diferentes poblaciones. ............................................ 7

Tabla 2. Principales causas de miocardiopatía dilatada. ................................................................. 12

Tabla 3. Principales genes asociados con MCD. ............................................................................. 19

Tabla 4. Genes secundarios, relacionados esporádicamente con MCD........................................... 20

Tabla 5. Genes candidatos relacionados con MCD. ........................................................................ 21

Tabla 6. Principales “red flags” o pistas clínicas en el diagnóstico de MCD. ................................... 47

Tabla 7. Características basales de la población a estudio en el momento de la evaluación clínica

inicial. ..................................................................................................................................... 92

Tabla 8. Características basales de los pacientes en función del grupo genético. ........................... 98

Tabla 9. Características basales de la población de estudio y presencia/ausencia de RRVI en

términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%) en el último

seguimiento. ......................................................................................................................... 101

Tabla 10. Características de la población de estudio en el seguimiento intermedio y

presencia/ausencia de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o

FEVI final ≥ 50%) en el último seguimiento. ........................................................................... 102

Tabla 11. Características de la población de estudio en el último seguimiento y presencia/ausencia

de RRVI en términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%). .... 103

Tabla 12. Parámetros ecocardiográficos y presencia de RRVI al final del seguimiento en función del

genotipo. .............................................................................................................................. 106

Tabla 13. Asociación entre diferentes variables clínicas basales y el RRVI en los análisis de regresión

logística univariante y multivariante...................................................................................... 109

Tabla 14. Eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo.......................................... 111

Tabla 15. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de muerte por IC o

trasplante en el seguimiento en meses. ................................................................................ 122

Tabla 16. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de MSC o eventos

arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada de DAI) en el seguimiento..................... 123

Tabla 17. Características clínicas de los portadores de la variante p.Glu85Lys en el gen JPH2. ..... 128

Tabla 18. Características clínicas de los pacientes con la mutación Cys255Ser en FHL1. ............... 133

INTRODUCCIÓN

Introducción

1

1.1 Reseña histórica, clasificación de las miocardiopatías y definición actual

de la miocardiopatía dilatada

Durante la segunda mitad del siglo XIX la miocarditis crónica era concebida como

cualquier enfermedad del músculo cardíaco de origen no valvular y fue la única patología

propia del miocardio reconocida hasta fines del siglo, cuando comenzó a hablarse de

enfermedades del músculo cardíaco con una perspectiva más amplia.

A principios del siglo XX se introdujo el concepto de enfermedad idiopática del

músculo cardiaco y la atención se centró en etiologías no inflamatorias, en especial la

enfermedad coronaria y la hipertensión arterial (HTA).

El término cardiomiopatía fue utilizado por primera vez por W. Brigden en 1957(1)para

describir la enfermedad miocárdica de origen no coronario. La clasificó en cinco formas según

su origen: congénita, infecciosa, por enfermedad del colágeno, amiloidosis, y una variedad

anatómica, la fibrosis endomiocárdica, de etiología incierta. Insistió en la restricción del

término miocarditis específicamente para la patología del miocardio de origen infeccioso y

sugirió la progresiva reducción del grupo de las miocardiopatías llamadas idiopáticas a medida

que diversos agentes infecciosos causales fueran identificados.

La primera clasificación en los tres tipos morfológico-funcionales que hasta hoy

utilizamos para el manejo clínico de las miocardiopatías surge en el trabajo que J. F.

Goodwin(2)(Figura 1), junto con otros autores, publicó en 1961. En él, definió las

miocardiopatías como “enfermedades del músculo cardíaco subagudas o crónicas de etiología

oscura o desconocida”, y distinguió por primera vez tres formas de presentación clínica a las

que denominó: congestiva (posteriormente dilatada),constrictiva (por su similitud

fisiopatológica con la pericarditis constrictiva y ahora conocida como restrictiva), y obstructiva

(actualmente hipertrófica), división que hasta hoy continua siendo de utilidad metodológica

para el diagnóstico clínico.

.

Introducción

2

Figura 1. Foto de F. Goodwin acompañada por el encabezamiento de su artículo que supuso la

primera clasificación en tres tipos básicos de las miocardiopatías atendiendo a su fisiopatología

y comportamiento clínico.

Fowler en 1964(3) publicó su clasificaciónen la cual denominó como “primarias” a las

miocardiopatías idiopáticas, advirtiendo que en el futuro podrían identificarse dentro de ellas

varias categorías etiológicas, de las cuales la miocarditis podría ser una causa muy frecuente.

La Organización Mundial de la Salud (OMS)en 1968(4)también designó como primarias a las

miocardiopatías de etiología desconocida, y secundarias a las asociadas a una enfermedad

sistémica o a un síndrome conocidos.

Desde las primeras definiciones, el concepto de “miocardiopatías” ha seguido evolucionando,

de manera que en 1980 la OMS las definía como “enfermedades del músculo cardiaco de

causa desconocida” para distinguirlas de la disfunción cardiaca debida a causas conocidas

como HTA, cardiopatía isquémica y enfermedad valvular (5). Sin embargo, en la práctica clínica

se seguía empleando el término “miocardiopatía” para referirse a entidades de causa

cardiovascular (por ejemplo, “miocardiopatía isquémica” o “miocardiopatía hipertensiva”). Por

este motivo, la misma OMS en 1995 amplió la definición para incluir todas las enfermedades

que afectan al músculo cardiaco, teniendo en consideración la etiología y fisiopatología

dominante(6). Se definieron entonces como “enfermedades del miocardio asociadas a

disfunción cardiaca”, y se clasificaron en 5 grandes grupos en función de su anatomía y

fisiología, pudiendo estar originados por distintas etiologías (viral, genética, tóxica…) incluidas

la enfermedad coronaria, valvular e hipertensiva.

En el año 2006 un panel de expertos de la AHA propuso un documento de consenso sobre la

definición y clasificación de las miocardiopatías(7). En él se definieron las miocardiopatías

como “un conjunto heterogéneo de enfermedades del miocardio asociadas a disfunción

Introducción

3

mecánica y/o eléctrica que habitualmente, pero no de forma invariable, presentan hipertrofia

o dilatación ventricular inapropiadas y son debidas a una gran variedad de causas que

habitualmente son de origen genético. Pueden estar limitadas al corazón o formar parte de

enfermedades sistémicas y habitualmente causan insuficiencia cardiaca (IC) progresiva o

muerte cardiovascular”. Se dividían en dos grupos: primarias, con afectación

predominantemente cardiaca, y secundarias, acompañadas de alteraciones en otros órganos.

Las miocardiopatías primarias se clasificaban según su causa en genéticas, mixtas

(predominantemente de causa no genética) o adquiridas. Las genéticas incluían la

miocardiopatía hipertrófica (MCH), miocardiopatía arritmogénica, miocardiopatía no

compactada (MCNC), mitocondriales y canalopatías entre otras, quedando la miocardiopatía

dilatada (MCD), junto con la restrictiva, en el grupo de etiología mixta. Entre las adquiridas se

incluían la miocarditis, la miocardiopatía inducida por estrés (tako-tsubo), la

taquimiocardiopatía o la miocardiopatía de los niños de madre diabética insulinodependiente

(Figura 2). La principal novedad que aportaba esta clasificación a diferencia de las anteriores

era la inclusión de las canalopatías como miocardiopatías primarias pese a la ausencia de

alteraciones estructurales significativas.

En el año 2008 el Grupo de Trabajo de Enfermedades del Miocardio y Pericardio de la ESC

publicó un documento en el que se proponía una clasificación de las miocardiopatías

eminentemente práctica y enfocada a la clínica(8),que las definía como un trastorno del

miocardio en el que el músculo cardiaco es estructural y funcionalmente anormal en ausencia

de enfermedad coronaria, HTA, enfermedad valvular o cardiopatías congénitas de suficiente

entidad para explicar las alteraciones observadas. Esta clasificación coincide con la propuesta

con la AHA, difiriendo ambas de la propuesta por la OMS en que se excluye explícitamente la

cardiopatía debida a causa isquémica, hipertensiva y valvular. Sin embargo, se diferencia de la

propuesta por la AHA en 2006 en la exclusión de las canalopatías.

Además, en este consenso de 2008 se dividían las miocardiopatías en cinco grandes grupos

(Figura 3); miocardiopatía hipertrófica, dilatada, arritmogénica, restrictiva e inclasificable. A su

vez, estos grupos podían tener etiología genética/familiar o no genética.

Introducción

4

Figura 2 . Clasificación de las miocardiopatías según la AHA. Adaptado de Maron BJ et al.,

2006(7)

MCH: miocardiopatía hipertrófica; DAVD: displasia (miocardiopatía) arritmogénica del ventrículo

derecho; MNC: miocardiopatía no compactada; PRKAG2: subunidad gamma-2 regulatoria de la

proteinquinasa activada por el AMP; MCD: miocardiopatía dilatada.; MCR=miocardiopatía restrictiva;

MPP=miocardiopatía periparto.

Figura 3. Clasificación de las miocardiopatías según la ESC. Adaptado de Elliot P et al. 2008(8)

MCH: miocardiopatía hipertrófica; MCD: miocardiopatía dilatada; MAVD: miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho; MCR: miocardiopatía restrictiva

Introducción

5

En 2013 la Federación Mundial del Corazón publicó una clasificación de las miocardiopatías

inspirada en la clasificación TNM (Tumor primario-Nódulo-Metástasis) para tumores, la

clasificación MOGE(S)(9)en la que cada entidad recibía 5 atributos descritos por las letras del

acrónimo acompañadas por los subíndices en inglés. Así, para un caso hipotético de MCD

quedaría clasificada de la siguiente forma de acuerdo a este sistema:

M: morfofuncional, expresa el fenotipo (por ejemplo, MDpara miocardiopatía dilatada)

O: órgano afecto (por ejemplo, OH+M para afectación de corazón y músculo esquelético)

G: transmisión genética (por ejemplo, GAD para autosómica dominante)

E: etiología, describe la causa específica (por ejemplo, genética por mutación en la

Titina: EG-TTN(p. Glu21727Metfs*37))

(S): clase funcional, parámetro opcional, de ahí el parentesis (por ejemplo, clase

funcional de la New York Heart Association(NYHA) II:S C-II)

Teniendo en cuenta las clasificaciones anteriores, la definición de MCD presentaba

importantes limitaciones, al englobar una serie de enfermedades genéticas y adquiridas que

comparten un fenotipo común, y que se manifiestan con un abanico amplio de trastornos

eléctricos y funcionales que además varían con las etapas evolutivas de la enfermedad. Esto es

especialmente relevante en la MCD de origen genético, en la que la expresión fenotípica es

incompleta, dando lugar a fenotipos intermedios que no reúnen los estándares definitorios

clásicos.

La MCD idiopática ese define como una enfermedad primaria del músculo cardiaco

caracterizada por dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de

condiciones de carga anormales (como la hipertensión arterial o las valvulopatías) o

enfermedad coronaria de suficiente entidad como para causar alteración de la función sistólica

por si misma (5,6,8,10). Puede existir afectación del ventrículo derecho concomitante aunque

no es necesaria para establecer el diagnóstico. Los pacientes afectados por esta enfermedad

pueden estar asintomáticos, desarrollar insuficiencia cardiaca (IC), presentar arritmias tanto

auriculares como ventriculares, y sufrir muerte súbita cardiaca (MSC).

El diagnóstico de esta entidad se realiza por tanto cuando se cumplen las siguientes

condiciones(5,6,11):

Introducción

6

Volumen o diámetro telediastólico de ventrículo izquierdo (DTDVI) > 2 desviaciones

estándar para el previsto ajustado por edad y superficie corporal. En la práctica se

utiliza la fórmula publicada por Henry et al.(12) , y se consideran dilatados ventrículos

cuyo diámetro telediastólico supera el 117% del predicho por este cálculo (que

corresponde a 2 desviaciones estándar del límite más un 5%). También se emplean

normogramas (Z Score) corregidos por superficie corporal y edad o bien por superficie

corporal y género.

Fracción de acortamiento de ventrículo izquierdo < 25% (2 desviaciones estándar) y/o

fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% (2 desviaciones estándar)

diagnosticada por prueba de imagen (ecocardiografía, SPECT cardiaco, ventriculografía

o resonancia magnética cardiaca).

Recientemente, el Grupo de Trabajo de Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de

la ESC, elaboró un documento de consenso que aporta una revisión de la definición de la MCD

y la introducción de un nuevo fenotipo clínico de la enfermedad, la Miocardiopatía

hipocinética no dilatada (HNDC)(13). La definición actualizada de dichas entidades queda como

sigue:

Miocardiopatía Dilatada “clásica”:

o Disfunción sistólica: Disminución de la FEVI, determinada por dos técnicas

distintas de imagen o bien con la misma técnica, pero en dos momentos

distintos, preferiblemente con resonancia magnética cardiaca (RMC) y

ecocardiografía.

o Dilatación Ventricular: Volumen o DTDVI>2SD de lo normal, utilizando

normogramas (Z score) corregidos por superficie corporal y edad o bien por

superficie corporal y género.

Miocardiopatía Hipocinética No Dilatada (HNDC): Disfunción sistólica ventricular

izquierda o biventricular sin dilatación (fracción de eyección<45%) no explicable por

condiciones anómalas de carga o enfermedad coronaria.

Introducción

7

1.2 Epidemiologia

La epidemiología de la MCD es bastante compleja debido al infradiagnóstico, las

continuas reclasificaciones y definiciones cambiantes de la enfermedad. Hay escasos datos

poblacionales publicados acerca de la prevalencia de la MCD a nivel mundial. Los primeros

datos de incidencia y prevalencia de la MCD provienen de estudios realizados en las décadas

de los 80 y 90 cuando la disponibilidad de la ecocardiografía era todavía limitada. Uno de los

principales estudios fue el realizado en Olmstead County, Minnesota (Estados Unidos) entre

1975 y 1984. Sus datos de basaron en el empleo de ecocardiografía, coronariografía y

autopsia, encontrando una incidencia de 6 casos por cada 100.000 habitantes, y una

prevalencia de 36 casos por 100.000 habitantes (1/2700). Los pacientes jóvenes (<55 años)

estaban más frecuentemente afectados con una incidencia que aumentaba a 17.9 casos por

cada 100.000 habitantes (14). Sin embargo estas cifras son heterogéneas y varían en función

de la edad y el área geográfica en los diferentes estudios disponibles (15–20)(Tabla 1).

Tabla 1. Incidencia/prevalencia de la MCD en diferentes poblaciones.

Primer autor Año de

publicación N

Área

geográfica Incidencia/Prevalencia

Torp(15) 1978 250.000 Suecia 3-5/100.000/año

Bagger(16) 1984 2.978.000 Dinamarca 0.73/100.000/año

Williams(17) 1985 913.836 Inglaterra 8.3/100.000

Codd(14) 1989 ND EEUU 6/100.000/año

Dolara(18) 1989 ND Italia 1.8/100.000

Rakar(19) 1997 5252 Italia 6.95/100.000

Miura(20) 2002 ND Japón 3.58/100.000

Hershberger et al. (21) emplearon una aproximación diferente para estimar la

prevalencia de la MCD, basándose en el ratio conocido previamente de MCD: MCH de

aproximadamente 2:1, la prevalencia estimada de insuficiencia cardiaca (IC) y la prevalencia

estimada de disfunción ventricular izquierda como subrogado de MCD. Con ello obtuvieron

una prevalencia bastante mayor con respecto a los datos previos en torno a 1:250.

Pero hay que tener en cuenta que incluso estos nuevos datos de prevalencia podrían

infraestimar la prevalencia real de la enfermedad, puesto que se estima que en torno al 14%

Introducción

8

de los pacientes con MCD pueden permanecer asintomáticos y por tanto no

diagnosticados(22).

Estudios aleatorizados más recientes en el campo de la IC cuantifican entre un 30-40%

los pacientes con MCD no isquémica. Estos estudios se centraban en el tratamiento de la IC, lo

que se traduce generalmente en fases avanzadas de la enfermedad(23). De forma similar, en

un estudio reciente en pacientes hospitalizados por IC en EEUU (n=156.013) con una media de

edad de 75 años, se observó que la MCD isquémica era más frecuente que la no isquémica

(59% vs. 41%). De la no isquémica, la HTA supuso el 48% y la MCD idiopática fue la segunda en

frecuencia, con un 31%. En este estudio, los individuos con MCD no isquémica eran más

frecuentemente mujeres, de raza no caucásica y jóvenes cuando se comparaban con los que

presentaban MCD isquémica(24). Los pacientes de raza negra tienen un riesgo de padecer

MCD 3 veces mayor que aquellos de raza blanca, un hecho que no se explica solo por factores

de confusión como la HTA o el nivel socioeconómico(25). Además, los primeros presentan un

riesgo entre 1.5 y 2 veces mayor de morir a causa de MCD cuando se comparan con pacientes

con dicha entidad pareados por edad (26).Respecto a las diferencias en la incidencia de la

enfermedad por sexos son menos consistentes, aunque la prevalencia de la enfermedad

parece mayor en hombres que en mujeres con un ratio de 3:1(18).

En cuanto al impacto de la MCD como problema de salud, supone la causa más

frecuente de IC en el paciente joven (27,28), y de trasplante cardiaco en el mundo (29). En

Estados Unidos la MCD es responsable de unas 46.000 hospitalizaciones y 10.000 muertes

cada año, y causa el 25% de los casos de IC crónica(22)

1.3 Fisiopatología

El rasgo fisiopatológico distintivo de la MCD es la dilatación y disfunción sistólica de

uno o ambos ventrículos. La reducción de la contractilidad del sarcómero aumenta los

volúmenes ventriculares para mantener el gasto cardiaco mediante el mecanismo de Frank-

Starling. Frank y Starling demostraron que el aumento de la precarga incrementaba la

contractilidad, pero el exceso de presión y volumen inducía una meseta y posteriormente una

reducción de la contractilidad miocárdica(30). Las alteraciones hemodinámicas dan lugar a un

remodelado patológico o adverso del VI en repuesta a un insulto miocárdico o a una anomalía

Introducción

9

genética subyacente. El remodelado cardiaco patológico es un proceso por el que se ven

alterados el tamaño, la geometría y la función ventricular como consecuencia un insulto

miocárdico (Figura 4). En este proceso participan factores mecánicos, neurohormonales y

genéticos que provocan cambios a múltiples niveles(31–34):

A nivel celular, se produce hipertrofia del cardiomiocito, aumento de expresión del gen

de la cadena pesada de α-miosina y disminución de la expresión del gen de la cadena

pesada de la β-miosina (35),cambios en el proceso de acoplamiento excitación-

contracción que causa alteraciones en las propiedades contráctiles de la célula,

pérdida de miofilamentos y desestructuración del citoesqueleto(36), alteraciones

mitocondriales que resultan en el deterioro en la producción energética y

desensibilización progresiva a estímulos β-adrenérgicos (37). Todos estos cambios dan

como resultado una pérdida del acortamiento y una relajación tardía del

cardiomiocito. Además, hay cada vez más evidencia que sugiere que la necrosis,

apoptosis o autofagia de los caridiomiocitos conduce a la disminución de la fuerza de

contracción cardiaca(38)

Cambios en la matriz extracelular que constituye un entramado que mantiene a los

cardiomiocitos orientados y alineados para optimizar el acoplamiento entre ellos y

favorecer una contractilidad eficiente del músculo cardiaco. El desequilibrio entre los

inhibidores y activadores de metaloproteinasas provoca un aumento en la degradación

del colágeno y la proliferación de fibroblastos, los cuales fabrican un exceso de

subtipos de colágeno distintos a los que habitualmente componen la matriz

extracelular, lo que conlleva fibrosis intersticial (39). Como consecuencia de estas

alteraciones de la matriz extracelular, se produce una progresiva dilatación del VI, con

aumento de la esfericidad y disminución en la eficacia de la contracción.

Geometría anormal del VI. La alteración en el ratio entre el diámetro de la cavidad y el

espesor del miocardio provoca un aumento en el estrés parietal que da lugar a(34):

o Hipoperfusión del subendocardio, que tiene como consecuencia isquemia

miocárdica y deterioro de la función contráctil.

o Aumento del estrés oxidativo, que provoca la activación de genes sensibles a la

generación de radicales libres (como TNF e interleukina 1β)

o Expresión de genes activada por el estiramiento de las fibras miocárdicas y que

codifican diferentes proteínas (por ejemplo, angiotensina II).

Por otro lado, la dilatación del VI conlleva dilatación del anillo mitral y el cambio de la

disposición de los músculos papilares produce un malfuncionamiento del aparato subvalvular

Introducción

10

mitral que genera regurgitación funcional y una sobrecarga de volumen añadida al ventrículo

patológico (40).

Las alteraciones mecánicas secundarias al remodelado ventricular adverso contribuyen

a la progresión de la disfunción cardiaca, de manera independiente al estado neurohormonal

del paciente.

Figura 4. Patrones de remodelado ventricular. Modificado de Opie et al. (33)

En rojo se representa la hipertrofia concéntrica del VI secundaria a la sobrecarga de presión. En

azul se representa la hipertrofia excéntrica del VI secundaria a la sobrecarga de volumen. La

fibrosis (en el centro) contribuye a ambos patrones.

Centrándonos en la MCD determinada genéticamente, las teorías sobre el mecanismo

de acción de las mutaciones en las miocardiopatías se resumen en modificaciones de las

siguientes hipótesis:

Teoría del "péptido tóxico": Moolmanen el año 2000(41)propuso la hipótesis de que la

presencia de una proteína anómala produce la disfunción contráctil de los

cardiomiocitos. Esta disfunción desencadena la liberación de factores de crecimiento,

que dan lugar al fenotipo final con desorganización de los miocitos y fibrosis. Este

fenotipo final también está modificado por la interacción de la mutación primaria con

otros factores genéticos y con el entorno.

Introducción

11

Teoría de la "haploinsuficiencia": Marstonet al. en 2009(42)propusieron en

contraposición a la teoría previa que la falta de una concentración suficiente de la

proteína impediría la adecuada función contráctil de la célula cardiaca.

Ambas hipótesis siguen vigentes actualmente. Los efectos concretos que producen las

mutaciones de cada gen /grupo de genes, se revisan en el apartado de genética.

1.4 Etiología

La etiología de la MCD es muy diversa y se podría considerar la etapa final en la que

desembocan muchas entidades clínicas con fisiopatologías diferentes (Tabla 2). La MCD

idiopática es el resultado de un diagnóstico de exclusión que requiere descartar otras causas

específicas.

La frecuencia relativa de las diferentes causas se estudió en una cohorte de 1230

pacientes con MCD inicialmente inexplicada. El porcentaje de pacientes con MCD idiopática

tras el estudio fue del 50%. Se identificaron causas menos frecuentes como miocarditis (9%),

cardiopatía isquémica no diagnosticada previamente (7%), enfermedades de depósito (5%),

miocardiopatía periparto (MPP) (4%), HTA(4%), infección por VIH (4%), enfermedades del

tejido conectivo (3%), drogas (3%) o quimioterápicos (1%). El pronóstico de estos pacientes

variaba en función de la etiología, siendo mayor la supervivencia en la MPP y la MCD

idiopática, respecto a otras entidades (43).

A continuación se revisan de forma resumida algunas de las causas más frecuentes y

relevantes de MCD (Tabla 2):

Introducción

12

Tabla 2. Principales causas de miocardiopatía dilatada.

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

INFECCIONES

Víricas: Coxsackievirus, CMV, VIH, Varicela, Epstein-Barr, Echovirus, Parvovirus B19, VHH6 Bacterianas: Estreptococo, Fiebre Reumática, Fiebre Tifoidea, Difteria, Brucelosis, Ricketsiosis (leptospirosis, sífilis), Enfermedad de Lyme Hongos/Micobacterias: Histoplasmosis, Criptococosis Parásitos: Toxoplasmosis, Trypanosoma Cruzi (Enf. de Chagas), Esquistosomiasis

FÁRMACOS

Quimioterápicos: Antraciclinas, antimetabolitos, agentes alquilantes, Paclitaxel, inhibidores de la tirosina-kinasa, agentes inmunomoduladores, Ciclofosfamida, Trastuzumab Antipsicóticos:Clozapina, olanzapina, clorpromazina, risperidona, litio, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas Antirretrovirales: zidovudina, didanosina, zalcitabina Otros: Cloroquina, Metilsergida

TÓXICOS

Drogas:Alcohol, cocaína, anfetaminas Metales: Plomo, cobalto, litio, mercurio, berilio, arsénico. Gases: Monóxido de carbono Otros:Esteroides anabolizantes o androgénicos

ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS

Hipocalcemia, hipofosfatemia, uremia

DÉFICITS NUTRICIONALES

Tiamina, selenio, carnitina, niacina (pelagra).

Introducción

13

Cardiopatía isquémica

En la práctica clínica habitual, se han empleado los términos de miocardiopatia

dilatada isquémica/no isquémica para clasificar a los pacientes en función de la etiología

causante de la enfermedad. Sin embargo, dichos términos no han sido aceptados y por tanto

incluídos en las clasificaciones de las miocardiopatías que han publicado las diferentes

sociedades científicas y que se han revisado previamente en este trabajo. La MCD isquémica se

define como la causada por una estenosis de más del 50% del diámetro luminal del tronco

coronario izquierdo, la arteria coronaria descendente anterior proximal o dos o más arterias

coronarias epicárdicas(44). Hay que tener en cuenta que la enfermedad coronaria oculta no es

infrecuente en los pacientes con dilatación y disfunción del ventrículo izquierdo, y se ha

identificado hasta en un 7% de los casos(43). Esta observación junto a la potencial

reversibilidad de la hibernación miocárdica con importantes implicaciones pronósticas y

terapéuticas justifican la realización de la coronarografía o escáner de arterias coronarias en la

mayoría de los pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

reducida(45). Las pruebas de detección de isquemia no son adecuadas para el diagnóstico, ya

que los pacientes con MCD pueden tener alteraciones de perfusión que den lugar a confusión

en ausencia de lesiones epicárdicas significativas(46).

Hipertensión arterial

La MCD secundaria a HTA es una entidad que supone un reto diagnóstico en la

actualidad. Los pacientes con HTA usualmente son mayores y con múltiples comorbilidades,

polimedicados y presentan una cardiopatía hipertensiva que se caracteriza por un grosor

septal >12 mm con disfunción diastólica y altas presiones de llenado. Sin embargo, una minoría

de pacientes hipertensos desarrolla disfunción del VI sin enfermedad coronaria asociada, sin

estar claros los puntos de corte de TA que podrían determinar su aparición ni si existen

determinantes genéticos que predisponen al desarrollo de MCD en este contexto.

Drogas y toxinas

La MCD alcohólica supone hasta el 21-32% de los casos de MCD según algunos

estudios(47). Se considera que un consumo crónico de alcohol >80 gramos al día durante al

menos 5 años predispone al desarrollo de la miocardiopatía dilatada(48). Sin embargo hay que

destacar la importancia de la existencia de una susceptibilidad individual responsable de la

afectación cardiaca en respuesta a factores tanto genéticos como ambientales(49). Por otro

Introducción

14

lado, se considera que la abstinencia puede conducir a la reversibilidad de la MCD en algunos

de los casos.

La cardiotoxicidad inducida por quimioterápicos se manifiesta principalmente con un

fenotipo de MCD, y se define como un descenso de la FEVI >10% a un valor < 53% (valor de

referencia normal para la FEVI en ecocardiografía 2D)(50). La producida por antraciclinas, es

bien conocida y su incidencia global como causa de IC sintomática es del2,2-9%(51,52). El 98%

de los casos ocurren en el primer año de tratamiento. Se ha señalado que la incidencia de

cardiotoxicidad con dosis acumulativas de doxorrubicina de 400 mg/m2 y 700 mg/m2 es del 5 y

el 48% respectivamente, aunque se considera que no existe una dosis segura dado que las

dosis estándar podrían resultar cardiotóxicas hasta en un 10% de pacientes >65 años con

factores de riesgo cardiovascular o cardiopatía subyacente(53).El trastuzumab, otro agente

antineoplásico frecuentemente empleado, produce cardiotoxicidad en alrededor del 3% de las

pacientes que lo reciben en mono terapia, y en un 27% de las que lo reciben en concomitancia

con antraciclinas(54). En este caso, la probabilidad de desarrollar IC es independiente de la

dosis del fármaco recibida.

Como en el caso del consumo de alcohol, existe una susceptibilidad individual para el

desarrollo de la MCD que en muchos casos se explica por diferencias en el genotipo de los

pacientes tratados(55).

La recuperación de la función sistólica y la reducción de eventos cardiovasculares pueden

conseguirse cuando se diagnostica y se inicia el tratamiento médico estándar de IC

precozmente. Cuando los pacientes se identifican en fases avanzadas con disfunción

ventricular, disminuye de forma ostensible el porcentaje de pacientes respondedores(56).

Miocarditis

La MCD puede estar causada por una infección e inflamación cardíaca como

consecuencia tanto de la cardiotoxicidad directa del agente infeccioso como de la respuesta

inmune post-viral que desencadena(57). Los principales agentes infecciosos asociados se

resumen en la tabla 2. El diagnóstico de miocarditis se basa en la sospecha clínica y la

realización de una biopsia endomiocárdica (BEM) para su confirmación. La miocarditis es

reversible si la causa se resuelve (por ejemplo, una infección viral), pero hasta en un 30% de

los casos puede progresar a MCD(58). Hay que tener en cuenta la existencia de miocarditis no

infecciosas en forma de enfermedad autoinmune organoespecífica generalmente en

individuos predispuestos genéticamente(59). En estos casos, incluso familiares asintomáticos

pueden presentar anticuerpos antimiocardio que se asocian a alteraciones leves del VI que

pueden predecir la progresión a MCD(60).

Introducción

15

Miocardiopatía periparto

La miocardiopatía periparto (MPP) es una causa rara de disfunción sistólica del VI que

afecta a mujeres al final del embarazo o en el puerperio precoz. Se han identificado una serie

de factores de riesgo asociados a su desarrollo: ascendencia africana, mujeres > 30 años,

multiparidad, preeclampsia, eclampsia o hipertensión postparto, abuso materno de cocaína o

tratamiento tocolítico oral con agonistas beta-adrenérgicos durante periodos prolongados(61).

Se han implicado diversos mecanismos en su etiología que es compleja e incluye

autoinmunidad, factores hemodinámicos, citocinas, miocarditis o una alteración en el

procesamiento de la prolactina. Por último, como sucede en otros tipos de MCD

aparentemente adquiridas, existe una predisposición genética al desarrollo de esta patología.

En un estudio de 90 familias con MCD se encontró MPP en 5 de ellas (6%), y a su vez, el estudio

de los familiares de primer grado de 3 pacientes con MPP que no habían recuperado

completamente la FEVI reveló la existencia de MCD no diagnosticada en las 3 familias(62). En

otro trabajo más reciente, se realizó un estudio genético a 172 mujeres con MPP encontrando

variantes de tipo truncamiento en el 15% de ellas, afectando a la titina en 2/3 de los casos,

siendo dicha distribución similar a la encontrada en pacientes con MCD idiopática(63).

La diversidad de las etiologías descritas pone de relieve el concepto de que la MCD

representa un grupo de enfermedades caracterizadas por interacciones complejas entre

factores ambientales y predisposición genética (Figura 5).

Figura 5. Patrones de remodelado ventricular. Modificado de Merlo et al. (64)

MCDi=miocardiopatía dilatada idiopática; MCD= miocardiopatía dilatada.

Teniendo en cuenta esta particularidad, resulta fundamental un abordaje integrado que

incluya herramientas diagnósticas de tercer nivel que sean implementadas sistemáticamente

Taquicardia Disfunción tiroidea HTA Alcohol Quimioterapia Autoinmunidad Miocardiopatía periparto Exceso de estimulación β-adrenérgica

Introducción

16

en la práctica clínica para descartar causas potencialmente reversibles que precisen estrategias

terapéuticas específicas.

1.5 Genética

1.5.1 Bases genéticas de la MCD

En 1999 se describió por primera vez una mutación genética relacionada con la MCD,

se trataba de una alteración missense en el gen de la Lamina (LMNA)(65). A partir de ahí se

sucedieron múltiples descripciones de nuevos genes implicados en el desarrollo de MCD(66–

72). En estos primeros trabajos, los estudios genéticos se realizaban mediante la técnica de

secuenciación por Sanger que permitía la evaluación de un número limitado de genes, con un

rendimiento diagnóstico bajo que aumentaba al 25% cuando se consideraban sólo los casos

de miocardiopatía dilatada familiar (MCDF).

En los años siguientes el abordaje del estudio del genoma cambió de forma

espectacular desde el lanzamiento en 2005 del primer equipo de secuenciación masiva

paralela o Next generation sequencing (NGS). Con esta nueva técnica de ultrasecuenciación del

ADN, los estudios genéticos mejoraron drásticamente, sobre todo en lo referente al volumen

de genes analizados en comparación con los métodos convencionales. Esta tecnología de "alto

rendimiento" permite la secuenciación paralela de múltiples fragmentos de ADN de un gen. Su

desarrollo, ha supuesto un aumento abismal en la velocidad, y una gran disminución en el

coste del análisis de grandes fragmentos de ADN. Las técnicas de NGS generan multitud de

datos genómicos que pueden ser analizados en cortos períodos de tiempo de forma

asequible(73,74). Por lo tanto, el desafío actual no se encuentra en el genotipado en sí, ya que

incluso tenemos al alcance la secuenciación del exoma/genoma completo. El problema está en

la interpretación de la gran cantidad de información que generan estos análisis y, en especial,

en la determinación de la patogenicidad de las múltiples variantes genéticas que se detectan.

Existen diversos criterios para clasificar una variante como patogénica entre los que se

encuentran: la ausencia de la variante en una amplia cohorte de individuos de la misma raza, la

afectación de un residuo aminoácido altamente conservado en la evolución, y la afectación

funcional de la proteína evaluada mediante programas bioinformáticos (modelos in-silico) o

modelos animales. La cosegregación familiar, es decir, la congruencia del genotipo con el

Introducción

17

fenotipo dentro de la familia, se considera el criterio con mayor peso en la determinación de la

patogenicidad de una variante(75,76).

Teniendo en cuenta esta complejidad genética, en 2015 en las guías del Colegio Americano de

Genética Médica y Genómica se definieron unos nuevos estándares. Los términos “mutación”

y “polimorfismo” eran reemplazados por el término “variante”, seguido de uno de los

siguientes modificadores: patogénica, probablemente patogénica, variante de significado

incierto (VSI), probablemente benigna y benigna(77). La disponibilidad actual de grandes bases

de datos de cohortes de control, proporciona una información muy valiosa de la frecuencia de

las variantes facilitando su clasificación. La más grande en la actualidad es ExAC (Exome

Aggregation Consortium) que agrupa datos de la secuenciación del exoma de >60.000

individuos (http://exac.broadinstitute.org). En el ámbito de las miocardiopatías son

ampliamente empleadas otras como ClinVar, ARVC database o LMNA database.

La MCD se ha considerado clásicamente una enfermedad monogénica con un patrón

de herencia autosómico dominante, con un único defecto genético por sí mismo es capaz de

causar la enfermedad, aunque otros factores ambientales, la edad y el sexo, también influyen

en su expresividad(75). Los estudios familiares llevados a cabo en las últimas décadas han

identificado otros patrones de herencia en relación con esta entidad: autosómico recesivo,

ligado a X y mitocondrial (78,79). Las mutaciones de novo, suceden cuando los padres

biológicos no transmiten la mutación a su descendencia que son los primeros en los que se

identifica. La identificación de una variante de novo puede emplearse para definir el estatus de

patogenicidad de una variante genética ya que su frecuencia en el genoma es

extremadamente rara.

En la actualidad se han descrito más de 50 genes relacionados con MCD que codifican

proteínas con un gran espectro funcional: citoesqueleto, desmosoma, mitocondria, sarcómero,

membrana nuclear y proteínas de unión al ARN (Figura 6).

El estudio más amplio realizado con NGS en el campo de las miocardiopatías se llevó a

cabo en 639 pacientes de varios países europeos precisamente afectados de MCD familiar o

esporádica. Se realizó test genético mediante NGS con un panel de 84 genes encontrándose

entre un 46% y 73% de resultados positivos (dependiendo del criterio empleado para

considerar patogénica una mutación)(80)

http://exac.broadinstitute.org/

Introducción

18

Figura 6. Componentes del miocardiocito y genes relacionados con la MCD. Tomado de García-

Pavía et al. (72)

Exceptuando el gen que codifica la titina (TTN) que se describirá con detalle más

adelante, las frecuencias en las mutaciones de cada gen aislado en la MCD son bajas (<1-8%) y

se identifica una causa genética de MCDF en el 25-40% de los casos, siendo menor el

rendimiento del estudio genético en los casos esporádicos, estimándose en el 10-20%(78). Por

el contrario, en la MCH se puede encontrar una causa genética en el 50-75% de los casos

familiares y en más del 80% de ellos se identifican en uno o dos genes (MYH7-cadena pesada

de la β-miosina y MYBPC3-proteína C ligadora de la miosina)(68).

Introducción

19

Tabla 3. Principales genes asociados con MCD.

Gen Proteína Función OMIM % de MCD

Otros fenotipos Patrón

herencia

TTN Titina

Estructura sarcomérica / soporte para

otras proteínas

188840 15-25 Miopatía, MCH AD

LMNA Lamina A/C

Estructura / estabilidad de la

membrana interna nuclear; expresión génica

150330 4-8

Lipodistrofia, Charcot-Marie-Tooth, Distrofia

de Emery-Dreifuss, Distrofia de caderas

1B

AD

MYH7 Cadena pesada β-

miosina

Proteína sarcomérica, contracción

muscular

160760 4-6 MCH, miopatía, MCNC AD

TNNT2 Troponina T


muscular

191045 3-6 MCH, MCNC AD

RBM20 Proteína ligadora

de RNA 20

Proteína ligadora de RNA del

spliceosoma 613171 3-6 ND AD

BAG3 BCL2-asociada athanogene 3

Co-chaperona de las proteínas del shock por calor

603883 2-4 Miopatía AD

TPM1 Tropomiosina


muscular

191010 2-4 MCH, MCNC AD

DSP Desmoplaquina Proteína

desmosómica, unión celular

125660 1-3 MCA, Sd. Carvajal AD y AR

ACTC1 Actina


muscular

102540 1–2 MCH, MCNC AD

SCN5A Canal del sodio Controla el flujo

de sodio 600163 1-2

Sd. Brugada, QT largo, FV idiopática, Enf.

nodo sinusal AD

MYBPC3 Proteína C

ligadora de la miosina


muscular

600958 1 MCH, MCNC AD

TNNI3 Troponina I


muscular

191044 <1 MCH, MCR AD y AR

TNNC1 Troponina C


muscular

191040 <1 MCH, MCNC AD

Introducción

20

DMD Distrofina

Complejo glicoproteínico asociado a la

distrofina, traduce la fuerza

contráctil

300377 <1 Distrofias de

Duchenne y Becker Ligado a

X

TAZ Tafazina Metabolismo de

la cardiolipina 300394 <1

Sd. de Barth, MCH, MCNC, fibroelastosis

endocárdica

Ligado a X

PLN Fosfolambano

Regulador de calcio del retículo

sarcoplásmico, inhibe la bomba

SERCA2

172405 <1 MCH AD

PKP2 Placofilina

Proteína desmosómica,

une cadherinas a citoesqueleto

602861 <1 MCA, Sd. de la piel

frágil AD

DES Desmina

Complejo glicoproteínico asociado a la

distrofina, traduce la fuerza

contráctil

125660 <1 MCR, MCH, MCA,

miopatía miofibrilar AD y AR

DSG2 Desmogleina

Proteína desmosómica

transmembrana, une calcio

125671 <1 MCA, pénfigo autoinmune

AD

LDB3

Proteína 3 de unión al

dominio LIM

Ensamblaje del citoesqueleto; agrupación de proteínas de membrana

605906 <1 MCH, miopatía

miofibrilar AD

Tabla 4. Genes secundarios, relacionados esporádicamente con MCD.

Gen Proteína OMIM

ABCC9 Gen para el casete de unión a ATP, miembro 9 de la subfamilia C 601439

ACTA1 Alfa actina 1 102610

ACTN2 Alfa actinina 2 102573

ALMS1 Proteína ALMS1 606844

ANKRD1 Dominio 1 de repetición de ankirina 609599

CAV3 Caveolina 3 601253

CHRM2 Receptor muscarínico 2 118493

COL7A1 Cadena alfa del colágeno 7 120120

CRYAB Alfa-cristalina B 123590

CSRP3 Proteína 3 rica en cisteína y glicina 600824

DNAJC19 Transportador de la membrana interna mitocondrial 608977

DOLK Dolicolcinasa 610746

DSC2 Desmocolina 125645

Introducción

21

Tabla 5. Genes candidatos relacionados con MCD.

Gen Proteína OMIM

BRAF Serina/treonina-proteincinasa BRAF 164757

DNM1L Proteína similar a la dinamina 1 603850

GATA5 Factor transcriptor GATA5 611496

GLA Alfagalactosidasa A 300644

IDH2 Proteína mitocondrial IDH2 147650

SPEG Proteína Ser/Thr-cinasa específica de músculo estriado 615950

ILK Proteincinasa unida a la integrina 602366

KCNJ2 Subunidad del canal de potasio de rectificación interna Kir2.1 600681

KCNJ8 Subunidad del canal de potasio de rectificación interna Kir6.1 600935

NKX2-5 Factor de transcripción NKX2-5 600584

OBSCN Obscurina 608616

OPA3 Proteína de la atrofia óptica tipo 3 606580

PDLIM3 Proteína con dominio PDZ y LIM3 605889

DSG2 Desmogleína 125671

EMD Emerina 300384

EYA4 Homólogo tipo 4 de ausencia de ojos 603550

FHL2 Proteína 2 de 4 dominios y medio LIM 602633

FHOD3 Dominio FH1/FH2 de la formina 609691

FKRP Proteína relacionada a la fukutina 606596

FKTN Fukutina 607440

FOXD4 Factor de transcripción nuclear FOXD4 601092

FLNC Filamina C 102565

GAA Alfa-glucosidasa ácida 606800



GATAD1 Proteína GATAD1 614518

GLB1 Betagalactosidasa 611458

HFE Proteína transportadora de hierro 613609

JUP Placoglobina 173325

LAMA2 Laminina alfa 2 156225

LAMA4 Laminina alfa 4 600133

LAMP2 Proteína de membrana asociada al lisosoma 2 309060

MURC Proteína asociada con caveola 4 617714

MYH6 Subunidad alfa de la cadena pesada de miosina 6 160710

MYL2 Cadena ligera reguladora de la miosina 2 160781

MYL3 Polipéptido ligero de la miosina 3 160790

MYOT Miotilina 604103

MYPN Miopaladina 608517

NBL Nebulete 604018

NEXN Nexilina 613121

PRDM16 Proteína PRDM16 605557

PSEN1 Presenilina 1 104311

PSEN2 Presenilina 2 600759

Introducción

22

PTPN11 Proteína tirosinfosfatasa 11 176876

SGCA Alfasarcoglucano 600119

SGCB Betasarcoglucano 600900

TNNI3K Serina/treonina-proteincinasa TNNI3K 613932

De muchos de estos genes asociados a MCD la información de que disponemos es muy escasa,

procedente de estudios que incluyen a pocas familias, por lo que extraer conclusiones

respecto a la posible patogenicidad y relevancia de las mutaciones resulta difícil y requiere una

evaluación caso por caso.

Titina

El descubrimiento del papel de las mutaciones por truncamiento en titina (TTN) supuso

un gran avance en el conocimiento de las bases genéticas de la MCD. El empleo las nuevas

técnicas de NGS permitió secuenciar esta proteína gigante, la más grande expresada en el

corazón, codificada por un gen con 281 kb y 363 exones(81). La proteína se extiende desde el

disco Z a la banda M, y se la considera como un tercer filamento (en combinación con los finos

de actina y gruesos de miosina) y es responsable de la estabilización del filamento grueso y de

la integridad estructural de todo el sarcómero (figura 7). Actúa como un resorte molecular al

proveer conexiones a nivel individual de microfilamento, contribuyendo al balance de fuerzas

entre las dos mitades del sarcómero. Esto proporciona elasticidad al sarcómero y asegura su

retorno a la longitud original después de la relajación muscular. También está implicada en la

transducción de señales de las miofibrillas a otros compartimentos de la célula muscular,

incluyendo el núcleo. Tiene alta expresión en músculo cardíaco (isoforma N2B) y/o músculo

esquelético (isoforma N2A)(82).En general, las mutaciones patogénicas descritas se localizan

en la banda A de la proteína y afectan a exones ampliamente expresados en las distintas

isoformas(83).

Herman et al.(81) publicaron un trabajo en 2012 en el que se evaluaron mutaciones en

el gen TTN en 312 sujetos con MCD, 213 pacientes con MCH y 249 controles, descubriendo

que el 25% de los casos de MCDF de su cohorte, y el 18% de los casos de MCD esporádica,

presentaban mutaciones que provocaban truncamientos de esta proteína. Este y otros

estudios han demostrado, además, que los truncamientos de TTN se observan con baja

frecuencia (1-3%) en la población general lo que dificulta la determinación de la patogenicidad

de estas variantes(83,84).En general, parece que los truncamientos en TTN producen fenotipos

relativamente leves de MCD, especialmente cuando se diagnostica en familiares en la fase

Introducción

23

preclínica de la enfermedad(85,86). Por el contrario, las mutaciones de tipo missense en TTN

que son extremadamente frecuentes, se consideran en su mayoría benignas aunque resulta

muy compleja la evaluación de este tipo de variantes(87).

Figura 7. Esquema de la estructura del sarcómero que muestra la interacción entre los

filamentos finos y gruesos y la proteína anexa titina. Tomado de Castro-Ferreira et al. (80)

La titina atraviesa el sarcómero desde la línea M hasta la línea Z donde interactúa con numerosas proteínas estructurales capaces de responder al estiramiento muscular. La representación esquemática de abajo muestra la porción extensible de la titina presente en la banda I.

Lamina

El gen de la lamina (LMNA) codifica 2 proteínas, las laminas A y C mediante un splicing

diferencial en el extremo 3´que da lugar a ambas. Las mutaciones en LMNA se asocian a una

variedad de enfermedades que se heredan con patrón autosómico dominante y se denominan

laminopatías. Además de la MCD, incluyen la distrofia muscular de Emery Dreifuss,

lipodistrofia familiar parcial, distrofia muscular de Limb Girdle, enfermedad de Charcot-Marie-

Tooth y el envejecimiento prematuro o Progeria de Hutchinson-Gilford. Sin embargo los

mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas enfermedades son distintos. Mientras que

la Progeria se produce por una acumulación de prelamina A, esto no sucede en las mutaciones

en LMNA que dan lugar a MCD cuyos mecanismos podrían ser el resultado de varios defectos

como la haploinsuficiencia o un efecto dominante negativo sobre la función de la proteína. Las

Introducción

24

laminas A y C están implicadas en diferentes procesos celulares como son la regulación de la

expresión genética, replicación del ADN, señalización mecánica y trasporte entre el núcleo

celular y el citoplasma.

Los truncamientos en LMNA así como las mutaciones de tipo missense suponen el 5-8% de los

casos de MCD (69,88). Tanto el gen de la LMNA como la historia natural de la MCD asociada a

mutaciones en el mismo han sido ampliamente estudiados(89–91). La penetrancia es muy alta,

casi el 100% de los portadores de mutaciones patogénicas tendrán la enfermedad a los 60

años. Las mutaciones en LMNA se asocian frecuentemente a arritmias como disfunción del

nódulo sinusal, fibrilación auricular (FA), disfunción del nodo auriculoventricular, taquicardia

ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) y MSC (92,93) (Figura 8). Hay que resaltar que la

enfermedad del sistema de conducción puede preceder al desarrollo de la dilatación y la

disfunción ventricular. Se han definido 4 factores que aumentan de manera independiente el

riesgo de arritmias de los portadores: la presencia de TVNS, la FEVI< 45%, el sexo masculino y

las mutaciones que no son missense (nonsense, frameshift y splicing)(93).

Genes sarcoméricos

Los genes sarcoméricos están implicados en un 10% de los casos de MCD de origen

genético. Codifican proteínas que comparten actividad catalítica y están implicadas en la

contracción del sarcómero. La evidencia reciente señala los genes sarcoméricos MYH7 (cadena

pesada de la β-miosina), TNNT2 (troponina T de tipo 2) y TPM1 (cadena α-1 de la

tropomiosina) son los más frecuentemente mutados en la MCD suponiendo el 3-4% de los

casos, mientras que las mutaciones en MYBPC3 son raras(76). Este grupo de genes se

caracteriza por una gran superposición de fenotipos que se debe a la gran heterogeneidad

alélica según la cual diferentes mutaciones dispersas e intercaladas a lo largo de toda la

secuencia de nucleótidos de un gen dado, producen fenotipos diferentes en este caso

fundamentalmente MCH; y aún más interesante, una sola variante puede expresarse como

fenotipos diferentes dentro de una misma familia.

A continuación se resumen las características de los genes de este grupo más frecuentes

asociados a MCD:

Cadena pesada de la α-miosina (MYH6): el gen MYH6 codifica la subunidad α de la

cadena pesada de la miosina, la isoforma predominante en el miocardio embrionario.

Después del nacimiento, la expresión de MYH6 desciende, representando sólo el 7%

de la miosina ventricular en el corazón adulto. A pesar de su baja expresión, la

presencia de α-miosina es importante para la función ventricular y además su

Introducción

25

expresión permanece elevada en el miocardio auricular siendo la isoforma principal en

este tejido (de ahí su asociación con defectos del septo interauricular). Algunos

estudios han subrayado la importancia de algunas mutaciones en residuos

conservados de MYH6 predictivas de un efecto negativo en la función de la proteína

asociadas a un pronóstico adverso en MCD(94). Sin embargo, el progreso en

conocimiento de este gen y la información contenida en las bases de datos apuntan a

que no existe un exceso de mutaciones de MYH6 en pacientes con MCD con respecto a

los controles. Por lo tanto las variantes en este gen deberían ser analizadas con

precaución caso a caso (95).

Cadena pesada de la β-miosina (MYH7): fue la primera protéina sarcomérica asociada

con una miocardiopatía, y supone una cusa común de MCH. En lo que se refiere a la

MCD, es responsable del 4-6% de los casos. Las variantes de tipo truncamiento en

general se deberían considerar patogénicas. La región conversora de la proteína

(aminoácidos 700-790) representa un punto caliente en el que las mutaciones se han

asociado a fenotipos solapados y pronóstico adverso(21,96).

Troponina T tipo 2 (TNNT2): es la subunidad de unión a la tropomiosina del complejo

troponina-tropomiosina. Se localiza en el filamento fino del sarcómero y regula la

contracción de músculo cardiaco en respuesta a cambios en la concentración del calcio

intracelular. Las mutaciones en este gen suponen el 2-3% de las causas de MCDF.

Aunque no es posible establecer un pronóstico general para las mutaciones en TTNT2,

cuando producen MCD suelen asociarse con una elevada penetrancia y frecuencia de

eventos adversos(97).

Proteína C de unión a la miosina (MYBPC3): el gen MYBPC3 codifica para uno de los

componentes del complejo proteico asociado a la misoina que se localiza en la

encrucijada de la banda A (región C). La evidencia más reciente cuestiona la

contribución de mutaciones en este gen al fenotipo de la MCD dada la prevalencia

similar de variantes raras de MYBPC3 en individuos sanos y afectados en las

poblaciones exploradas(95).

Tropomiosina (TPM1): las variantes en TPM1, en la región central flexible del extremo

C-terminal (aminoácidos 81-258) se han descrito varias mutaciones missense

relacionadas con MCD. En muchas de ellas se describe a portadores en edad pediátrica

con eventos principalmente por IC(98).

Introducción

26

Genes desmosómicos

Los desmosomas mantienen la integridad mecánica y eléctrica del corazón conectando

células miocárdicas adyacentes. Los genes desmosómicos placofilina (PKP2), desmoplaquina

(DSP), desmocolina (DSC2), desmogleína (DSG) y placoglobina (JUP) inicialmente fueron

descritos como causantes de MAVD, pero en 2010 Elliot et al. (99) demostraron que las

mutaciones en genes que codificaban proteínas del desmosoma tenían una prevalencia del 5%

en 100 pacientes con MCD, poniendo de manifiesto nuevamente el fenómeno de

superposición fenotípica entre distintas miocardiopatias. Los genes más frecuentemente

relacionados con este fenotipo son DSP y PKP2, aunque otros genes desmosomicos también

pueden asociarse.

Genes del citoesqueleto y disco Z

La integridad estructural, la orientación y contracción del sarcómero y el sensado de

las transducciones mecánicas del miocardiocito dependen del correcto funcionamiento del

citoesqueleto y el disco Z. Los genes de la desmina (DES), distrofina (DMD), filamina C (FLNC),

nexilina (NEXN), nebulete (NEBL), proteína 3 de unión al dominio LIM (LDB3) y vinculina (VCL)

pertenecen al grupo de proteínas no-motoras (sin o con muy débil actividad ATPasa) de unión

a la actina dentro de la estructura del disco Z. Las mutaciones de estos genes suponían el 5-

10% de las MCD, pero esta prevalencia podría ser mayor tras la inclusión reciente del gen FLNC

Desmina (DES): es el componente principal de los filamentos intermedios específicos

de las células musculares. Mutaciones en el gen DES causan un espectro amplio de

fenotipos que van desde afectación cardiaca aislada con importante solapamiento

fenotípico (Figura 8) (MCD, MCR, alteraciones de la conducción arritmias y MSC),

miopatía esquelética aislada y formas mixtas con afectación miocárdica y muscular

concomitante(100). Son responsables del 1-2% de los casos de MCD(101).

Distrofina (DMD): el gen DMD se localiza en el brazo corto del cromosoma X y por lo

tanto tiene un patrón de herencia ligado al X. Forma parte de un complejo

glicoproteico que proporciona un acoplamiento mecánico fuerte entre el sarcolema y

el citoesqueleto intracelular(102). Las mutaciones en este gen dan lugar a 3 fenotipos:

la distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y MCD ligada al

cromosoma X. La diferencia entre los fenotipos depende de la gravedad de la

afectación muscular. En cuanto a la MCD, esta puede presentarse tanto en varones

como en mujeres portadores de variantes patogénicas, con una media de edad al

diagnóstico entre los 20 y los 40 años en los varones y más tardío en las mujeres. La

presencia de arritmias auriculares y ventriculares es frecuente. Las mutaciones tipo

Introducción

27

deleción de 1 o más exones suponen más de 2/3 de los casos. Se localizan

principalmente en una región determinada entre los exones 45 y 53. Un 5-15% de los

individuos afectados portan duplicaciones parciales del gen. Las mutaciones de tipo

missense se son infrecuentes y en más de la mitad de los casos afectan al dominio de

unión a la actina de DMD.

Se han descrito además en estos pacientes patrón de pseudoinfarto en ECG (onda Q

patológica en I, aVL, II, III, aVF y V6), bloqueo completo de rama derecha del Haz de His

(BCRDHH) y arritmias supraventriculares(103,104).

Filamina C (FLNC): el gen FLNC codifica la filamina C, un filamento intermedio que

contribuye al anclaje de las proteínas de la membrana celular al citoesqueleto para

mantener la estabilidad del sarcómero y el disco Z. Las variantes de tipo missense en el

gen FLNC se habían identificado previamente en familias con MCH. Ortiz et al. (105)

evaluaron con paneles de NGS a una cohorte de 2877 pacientes remitidos por varias

enfermedades cardiacas (canalopatías y MCH, esta última en más de la mitad de los

casos) e identificaron 28 probandos con truncamientos en FLNC que previamente

habían recibido el diagnóstico de MCD o en una menor proporción de miocardiopatía

arritmogénica o MCR. Con ello se descubrió que estas variantes producen un fenotipo

solapado de MCD y miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo con

elevada frecuencia (15-20%). Esta se caracteriza por MSC prematura y arritmias

ventriculares malignas en el seguimiento a 5 años además de fibrosis subepicárdica-

transmural en la pared inferolateral del VI (Figura 8). En una pequeña proporción de

probandos (<5%) existe afectación del VD o fenotipo restrictivo. Debido a que el gen

FLNC se ha incluido recientemente en el screening de pacientes con miocardiopatías,

su prevalencia real y la severidad del fenotipo todavía requieren un mayor estudio.

Vinculina (VCL): El gen de la VCL codifica la vinculina, que está implicada en la conexión

de las moléculas de adhesión llamadas integrinas al citoesqueleto de actina. Las

mutaciones de este gen, especialmente las que afectan a la isoforma cardiaca

metavinculina, son muy raras y se han relacionado principalmente con MCD aunque

también se han relacionado con MCH. Actualmente, sólo un número limitado de casos

sustentan estas asociaciones y algunas de las familias descritas portaban una segunda

mutación que explicaba el fenotipo (106,107).

Proteína 3 de unión al dominio Lim (LDB3 o Cypher-Zasp): la proteína codificada por

este gen interactúa con la α-actinina-2 y la protein kinasa C manteniendo la estructura

del disco Z durante la contracción de la célula muscular y participa en cascadas de

señalización que se han asociado con el desarrollo de hipertrofia ventricular y

Introducción

28

remodelado ventricular adverso. Las mutaciones de este gen se han asociado a

diferentes fenotipos: MCD, MCNC, MCH, miopatía esquelética y neuropatía periférica.

Existe escasa evidencia de patogenicidad de muchas de las variantes descritas

inicialmente, que se ha demostrado presentan una frecuencia similar en pacientes y

controles(95). Parece que las variantes localizadas en alguno de los dominios LIM de

unión al zinc de la proteína tienen mayor probabilidad de ser patogénicas(108).

Genes de los canales iónicos

Los genes que codifican las proteínas que constituyen canales iónicos de los

miocardiocitos se asocian sobre todo con canalopatías. Sin embargo, en los últimos años han

surgido una gran cantidad de estudios que han relacionado mutaciones en estos genes con

fenotipos como MCD o MCNC. El mecanismo que subyace a esta asociación no se conoce con

exactitud. El más frecuentemente asociado el gen SCN5A que codifica el canal de sodio

dependiente de voltaje resistente a tetradotoxina Nav 1.5, responsable de la corriente rápida

de sodio que causa la fase 0 del potencial de acción. Las mutaciones en este gen, con una

marcada heterogeneidad alélica, se han asociado con el síndrome de Brugada (mutaciones que

producen pérdida de función del canal) y con el síndrome de QT largo tipo 3 (mutaciones que

producen ganancia de función), ambas con patrón de herencia autosómico dominante. Las

mutaciones missense de este gen que se han asociado a MCD se localizan en dos regiones

específicas del canal: en el dominio sensible al voltaje (DSV) y en las asas intracelulares. Una de

las mutaciones mejor caracterizadas, Arg222Gln, afecta al DSV y se asocia a arritmias

ventriculares frecuentes, enfermedad del sistema de conducción y fibrilación auricular(109).

Recientemente se demostrado la asociación de los truncamientos en SCN5A con MCD(95).

Otros genes

Regulador de la actividad chaperona de la familia de proteínas BAG (BAG3): este gen

codifica una proteína con función antiapoptótica que se localiza en el disco Z del

sarcómero. Aunque no está establecida por completo su función a nivel cardiaco, se

postula que en ese lugar cumple probablemente una función de señalización(110).

Mutaciones en heterocigosis en este gen se han asociado a MCD, con una severidad

altamente variable entre los portadores. La penetrancia de la enfermedad en del 100%

a los 70 años. La primera descripción de este gen en relación con MCD humana fue

publicada en 2011(111). Desde entonces, se han descrito varias mutaciones nuevas

Introducción

29

(110,112,113)pero el pequeño número de pacientes y la heterogeneidad de las

variantes han dificultado el establecimiento de correlaciones genotipo-fenotipo.

Proteína ligadora del ARN 20 (RBM20): El gen RBM20 codifica un miembro de la familia

de proteínas SR (proteínas ricas en serina/arginina) que regula el splicing alternativo

de diferentes genes principalmente sarcoméricos, siendo la TTN el más importante. La

mayoría de las mutaciones identificadas en este gen y asociadas con MCD son

variantes missense que se localizan en 2 regiones funcionalmente muy relevantes, la

región rica en Arg-Ser (exón 9) y el dominio en dedos de cinc (exón 14), aunque se han

identificado otras variantes distribuidas por todo el gen. Algunos de los pacientes

incluidos mostraron un pronóstico adverso con alta incidencia de MSC,IC y

trasplante(114,115). En otro estudio no hubo diferencias en la supervivencia o la

incidencia de arritmias ventriculares ni trasplante cardiaco entre los portadores de

mutaciones den RBM20 y los individuos sin mutaciones(116).

Fosfolambano (PLN): este gen codifica la proteína fosfolambano, que se encuentra en

la membrana del retículo sarcoplásmico. La identificación de la mutación p.Arg14del,

que tiene efecto fundador en los Países Bajos, supuso la primera descripción de la

asociación de este gen con la MCD. Esta variante se ha relacionado con el desarrollo de

miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo y formas de MCD con patrón

autosómico dominante, con una alta frecuencia de arritmias ventriculares malignas y

aparición precoz de IC avanzada. Un rasgo característico de los portadores es la escasa

amplitud de la onda R en el ECG, que se ha correlacionado con la presencia de RTG en

la RMC. Otros trabajos muestran una baja penetrancia de la enfermedad y fenotipos

más leves, especialmente en relación con variantes de tipo truncamiento(117).

Proteína de membrana asociada al lisosoma 2 (LAMP2): codifica una proteína de la

membrana lisosomal y es la causa de la enfermedad de Danon o glucogenosis tipo IIb.

Las mutaciones asociadas al desarrollo de miocardiopatía se caracterizan por una

expresión muy distinta en función del sexo. Los varones (hemicigotos) padecen en la

infancia MCH con hipertrofia muy severa y disfunción sistólica precoz. Las mujeres se

presentan con fenotipo de MCD. Son rasgos característicos de las mutaciones en este

gen la presencia de preexcitación en el ECG y las alteraciones de la conducción.

También se han descrito miopatía, retinopatía y alteraciones cognitivas

fundamentalmente en los varones portadores(118).

Introducción

30

Genes mitocondriales

Las mutaciones tanto en el ADN mitocondrial, que se heredan por línea materna, como

en el ADN nuclear, que muestran patrones de herencia mendelianos (habitualmente herencia

autosómica recesiva), se han asociado a MCD(119,120). El hallazgo de enfermedad con

afectación multisistémica y trastornos del sistema nervioso central apunta hacia el diagnóstico

de enfermedad mitocondrial. El Síndrome de Barth producido por mutaciones en el gen TAZ,

(codifica la proteína tafazzina, implicada en el metabolismo de la cardiolipina mitocondrial) es

uno de los síndromes asociados a MCD (aunque también puede producir MCH y MCNC). Se

caracteriza a su vez por fibroelastosis endocárdica, aciduria orgánica, retraso del crecimiento,

neutropenia y miopatía esquelética. El patrón de herencia está ligado al X, siendo las mujeres

portadoras asintomáticas(121)


clínicas” y solapamiento fenotípico. Tomado de Merlo et al. (55)

A la izquierda se representan los compartimentos celulares y los principales genes implicados en la patogenia de la MCD. A la derecha, se muestran las expresiones fenotípicas correspondientes (con el enfoque basado en las “red flags o pistas clínicas”) y los solapamientos fenotípicos. *Genes desmosómicos: PKP2, DSC2, DSG2, DSP, JUP. ** Genes sarcoméricos: MYH6, MYH7, MYBPC3, TNNT2

GENOTIPO FENOTIPO

Introducción

31

1.5.2 Gen JPH2

El gen JPH2 codifica la proteína de unión a la membrana plasmática junctofilina-2 cuya

estructura se caracteriza por poseer en el extremo amino-terminal 8 dominios lipofílicos

altamente conservados denominados MORN (nexos de ocupación y reconocimiento de

membrana) que se unen al túbulo T del sarcolema (invaginaciones de la membrana

plasmática). Los seis primeros dominios MORN se separan de los dos últimos por una región de

unión. A continuación, tiene un dominio en hélice α que mantiene el espacio uniforme

constante entre los canales de calcio regulados por voltaje de la membrana plasmática y el

receptor de rianodina-2 (RyR2) del retículo sarcoplásmico, y una región divergente específica

de cada isoforma que también está muy conservada entre especies. Por último, el dominio

carboxi-terminal transmembrana se introduce en el retículo sarcoplásmico (122,123)(figuras 8

y 9).


clínicas” y solapamiento fenotípico. Tomado de Merlo et al. (55)

El gen JPH2 (20q13.12) contiene cinco exones que generan la proteína junctofilina-2 de 696 aminoácidos. Se

presenta un resumen de la distribución de las mutaciones que afectan a JPH2 que se asocian a miocardiopatías. Se

clasifican por colores en función de su patogenicidad: rojo, patogénica/probablemente patogénica; verde

benigna/probablemente benigna; azul variante de significado incierto; negro, información no disponible.

Información obtenida del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) y

Ensambl (http://www.ensembl.org/).

Los primeros estudios otorgaron a esta proteína una función eminentemente estructural por

su papel como anclaje entre la membrana del retículo sarcomplásmico y las invaginaciones de

Introducción

32

la membrana plasmática de los túbulos transversos (túbulos T). Sin embargo, JPH2 tiene un

papel principal en la regulación de la liberación de calcio durante el proceso de acoplamiento

excitación-contracción del miocardio (124)(figura 9). Mutaciones en este gen se han asociado

previamente con el desarrollo de MCH (122,125,126)

Figura 10. Visión general del flujo de calcio durante el acoplamiento excitación-contracción y

papel central de la junctofilina-2 (JPH2) en el proceso. Tomado de Garbino y Wehrens,

2010(117)

Visión general del flujo de calcio durante el proceso de acoplamiento excitación-contracción. La despolarización de la

membrana plasmática (PM) induce la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), permitiendo

la entrada al citoplasma de calcio extracelular. Esto provoca la liberación adicional de una mayor cantidad de calcio

por parte del retículo sarcoplásmico (SR)a través del receptor de rianodina (RYR2). El calcio induce la contracción del

sarcómero tras la cual se produce la relajación cuando los iones de calcio o bien se bombean de vuelta al SR

mediante una ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA), o bien se expulsan del miocardiocito por la bomba de

intercambio sodio/calcio (NCX). La adecuada función de JPH2 resulta esencial para un acoplamiento excitación-

contracción eficiente.

Introducción

33

1.5.2 Gen FHL1

El gen FHL1 (figura 10A), localizado en la región Xq26 (brazo largo del cromosoma X),

codifica la proteína ‘Four and a Half Lim domain protein 1’ que forma parte de una familia de

proteínas que se expresan de forma extensa en el músculo cardiaco y esquelético. A nivel

molecular, esta familia de proteínas comparte una estructura bioquímica común en la que

cuatro dominios LIM se disponen en tándem separados por ocho residuos de aminoácidos. El

splicing alternativo del gen FHL1 determina la generación de tres isoformas: FHL1A, FHL1B y

FHL1C, con patrones de expresión específicos.FHL1 se ha asociado a la disposición de los

filamentos de miosina, al proceso de remodelado del citoesqueleto y a la respuesta

hipertrófica del músculo frente al estrés(127).

Las mutaciones en el gen FHL-1 se han relacionado con diferentes fenotipos (figura

10B), siendo el principal la MCH.

La Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss (EDMD) es una miopatía hereditaria con

características clínicas bien definidas y una genética heterogénea. Se describió por primera vez

por Dreifuss y Hogan en 1961. Se caracteriza por la triada de contracturas articulares de

aparición precoz, debilidad/atrofia muscular progresiva en las regiones distales de los

miembros y miocardiopatía en la edad adulta(128,129). La miocardiopatía asociada a EDMD

comprende principalmente la MCD, que fue la forma de afectación cardiaca descrita

inicialmente por Emery y Dreifuss, pero también se ha descrito asociado a la MCH(130,131).

Son características adicionales de este síndrome tanto la enfermedad del sistema de

conducción cardiaco como las arritmias(129).Los casos de EDMD se han asociado a mutaciones

en el gen EMD que codifica la proteína emerina con patrón de herencia ligada a X, o con el gen

LMNA, que codifica la lamina A/C con herencia autosómica dominante. Sin embargo, las

mutaciones en los genes señalados anteriormente, sólo explican el 35% de los casos de EDMD,

sugiriendo la existencia de otros genes causales. En este sentido, FHL-1 ha sido identificado

como gen causal de EDMD mediante estudio de genoma completo en pacientes con la triada

típica sin mutaciones en EMD ni LMNA, y asociado a fenotipo de MCH(132).

Introducción

34

Figura 11. Gen e isoformas de la proteína FHL-1. Resumen de todas las mutaciones publicadas

hasta la fecha, su localización en la isoforma especifica y el fenotipo clínico asociado según la

literatura.

(A) El gen de la FHL1 (Xq26.3) contiene ocho exones (los exones 1 y 2 son no codificantes) que mediante splicing

alternativo generan las 3 isoformas: FHL1A, FHL1B y FHL1C. Los codones de inicio (ATG) y parada (TAA o TGA) están

señalados. Además, cambios en la pauta de lectura de las regiones codificantes de los exones distales resultan en

una región C-terminal distinta para cada isoforma. (B) FHL1A se compone de medio dominio LIM en el extremo N-

terminal seguido de 4 dominios LIM completos. FHL1B se comparte con FHL1A los 3 dominios y medio LIM en

posición N-terminal; sin embargo, el splicing alternativo del gen da lugar a un nuevo extremo C-terminal que

contiene 3 señales de localización nuclear (NLS), una secuencia de exportación (NES) y una secuencia de unión para

RBP-Jk. FHL1C comparte los 2 dominios LIM y medio en posición N-terminal con FHL1A y FHL1B y un dominio de

unión a RBPJk en posición C-terminal. Además se muestra un resumen de la distribución de las mutaciones más

frecuentes que afectan a FHL-1. La posición de las mutaciones se señala en relación a las isoformas afectadas. Cada

color se asocial con un fenotipo diferente: rojo, miocardiopatía hipertrófica; naranja miopatía fibrilar; violeta,

miopatía por cuerpos reductores; amarillo, miopatía escapulohumeral; verde, distrofia muscular de Emery-Dreifuss;

negro, miopatía ligada al X con atrofia muscular postural; rosa, distrofia muscular por espina rigida; azul,

miocardiopatía hipertrófica con hipertrofia muscular; marrón, miopatía ligada al X con miocardiopatía hipertrófica.

Información obtenida de la base de datos ClinVar del National Center for Biotechnology Information y de la base de

datos Ensambl.

A

B

Introducción

35

1.6 Miocardiopatía dilatada familiar

Hasta los años 80 la MCD se consideraba principalmente una enfermedad esporádica.

La MCDF se entendía como una enfermedad de diferente etiología y de baja frecuencia. Como

resultado del conocimiento creciente de las bases genéticas de la enfermedad, en años

posteriores se comenzó a considerar la posibilidad de que la forma esporádica y la familiar

presentaran una etiopatogenia común. Además, la creciente disponibilidad de la

ecocardiografía facilitó el estudio más detallado de los familiares de pacientes con MCD, lo que

contribuyó al aumento del número de diagnósticos.

La primera referencia en la literatura respecto a la frecuencia de la MCDF aparece en el

año 1981, en un artículo de Valentín Fuster en el que se establecía un 2% de afectación

familiar entre pacientes estudiados por MCD idiopática (133). Este resultado se basaba en el

estudio meticuloso de la historia familiar obtenida mediante análisis retrospectivo de historias

clínicas o cuestionarios telefónicos, o mediante estudios prospectivos. En trabajos posteriores

con una metodología similar, se describían tasas de MCDF entre el 2 y el 9% de los pacientes

con MCD(134–136).

Cuando se incorporó la ecocardiografía al screening familiar, surgieron múltiples

trabajos que trataron de determinar la frecuencia de la MCDF y los porcentajes se

incrementaron considerablemente. En 1992, Michels et al. (137) publicaron un estudio

prospectivo que incluyó a 315 familiares de 59 individuos con MCD. Se realizaba evaluación

clínica, electrocardiograma y ecocardiograma en todos los sujetos y coronariografía sólo en

aquellos mayores de 40 años. Aunque la etiología familiar sólo se sospechaba inicialmente en 3

de ellos (5%), finamente se diagnosticó en 18 familiares de 12 de los pacientes índice, siendo la

tasa de MCDF del 20,3%. Además, 22 de los 240 familiares sanos (9.2%), presentaban

volúmenes de ventrículo izquierdo elevados en comparación con los controles, en probable

relación con fases iniciales de la enfermedad. En los primeros estudios se consideraba que

existía MCDF cuando al menos uno de los familiares de un paciente con MCD idiopática

presentaba dilatación y disfunción del ventrículo izquierdo. Sin embargo, esta definición era

muy restrictiva e implicaba una infraestimación de la prevalencia de enfermedad familiar.

Tratando de solucionar este problema, dos artículos publicados en 1995 y

1997(138,139)introdujeron los conceptos de MCDF “definitiva”, cuando al menos dos

familiares de primer grado presentaban MCD; y MCDF “posible”, si un paciente con MCD tenía

Introducción

36

antecedentes de afectación en familiar de primer grado menor de 50 años, o presentaba FEVI

menor de 50% o un DTDVI superior a dos desviaciones estándar del predicho por la fórmula de

Henry(12). En el trabajo de Groerss et al.(138) realizado en una cohorte de 95 probandos

encontraron un 27-28% de MCDF posibles y 24-25% de MCDF definitivas. Sumando ambos

porcentajes, se obtenía una tasa de MCDF del 52%. De forma similar, en el trabajo de Mc

Kenna et al. (139)se analizaron 200 familiares de primer grado de 56 probandos. La

prevalencia de MCDF “definitiva” fue del 25% (14 de 56) y de MCDF “posible” del 45% (25 de

56).

Estudios más recientes arrojan datos de prevalencia de MCDF en torno al 35-

50%(66,75,140–143)Estos estudios comenzaban a señalar la existencia de una fase preclínica

de la enfermedad sin o con poca expresión cardíaca que podía progresar hacia la dilatación

aislada del ventrículo izquierdo y que predecía el desarrollo de fenotipos completos en la

evolución; o alteraciones arrítmicas como trastornos de la conducción, taquiarritmias supra y

ventriculares. De igual manera, existían casos en que se producía disfunción sistólica sin

objetivarse dilatación ventricular. Como resultado de lo anterior, en un intento por mejorar el

diagnóstico de MCD, especialmente en familiares de probandos, el Grupo de Trabajo de

Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de la ESC, elaboró un documento de trabajo en

2016 (13)en el que se propone una visión ampliada del espectro clínico de la MCD que incluiría

los fenotipos intermedios tan frecuentes en los familiares de los probandos (Figura 11).

Introducción

37

Figura 12. Espectro clínico de la MCD. Adaptado de Pinto YM et al. , 2016(13).

MCD: miocardiopatía dilatada. HNDC: miocardiopatía hipocinética no dilatada. AHA: anticuerpos antimiocardio. VI:

ventrículo izquierdo. MP: miocardiopatía. ND/D: No dilatada/dilatada; NH/H: No hipoquinética/hipoquinética; mut+:

portador de mutación; AHA+: portador de anticuerpos antimiocardio;*Demostrado por 2 técnicas de imagen

diferentes. ∆ Portador de mutación o no.

Además en este mismo documento se actualizan los criterios diagnósticos de la MCD

proponiendo unos criterios diferenciados para probandos y familiares, con la idea de facilitar el

diagnóstico en fases más iniciales de la enfermedad (Figura 12):

Criterios diagnósticos para caso índice:

Miocardiopatía Dilatada: Dilatación y disfunción sistólica ventricular izquierda o

biventricular no explicable por condiciones anómalas de carga o enfermedad

coronaria. Cada uno de los componentes de la definición se definirían como:

o Disfunción sistólica: Disminución de la Fracción de Eyección del Ventrículo

Izquierdo, determinada por dos técnicas distintas de imagen o bien con la

misma técnica, pero en dos momentos distintos (preferiblemente CardioRMN

y ecocardiografía).

o Dilatación Ventricular: Volumen o DTDVI>2SD de lo normal, utilizando

normogramas (Z score) corregidos por la superficie corporal y la edad o bien

por superficie corporal y género.

Introducción

38

Miocardiopatía Hipocinética No Dilatada (HNDC): Disfunción sistólica ventricular

izquierda o biventricular sin dilatación (fracción de eyección<45%) no explicable por

condiciones anómalas de carga o enfermedad coronaria.

Criterios diagnósticos para familiares:

Criterios mayores:

o FEVI ≤50% y >45% sin causa aparente

o Dilatación sin causa aparente (diámetro y/o volumen) en base a nomogramas

(+/- 2SD) + 5%

Criterios menores:

o Bloqueo completo de rama izquierda del Haz de His (BCRIHH) o Bloqueo

auriculoventricular (BAV) de 1º, 2º o 3º grado

o Arritmia ventricular (>100 EVs/hora o taquicardia ventricular no sostenida

(TVNS) ( ≥3 latidos a una frecuencia ≥120 lpm)

o Alteraciones de la contractilidad segmentaria del ventrículo izquierdo en

ausencia de trastornos de la conducción eléctrica

o Presencia de RTG de perfil no isquémico en la RMC

o Presencia de alteraciones de carácter no isquémico (necrosis y/o fibrosis) en la

biopsia endomiocárdica

o Presencia de autoanticuerpos específicos en la serología

Hay que resaltar, sin embargo que la evidencia disponible que apoye el empleo de estos

criterios menores para el diagnóstico es todavía escasa y basada en pequeños estudios de

MCD causada por mutaciones específicas (80).

En base a la presencia de una mutación patogénica, así como características clínicas

que se asocian al desarrollo de MCD (criterios mayores) o sugieren expresión incompleta de la

enfermedad (criterios menores), se proponen 3 categorías diagnósticas (Figura 12):

Diagnóstico Definitivo: Reúne los criterios de definición de MCD o HNDC.

Diagnóstico Probable:

o Presencia de 1 criterio mayor y al menos 1 criterio menor

o Presencia de 1 criterio mayor y portador de mutación patogénica identificada enel

probando

Diagnóstico Posible:

Introducción

39

o Presencia de al menos 2 criterios menores

o Presencia de 1 criterio menor y portador de mutación patogénica identificada en el

probando

o Presencia de 1 criterio mayor

Diagnóstico de MCDF en ausencia de mutación patogénica:

o 2 ó más familiares de primer/segundo grado reúnen criterios diagnósticos para

MCD/HNDC.

o Caso índice con diagnóstico de MCD/HNDC + familiar de primer grado con MSC.

o <50 años y necropsia concluyente con la presencia de MCD.

Figura 13. Algoritmo diagnóstico de MCD en probandos y familiares. Adaptado de Pinto YM et

al. , 2016(13)

En lo que se refiere al estudio familiar, en un estudio publicado en 2003, se siguieron

431 familiares de primer grado sanos de pacientes con MCD esporádica o familiar(142).El 7%

Introducción

40

de los 127 parientes en los que se realizó estudio ecocardiográfico desarrolló MCD en los 10

años de seguimiento. La detección de valores ecocardiográficos de volúmenes sistólico y

diastólico de ventrículo izquierdo en límites altos de la normalidad parecía prever el desarrollo

ulterior de MCD. En otro trabajo de 2005 (143) se evaluaron 767 familiares aparentemente

sanos de pacientes con MCD durante 5 años. Un 23% de ellos presentaron en el

ecocardiograma volúmenes altos de ventrículo izquierdo (20%) o FEVI deprimida sin dilatación

(3%). Además, se objetivó una tasa de progresión a MCD en 5 años del 10% en los miembros

con alteraciones ecocardiográficas, frente al 1,3% en los que presentaban un ecocardiograma

normal. La mediana de edad de progresión fue de 38 años.

Estos estudios ponen de manifiesto la importancia del estudio familiar en el proceso

diagnóstico de la MCD como se explicará más adelante.

La evolución clínica de la MCD esporádica y la MCDF parece similar. En un estudio

prospectivo a 5 años publicado en 2003(144)se evaluó la evolución clínica de ambas entidades

en una cohorte de 99 pacientes. El estatus familiar no predijo la mortalidad que fue similar en

ambos grupos, siendo la FEVI < 30% el único factor predictor. No se encontraron diferencias

significativas del valor de la FEVI en el seguimiento de ambos grupos. En otro trabajo de 2006

(145), se incluyeron 304 pacientes con MCD (125 con MCDF confirmada, 48 con MCDF

probable, 72 posible y 59 aparentemente esporádica). Los probandos y los familiares que se

diagnosticaron durante el screening presentaron una evolución clínica parecida en los distintos

grupos, con una edad media de inicio de 40-46 años, un tiempo hasta el diagnóstico de 5-6

años, y un tiempo medio hasta el evento combinado de muerte o trasplante cardiaco de 4-6

años.

Introducción

41

1.7 Estudio diagnóstico

Considerando el espectro amplio de enfermedades que causan MCD, se hace

necesario un abordaje diagnóstico por pasos que permita descartar causas específicas de la

enfermedad que puedan requerir un tratamiento y manejo concretos. Resulta indispensable

iniciar el estudio de los pacientes con una adecuada historia clínica que incluya los

antecedentes familiares.

Síntomas y exploración física

Clínicamente, los signos y síntomas de IC caracterizan el inicio de la enfermedad, pero

los individuos jóvenes pueden permanecer asintomáticos durante largos periodos a pesar de

presentar disfunción sistólica del VI. Una historia de palpitaciones y sincope debería ser

investigada cuidadosamente ya que podrían ser la expresión clínica de arritmias ventriculares

malignas. La exploración neurológica es de vital importancia. La búsqueda de signos de

afectación multisistémica debe incluirse en la exploración física, en particular, los signos de

miopatía o trastornos neurosensoriales(146).

Electrocardiograma

Históricamente, el ECG en la MCD se ha considerado una prueba inespecífica. Sin

embargo, en algunos casos puede proporcionar información que oriente a formas específicas

de MCD (tabla 7). El BCRIHH y el crecimiento auricular izquierdo son marcadores de

enfermedad evolucionada, teniendo el primero implicaciones pronósticas y terapéuticas (147).

Finalmente y en contraposición a otras miocardiopatías, carecemos de estudios que hayan

evaluado sistemáticamente el ECG en una cohorte amplia de pacientes con MCD.

Estudio bioquímico

En la IC con FEVI reducida, los péptidos natriuréticos tienen una utilidad clínica tanto

en el diagnóstico como en la estratificación pronóstica. De hecho, las guías recomiendan el

empleo del BNP o el NT-proBNP en la primera evaluación y de forma sistemática en el

seguimiento (148). Sin embargo, este parámetro no ayuda en el diagnóstico etiológico. Los

análisis de laboratorio iniciales deberían incluir además la creatinkinasa (CK), función renal,

función hepática, hemograma, hierro, ferritina, calcio, fósforo, y función tiroidea(13). La

Introducción

42

elevación de la creatinquinasa puede sugerir una alteración genética específica como

distrofinopatía, laminopatía o desminopatía (tabla 7). La acidosis láctica y la leucopenia son

raras y se han asociado a enfermedades mitocondriales (146).

Ecocardiografía

La ecocardiografía es la herramienta básica en el diagnóstico de la MCD y en su

seguimiento. El sello de identidad de la enfermedad en la dilatación global del VI. Con la

progresión de la enfermedad, existe un cambio en su geometría con un aumento en el ratio

eje corto/eje largo que lo hace más esférico. En algunos casos de MCD, los diámetros de

mantienen en valores normales constituyendo el fenotipo recientemente introducido de

HNDC. La dilatación a veces se acompaña de hipertrofia excéntrica con grosores parietales

normales y aumento de la masa ventricular (secundario a la dilatación). Esta característica es

importante en el diagnóstico diferencial de la MCD y otras entidades como la MCH, las

enfermedades infiltrativas o la MCD secundaria a HTA. La hipocinesia global es una

característica típica de la MCD aunque pueden existir también alteraciones segmentarias que

dificultan el diagnóstico diferencial con la MCD isquémica. Algunas formas genéticas

específicas, como las mutaciones en LMNA, pueden causar disfunción sistólica del VI sin

dilatación con un elevado riesgo arrítmico(93). La miocarditis activa también puede

presentarse como FEVI reducida sin un remodelado adverso significativo del VI,

frecuentemente asociado a riesgo arrítmico elevado(149).

Las nuevas técnicas de deformación miocárdica como el Strain ofrecen una mayor sensibilidad

que la FEVI para identificar alteraciones sutiles de la función sistólica del VI que facilitan un

diagnóstico precoz(150).

Otras características como la severidad de la insuficiencia mitral funcional o la disfunción

sistólica del ventrículo derecho tienen implicaciones terapéuticas y pronósticas como se verá

más adelante.

Resonancia magnética cardiaca

La RMC se considera el “gold standard” en la determinación de los volúmenes

ventriculares y la FEVI, permitiendo el diagnóstico de los casos borderline de MCD y mejorando

la caracterización de la severidad de la enfermedad en pacientes con disfunción del VI

conocida. La RMC permite la caracterización tisular que resulta fundamental en el diagnóstico

diferencial de formas específicas de MCD(151). La identificación de edema miocárdico en

Introducción

43

imágenes potenciadas en T2 sugiere miocarditis activa y el RTG representa la sustitución del

miocardio por fibrosis y se detecta en aproximadamente un tercio de los casos con MCD con

un patrón característico de distribución intramiocárdica de localización más frecuente en

septo. La distribución del RTG puede sugerir un fenotipo determinado de MCD. Por ejemplo, la

localización ínferoposterolateal es típica de la distrofia muscular, mientras que la

subepicárdica o transmural parcheada sugiere miocarditis o sarcoidosis(152). Por último, la

presencia de RTG en la MCD tiene implicaciones pronósticas como se revisará más adelante en

este trabajo(153). Técnicas emergentes como el mapeo de T1 identifica la fibrosis miocárdica

difusa (el RTG identifica la focal) lo que constituye una herramienta útil en el diagnóstico

precoz de la enfermedad. La RMC también permite detectar y cuantificar la presencia férrica

con secuencias T2* en la hemocromatosis.

La MCD también puede asociarse con no compactación del VI (NCVI). Un ratio miocardio no

compactado/miocardio compactado >2.3 se considera anormal, aunque puede ser detectado

en corazones normales(154). Estudios recientes sugieren que hasta en un 36% de los

pacientes con MCD se objetiva hipertrabeculación que no cumple criterios de NCVI, aunque

este rasgo no se asocia a eventos adversos(155).

Coronariografía

La enfermedad arterial coronaria debería excluirse en todo paciente > 35 años o > 35

años en presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular o antecedentes familiares de

cardiopatía isquémica precoz (13).

Biopsia endomiocárdica

La biopsia endomiocárdica (BEM) se ha empleado para confirmar la etiología de

algunas formas de MCD aunque, con la mejoría de las diferentes modalidades de imagen

cardiaca, el uso de la BEM ha disminuido de forma significativa. Sus principal indicación

durante mucho tiempo ha sido la miocarditis(58). En algunos escenarios como la sobrecarga

de hierro, la amiloidosis y otros procesos infiltrativos la BEM puede seguir siendo útil, aunque

tiene la limitación de que la naturaleza no uniforme de la afectación cardiaca limita la

sensibilidad de la prueba dado que la muestra se toma del septo interventricular del ventrículo

derecho. La tasa de complicaciones de la BEM es del 1-3% y las complicaciones severas como

la perforación y el taponamiento ocurren en un 0.5% de los pacientes(156). Para la mayoría de

causas genéticas de MCD se prefiere la RMC a la BEM. En la MAVD, aunque se ha empleado la

Introducción

44

BEM, trabajos recientes sugieren la posibilidad de estudiar tipos celulares más accesibles

evitando dicha técnica(157).

Estudio familiar

El estudio familiar constituye un paso esencial en el diagnóstico de los pacientes con

MCD ya que conlleva un aumento considerable del número de diagnósticos en pacientes en

fases preclínicas de la enfermedad. Además, el screening familiar proporciona una información

muy valiosa que incluso permite refinar el díagnóstico inicial del caso índice. Por esta razón,

actualmente se recomienda realizar cribado en los familiares de primer grado de pobandos

con MCD(13,23,78,158). Si un nuevo miembro de la familia presenta un estudio anormal, se

indica entonces la evaluación de los familiares de primer grado de este nuevo caso, algo que se

conoce como “screening en cascada”. El primer paso es la recogida exhaustiva de la historia

familiar así como la elaboración de un árbol genealógico o pedigree que incluya un mínimo de

tres generaciones (159).

En la historia clínica resulta fundamental evaluar síntomas sugestivos de arritmias, detectar

antecedentes familiares de episodios de muerte súbita no explicada sugestiva de MSC sobre

todo en pacientes jóvenes o indagar en síntomas compatibles con enfermedad muscular.

Además, hay que realizar una exploración física completa.

En cuanto a pruebas complementarias, se recomienda la realización de un electrocardiograma

(ECG) y un ecocardiograma para evaluar tamaño y función ventricular. Otra prueba a

considerar en el screening familiar es el Holter, especialmente si en el caso índice se han

producido sincopes, alteraciones de la conducción o arritmias ventriculares (EV, TVNS o

TVS)(160)

Estudio genético

Respecto a las recomendaciones del estudio genético en los casos de MCD esporádica

y familiar existen ligeras diferencias entre distintas sociedades científicas. En el documento de

consenso sobre MCD publicado por la AHA en 2016(23), se recomienda el estudio genético con

un nivel de consenso moderado en pacientes con MCDF (nivel de evidencia A) y MCD

idiopática (nivel de evidencia B), de forma conjunta con el consejo genético. Sin embargo,

existe un alto nivel de consenso en la recomendación del estudio genético de mutaciones

Introducción

45

específicas en los familiares de probandos con mutación causal de MCD identificada (nivel de

evidencia B). Reflejando la carencia actual de un consenso pleno en este campo, el

documento de la ESC de 2016 (13)recomienda estudio genético en todos los casos de MCDF y

en la MCD idiopática cuando existan “pistas clínicas”, las denominadas “red flags”(146)(tabla

7). Además, se recomienda que el estudio genético se oriente en función de estas pistas y se

restrinja a genes causales conocidos de MCD, mientras que los paneles amplios de genes se

consideran solo cuando se trata de familias lo suficientemente amplias como para permitir

estudios de cosegregación. Cuando se identifica una mutación causal de MCD, se lleva a cabo

también el screening genético en cascada en la familia evaluando específicamente la mutación

encontrada en vez de un panel amplio de genes como en el probando. Esta estrategia resulta

coste-efectiva ya que elimina la necesidad de seguimiento de miembros que no son

portadores de la mutación y además permite que los positivos reciban consejo genético y

reproductivo.

Es importante resaltar que la ausencia de historia familiar no excluye la posibilidad de que la

causa de la MCD sea genética puesto que mutaciones de novo pueden ser responsables de

formas esporádicas de la enfermedad.

La frecuencia del seguimiento en familiares debe individualizarse en función de la historia

familiar y la edad de comienzo de la enfermedad en los miembros afectados. Como regla

general, se recomienda screening clínico con ECG y ecocardiograma cada 1-2 años hasta los 20

años, cada 2-3 años de los 20 a los 40 y cada 3-5 años desde entonces. En los familiares

portadores de la mutación causal identificada en el caso índice pero sin fenotipo de MCD se

recomienda seguimiento anual (13,161)

El estudio diagnóstico de la MCD se resume en la figura 14.

Introducción

46

Figura 14. Algoritmo de manejo diagnóstico y estrategia de seguimiento del paciente con MCD.

Modificado de Mc Nally et al.(162)

Probando con MCD

Elaboración pedigree ≥3 generaciones

MCD familiar ≥2 afectados

MCD esporádica No familiar

Exploración física ECG

Ecocardiograma Holter RMC

CK sérica

Estudio genético en cascada Screening familiares de 1º grado

Fenotipo +/Genotipo + o - Fenotipo - /Genotipo + Fenotipo - /Genotipo -

Seguimiento clínico:

Cada 1-2 años en niños y adolescentes Cada 3-5 años en adultos o si inicio de síntomas

Introducción

47

Tabla 6. Principales “red flags” o pistas clínicas en el diagnóstico de MCD.

Herramienta diagnóstica

“Red flag” o pista clínica

Causa sugerida

Historia clínica y exploración física

Retraso mental

Distrofinopatías Enfermedad mitocondrial

Alteraciones neurosensoriales Enfermedad mitocondrial Afectación musculoesquelética Distrofinopatías

Desminopatías Laminopatías

Sindrome del túnel carpiano o macroglosia

MCD infiltrativa

Pigmentación cutánea Hemocromatosis Historia de HTA severa MCD secundaria a HTA Embarazo

Miocardiopatía periparto

Parámetros bioquímicos ↑ Creatinquinasa Distrofinopatías Desminopatías Miopatía miofibrilar Laminopatías

Proteinuria MCD infiltrativa ↑ Ferritina

Hemocromatosis

ECG Alteraciones de la onda P Emerinopatías Laminopatías BAV Laminopatías Desminopatías MCD post-inflamatoria Sarcoidosis Bajos voltajes MCD infiltrativa Miocarditis activa Pseudonecrosis posterolateral Distrofinopatías Alteraciones de la conducción

intraventricular

Laminopatías

Ecocardiografía Hipertrofia ventricular MCD secundaria a HTA MCD infiltratativa Acinesia posterolateral Distrofinopatías

RMC RTG subendocárdico/transmural MCD isquémica RTG subepicárdico MCD post-inflamatoria RTG septal MCD post-inflamatoria Sarcoidosis RTG intramiocárdico Fenotipo arritmogénico Aneurisma del VI Sarcoidosis

Introducción

48

1.8 Historia natural de la enfermedad

La MCD es un fenotipo concreto causante de IC, que con frecuencia tiene una base

genética y que suele afectar a pacientes relativamente jóvenes (es típico el diagnóstico en la

tercera-quinta década de la vida) con escasa comorbilidad. Se ha señalado que los pacientes

con MCD idiopática tienen mejor pronóstico que los que padecen otros tipos de MCD(163).

Resulta difícil establecer la historia natural de esta enfermedad tanto por sus diversas

etiologías como por su espectro clínico caracterizado por un inicio insidioso con un periodo

silente preclínico prolongado que puede pasar desapercibido durante mucho tiempo. Hay que

señalar que muchos de los estudios que han abordado la historia natural de la enfermedad se

realizaron antes de que se hubiera extendido el uso rutinario de fármacos como los inhibidores

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECAs) o los betabloqueantes (BB), y de otras

terapias como los dispositivos o el trasplante cardiaco.

Presentación clínica

En las series antiguas, los síntomas iniciales de IC estaban presentes en el 80% de los

pacientes con MCD(164). Estos síntomas incluyen sudoración excesiva, ortopnea y disnea de

esfuerzo. Las molestias abdominales, náuseas, anorexia y caquexia pueden ser prominentes en

casos avanzados. El shock cardiogénico es la manifestación más severa de la IC

descompensada. Los eventos tromboembólicos y la MSC pueden ser los síntomas iniciales

particularmente en niños. Otros síntomas incluyen los relacionados con las arritmias

ventriculares o supraventriculares (palpitaciones, sincope, mareo…).

Sin embargo, en los últimos años la presentación clínica ha cambiado. De hecho, actualmente

el diagnóstico ocurre a menudo en individuos asintomáticos en su mayoría en el contexto de

estudios familiares o en screening preparticipativo de deportistas.

La disfunción ventricular izquierda es de naturaleza progresiva, y esta es la razón que justifica

el interés creciente en la fase preclínica de la enfermedad. Los pacientes pueden progresar

desde una fase asintomática con varios grados de disfunción sistólica (desde leve a severa) a la

fase de IC manifiesta(165).

La mayoría de los pacientes sintomáticos presentan signos y síntomas congestivos debidos al

exceso de volumen (disnea, ortopnea, edema en miembros inferiores, ascitis…), que supone la

principal causa de ingreso hospitalario. Los signos que ponen de manifiesto este problema son

Introducción

49

la ingurgitación yugular, el reflujo hepato-yugular, el tercer y cuarto tonos cardiacos, los

crepitantes y los edemas periféricos. En algunas ocasiones asociados a estos síntomas de

congestión pulmonar o sistémica aparecen otros causados por la disminución del gasto

cardiaco (fatiga, debilidad, confusión…). Los pacientes con esta condición pueden clasificarse

atendiendo a su estado volémico (“seco” o “húmedo”) y de perfusión (“frío” o “caliente”), lo

que constituye también una guía terapéutica útil(148). Además, esta aproximación tiene

utilidad pronóstica de manera que aquellos pacientes dados de alta con un perfil “húmedo” o

“frío” experimentan un peor pronóstico en comparación con los que tienen un perfil “caliente

y seco”(166).

En las presentaciones crónicas, síntomas como el edema periférico, la distensión abdominal y

la anorexia pueden ser más pronunciados que la disnea. Por otro lado, una IC crónica

descompensada también puede dar lugar a los síntomas de bajo gasto antes descritos. Cuatro

de los síntomas mayores que se asocian a una mayor severidad de la disfunción del VI y bajo

gasto son la taquicardia sinusal en reposo, presión de pulso estrecha, sudoración y

vasoconstricción periférica.

El desarrollo de hipertensión pulmonar secundaria puede contribuir al empeoramiento de la

disnea. Algunos pacientes refieren opresión torácica típica de angina que podría explicarse por

una elevación de la presión telediastólica del ventrículo derecho que produce isquemia

subendocárdica secundaria.

Existen pacientes con MCD cuya primera manifestación de la enfermedad son los eventos

arrítmicos en forma de palpitaciones, sincopes o incluso MSC. Por ello, la estratificación

arrítmica de estos pacientes que se abordará más adelante resulta fundamental.

Remodelado reverso del ventrículo izquierdo

Clásicamente, se ha considerado la MCD y el remodelado adverso que la caracteriza

como una condición irreversible. Sin embargo, el remodelado reverso del VI (RRVI) supone la

inversión de todos estos cambios con efectos deletéreos sobre la geometría y función del VI

con el fin de restaurar un tamaño y forma normal del VI así como de su función contráctil.

Varios fenómenos se han asociado al RRVI: la disminución del tamaño de miocardiocito, la

restauración de la expresión de genes relacionados con el acoplamiento excitación-contracción

a niveles previos al daño cardiaco, reducción de la fibrosis intersticial y vuelta a la expresión

génica del corazón sano en contraposición a la expresión anormal de genes “fetales” que se

produce en el corazón insuficiente(34). El RRVI es el resultado tanto de la eliminación de los

estímulos nocivos que producen la disfunción cardiaca como del efecto de las terapias que

Introducción

50

interfieren en el proceso de remodelado, incluyendo fármacos como los IECAs, BB o ARM, y

otras terapias como la TRC o dispositivos de asistencia mecánica circulatoria.

La definición del RRVI varía mucho en los diferentes trabajos publicados, siendo una de

las más extendidas(44):

Aumento de la FEVI≥ 10% o FEVI en el seguimiento ≥50%

Disminución del DTDVI indexado ≥ 10% o DTDVI indexado en el seguimiento ≤

33 mm/m2

Estudios recientes revelan que casi un 40% de los pacientes que reciben tratamientos basados

en la evidencia experimentan un RRVI significativo. Este hecho es de suma importancia ya que

la identificación de RRVI en el seguimiento se ha demostrado que es un factor pronóstico útil

para la estratificación de riesgo de los pacientes con MCD(44).

Algunos de los factores que aumentan la probabilidad de RRVI en el seguimiento son la

etiología no isquémica de la MCD, pacientes más jóvenes y pacientes con un inicio reciente de

la enfermedad, aunque hay que señalar que el proceso de RRVI puede tener lugar hasta 2 años

después del diagnóstico. La probabilidad de RRVI en formas genéticas de la enfermedad ha

sido explorada todavía en pocos estudios (85,86). En un estudio interesante en pacientes con

MCD con variantes de tipo truncamiento en TTN con IC avanzada, se produjo un RRVI con una

recuperación de la función cardiaca suficiente como para poder explantar la AVI en 6 de los 10

casos (167). Existen otra serie de aspectos que influyen en el curso y pronóstico de la

enfermedad así como en la probabilidad de conseguir un RRVI en fases tempranas y que por lo

tanto deberían ser evaluados de forma sistemática:

Función ventricular derecha: su presencia al diagnóstico es un factor pronóstico

importante de la MCD(168). La recuperación de la disfunción sistólica derecha bajo

TMO es frecuente y puede observarse a los 6 meses. Precede al desarrollo de RRVI y

ha emergido como un objetivo terapéutico precoz y un predictor pronóstico

independiente en los pacientes con MCD. En contraposición a lo anterior, el desarrollo

de disfunción ventricular derecha en el seguimiento a largo plazo refleja progresión

estructural de la enfermedad y se asocia a resultados adversos (169). La mejoría de la

función ventricular derecha se ha descrito también en pacientes con terapia de

resincronización cardiaca (TRC) como expresión temprana de la mejoría hemodinámica

que tiene como consecuencia la mejoría de las tasas de supervivencia (170).

Introducción

51

Insuficiencia mitral funcional (IM):cuando se cuantifica como de grado moderado o

severo, ya sea en el momento del diagnóstico o si persiste en el seguimiento a pesar

de TMO o TRC, se asocia a peores resultados(170,171). Los pacientes con MCD e IM

significativa pueden requerir reparación percutánea, asistencia ventricular mecánica o

trasplante cardiaco.

BCRIHH: es un hallazgo frecuente en el ECG de los pacientes con MCD y se asocia

negativamente a la probabilidad de RRVI(44)El desarrollo de BCRIHH en el seguimiento

es un potente factor pronóstico independiente de mortalidad por todas las

causas(147). La TRC ha demostrado reducir el riesgo inducido por el BCRIHH de forma

específica en pacientes con MCD (172,173), por lo que esta terapia debería

considerarse en el seguimiento.

Fibrilación auricular (FA): su aparición en el seguimiento es un signo de progresión de

la enfermedad e impacta negativamente en el pronóstico de los pacientes pese a la

existencia de tratamientos efectivos(174).

Patrón de llenado restrictivo: la persistencia de este patrón de llenado del VI (tipo 4 o

irreversible) a los 3 meses del tratamiento se asocia con una elevada mortalidad y tasa

de trasplante cardiaco. Por otro lado, los pacientes que tienen un patrón de llenado

restrictivo reversible, tienen una mejor tasa de supervivencia(175).

Estas observaciones implican que es esencial una aproximación multiparamétrica en el

diagnóstico y seguimiento a largo plazo de los pacientes con MCD que no se limite solo a la

determinación del tamaño y función del VI (64).

A pesar del éxito de las estrategias terapéuticas actuales, algunos pacientes continúan

sufriendo MSC e IC refractaria que requiere trasplante cardiaco o implante de dispositivos de

asistencia mecánica circulatoria. Esto subraya que el pronóstico de los pacientes con MCD a

menudo es impredecible, y los eventos cardiacos mayores adversos pueden ocurrir en los

primeros meses tras el diagnóstico (13,176). Además, incluso cuando existe una mejoría inicial

en la función del VI, existe un riesgo potencial de que esta disminuya en el seguimiento

aunque no se interrumpa el tratamiento.

En algunas ocasiones, el RRVI es lo bastante pronunciado como para producir la práctica

normalización de los diámetros del VI y la FEVI, en un proceso que se ha denominado como de

““curación aparente” o “remisión miocárdica”(33).Sin embargo, en un estudio llevado a cabo

por Merlo et al. (177) se evidenció que >30% de los pacientes con MCD que habían logrado

Introducción

52

normalizar la función del VI presentaron un deterioro de la misma a los 8 años de seguimiento

y un 5% murió o fue trasplantado. Otro estudio en pacientes con MCD y FEVI recuperada que

empleó el strain global longitudinal en el seguimiento de los pacientes, demostró que en un

39% de ellos recurría la disfunción ventricular izquierda tras una mediana de seguimiento de

18 meses(178). Estos resultados ponen de manifiesto que la recuperación miocárdica real

completa e indefinida en los pacientes con RRVI no es la norma.

El manejo actual de la IC ha incrementado las tasas de supervivencia de la MCD. La

incidencia de eventos adversos, muerte o trasplante cardiaco se ha reducido a menos del 2% al

año, la de MSC a menos del 0.5% al año, y la supervivencia libre de muerte y trasplante

cardiaco del 85% a los 10 años (179,180). Además esta mejoría pronóstica ha resultado en

periodos más prolongados de estabilidad que hacen que encontremos pacientes afectados que

llevan en seguimiento durante más de 15 años. Por eso, es muy importante que los pacientes

se reevalúen de forma continua particularmente cuando existen factores de riesgo

cardiovascular añadidos. Un empeoramiento abrupto de la función del VI o un aumento

significativo en la carga arrítmica pueden ser causados tanto por la progresión de la MCD como

por el desarrollo de otras patologías. Condiciones como la enfermedad coronaria, la

miocarditis o el desarrollo de valvulopatías deben descartarse en estos casos(64).

El fenómeno de RRVI por tanto, caracteriza la historia natural de la MCD, le otorga un

carácter dinámico a la enfermedad y es uno de los principales determinantes pronósticos por

lo que debería considerarse un objetivo terapéutico en el manejo de estos pacientes.

De todo lo anterior se concluye la importancia de la realización de una evaluación diagnóstica

inicial completa y un seguimiento clínico individualizado y a largo plazo que permita reconocer

y tratar los primeros signos de progresión de la enfermedad (Figura 15).

Introducción

53

Figura 14. Esquema de la historia natural de la MCD y su manejo clínico en el seguimiento.

El RRVI ocurre en los primeros 2 años de evolución de la enfermedad, seguido de un periodo de estabilidad tras

el cual puede o no producirse progresión de la enfermedad. Los puntos clave del manejo clínico inmediatamente

tras el diagnóstico (en rojo) y durante el seguimiento (en naranja). Finalmente, existe una zona gris donde se

encuadran aspectos relacionados con la enfermedad que continúan siendo controvertidos. Destaca la

importancia de continuar el TMO en pacientes con curación aparente (en verde).

RRVI= remodelado reverso del ventrículo izquierdo, TMO= tratamiento médico óptimo. RMC=resonancia

magnética cardiaca.

Estratificación del riesgo arrítmico

La prevención primaria de la MSC con la implantación del DAI disminuyó de manera

significativa la mortalidad global en pacientes con IC de etiología isquémica, pero en la MCD

no isquémica, ensayos clínicos aleatorizados como el SCD-HeFT, DEFINITE y el más reciente

DANISH no han logrado demostrar un beneficio tan claro en la supervivencia (181–183). Las

indicaciones actuales para el implante de DAI en prevención primaria se basan en una

evaluación simplista de la FEVI y los síntomas de IC (172,181).Sin embargo, en

aproximadamente el 50% de los casos de MSC, esta se produce en pacientes que no

presentaban disfunción ventricular severa(184). Está claro que el riego de arritmias

ventriculares varía en función de la etiología. Por ejemplo, los pacientes con MCD secundaria a

HTA tienen un menor riesgo de arritmias en el seguimiento(185). Por el contrario, pacientes

jóvenes con MCD de base genética portadores de ciertas mutaciones con elevado riesgo de

arritmias ventriculares malignas obtienen un mayor beneficio del implante de DAI en términos

de supervivencia (182,183,186).

Introducción

54

A este respecto, en torno al 2% de los pacientes con MCD se presentan de forma temprana

con arritmias malignas (176) o con otro tipo de arritmias ventriculares (30%), que no guardan

relación con la severidad de la disfunción ventricular (160). La MCD arritmogénica,

caracterizada por una incidencia mayor de arritmias ventriculares potencialmente letales

respecto a la MCD clásica, puede estar determinada genéticamente. Se ha establecido una

asociación clara entre este fenotipo y el gen de la LMNA. Kumar et al. (91)en un estudio en

portadores de mutaciones en LMNA demostraron una tasa de arritmias ventriculares malignas

del 3-7% al año, lo que es superior o, en el mejor de los casos, comparable a otros grupos de

alto riego arrítmico como los pacientes con disfunción sistólica muy severa (FEVI <25%),

MAVD, MCH y cardiopatía isquémica de alto riesgo.

Por todo ello, en la Guía ESC 2015 sobre el tratamiento de pacientes con arritmias

ventriculares y prevención de la muerte súbita cardiaca se recomienda el DAI en pacientes con

MCD y mutación causal en el gen de LMNA que presentan al menos dos de los siguientes

factores de riesgo: TVNS durante la monitorización electrocardiográfica ambulatoria, FEVI <

45%, sexo masculino o variantes de tipo truncamiento (recomendación de clase IIa y nivel de

evidencia B)(187).En un trabajo más reciente, no se encontraron diferencias en las tasas de

mortalidad entre las variantes de tipo truncamiento y las missense, aunque los truncamientos

se asociaron a una ocurrencia más temprana de alteraciones de la conducción y disfunción

ventricular izquierda(188). Por otro lado, datos preliminares de estudios que se están llevando

a cabo actualmente(189) tampoco han encontrado diferencias relevantes entre varones y

mujeres con mutaciones en LMNA en cuanto a la presentación de eventos cardiovasculares.

Todos estos nuevos datos señalan la necesidad de revisar los criterios actuales de implante de

DAI en estos pacientes. Existe menos información del impacto de otros genes causantes de

MCD en el riesgo arrítmico, algunos datos a este respecto se han revisado previamente en el

apartado de genética de la MCD.

Hay que tener en cuenta que solo un tercio de los pacientes con MCD que inicialmente

cumplen criterios para el implante de DAI en prevención primaria, siguen teniendo indicación

de implante tras 6 meses de TMO(190). Por ello, se recomienda mantener una actitud

expectante respecto al implante de este tipo de dispositivos y esperar de 3 a 9 meses después

del inicio de la TMO para asegurar la adecuación del implante del DAI(172). En contra de esta

recomendación, en una larga serie de pacientes con MCD de reciente diagnóstico referida

anteriormente, aproximadamente un 2% de pacientes murió súbitamente en los primeros 6

meses tras el diagnóstico. Los pacientes que se presentaron con una dilatación del VI más

severa, un QRS más prolongado y una mayor duración de los síntomas presentaron un mayor

Introducción

55

riesgo, mientras que la FEVI de forma aislada no mostró ninguna asociación con los eventos

adversos tempranos (176). Nuestro grupo ha investigado la inervación simpática cardiaca

mediante gammagrafía con 123I-metayodobenzilguanidina (123I-MIBG), con el objetivo de

mejorar la estatificación del riesgo arrítmico en pacientes con IC y FEVI reducida con resultados

prometedores(191).

Lo anterior pone de manifiesto que se necesitan modelos multiparamétricos que incluyan

otros factores como la etiología (incluyendo el genotipo), la RMC y biomarcadores como los

péptidos natriuréticos para mejorar la estratificación pronóstica de estos pacientes.

En resumen, el pronóstico de la enfermedad ha mejorado de forma significativa en los

últimos años con el uso de tratamientos basados en la evidencia tanto farmacológicos como

no farmacológicos, y también fruto de un esfuerzo constante por diagnosticar la enfermedad

en sus fases iniciales. Identificar a estos pacientes en una fase temprana y reevaluarlos

sistemáticamente garantiza una mejor supervivencia a largo plazo.

1.9 Tratamiento

La identificación de una etiología específica de MCD es determinante en el manejo de

la enfermedad y en la toma de decisiones terapéuticas. En el caso de la MCD con base

genética, la identificación de una mutación causal concreta guiará el consejo genético, el

screening familiar y en condiciones especificas intervenciones tempranas como el implante de

DAI. En la MCDF, los familiares con afectación cardiaca menor y fenotipos intermedios

presentan un riesgo mayor de progresión a MCD y se podrían beneficiar de tratamiento

médico precoz (aunque esto no se ha demostrado todavía en ensayos controlados con

placebo). Actualmente el tratamiento de estos pacientes se basa en las directrices de la Guía

ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica(148).

1.9.1 Tratamiento farmacológico de la IC

Los pacientes con MCD se pueden clasificar en base a la presencia o ausencia de

síntomas.

Introducción

56

Pacientes asintomáticos con disfunción del VI: en estos pacientes se puede prevenir o

retrasar la aparición de IC controlando factores de riesgo como la HTA(192). Cuando la FEVI

es ≤40%, independientemente de la etiología, el tratamiento con IECAs reduce el riesgo de

hospitalización por IC(193) al igual que los BB cuando se administran juntos mostrando un

efecto sinérgico de ambos fármacos(194). La Guía ESC 2016(148) sobre el diagnóstico y

tratamiento de la IC aguda y crónica recomienda ambos tratamientos en este contexto

(clase de recomendación I, nivel de evidencia B).

Pacientes sintomáticos con FEVI deprimida: todos los pacientes de esta categoría

deben de recibir tratamiento farmacológico. Los objetivos del tratamiento son la reducción

de la morbimortalidad; la mejoría sintomática, de la calidad de vida y de la clase funcional;

y la disminución de la hospitalización por IC.

El bloqueo neurohormonal con IECAs o antagonistas del receptor tipo I de la

angiotensina II (ARA II) en caso de intolerancia a los anteriores, se recomienda desde el

diagnóstico inicial en asociación con BB. La adición de un antagonista del receptor

mineralocorticoide (ARM) debería considerarse en pacientes que persisten sintomáticos

con dosis óptimas de IECAs y BB. Estos tratamientos en pacientes con IC FEVIr han

demostrado en diversos estudios promover el RRVI, con una reducción de la masa

ventricular, restauración de la geometría normal del VI y aumento de la FEVI. Además

IECAs(193,195), ARA II(196,197), BB (198–200)y ARM(201,202) reducen el riesgo de

hospitalización por IC y muerte.

Más recientemente se han introducido otras moléculas al arsenal terapéutico: el

Sacubitril/Valsartán, un inhibidor dual de la neprilisina y el receptor de la angiotensina II

(ARNI) y la Ivabradina, un inhibidor selectivo de la corriente If del nódulo sinusal. El

Sacubitril/Valsartán se testó en el ensayo PARADIGM(203) recomendándose actualmente

en pacientes con TMO pero que permanecen en CF NHYA II-III, sustituyendo el tratamiento

con IECAs o ARAII(148). La Ivabradina está indicada en pacientes en ritmo sinusal que

continúan con frecuencia cardiaca mayor de 70 latidos por minuto pese a tratamiento con

BB basándose en los resultados del estudio SHIFT(204). Ambas drogas han demostrado

mejorar la supervivencia y reducir la tasa de hospitalización en pacientes con IC. El

tratamiento diurético reduce los signos y síntomas congestivos, pero ningún ensayo clínico

ha demostrado efectos beneficiosos en la morbimortalidad.

Por último, en caso de intolerancia o contraindicación para los IECAs o ARAII, la

combinación de hidralacina y nitratos ha demostrado reducir la mortalidad(205). La misma

Introducción

57

asociación combinada con la terapia convencional de la IC FEVIr, puede disminuir la

mortalidad y el ingreso por IC en pacientes de raza negra con CF NYHA III-IV(206).El

tratamiento actual de los pacientes con MCD e IC con FEVI reducida (IC FEVIr) queda

reflejado en la figura 16.

Las dosis de estos fármacos se ajustan y titulan cada dos semanas hasta conseguir las

dosis máximas toleradas, algo que debería conseguirse a los 3-6 meses del diagnóstico

inicial de IC (207).

Cada vez se encuentran con una mayor frecuencia, y fundamentalmente en el contexto

del screening familiar de pacientes con MCD, familiares con fenotipos intermedios como

son la dilatación aislada del VI, la disfunción sistólica sin dilatación o valores de FEVI del 40-

49%. La Guía ESC 2016 define este grupo como pacientes con FEVI en rango medio (IC

FEVIm) y su respuesta al tratamiento convencional no se ha aclarado completamente.

Debido al hecho de que algunos pacientes con IC FEVIm habían sido incluidos en ensayos

centrados en pacientes con IC con FEVI preservada (IC FEVIp), las recomendaciones actuales

de tratamiento para el grupo con IC FEVIm se basan en la evidencia disponible para

pacientes con IC FEVIp y no para la IC FEVIr(148). Pese a esto, la tasa de prescripción de

IECAs, ARA II, BB y ARM en pacientes con IC FEVIm es bastante alta y diferentes trabajos

han demostrado que estos tratamientos tienen un beneficio pronóstico similar al descrito

para pacientes con IC FEVIr (208–212) .

Durante el seguimiento es imprescindible reevaluar la situación clínica, biomarcadores,

y FEVI de cara a realizar los ajustes terapéuticos pertinentes y abordar la necesidad de

intervenciones terapéuticas adicionales como el implante de DAI y la TRC.

58

Figura 15. Manejo y terapia escalonada de la IC en la MCD.

RRVI= remodelado reverso del ventrículo izquierdo. IECAs=inhibores de la enzima convertidora de la angiotensina. ARAII=Antagonistas del receptor de la angiotensina II; BB=betabloqueantes;

ARM= antagonistas del receptor mineralocorticoide; ARNI=antagonista dual del receptor de neprilisina y angiotensina II; DAI=desfibrilador automático implantable; TRC=terapia de

resincronizacion cardiaca; ECMO=oxigenación por membrana extracorpórea; AVI=asistencia ventricular izquierda; ABV=asistencia biventricul

Introducción

59

1.9.2. Desfibrilador automático implantable

El implante de DAI en prevención primaria es una recomendación de clase I en

pacientes con MCD no isquémica con IC sintomática NYHA II-III y FEVI≤35%(148). Sin

embargo, como se ha señalado anteriormente la evidencia del beneficio es mayor para

pacientes con MCD de etiología isquémica. Las indicaciones en pacientes con MCD no

isquémica se basan en los resultados de dos ensayos aleatorizados, DEFINITE y SCD-HeFT,

en los que se demostró una tendencia a la reducción de la mortalidad en el brazo de

pacientes tratados con DAI(181,182).

En el reciente estudio DANISH (183)1156 pacientes con disfunción sistólica severa se

asignaron a recibir DAI junto con tratamiento médico convencional o sólo tratamiento

médico. Se siguieron durante una media de 5.6 años. En ambos brazos, tanto el de DAI

como el de tratamiento médico un 58% de los pacientes recibieron TRC. Aunque el DAI se

asoció con un riesgo de MSC que fue la mitad que el asociado a la terapia convencional, la

mortalidad por todas las causas fue similar en ambos grupos (HR 0.87; 95% IC 0.68–1.12),

así como en pacientes con DAI-TRC y MP-TRC (p=0.59), dejando sin aclarar si a los

pacientes con indicación de TRC se debe implantar sistemáticamente un DAI. Estos

resultados, debidos fundamentalmente a la menor tasa de eventos en MCD no isquémica

en comparación con la isquémica y el TMO incluida la TRC que recibieron los pacientes del

estudio, ponen de manifiesto la necesidad de buscar otros predictores de MSC distintos a

la FEVI.

1.9.3 Terapia de resincronización cardiaca

Aproximadamente un 30% de los pacientes con IC y disfunción sistólica del VI

tienen un complejo QRS ancho en el ECG(213), y la mortalidad se incrementa de forma

proporcional a la duración del QRS(214). El uso de la TRC, que consiste una estimulación

sincrónica por marcapasos biventricular se indica en pacientes refractarios al TMO y que

presentan retraso de la conducción intraventricular expresada por un QRS ancho

(principalmente BCRIHH) para optimizar la función cardiaca. Diversos estudios clínicos han

demostrado que la TRC en pacientes seleccionados disminuye la mortalidad y la morbilidad

Introducción

60

y mejora la función sistólica del VI, los síntomas y la calidad de vida. El efecto de la TRC,

comparada con la TMO, se evaluó en dos estudios. El COMPANION(215) demostró por

primera vez en pacientes con IC avanzada y un QRS > 120 ms mejores resultados en

pacientes con DAI-TRC que en aquellos que sólo recibieron TMO. En el análisis de

subgrupos, el hazard ratio para muerte de cualquier causa en el grupo de pacientes con

MCD no isquémica portadores de DAI-TRC comparados con los que solo recibieron TMO

fue 0.50 (95% CI, 0.29–0.88). En el estudio CARE-HF, la TRC redujo la mortalidad por todas

las causas, y el beneficio en la supervivencia con el DAI-TRC sobre el DAI fue consistente en

el análisis por subgrupos tanto en pacientes con MCD isquémica como en no

isquémica(216). Los pacientes incluidos en estos estudios tenían en su mayoría FEVI<35%

pero otros como el MADIT-CRT (217)y el RAFT(218) consideraron como criterio de

inclusión la FEVI <30%.

La Guía ESC 2016 sobre IC, indica la TRC con clase de recomendación I en pacientes con

ritmo sinusal, BCRIHH con QRS > 130 ms y FEVI≤35%, siendo la evidencia mayor si el

QRS>150 ms(148).

El RRVI es uno de los mecanismos de acción más importantes de la TRC, pero no todos

los pacientes responden a la estimulación biventricular. Los factores asociados a una

respuesta favorable incluido el RRVI son: la MCD no isquémica, sexo femenino, QRS ≥150

ms, BCRIHH, hospitalización por IC, VTDVI < 125 ml/m2 y volumen indexado de la auricula

izquierda < 40 ml/m2(219).

1.9.4 Terapias para el tratamiento de la IC avanzada

El empleo de la TMO, la TRC y el implante de DAI en prevención primaria han cambiado

significativamente el pronóstico de la IC. Sin embargo, el 0.5-5% de los pacientes no

responden a dichos tratamientos y desarrollan IC crónica avanzada que va desde el

deterioro progresivo paulatino al shock cardiogénico(220).

La insuficiencia mitral (IM) funcional es un hallazgo común en los pacientes con MCD y

disfunción sistólica del VI y se asocia a un peor pronóstico. Recientemente, la corrección

Introducción

61

percutánea de la IM con el sistema MitraClip® se ha establecido como un tratamiento

alternativo para pacientes con riesgo quirúrgico alto. Se han demostrado elevadas tasas de

éxito del procedimiento así como resultados beneficiosos en términos de mejoría de los

síntomas y consecución de un RRVI(221,222)

Los dispositivos de asistencia mecánica circulatoria pueden emplearse en pacientes

con IC que no logran estabilizarse con la TMO exclusivamente. Descargan el VI

disfuncionante y mejoran la perfusión periférica. Se requieren distintos tipos de

dispositivos de asistencia en función del escenario clínico, pudiendo indicarse asistencias

de corta, media o larga duración.

El trasplante cardiaco es un tratamiento que ha demostrado aumento significativo de

la calidad de vida y la supervivencia de pacientes elegibles con IC avanzada, síntomas

refractarios y ausencia de alternativas terapéuticas(223). Desafortunadamente, la

disponibilidad de donantes adecuados es extremadamente limitada. En estos casos, el

implante de una asistencia ventricular izquierda (AVI) como terapia de destino puede ser

una alternativa en pacientes seleccionados(224).

La edad avanzada, la comorbilidad importante y los síntomas refractarios caracterizan

a la IC terminal. En esta fase, el tratamiento sintomático y el soporte emocional tanto del

paciente como de su familia son los principales componentes de los cuidados paliativos

que tienen como objetivo mejorar la calidad de vida.

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

Justificación del estudio

65

La MCD es una enfermedad compleja, con una gran heterogeneidad clínica y genética.

Como se ha señalado en la introducción es la causa más frecuente de IC en jóvenes y la

primera causa de trasplante cardiaco en el mundo. El desarrollo de las técnicas de

ultrasecuenciación masiva ha puesto de manifiesto la importancia del sustrato genético en

esta enfermedad y ha permitido la identificación de mutaciones causales en cerca del 50% de

los pacientes con MCD esporádica o MCDF. La identificación de nuevas variantes genéticas

asociadas con la enfermedad así como el análisis de las características fenotípicas típicas de las

mismas a partir del estudio pormenorizado de las familias, permite establecer correlaciones

genotipo-fenotipo con implicaciones evidentes tanto para los afectados por la enfermedad

como para los portadores asintomáticos.

Por otro lado, la eficacia del tratamiento médico en pacientes con MCD se ha

demostrado en los que presentan disfunción sistólica severa del VI (FEVI<40%). Sin embargo,

se ha propuesto el inicio precoz de estas terapias para disminuir la progresión de la

enfermedad aún cuando todavía no existe disfunción ventricular o esta es leve. El RRVI

definido como la mejoría en la función sistólica del VI acompañada de la disminución del

DTDVI, se considera un objetivo terapéutico en estos pacientes por asociarse a un mejor

pronóstico de la enfermedad. Mientras que existe evidencia científica que confiere un perfil de

riesgo diferente para mutaciones específicas (por ejemplo, un peor pronóstico de las

mutaciones en LMNA), sigue sin conocerse la relación existente entre genotipos concretos y su

susceptibilidad a la respuesta favorable al tratamiento médico valorada mediante la detección

de RRVI y el análisis de los eventos clínicos en el seguimiento. A este respecto, un estudio

reciente ha mostrado la asociación existente entre diversos genotipos de MCD y el

remodelado reverso del ventrículo izquierdo tras tratamiento médico. Nuestro estudio

pretende profundizar en dicha relación genotipo-respuesta al tratamiento médico en la MCD.

La información derivada de este estudio resulta clínicamente relevante, ya que podría ayudar

en la predicción del RRVI en pacientes con MCD en función del genotipo con importantes

implicaciones clínicas, como podrían ser la indicación coste-efectiva de DAI en prevención

primaria o el momento óptimo de derivación para trasplante cardiaco entre otras.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

Hipótesis y objetivos

69

HIPÓTESIS DE TRABAJO

El genotipo de los pacientes afectos de MCD puede asociarse a fenotipos específicos

dependiendo del tipo de mutación. Además, el genotipo de los pacientes con MCD puede

influir en el grado de respuesta que presentan al tratamiento médico óptimo y por tanto

condicionar diferencias en la evolución y pronóstico de la enfermedad.

OBJETIVOS

1. Realizar una descripción del genotipo y del fenotipo de pacientes con MCD valorados

en la consulta de cardiopatías familiares del Hospital Clínico Universitario Virgen de la

Arrixaca.

2. Estudiar la respuesta al tratamiento médico optimizado en base a la aparición de RRVI

y de los eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo de los pacientes.

3. Caracterizar nuevos genes identificados con implicación en el desarrollo de

miocardiopatías: JPH2 y FHL1.

MATERIAL Y MÉTODOS

Material y métodos

73

4.1 Ámbito y tiempo del estudio

La población de estudio está constituida por pacientes consecutivos con diagnóstico de

MCD atendidos en la consulta de cardiopatías familiares del servicio de Cardiología del

Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca desde el 1 de enero de 2003 al 31 de

diciembre de 2019.

El Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca es un hospital de carácter

terciario, que cuenta con 863 camas hospitalarias. Presta servicio a la zona oeste de Murcia y a

los municipios colindantes con una población asignada de aproximadamente 550.000

habitantes. Fue inaugurado en el año 1975 y se encuentra ubicado en la pedanía de El Palmar,

a unos 10 Km. de la ciudad de Murcia. La unidad de cardiopatías familiares de este centro ha

sido el ámbito específico en el que se ha desarrollado el presente trabajo. Cuenta con 16 años

de experiencia desde su fundación en 2003. En el año 2013 fue acreditada como unidad de

referencia nacional (CSUR) y en el año 2016 como unidad de referencia europea (ERN, Guard-

Heart, http://guardheart.ern-net.eu/).

4.2 Diseño

Se trata de un estudio observacional basado en un registro unicéntrico retrospectivo

llevado a cabo desde el 1 de enero de 2003 hasta el 31 de diciembre de 2019. Para la

realización del estudio se empleó:

Un diseño transversal descriptivo con el objetivo de describir el fenotipo y

genotipo de los pacientes con MCD evaluados durante este periodo

Un diseño de cohorte retrospectiva con el objetivo de evaluar la respuesta al

tratamiento en función del genotipo de los pacientes.

http://guardheart.ern-net.eu/

Material y métodos

74

4.3 Población de estudio

4.3.1 Criterios de inclusión

Se incluyeron pacientes consecutivos con diagnóstico de MCD atendidos en la consulta

de cardiopatías familiares desde el 1 de enero de 2003 al 31 de diciembre de 2019 (ver

apartado de tamaño muestral). El diagnóstico de MCD se realizó en base a los criterios

propuestos por el grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad

Internacional y Federación Mundial de Cardiología(5), y actualizados por el Grupo de Trabajo

de las Enfermedades del Miocardio y el Pericardio de la ESC, incluyendo los criterios

diagnósticos aceptados para familiares(8,13). De esta manera, todos los pacientes incluidos

presentaban FEVI≤ 50%.

Solo se incluyeron pacientes testados genéticamente y con al menos dos estudios

ecocardiográficos separados ≥6 meses en el seguimiento. Por último, todos los pacientes

debían otorgar el consentimiento informado firmado para ser incluidos en el estudio.

4.3.2 Criterios de exclusión

Edad < 16años.

Pacientes con consumo de alcohol importante (> 80 g/día), tratamiento quimioterápico

previo al diagnóstico o enfermedad coronaria significativa (>50%) en una rama principal.

Pacientes sin seguimiento tras una primera evaluación.

Pacientes con pruebas de imagen no comparables o de mala calidad.

Pacientes sin tratamiento médico o con abandono del mismo en el seguimiento.

Pacientes portadores de TRC en el momento de la inclusión en el estudio.

Material y métodos

75

4.3.3 Tamaño muestral

El tamaño de la muestra estuvo condicionado por el número de sujetos que

cumplieron los criterios de inclusión y ninguno de exclusión durante el periodo de registro. En

el proceso de selección inicial se identificaron 190 pacientes con diagnóstico clínico de MCD

que habían sido genotipados. Aplicando los criterios de inclusión y exclusión tras la revisión

detallada la historia clínica de cada paciente, la muestra final quedó en un total de 145

pacientes (Figura 17).

Figura 16. Diagrama de flujo de la muestra de pacientes del estudio.

Pacientes con MCD elegibles inicialmente N=190

Pérdida de seguimiento, N=10

Sin tratamiento médico, N=9

Hábito enólico importante, N=5

Quimioterapia previa, N=6

Seguimiento en otro centro ( sin datos disponibles), N=9

Pacientes con MCD incluidos finalmente en el estudio

N=145

Evento previo a la ECI, N=6

Muerte por IC, N=3

Trasplante cardiaco, N=2

Muerte no cardiaca, N=1

Material y métodos

76

4.4 FUENTES DE INFORMACIÓN Y TÉCNICA DE RECOGIDA DE DATOS

4.4.1 Fuentes de datos

La fuente de obtención de datos para esta investigación se ha basado en las historias

clínicas realizadas en la consulta de Cardiopatías Familiares del Hospital Clínico Universitario

Virgen de la Arrixaca, y las historias clínicas digitalizadas en los hospitales del Servicio

Murciano de Salud de la Región de Murcia.

4.4.2. Instrumentos para la recogida de datos

Se recogió información de la historia clínica electrónica. Para ello se utilizaron los

siguientes programas informáticos:

Base de datos de la consulta de Cardiopatías Familiares del Hospital Clínico

Universitario Virgen de la Arrixaca: Microsoft® Access® 2016 para Windows

(®Microsoft Corporation)

Base de datos de la consulta de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Clinico Universitario

Virgen de la Arrixaca:Microsoft® Access® 2000 para Windows (®Microsoft

Corporation)que recoge los datos demográficos, clínicos, pruebas complementarias,

tratamiento y seguimiento de los pacientes.

Ágora Plus® (INFO-Servicio Murciano de Salud, Murcia, España) y SELENE® (Siemens

Health Services, Madrid, España): Sistemas para la gestión sanitaria desarrollados para

la Servicio Murciano de Salud, que integran la información de atención primaria y

especializada.

IntelliSpace Cardiovascular® (PhilipsMedical Systems): Sistema de gestión y

almacenamiento de imágenes.

Material y métodos

77

4.5 Evaluación clínica

En todos los probandos se realizó una anamnesis completa con énfasis en la historia

familiar de cardiopatía o MSC, síntomas presentes o pasados, factores de riesgo

cardiovascular, existencia de comorbilidades, tratamiento farmacológico y consumo de

tóxicos. A partir de los datos aportados por el probando se elaboraba en todos los casos un

pedigree o árbol familiar que incluyó al menos tres generaciones. Se realizaba ECG y

ecocardiograma en cada visita de seguimiento y en algunos casos se realizó coronariografía,

Holter de 24h (en función de los hallazgos clínicos, genéticos o electrocardiográficos) y RMC.

4.6 Estudio genético

El ADN se obtuvo a partir de muestras de sangre periférica extraídas a todos los

probandos. Estas muestras de ADN fueron enviadas a los laboratorios de “Health in code” (A

Coruña, España).Se analizaron mediante NGS paneles amplios de genes relacionados con

enfermedades cardiovasculares hereditarias incluyendo tanto los exones como las regiones

intrónicas flanqueantes (>50 genes relacionados con MCD).

Las variantes genéticas detectadas se comprobaban en una búsqueda bibliográfica y en bases

de datos internacionales, como ClinVar (http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / clinvar /) y The

Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.cf.ac.uk).

En el caso de los familiares, las muestras de ADN fueron analizadas en el Laboratorio de

Diagnóstico Genético del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia, España).

Se empleó para ello el método Sanger cuando el defecto genético había sido previamente

identificado en el probando con la metodología anteriormente descrita.

4.6.1 Clasificación de las variantes

Las variantes se clasificaron inicialmente como mutaciones patogénicas (MP) o variantes de

significado incierto (VSI).

Se consideraron MP cuando cumplían una de las siguientes premisas:

Localizadas en un gen asociado a MCD, que no aparecían en controles y descritas

previamente como patogénicas en la literatura o en bases de datos internacionales.

http://www.hgmd.cf.ac.uk/

Material y métodos

78

Nuevas variantes en un gen asociado previamente a MCD, no encontradas en

controles y que producían un cambio que daba como resultado un truncamiento

prematuro, desplazamiento del marco de lectura o un splicing anormal de la proteína.

Las variantes se clasificaron como VSI en los siguientes casos:

Nuevas variantes missense en un gen asociado previamente a MCD y no encontradas

en controles.

Variantes descritas anteriormente como patogénicas en bases de datos

internacionales, pero también encontradas en controles.

Posteriormente se llevaron a cabo estudios familiares y de cosegregación, y las VSI fueron

reclasificadas según los resultados de esta evaluación:

Si la VSI cosegregaba con la MCD en el estudio familiar, se reclasificaban como MP.

Si no cosegregaban, se consideraban variantes no patogénicas.

Si la evaluación no fue concluyente, o si las variantes cosegregaban junto con otra VSI,

no fueron reclasificadas y se mantuvieron como VSI.

4.6.2 Agrupación de las variantes en grupos de genes funcionalmente homogéneos

Con el objetivo de conseguir una clasificación basada en el genotipo que fuera

clínicamente significativa, los pacientes que compartían variantes con una ontología genética

común en lo referente a la función /proceso biológico celular y pertenecientes al mismo

compartimento subcelular, se agruparon en diferentes “clusters genéticos” de acuerdo con la

evidencia de la literatura y las bases de datos biológicos disponibles(225,226). En base a esto,

se definieron los grupos siguientes para el análisis comparativo:

Genes del citoesqueleto estructural y disco Z (no motor)

Genes desmosómicos

Genes sarcoméricos

Truncamientos en TTN

Mutaciones en LMNA

Otros genes: Los pacientes con variantes raras en genes sin una asociación funcional

conocida.

Material y métodos

79

Estudio negativo.

Los portadores de mutaciones de tipo truncamiento en TTN o variantes tipo missense en

LMNA se consideraron inicialmente como grupos independientes dada la mayor frecuencia

descrita en la población con MCD.

Se reagruparon a posteriori los genes en 4 grupos atendiendo a la fisiopatología común

y el comportamiento clínico similar que compartían algunos de los genes analizados

constituyendo los 3 grupos siguientes:

Grupo 1= Genes sarcoméricos (incluyendo TTN)

Grupo 2: Genes desmosómicos + LMNA+ PLN

Grupo 3: Genes del citoesqueleto estructural y disco Z + otros genes.

El cuarto grupo lo constituían los pacientes con estudio negativo

4.7 Variables del estudio

4.7.1 Variables clínicas y sociodemográficas

Sexo: variable cualitativa dicotómica (masculino/femenino)

Fecha de nacimiento: variable tipo fecha (DD-MM-AA)

Probando: definido como el primer caso valorado en la familia. Variable cualitativa

dicotómica (si/no)

Fecha de diagnóstico: variable tipo fecha (DD-MM-AA)

Edad en el momento del diagnóstico: variable cuantitativa continua expresada en

años.

Fecha de la primera evaluación: variable tipo fecha (DD-MM-AA). Se refiere a la

primera evaluación en el hospital clínico universitario Virgen de la Arrixaca. Puede

coincidir o no con la fecha del diagnóstico.

Historia familiar de cardiopatía: variable cualitativa dicotómica (si/no). Se excluyó la

cardiopatía isquémica o la cardiopatía por afectación valvular.

Afectación familiar (MCDF): variable cualitativa dicotómica (si/no). El screening

familiar se consideró positivo (se consideraba que se trataba de una MCDF), si dos o

más parientes cumplían criterios diagnósticos de MCD clásicos o para familiares (13) y

presentaban el mismo defecto genético que el caso índice.

Material y métodos

80

MSC en familiar de 1º grado<35 años: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida

como muerte inesperada que ocurre en un corto periodo de tiempo (generalmente en

menos de una hora tras el inicio de los síntomas).

Otro tipo de MSC en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no). Se define como

la previa, pero aplicada a un caso ocurrido en cualquier familiar con o sin cardiopatía

previa conocida.

Afectación muscular periférica en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no).

Otro tipo de afectación sistémica en la familia: variable cualitativa dicotómica (si/no).

Motivo de diagnóstico: variable cualitativa politópica con cinco opciones. Casual

(alteraciones en ECG o ecocardiograma realizados en asintomáticos), por síntomas,

episodio de MSC, screening familiar o ingreso hospitalario por IC descompensada.

Síntomas: variable cualitativa politópica con cinco opciones que son sincope, dolor

torácico, disnea, palpitaciones u otros.

Clase funcional al diagnóstico: variable cualitativa politópica con cuatro opciones.

Definida siguiendo los criterios establecidos. NYHA clase I: sin limitación de la actividad

física. Clase II: ligera limitación de la actividad física, sin síntomas en reposo; la

actividad normal causa fatiga, palpitaciones o disnea. Clase III: acusada limitación de la

actividad física, sin síntomas en reposo; cualquier actividad física provoca la aparición

de síntomas. Clase IV: incapacidad de realizar actividad física; los síntomas de IC están

presentes incluso en reposo y aumentan con cualquier actividad física(227).

Hipertensión arterial: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como presión

arterial sistólica superior a 140 mm de Hg o diastólica superior a 90 mm de Hg en al

menos dos ocasiones, o estar bajo tratamiento con fármacos antihipertensivos o

antecedente de hipertensión recogido en la historia clínica.

Diabetes mellitus: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como glucemia en

ayunas ≥ 126 mg/dl, tratamiento previo con antidiabéticos orales y/o insulina o

antecedentes de diabetes mellitus en la historia clínica.

Dislipemia: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como hallazgo en analítica

colesterol total elevado > 200 mg/dl, colesterol-HDL bajo ≤ 40 mg/ dl, colesterol-LDL

elevado ≥ 160 mg/dl o triglicéridos elevados valores ≥ 150 mg/dl, estar bajo

tratamiento hipolipemiante o antecedente de dislipemia recogido en la historia clínica.

Tabaquismo: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definido como consumo actual o

en el pasado reflejado en la historia clínica.

Material y métodos

81

Afectación muscular periférica: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida como

síntomas referidos por el paciente (debilidad, contracturas, o mialgias) u objetivada

por neurólogo experto en la exploración o mediante pruebas complementarias.

4.7.2 Variables relacionadas con el estudio genético.

Resultado del estudio genético: variable cualitativa politópica con cuatro opciones.

Estudio negativo (sin mutación identificada), portador de una única mutación

patogénica o probablemente patogénica), portador de múltiples mutaciones

patogénicas o probablemente patogénicas y portador de VSI.

Gen grupo: variable cualitativa politópica con seis opciones. Genes del citoesqueleto o

disco Z (no motor), genes desmosómicos, genes sarcoméricos, truncamientos en TTN,

mutaciones en LMNA y otros genes.

Gen mutado: Variable cualitativa politópica con múltiples opciones. ACTN2, BAG3,

DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FLNC, LMNA, LDB3, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN,

PKP2, PSEN2, RBM20, TMEM43, TNNC1, TNNT2, TPM1, TTN,VCL y otros genes.

Tipo de variante (mutación): Variable cualitativa politópica con seis opciones. Variante

tipo missense, variante de tipo truncamiento, inserción, deleción, duplicación o

variante que afecta al splicing.

Cosegregación familiar: variable cualitativa dicotómica (si/no). Es la condición que se

cumple cuando todos los familiares clínicamente afectados son portadores de la

mutación y los no portadores están sanos.

En caso de portadores de más de una variante, se recogen las 3 variables anteriores

(gen mutado, tipo de variante y cosegregación familiar) para la segunda y sucesivas.

4.7.3 Variables relacionadas con las pruebas complementarias

ECG

Fecha ECG basal: variable tipo fecha (DD-MM-AA).

Ritmo basal: variable cualitativa politópica con tres opciones. Se define como ritmo

sinusal, fibrilación/flutter auricular o estimulación auricular por marcapasos (MCP)

Duración del intervalo QRS basal: variable cuantitativa continua expresada en

milisegundos.

Material y métodos

82

Presencia de BAV: variable cualitativa politópica con cuatro opciones. Ausencia de

BAV, BAV de 1º grado, BAV de 2º grado y BAV de 3º grado o completo.

Trastorno de la conducción: Variable cualitativa politópica con cuatro opciones.

Definida por la ausencia de trastornos de la conducción, BCRIHH(QRS ≥ 120 ms; R

ancha o mellada en I, aVL, V5-V6 y deflexión intrinsecoide de la onda R en V5-V6 >60

ms) BCRDHH (QRS ≥ 120 ms; patrones rsr’, rsR’ o rSR’ en V1 o V2 con onda R’ o r’ > que

la onda R inicial y onda S >40 ms o de mayor duración que la onda R en I y V6) y

trastorno inespecífico de la conducción intraventricular (QRS > 110 ms; sin criterios

diagnósticos de BCRIHH o BCRDHH; presentan patrón de BCRDHH en precordiales y

BCRIHH en derivaciones de los miembros, y viceversa)(228)

Inversión de la onda T: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definidas como aquellas

ondas T presentes en al menos dos derivaciones contiguas en ausencia de BCRDHH o

BCRIHH (excluyendo aVR, V1 y V2) que tengan una amplitud comprendida entre – 0,1

mV y – 0,5 mV(229)

Localización de la inversión de la onda T: variable cualitativa politópica con seis

opciones. Inversión en II, III y aVF, inversión en I y aVL, inversión en V1-V3, inversión en

V4-V6, inversión en todas las precordiales e inversión en todas las derivaciones de los

miembros.

Bajo voltaje del QRS en derivaciones frontales: variable cualitativa dicotómica (si/no).

Definida como la presencia de una amplitud < 0,5 mV en todas las derivaciones de los

miembros.

Bajo voltaje del QRS en derivaciones precordiales: variable cualitativa dicotómica

(si/no). Definida como la presencia de una amplitud < 1,0 mV en las derivaciones

precordiales.

Ecocardiografía

Fecha de ecocardiografía: variable tipo fecha (DD-MM-AA)

Diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTDVI) indexado por área de

superficie corporal (ASC): variable cuantitativa continua expresada en mm/m2.

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): Variable cuantitativa continua

expresada en %. Se calculó mediante el método modificado de Simpson en plano de 4

cámaras usando imagen con segundo armónico. En casos de mala ventana acústica

que impidiera el método de Simpson la medición de la FEVI se realizó visualmente por

un ecocardiografista experto.

Material y métodos

83

Diámetro antero-posterior de la aurícula izquierda: Variable cuantitativa continua

expresada en mm.

Insuficiencia mitral funcional≥ grado Invariable cualitativa dicotómica (si/no).

Cuantificada mediante un abordaje multiparamétrico siguiendo las recomendaciones

actuales(230).

Disfunción sistólica del ventrículo derecho (VD): variante cualitativa dicotómica

(si/no). Definida por un cambio de área fraccional del VD <35% o TAPSE < 16 mm(231).

Resonancia magnética cardiaca:

Fecha de RMC: variable tipo fecha (DD-MM-AA)

Realce tardío de gadolinio (RTG): variante cualitativa dicotómica (si/no).

Patrón del RTG: variable cualitativa politópica con cuatro opciones. Intramiocárdico,

subepicárdico, transmural o difuso.

Localización del RTG: variable cualitativa politópica con cinco opciones. Global, pared

anterior, pared inferolateral, septal y uniones interventriculares.

No compactación del VI (NCVI): variante cualitativa dicotómica (si/no). Definida según

los criterios de Petersen(232)

4.7.4 Variables terapéuticas

Tratamiento previo a la fecha de 1ª evaluación: variable cualitativa politópica con tres

opciones. Paciente “naive”, sin tratamiento para IC antes de la primera evaluación;

paciente con tratamiento < 1 año y paciente con tratamiento > 1 año.

Fecha de inicio del tratamiento: variable tipo fecha (DD-MM-AA)

Tratamiento con Betabloqueantes (BB): variable cualitativa dicotómica (si/no).

Dosis BB: Variable cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas, intermedias y

altas, definidas según el fármaco concreto. Medida en mg/día.

Tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o

antagonistas del receptor de angiotensina II (IECAs/ARAII): variable cualitativa

dicotómica (si/no).

Dosis IECAs/ARAII: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas, intermedias y

altas, definidas según el fármaco concreto. Medida en mg/día.

Tratamiento con inhibición dual de la neprilisina y del receptor de la angiotensina

(ARNi): variable cualitativa dicotómica (si/no).

Material y métodos

84

Dosis ARNi: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas (<100 mg/día),

intermedias (200 mg/día) y altas (400 mg/día).

Tratamiento con antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM): variable

cualitativa dicotómica (si/no).

Dosis ARM: cualitativa politópica con 3 opciones. Dosis bajas (<25 mg), intermedias (≥

25 mg < 50 mg) y altas (≥ 50 mg).

Tratamiento con diuréticos: variable cualitativa dicotómica (si/no).

4.8 Seguimiento

4.8.1 Variables en el seguimiento

Se recogieron nuevamente las variables de clase funcional NYHA, las variables de ECG,

las variables ecocardiográficas y las variables terapéuticas en un seguimiento posterior

realizado pasados al menos 6 meses del inicial. En algunos pacientes, se recogieron también

dichas variables en un seguimiento intermedio entre el primero y el último realizado. Se

registraron las fechas correspondientes a dichos seguimientos. Los intervalos temporales entre

las visitas de seguimiento variaban de unos pacientes a otros.

4.8.2 Definición de los eventos en el seguimiento

Remodelado reverso del ventrículo izquierdo global (RRVI): variable cualitativa

dicotómica (si/no). Definida si se cumple: Aumento de la FEVI≥ 10% en términos

absolutos o FEVI en el último seguimiento ≥50%

RRVI por mejoría aislada de FEVI: variable cualitativa dicotómica (si/no). Definida

como aumento de la FEVI≥ 10% en términos absolutos.

Ingreso hospitalario por IC: variable cualitativa dicotómica (si/no)

Edad del primer ingreso por IC: variable cuantitativa continua expresada en años.

Clase funcional NYHA peor en el seguimiento: variable cualitativa politópica con

cuatro opciones (NYHA I, II, III y IV) definidas anteriormente.

Parada cardiaca recuperada (PCR):variable cualitativa dicotómica (si/no)

Edad PCR: variable cuantitativa continua expresada en años.

Arritmias ventriculares: variable cualitativa politópica con tres opciones. Ausencia de

arritmias ventriculares, TV sostenida y TVNS. Las dos últimas encontradas en

monitorización, ECG, holter de 24h o MCP.

Material y métodos

85

Edad taquicardia ventricular sostenida: variable cuantitativa continua expresada en

años.

Implante de MCP: variable cualitativa dicotómica (si/no)

Edad de implante de MCP: variable cuantitativa continua expresada en años.

Implante de desfibrilador automático implantable (DAI): variable cualitativa

politópica con tres opciones. Ausencia de implante, implante en prevención primaria e

implante en prevención secundaria de arritmias ventriculares.

Edad de implante de DAI: variable cuantitativa continua expresada en años.

Descarga apropiada de DAI: variable cualitativa dicotómica (si/no)

Edad descarga apropiada DAI: variable cuantitativa continua expresada en años.

Implante de dispositivo de resincronización cardiaca(TRC):variable cualitativa

dicotómica (si/no)

Edad implante TRC: variable cuantitativa continua expresada en años.

Diagnóstico de fibrilación auricular (FA):variante cualitativa dicotómica (si/no)

Edad diagnóstico FA: variable cuantitativa continua expresada en años.

Evento neurológico: variable cualitativa politópica con tres opciones. Ausencia de

evento neurológico, accidente isquémico transitorio o ictus documentado en prueba

de imagen.

Edad evento neurológico: variable cuantitativa continua expresada en años.

Implante de dispositivo de asistencia ventricular (DAV): variable cualitativa

dicotómica (si/no).

Edad implante DAV: variable cuantitativa continua expresada en años.

Trasplante cardiaco: variable cualitativa dicotómica (si/no).

Edad trasplante cardiaco: variable cuantitativa continua expresada en años.

Éxitus: variable cualitativa dicotómica (si/no) definida por el fallecimiento en el

seguimiento.

Causa del éxitus: variable cualitativa politópica con tres opciones. Éxitus por

progresión de insuficiencia cardiaca, muerte cardiaca de origen arrítmico y muerte de

causa no cardiaca.

Edad del éxitus: variable cuantitativa continua expresada en años.

Material y métodos

86

4.9 Aspectos éticos y legales

Se obtuvo un consentimiento informado tanto para la recogida de datos clínicos como

para la toma de las muestras de ADN mediante el modelo aprobado por el comité de ética del

Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.

El estudio respetó los principios fundamentales de la Declaración de Helsinki, el

Convenio del consejo de Europa sobre los derechos humanos y la biomedicina, y la declaración

universal de la UNESCO sobre genoma humano.

Respecto a la confidencialidad de los datos, a todas las muestras de ADN se les

asignaba un código que impide la identificación del paciente al que pertenecen. Por otro lado,

la exportación de los datos clínicos de los pacientes se realizaba de manera anónima en

formato Excel para poder efectuar posteriormente el análisis en el software estadístico.

Todos los pacientes reclutados eran identificables a lo largo del estudio y las claves para su

identificación permanecieron debidamente custodiadas por la investigadora principal. La

investigadora principal garantiza que tanto la información médica y genética como la

identidad de los pacientes fue confidencial a todos los efectos y nunca fue o será

desvelada ni divulgada

4.10 Análisis estadístico

El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el programa estadístico SPSS v23 para

Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). La población total del estudio se describió

mediante el cálculo de estadísticos descriptivos básicos.

Se comprobó la distribución normal de las variables continuas mediante el test de Kolmogorov-

Smirnov. Las variables que mostraron una distribución normal se expresaron como media ±

desviación estándar, y las que no siguieron una distribución normal como mediana [rango

intercuartílico]. Las variables cualitativas se expresaron como valor absoluto y porcentaje.

Para la comparación de variables se emplearon diferentes test estadísticos. Para la

comparación de variables cuantitativas continuas entre grupos, se empleó el test de la t de

Student en el caso de variables de distribución normal o la prueba no paramétrica de la U de

Material y métodos

87

Mann-Whitney para las variables que no seguían una distribución normal. En el caso de ambas

variables de tipo categórico, se realizó una tabulación cruzada (tablas de contingencia)

empleando el estadístico chi-cuadrado de Pearson para contrastar la hipótesis de

independencia (en tabla rxs) o el test de Fisher (en tablas 2x2).

Se realizaron análisis univariados y multivariados mediante el empleo de análisis de regresión

logística para identificar los factores asociados con el evento de interés.

Para describir la aparición de los eventos a lo largo del seguimiento se emplearon análisis de

supervivencia con curvas de Kaplan-Meier. En todos los análisis, las diferencias fueron

consideradas significativas cuando el valor de p asociado a la prueba estadística de contraste

era menor de 0,05.

RESULTADOS

Resultados

91

5.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con

MCD determinada genéticamente

La cohorte del estudio incluyó 145 pacientes con diagnóstico de MCD. Un total de 89

pacientes (61%) eran varones. 92 individuos (63,4%) eran probandos y 53 (36,6%) eran

familiares. La edad media de la evaluación clínica inicial (ECI) en nuestro centro fue 49 ± 16,1

años y la edad media de diagnóstico fue 46,7 ± 16,1 años. Las características clínicas basales y

familiares de los pacientes incluidos en el estudio se muestran en la tabla 8.

El 69% presentaba síntomas en la evaluación inicial, siendo la disnea el más comúnmente

referido (37% de los casos sintomáticos). Un 27,6% de los pacientes debutó con IC

descompensada que requirió hospitalización. 41 pacientes (25,5%) presentaban CF NYHA III-IV

al diagnóstico. Sólo en un paciente de nuestra cohorte la MSC fue la forma de presentación y

en dos pacientes lo fue el hallazgo de un BAV completo. Un 5% presentó signos y síntomas de

afectación muscular. No se encontraron otros signos de afectación sistémica. Al diagnóstico,

un 8,3% de los pacientes tenía FA, y solo 1 paciente era portador de MCP en el momento de la

evaluación inicial. Se encontró un BCRIHH en el 15% de los pacientes e inversión de la onda T

en el 16% de predominio en precordiales izquierdas (V4-V6). El DTDVI medio fue de 58,9 ±

8,3mm (indexado por ASC: 32,5 ± 4,9mm/m2) con un porcentaje del predicho según la fórmula

de Henry de 126,23 ± 16%.La FEVI media de 35,7 ± 11,2% en la primera evaluación, siendo en

un 40% de los casos evaluados <35%. Se realizó RMC al diagnóstico en 64 pacientes (44%),

encontrándose RTG en 32 de ellos (50%), siendo el patrón intramiocárdico (50%) el más

frecuentemente observado. Un 36 % de los pacientes llevaba tratamiento previo a la

evaluación inicial, de ellos el63% llevaba BB y 89% IECAs/ARA II, la mayoría a dosis subóptimas.

El tratamiento instaurado se optimizó tras la ECI y se muestra en la tabla 7.

Resultados

92

Tabla 7. Características basales de la población a estudio en el momento de la evaluación clínica inicial.

Características basales de la población

Población total del estudio N=145 Características sociodemográficas

Sexo masculino (%) 89 (61)

Edad ECI(años) 49 ± 16,1

Edad diagnóstico (años) 46,7 ± 16,1 Probando (%) 92 (63,4)

Historia familiar

Cardiopatía (%) 77 (53)

MSC en familiar de 1º grado (%) 19 (13)

Características clínicas Hipertensión arterial 42 (29)

Diabetes mellitus tipo II 24 (16,6)

Dislipemia 28 (19,3) Tabaquismo 30 (20,7)

Motivo de diagnóstico (%)

Casual 7 (4,8)

Síntomas 59 (40,7)

Episodio de MSC 1 (0,7)

Ingreso por IC 40 (27,6)

Screening familiar 38 (26,2)

Síntomas (%)

Disnea 22 (15,2) Palpitaciones 19 (13,1)

Dolor torácico 8 (5,5)

Sincope 4 (2,7)

Otros 8 (5,5)

CF NYHA (%)

I 62 (42,8)

II 44 (30,3)

III 37 (25,5) IV 4 (2,8)

Afectación muscular (%) 7 (4,8)

Niveles de CK (UI/L) 271 (71-324)

Niveles de NT-proBNP (pg/ml) 1296 (436-4818)

ECG

Ritmo sinusal (%) 132 (91)

FA (%) 12 (8,3) Duración del QRS, ms 107,07±27,6

BAV (%)

1º grado 8 (5,5)

2º grado 1 (0,7)

3º grado 2 (1,4)

BCRIHH (%) 22 (15,2)

Inversión de la onda T (%) 23 (15,9)

Bajo voltaje del QRS Derivaciones frontales 32 (22,1) Derivaciones precordiales 20 (13,8)

Arritmias

TVS al diagnóstico 4 (2,7)

TVNS en Holter de 24h 45 (31)

Ecocardiograma

DTDVI, mm/m2 32,5 ± 4,9

DTDVI predicho*, % 126,23 ± 16 FEVI, % 35,7 ± 11,2

Disfunción sistólica del VD 17 (11,7)

IM ≥grado II 28 (19,3)

Resultados

93

RMC RTG positivo (%) 32 (22,1)

Patrón de RTG intramiocárdico 16 (11)

Tratamiento tras ECI Betabloqueantes 108 (74,5)

IECAs/ARAII/ARNI 135 (93,1)

ARM 66 (45,5) Diuréticos 64(44,1)

5.2 Resultados del estudio genético y la evaluación familiar

El estudio genético identificó una mutación patogénica (MP) inicialmente en 90

pacientes (62%), mientras que en 42 pacientes (29%) sólo se identificaron variantes de

significado incierto (VSI). Por último, en 13 pacientes (9%) no se encontraron variantes

genéticas en los genes relacionados con MCD (Figura 18).

Figura 17. Resultados del estudio genético

La evaluación familiar permitió reclasificar VSI como MP en 9 pacientes tras demostrar

cosegregación familiar, con lo que aumentó el rendimiento diagnóstico del test genético al

68%.

42 pacientes (29%) presentaban múltiples variantes en distintos genes relacionados con la

MCD. De ellos, 13 (30,9%) presentaban 2 MP, 7 (16.7%) tenían 2 VSI y 22 (52.4%) combinaban

90(62%)42 (29%)

13 (9%)

Resultados del estudio genético

Mutación patogénica

VSI

Estudio genético negativo

Resultados

94

la presencia de una MP y una VSI. 2 pacientes (4,7%) portaban 3 variantes distintas en genes

relacionados con MCD, en ambos casos se trataba de 1 MP y 2 VSI.

En 22 pacientes (15,2%) se identificó una MP en el gen de la TTN dando como

resultado un truncamiento en la proteína. Además se identificaron 8 variantes más en este

gen (5 de tipo missense y 2 con potencial alteración del splicing) consideradas no patogénicas.

Los siguientes genes en frecuencia en mutaciones en nuestro estudio fueron RBM20

identificándose 8 variantes (7 missense y 1 deleción) en 16 pacientes (11%), y DSP con 9

variantes (4 truncamientos y 5 missense) en 16 pacientes (11%). Los genes asociados con MCD

identificados en el estudio y su frecuencia en la población se muestran en la figura 19.

Figura 18. Genes mutados relacionados con MCD en la cohorte y su frecuencia.

Otras: TMEM 43, GATA 4, SYNE 2, FHOD3, PDRM16, CSRP3, OBSCN, CAVIN4, PPP1R13L HCN4; sólo 1 individuo portador de cada una de ellas. La información de las variantes identificadas en el estudio relacionadas con MCD, tanto MP

como VSI, se muestran en las tablas S1 y S2 del anexo.

Tras agrupar las mutaciones encontradas en los diferentes grupos preespecificados en el

estudio, la mayor proporción de pacientes se repartía entre los grupos de otras mutaciones

con 30 pacientes (20,7%) y el grupo de genes sarcoméricos con 29 pacientes (20%) (Figura 20).

El tipo de mutación identificada y su frecuencia se muestran en la figura 21.

0

5

10

15

20

25

30

35

TTN

RB

M2

0

DSP

LDB

3

MYH

7

MYB

PC

3

DM

D

FLN

C

TNN

T2

TMP

1

BA

G3

JPH

2

LMN

A

SCN

5A

MYO

M1

PLN JU

P

PKP

2

MIB

1

TNN

I3K

MYL

K2

CA

CN

A1H VC

L

FHO

D3

LAM

A2

MYH

6

Otr

as *

Genes mutados

Resultados

95

Figura 19. Frecuencia de mutaciones en función del grupo genético.

Figura 20. Tipo de variantes identificadas en el estudio.

26 (17.9%)

21 (14.8%)

29 (20%)

22 (15.2%)

4 (2.8%)

30 (20.7%)

13 (8.9%)

Mutaciones por grupo genético

Citoesqueleto

Desmosómicos

Sarcoméricos

Truncamientos TTN

LMNA

Otras mutaciones

Estudio negativo

0

20

40

60

80

100

120

140

Missense TruncamientoAlteración delSplicing

Deleción

Tipo de variantes

Missense

Truncamiento

Alteración del Splicing

Deleción

Resultados

96

5.3 Descripción de las características clínicas generales en función del

genotipo

Las características generales de la población con MCD en función del genotipo se

resumen en la tabla 9. Para todos los grupos de genes se observó la predominancia del sexo

masculino. En cuanto a la edad de la primera evaluación y del diagnóstico de la enfermedad,

los pacientes con truncamientos en TTN y aquellos con un estudio genético negativo,

presentaron una edad al diagnóstico más avanzada (54,4±14,1 y 51,5±18,6 años

respectivamente) en contraposición a los pacientes con mutaciones en LMNA con un

diagnóstico más precoz (41,2±4,8 años).

En lo que se refiere al motivo de diagnóstico, 10 pacientes con truncamientos en TTN

(45,5%) y 10 pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos (34,5%), debutaron con un

ingreso por IC, siendo esta forma de presentación menos frecuente en el resto de los grupos.

De forma similar, los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos presentaron síntomas

de IC en la evaluación clínica inicial con mayor frecuencia observándose disnea en 6 de ellos

(31%). Las palpitaciones fueron un síntoma poco frecuente en la evaluación clínica inicial

excepto en los grupos con mutaciones en genes desmosómicos y del citoesqueleto con 5

pacientes de cada grupo (23,8% y 19,2%) con dicha clínica al diagnóstico.

Destaca que en el grupo de los desmosómicos, la TVS fue la forma de presentación de la

enfermedad en 4 pacientes (19%).

El grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba poco representado en nuestra

cohorte (4 pacientes), caracterizándose su forma de presentación por síntomas de IC con CF

NYHA III-IV en 3 de los 4 pacientes y afectación muscular demostrada en 2 de ellos.

A nivel analítico, se obtuvieron valores de CK más elevados en el grupo con mutaciones

en genes del citoesqueleto 377 UI/L (RIC 161-1196) respecto al resto de grupos. Los valores de

NT-proBNP se encontraban más elevados en los pacientes con truncamientos en TTN

5863pg/ml (RIC 2560-6998) y en aquellos con estudio genético negativo 3895 pg/ml (362-

9765).

En cuanto a las características electrocardiográficas, en todos los grupos predominó el

ritmo sinusal al diagnóstico, siendo la FA un hallazgo poco frecuente, sin observarse ningún

Resultados

97

caso en los grupos de TTN y LMNA. El grupo con truncamientos en TTN mostró un QRS más

estrecho de 94,5±12 ms y una menor frecuencia de BCRIHH que se observó solo en un

paciente. De forma opuesta, los pacientes con mutación no identificada mostraron un QRS

más ancho 120,8±30,4 ms y una mayor frecuencia de BCRIHH (46,2% de los pacientes). Los

pacientes con mutaciones en genes desmosómicos presentaban con más frecuencia que el

resto alteraciones electrocardiográficas como la presencia de alteraciones de la onda T (en el

28,6%) y bajo voltaje en derivaciones frontales (38,1%).

Respecto a los parámetros ecocardiográficos, los pacientes con mutaciones en genes

sarcoméricos presentaron una mayor frecuencia de remodelado patológico al diagnóstico con

una mayor dilatación del VI (DTDVI medio indexado de 34,3±5,4 mm/m2,siendo el porcentaje

del predicho según la fórmula de Henry del 131,9±20,1%), una menor FEVI (media 32,1±12 %),

una mayor proporción de pacientes (48,3%)con disfunción sistólica severa del VI al diagnóstico

(FEVI ≤35%), disfunción sistólica del VD (24,1%) e IM ≥ grado II (24,1%). Los pacientes con

mutaciones en TTN también presentaban de forma diferenciada una disfunción sistólica del VI

más severa al diagnóstico (59% de los pacientes con FEVI ≤35%). De forma opuesta, los

pacientes portadores de mutaciones en genes del citoesqueleto presentaron la mayor FEVI

media al diagnóstico, siendo del 39,4±10,7%. Respecto a la RMC, destaca el hallazgo de RTG en

7 de los pacientes (77,7%) con mutaciones en genes desmosómicos siendo menos frecuente

en el resto de grupos.

En lo que se refiere al tratamiento prescrito tras la evaluación clínica inicial, >85% de

los pacientes de todos los grupos recibieron IECAs/ARAII/ARNI, siendo menor la prescripción

de BB especialmente en el grupo con mutaciones en genes del citoesqueleto en el que sólo el

50% recibieron dicho fármaco. Este último grupo también recibió con menos frecuencia ARM y

diurético.

Resultados

98

Tabla 8. Características basales de los pacientes en función del grupo genético.

Total

Citoesqueleto

Desmosómicos

Sarcoméricos

Trunc. TTN

LMNA

Otras mutaciones

Genética negativa

N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)

Características clínicas

Sexo masculino (%) 89 (61) 15 (57,7) 13 (61,9) 19 (65,5) 13 (59,1) 4 (100) 18 (60) 7 (53,8)

Edad ECI(años) 49 ± 16,1 46,7±16,1 45,7±14,8 43,2±16,6 56±14,7 42±5,4 50,2±16,1 53±18

Edad diagnóstico (años) 46,7 ± 16,1 45,7±15,2 42,2±15 41,2±16,3 54,4±14,1 41,2±4,8 49,4±16,3 51,5±18,6

Probando (%) 92 (63,4) 14 (53,8) 12 (57,1) 18 (62,1) 13 (59,1) 4 (100) 19 (63,3) 12 (92,3)

AF Cardiopatía (%) 77 (53) 15 (57,7) 12 (57) 14 (48,3) 13 (59,1) 2 (50) 14 (46,7) 7 (53,8)

MSC en familiar de 1º grado (%) 19 (13) 2 (7,7) 4 (19) 3 (10,3) 1 (4,5) 1 (25) 5 (16,6) 3 (23,1)

Motivo diagnóstico (%)

Casual 7 (4,8) 0 0 1 (3,4) 2 (9,1) 1 (25) 1 (3,3) 2 (15,4)

Síntomas 59 (40,7) 12 (46,2) 11 (52,4) 11 (37,9) 5 (22,7) 2 (50) 12 (40) 6 (46,2)

MSC 1 (0,7) 0 1 (4,8) 0 0 0 0 0

Ingreso IC 40 (27,6) 5 (19,2) 2 (9,5) 10 (34,5) 10 (45,5) 1 (25) 8 (30) 4 (30,8)

Screening 38 (26,2) 9 (34,6) 7 (33,3) 7 (24,1) 5 (22,7) 0 9 (26,7) 1 (7,7)

Síntomas (%)

Disnea 22 (15,2) 4 (15,4) 3 (14,3) 6 (20,7) 2 (9,1) 1 (25) 5 (16,7) 1 (7,7)

Palpitaciones 19 (32,2) 5 (19,2) 5 (23,8) 2 (6,9) 3 (13,6) 1 (25) 1 (3,3) 2 (15,4)

Dolor torácico 8 (5,5) 1 (3,8) 2 (9,5) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)

Sincope 4 (6,8) 0 0 1 (3,4) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)

Otros 8 (13,6) 3 (11,5) 2 (9,5) 0 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)

CF NYHA III-IV (%) 41 (28,3) 4 (15,3) 2 (9,5) 9 (31) 10 (45,4) 3 (75) 9 (30) 4 (30,8)

Afectación muscular (%) 7 (4,8) 4 (15,4) 0 0 1 (4,5) 2 (50) 0 0

Niveles de CK (UI/L), RIC 271 (71-324) 377 (161-1196) ND 83 (15-94) 91 (37-130) 71(70-73) 94(73-116) ND

Niveles de NT-proBNP (pg/ml), RIC 1296 (436-4818) 166 (44-3102) 769 (149-36585) 1607 (852-4834) 5863 (2560-6998) ND 716 (514-4192) 3895 (362-9765)

Características del ECG

Ritmo sinusal (%) 132 (91) 24 (92,3) 18 (85,7) 25 (86,2) 22 (100) 4 (100) 28 (93,3) 11 (84,6)

FA (%) 12 (8,3) 2 (7,7) 3 (14,3) 3 (10,3) 0 0 2 (6,7) 2 (15,4)

Duración del QRS, ms 107,07±27,6 101±19 102,4±18,5 110,4±38,9 94,5±12 116,5±33,4 113,7±31,2 120,8±30,4

BAV (%)

1º grado 8 (5,5) 0 2 (9,5) 0 2 (9,1) 1 (25) 3 (10) 0

2º grado 1 (0,7) 1 (3,8) 0 0 0 0 0 0

3º grado 2 (1,4) 0 0 0 0 1 (25) 1 (3,3) 0

BCRIHH (%) 22 (15,2) 2 (7,7) 3 (14,3) 3 (10,3) 1 (4,5) 1 (25) 6 (20) 6 (46,2)

Inversión de la onda T (%) 23 (15,9) 3 (11,5) 6 (28,6) 6 (20,7) 2 (9,1) 0 5 (16,7) 1 (7,7)

Bajo voltaje del QRS Frontales 32 (22,1) 4 (15,4) 8 (38,1) 4 (13,8) 7 (31,8) 0 7 (23,3) 2 (15,4)

Precordiales 20 (13,8) 1 (3,8) 4 (19) 1(3,4) 5 (22,7) 0 7 (23,3) 2 (15,4)

Resultados

99

Tabla 8. (Continuación) Características basales de los pacientes en función del grupo genético.

Total

Citoesqueleto

Desmosómicos

Sarcoméricos

Trunc. TTN

LMNA

Otras mutaciones

Genética negativa

N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)

Arritmias

TVS al diagnóstico 4 (2,8) 0 4 (19) 0 0 0 0 0

TVNS en holter de 24h 45 ( 8 (30,8) 6 (28,6) 7 (24,1) 11 (50) 1 (25) 10 (33,3) 2 (15,4)

Parámetros ecocardiográficos

DTDVI, mm/m2 32,5 ± 4,9 31,5±4,4 33,5±3,8 34,3±5,4 30,9±4 27,6±2,3 32,6±5,6 31,4±4,6

DTDVI predicho*, % 126,23 ± 16 119,38±15,8 128,7±12,6 131,9±20,1 120,7±13,7 117,9±10,3 128,8±19,3 126,6±8,9

Dimensión AI 40,8±8 38±6 40±6,8 40,4±7,8 41,6±10,9 45±5,6 42,2±7,7 44,7±9,6

FEVI, % 35,7 ± 11,2 39,4±10,7 37,9±10,4 32,1±12,1 31±11,9 38,5±13,6 36,4±10,6 38,7±10,5

FEVI < 35% 59 (40,7) 8 (30,7) 7 (33,3) 14 (48,3) 13 (59) 1 (25) 12 (40) 4 (30,7)

Disfunción sistólica del VD 17 (11,7) 1 (3,8) 1 (4,8) 7 (24,1) 2 (9) 1 (25) 4 (13,3) 1 (7,7)

IM ≥grado II 28 (19,3) 4 (15,4) 2 (9,5) 7 (24,1) 5 (22,7) 1 (25) 7 (23,3) 2 (15,4)

RMC

Total 64 (44,1) 14 (53,8) 9 (42,85) 12 (41,4) 8 (36,3) 4 (100) 13 (43,3) 4 (30,7)

RTG positivo 32 (22) 5 (35,7) 7 (77,8) 7 (58,4) 5 (62,5) 3 (75) 2 (15,4) 3 (75)

Patrón de RTG intramiocárdico 16 (11) 3 (60) 3 (42,8) 5 (71,4) 2 (40) 2 (50) 0 1 (25)

Patrón de RTG subepicardico 8 (5,5) 2 (40) 4 (57,2) 0 1 (20) 0 1 (50) 0

Tratamiento tras ECI

Betabloqueantes 108 (74,5) 13 (50) 16 (76,2) 22 (75,9) 20 (90,9) 3 (75) 24 (80) 10 (76,9)

IECAs/ARAII/ARNI 135 (93,1) 24 (92,3) 18 (85,7) 29 (100) 20 (90,9) 4 (100) 28 (93,3) 12 (92,3)

ARM 66 (45,5) 6 (23,1) 8 (38,1) 14 (48,3) 13 (59,1) 2 (50) 17 (56,7) 6 (46,2)

Diuréticos 64(44,1) 9 (34,6) 7 (33,3) 18 (62,1) 9 (40,9) 1 (25) 14 (46,7) 6 (46,2)

Resultados

100

5.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento

La mediana de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio fue de 76 meses

(RIC 42-140). La mediana de tiempo transcurrido entre el primer y último estudio

ecocardiográfico realizado en todos los pacientes de la cohorte fue de 74,5 meses (RIC 37-

124).

De los 145 pacientes incluidos en el estudio, los valores de DTDVI indexado basal y en

el último seguimiento estaban disponibles en 126(86,9%) y 118(81,4%) pacientes

respectivamente, mientras que los valores de FEVI se obtuvieron en todos los pacientes a los

que se realizó ecocardiograma y en cada uno de los seguimientos.

Al final del seguimiento, 20 pacientes (13,8%) presentaron RRVI definido como una

disminución del DTDVI y un aumento de la FEVI. Si se tenía en cuenta únicamente el

parámetro de FEVI, un aumento≥10% o una FEVI≥50% en el último seguimiento se dio en 55

pacientes (37,9%). 36 pacientes (24.8%) normalizaron la FEVI en el último seguimiento. De los

123 pacientes con seguimiento ecocardiográfico intermedio, 50 pacientes (34,5%) presentaron

RRVI (disminución del DTDVI y aumento de la FEVI) en una mediana de seguimiento de 14

meses (RIC 7-24), encontrándose una mejoría significativa aislada de la FEVI en 52 pacientes

(35,9%). En 8 pacientes (18,6%) que presentaron inicialmente RRVI en el seguimiento

intermedio, se produjo un deterioro posterior de la FEVI de manera que no cumplían los

criterios de RRVI.

En cuanto a las diferencias en las características basales de los pacientes del estudio en

los grupos con y sin RRVI en el seguimiento en términos de mejoría de la FEVI (Tabla 9), la edad

al diagnóstico difería significativamente entre ambos siendo menor en el primero (44,6 ±17,7

vs. 50,4 ±12,3 años; p=0,02). Los pacientes que no presentaron RRVI estaban síntomáticos en

el momento del diagnóstico con mayor frecuencia (47,8% vs. 29,1%; p=0,03),

fundamentalmente a causa de la disnea (20% vs. 7,3%; p=0,016). Curiosamente, los pacientes

que presentaron RRVI al final del seguimiento se diagnosticaron en mayor medida a raiz de un

ingreso con IC (41,8% vs. 18,9 %; p=0,003) observándose en relación a lo anterior diferencias

significativas en la CF NYHA al diagnóstico, con una mayor proporción de pacientes en CF NYHA

III-IV en el grupo con mejoría de la FEVI (41,8 vs. 17,8; p=0,002).

Resultados

101

No se encontraron diferencias significativas en los grupos en cuanto a los parámetros

electrocardiográficos. De los parámetros ecocardiográficos, sólo la FEVI basal difería entre

ambos grupos siendo significativamente menor para el grupo con RRVI (33 ±13% vs. 37±10;

p=0,05).

En lo que respecta al tratamiento tras la evaluación clínica inicial, no se encontraron

diferencias entre ambos grupos en la prescripción de BB o IECAs, ARAII, ARNI, pero el grupo

que presentó RRVI recibió con mayor frecuencia ARM (52,7% vs. 41,1%; p=0,04) y diuréticos

(54,5% vs. 37,8%; p=0,05). En cuanto a las dosis de los tratamientos indicados, no se

observaron diferencias significativas entre ambos grupos (Tabla S3 en anexos).

Tabla 9. Características basales de la población de estudio y presencia/ausencia de RRVI en

términos de mejoría de la FEVI (aumento de la FEVI ≥10% o FEVI final ≥ 50%) en el último

seguimiento.

RRVI: Mejoría de la FEVI último seguimiento

No (n=90) Si (n=55) Total(n=145) Valor de p

Sexo masculino 58 (64,4) 31 (56,4) 89 (61,4) NS

Probando 55 (61,1) 37 (67,3) 92 (63,4) NS

AF cardiopatía 50 (55,5) 27 (49,1) 77 (53,1) NS

AF MSC en familiar 1º grado 13 (14,4) 6 (10,1) 19 (13,1) NS

Edad ECI 46,7±17,9 51,2 ±12,2 48,4 ±16,1 0,07

Edad diagnóstico 44,6 ±17,7 50,4 ±12,3 46,7 ±16,1 0,02

Motivo de

diagnóstico

Casual 4 (4,4) 3(5,5) 7 (4,8) NS

Síntomas 43 (47,8) 16 (29,1) 59 (40,7) 0,03

MSC 1 (1,1) 0 1 (0,7) NS

Screening fam, 25 (27,8) 13 (23,6) 38 (26,2) NS

Ingreso IC 17 (18,9) 23 (41,8) 40 (27,6) 0,003

Síntomas

Disnea 18 (20) 4 (7,3) 22 (27,6) 0,016

Palpitaciones 11 (12,2) 8 (14,5) 19 (13,1) NS

Dolor torácico 7 (7,8) 1 (1,8) 8 (5,5) NS

Sincope 2 (2,2) 2 (3,6) 4 (2,8) NS

Otros 7 (7,8) 1 (1,8) 8 (5,5) 0,05

CF NYHA III-IV 16 (17,8) 23 (41,8) 39 (26,9) 0,002

NT-proBNP (pg/ml) 1113 (302-2672) 3784 (665-4928) 1296 (436-4818) 0,07

FA 7 (7,8) 5 (9,1) 12 (8,3) NS

Duración QRS (ms) 110 ±29 103 ±25 107 ±28 NS

BCRIHH 16 (17,8) 6 (10,9) 22 (15,2) NS

Resultados

102

Inversión onda T 12 (13,3) 11 (20) 23 (15,9) NS

↓voltaje deriv, frontales 23 (25,6) 9 (16,4) 32 (22,1) NS

↓voltaje deriv, precordiales 15 (16,7) 5 (9,1) 20 (13,8) NS

DTDVI indexado (mm/m2) 32,6 ±4,9 32,4 ±5 32,5 ±4,9 NS

FEVI 37±10 33 ±13 36 ±11 0,05

Diámetro AI 40 ±8 41 ±8 41 ±8 NS

IM≥ grado II 13 (14,6) 15 (27,3) 28 (19,4) 0,06

Disfunción del VD 9 (10,1) 8 (14,6) 17 (11,8) NS

RTG en RMC 19 (21,1) 13 (23,6) 32 (22) NS

Betabloqueantes 64 (71,1) 44 (80) 108 (74,5) NS

IECAs/ARAII/ARNI 83 (92,2) 52 (94,3) 135 (93,1) NS

ARM 37 (41,1) 29 (52,7) 66 (45,5) 0,04

Diuréticos 34 (37,8) 30 (54,5) 64 (44,1) 0,05

Con respecto a las variables registradas en el seguimiento intermedio, no se detectaron

diferencias significativas entre los grupos salvo para el DTDVI indexado que fue mayor para el

grupo que no remodeló en el último seguimiento, el tratamiento betabloqueante prescrito con

más frecuencia en el grupo con RRVI (93,5% vs. 79,7%; p=0,04) y el tratamiento diurético, para

el que se mantuvo una mayor proporción de pacientes tratados en el grupo con RRVI positivo

(58,7% vs. 34,2%; p=0,008) (tabla 10). No se observaron diferencias significativas en cuanto a

las dosis prescritas de los diferentes fármacos entre ambos gruopos (Tabla S4 en anexos).

Tabla 10. Características de la población de estudio en el seguimiento intermedio y


FEVI final ≥ 50%) en el último seguimiento.


No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) Valor de p

CF NYHA III-IV 2 (2,6) 3 (6,4) 5 (4) NS

DTDVI indexado (mm/m2) 31,8±4,7 29,9 ±4,4 31,1 ±4,7 0,04

FEVI 40 ±8 43 ±12 41 ±10 NS

Diámetro AI 40 ±8 40 ±6 40 ±7 NS

IM≥ grado II 10 (13) 4 (8,7) 14 (13,4) NS

Disfunción del VD 9 (11,7) 7 (15,2) 16 (13) NS

Betabloqueantes 63 (79,7) 43 (93,5) 106 (84,8) 0,04

IECAs/ARAII/ARNI 75 (95) 44 (95,7) 119 (95,2) NS

ARM 47 (59,5) 34 (73,9) 81 (64,8) NS

Diuréticos 27 (34,2) 27 (58,7) 54 (43,2) 0,008

Resultados

103

En el último seguimiento, los pacientes con mejoría de la FEVI tenían en menor

proporción CF NYHA III- IV (5,6% vs. 18,9%; p=0,005) y de forma paralela menores niveles de

NT-proBNP [151 (59-301) pg/ml vs. 750 (151-3801) pg/ml; p<0,001). Respecto a los parámetros

electrocardiográficos del último seguimiento, los pacientes que no presentaron mejoría de la

FEVI tenían un QRS más prolongado (117,7±30,8 vs. 105,1±24,7; p=0,018) y BCRIHH con mayor

frecuencia (15,1% vs. 4,1%; p=0,05). En lo que se refiere a los parámetros ecocardiográficos en

el último estudio realizado, los pacientes sin mejoría de la FEVI presentaron un mayor DTDVI

indexado (32,3±5,6 mm vs.28, 9 ±4,5; p=0,001) y con mayor frecuencia se identificó tanto IM≥

grado II (20,5% vs. 5,6%; p=0,015) como disfunción del VD (23,6% vs. 9,1%; p=0,014). Estos

últimos también presentaron mayores valores de NT-proBNP comparado con el grupo con

mejoría de la FEVI {750 (151-3801) vs. 151 (59-301); p<0,001).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al tratamiento médico

en el último seguimiento (tabla 11).

Tabla 11. Características de la población de estudio en el último seguimiento y


FEVI final ≥ 50%).


No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) Valor de p

CF NYHA III-IV 26 (18,9) 3 (5,6) 29 (20,1) 0,005

NT-proBNP (pg/ml) 750 (151-3801) 151 (59-301) 370 (94-1865) <0,001

FA 11 (13,1) 5 (9,3) 16 (11,6) NS

Duración QRS (ms) 117,7±30,8 105,1±24,7 113±29,2 0,018

BCRIHH 11 (15,1) 2 (4,1) 13 (10,7) 0,05

DTDVI indexado (mm/m2) 32,3±5,6 28,9 ±4,5 31±5,4 0,001

Diámetro AI 41,3 ±9,9 39,6 ±6,4 40,7±8,8 NS

IM≥ grado II 18 (20,5) 3 (5,6) 21 (14,8) 0,015

Disfunción del VD 21 (23,6) 5 (9,1) 26 (18) 0,014

Betabloqueantes 82 (91,1) 50 (90,9) 132 (91) NS

IECAs/ARAII/ARNI 84 (93,3) 50 (90,9) 134 (92,4) NS

ARM 65 (72,2) 38 (69,1) 103 (71) NS

Diuréticos 34 (37,8) 21 (38,2) 55 (37,9) NS

En cuanto a los eventos en el seguimiento en función de la aparición de RRVI, se

muestran en las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier a continuación (Figuras 22-24). Sólo

Resultados

104

se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en la supervivencia libre de

muerte por IC o trasplante (Figura 22).

Figura 22. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por IC

o trasplante.

Log Rank test; p=0,005

Resultados

105

Figura 23. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento de muerte cardiaca

Figura 24. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o

arritmias ventriculares mayores (MSC, PCR, TVS o descarga apropiada del DAI.



Resultados

106

5.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo

De forma global, en el último seguimiento el DTDVI indexado disminuyó de 32,5 ± 4,9

mm/m2 a 31± 5,4 mm/m2 (p=0,01), y la FEVI se incrementó de 35,7 ±11,2% a 40,5±12,5%

(p<0,001). Por grupos genéticos, el DTDVI indexado mayor en el seguimiento lo presentaban

los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos (33,1±7,4 mm/m2) y el menor se observó

en los grupos con mutaciones en TTN (28,3±3,6 mm/m2) y en LMNA (28±1,5 mm/m2). Con

respecto a la FEVI, los pacientes con mutaciones en TTN presentaron los valores más altos en

el último seguimiento (43,8±13,9 %) y la mayor proporción de pacientes son RRVI (63,6%). Los

grupos que mostraron una menor proporción de pacientes con RRVI fueron el de los genes

desmosómicos (23,8%) y, proporcionalmente, la LMNA (25%) (Tabla 12).

Tabla 12. Parámetros ecocardiográficos y presencia de RRVI al final del seguimiento en función

del genotipo.

1RRVI=remodelado reverso del VI en términos de aumento de la FEVI ≥ 10% o FEVI al final del seguimiento ≥ 50%

Dada la heterogeneidad en los seguimientos ecocardiográficos de los pacientes, con el

fin de ofrecer información estandarizada para un periodo similar de tiempo intermedio, se

analizaron las diferencias en la FEVI en el momento 0 y a los 5 años en todos los pacientes que

tenían un ecocardiograma (intermedio o final) en los dos años anteriores o posteriores al 5ª

año (Figura 25). Se observó una dispersión importante en la respuesta para cada caso dentro

de cada grupo genético, con un incremento de la FEVI significativo por medio de este análisis

para los grupos de genes desmosómicos (p<0,001), TTN (p=0,012) y para el grupo de genética

negativa o no concluyente (p=0,028).

Total

Citoesqueleto

Desmosómicos

Sarcoméricos

Trunc, TTN

LMNA

Otras mutaciones

Genética negativa

N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)

DTDVI, mm/m2 32,5± 4,9 32,3± 4,3 31,3±4,5 33,1±7,4 28,3±3,6 28±1,5 30,6±5 30,2±6,5

FEVI, % 35,7±11,2 41,3 ± 9,9 41,5±11 35,3±12,7 43,8±13,9 39,2±13,5 41±13,5 42,6±13,7

FEVI <35% 59 (40,7) 8 (30,7) 5 (23,8) 13 (44,8) 5(22,7) 1 (25) 11 (36,7) 4 (30,7)

RRVI1(%) 55 (37,9) 8 (30,8) 5 (23,8) 9 (31) 14 (63,6) 1 (25) 12 (40) 6 (46,2)

Resultados

107

Figura 25. Evolución de la FEVI en función del grupo genético para cada caso en los primeros 5

años de seguimiento.

Se presentan los datos individualizados para cada caso en los primeros 5 años desde la primera evaluación

ecocardiográfica, para cada uno de los grupos de genes afectados. El eje X se representa el tiempo en meses en

abscisas el valor de FEVI en porcentaje. En la esquina superior derecha diagrama de cajas representa distribución

para FEVI basal y a los 5 años (2,6-7,5 años). Se incluye análisis estadístico de T-student para muestras apareadas

comparado para FEVI basal vs a los 5 años, para cada grupo de genes afectados.

En la primera evaluación, la media de FEVI en todos los grupos genéticos era consistente con

una disfunción moderada del VI según las guías ASE/EACVI (American Society of

Echocardiography/European Association of Cardiovascular Imaging) de 2015.La media de la

FEVI aumentó en el seguimiento intermedio siendo levemente anormal según la misma

clasificación en la mayoría de los grupos excepto en el de genes desmosómicos, sarcoméricos y

genética negativa que persistía moderadamente deprimida. Por último, la media de FEVI en el

Resultados

108

último seguimiento fue levemente anormal para todos los grupos excepto sarcoméricos y

LMNA en las que estaba moderadamente deprimida. A destacar que en ninguno de los grupos

en el último seguimiento la media de FEVI alcanzó el rango de normalidad según la

clasificación anterior (FEVI ≥ 52%) (Figura 26).

Figura 26. Media de la FEVI, tiempo de seguimiento y cambio en valores absolutos de FEVI en

cada uno de los seguimientos ecocardiográficos.

∆ = Cambio

5.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del

ventrículo izquierdo

Se analizaron otras variables incluidas en el estudio distintas del genotipo para determinar

su asociación con el RRVI. Para ello se realizó en primer lugar un análisis univariante de

regresión logística ajustado por el tiempo de seguimiento entre el primer y el último

ecocardiograma (Tabla 13).

Resultados

109

Tabla 13. Asociación entre diferentes variables clínicas basales y el RRVI en los análisis de

regresión logística univariante y multivariante.

En nuestra cohorte, la única variable asociada significativamente con la presencia de RRVI en

el análisis univariante fue la CF NYHA III-IV al diagnóstico (OR 3,06; IC 95% 1,42-6,61,

p=0,004). La FEVI basal, mostró una tendencia a la significación estadística (OR 0,97; IC 95%

0,94-1; p=0,063), siendo el sentido de la asociación inverso, a menor valor de la FEVI mayor

remodelado inverso.

Posteriormente se realizó un análisis multivariante en el que se incluyó la CF NYHA III-IV que

había salido como predictora de RRVI en el análisis univariante junto a otros predictores

establecidos de RRVI (Tabla 14). De las variables incluidas, sólo la CF NYHA III-IV al

diagnóstico se mantuvo como predictor independiente de RRVI (OR 7,6; IC 95% 2,3-25,2;

p=0,001).

5.7 Análisis de eventos según genotipo

Durante una mediana de seguimiento de 76 meses (RIC 42-140), 21 pacientes de la

cohorte con MCD (14,5%) fallecieron, 13 de ellos (71,4%) debido a la progresión de la IC. La

Análisis univariante Análisis multivariante

OR IC 95% p OR IC 95% p

Edad diagnóstico 1,01 0,99-1,04 0,211 Sexo 1,43 0,71-2,88 0,314 Probando 1,16 0,56-2,40 0,694 NYHA III-IV basal 3,06 1,42-6,61 0,004 7,6 2,3-25,2 0,001 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,621 Parámetros ECG FA al diagnóstico 1,23 0,36-4,20 0,738 Duración QRS 0,99 0,98-1,01 0,237 BCRIHH 0,72 0,36-1,45 0,355 BAV 0,68 0,28-1,65 0,398 QRS bajo voltaje frontales 0,52 0,22-1,25 0,145 QRS bajo voltaje precordiales 0,45 0,15-1,33 0,146 Parámetros ecocardiográficos DTDVI basal 1,00 0,92-1,07 0,908 Diámetro AI 1,01 0,96-1,06 0,809 FEVI basal 0,97 0,94-1,00 0,063 IM> grado II 1,94 0,83-4,53 0,128 RTG 0,72 0,23-2,27 0,579 Disfunción VD 1,26 0,60-2,67 0,546

Resultados

110

edad media de los pacientes que fallecieron por IC fue de 66,2±20,3 años. Sólo 2 pacientes de

la cohorte sufrieron MSC en el seguimiento (un paciente a los 43 años con un truncamiento en

FLNC, y un paciente de 63 años con una mutación de tipo missense en MYH7).

En 3 pacientes (2,1%) dada la evolución tórpida de la IC se implantó un dispositivo de

asistencia ventricular izquierda, falleciendo dos de ellos a causa de complicaciones del mismo y

en el tercer paciente se empleó como puente al trasplante cardiaco. 16 pacientes (11%) fueron

trasplantados. La mayor proporción de pacientes que requirió trasplante cardiaco o implante

de asistencia ventricular se encontraba en el grupo de genes sarcoméricos, con 6 pacientes

trasplantados (23,7%). Además 8 pacientes de este grupo (27,9%) fueron ingresados a causa

de una descompensación de IC, presentando 5 de ellos (62,5%) más de 2 ingresos hospitalarios

por este motivo en el seguimiento (Tabla 14).

3 portadores de mutaciones en LMNA (75%), 7 con mutaciones en TTN (31,8%) y 8 de

genes sarcoméricos (27.6%) fueron diagnosticados de FA en el seguimiento, siendo por este

orden los que con mayor frecuencia presentaron dicha arritmia.

En el grupo con mutaciones en genes desmosómicos, se produjeron con mayor

frecuencia que en el resto de grupos eventos arrítmicos mayores, 6 pacientes de este grupo

(28,6%) presentaron TVS en algún momento de la evolución de la enfermedad, siendo en 4 de

ellos (19%) la forma de presentación clínica. 3 pacientes (14,3%) del mismo grupo sufrieron

una PCR (parada cardiaca recuperada) y a 6 (28,6%) se les implantó un DAI en prevención

secundaria, precisando terapias apropiadas del dispositivo en el seguimiento 3 de ellos.

Resultados

111

Tabla 14. Eventos clínicos en el seguimiento en función del genotipo

IC: insuficiencia cardiaca, TRC: terapia de resincronización cardiaca, DAI: desfibrilador automático implantable, FA: fibrilación auricular, TVS: taquicardia ventricular sostenida, PCR: parada

cardiorrespiratoria, ACV: accidente cerebrovascular.

Total

Citoesqueleto

Desmosómicos

Sarcoméricos

Trunc. TTN

LMNA

Otras mutaciones

Genética negativa

N=145 n=26 (17,9) n=21 (14,5) n= 29 (20) n=22 (15,2) n=4 (2,8) n=30 (20,7) n=13 (8,9)

Mortalidad

Cualquier causa 21 (14,5) 2 (7,7) 4 (19) 6 (20,7) 2 (9,1) 1 (25) 3 (10) 3 (23) Muerte no cardiaca 6 (4,1) 0 1 (25) 1 (16,7) 1 (50) 0 1 (33,3) 2 (66,7)

Muerte cardiaca 15 (10,3) 2 (100) 3 (75) 5 (83,3) 1 (50) 1 (25) 2 (6,7) 1 (7,7)

Muerte por progresión de IC 13 (8,9) 1 (50) 3 (100) 4 (66,7) 1 (100) 1 (100) 2 (66,7) 1 (33,3)

Muerte súbita cardiaca 2 (1,4) 1 (50) 0 1 (33,3) 0 0 0 0

Eventos relacionados con la IC

Asistencia ventricular 3 (2) 0 0 2 (6,9) 0 1 (25) 0 0

Trasplante cardiaco 16 (11,3) 3 (11,5) 2 (9,5) 4 (13,8) 2 (9,1) 0 3 (10) 2 (15,4)

Ingreso por IC 30 (20,7) 5 (19,2) 5 (23,8) 8 (27,5) 2 (9,1) 2 (50) 6 (20) 2 (15,4) Implante de dispositivos

Marcapasos 6 (4,1) 0 0 0 1 (4,5) 1 (25) 2 (6,7) 2 (6,9)

TRC 12 (8,3) 2 (7,7) 3 (14,3) 2 (6,9) 0 1 (25) 4 (13,3) 0

DAI en prevención primaria 39 (26,9) 7 (26,9) 8 (38,1) 8 (27,6) 3 (13,6) 4 (100) 8 (26,7) 1 (7,7)

DAI en prevención secundaria 15 (10,3) 1 (3,8) 6 (28,6) 2 (6,9) 1 (4,5) 0 4 (13,3) 1 (7,7)

Eventos arrítmicos

FA 35 (24,1) 5 (19,2) 5 (23,8) 8 (27,6) 7 (31,8) 3 (75) 6 (20) 1 (7,7) TVS 14 (9,6) 1 (3,8) 6 (28,6) 1 (3,4) 1 (4,5) 2 (50) 2 (6,7) 1 (7,7)

PCR 9 (6,2) 1 (3,8) 3 (14,3) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 1 (7,7)

Descarga apropiada del DAI 10 (6,9) 1 (12,5) 3 (21,4) 0 1 (25) 2 (50) 2 (16,7) 1 (50)

Otros eventos

ACV 5 (3,4) 0 1 (4,8) 2 (6,9) 0 0 2 (6,7) 0

Resultados

112

Como muestran las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, se produjeron diferencias en

función del genotipo para cada uno de los eventos clínicos analizados (figuras 27-31).

Figura 27. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para fibrilación auricular.

La supervivencia libre de FA para la edad fue menor en el grupo de LMNA en comparación con

el resto de grupos (Log Rank test; p<0,001). También se observó una tendencia a menor

supervivencia libre de FA en el de sarcoméricos en comparación con el grupo de genética

negativa o no concluyente (Log Rank test; p=0,05).

Resultados

113

Figura 28. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para accidente cerebrovascular.

Se observaron diferencias significativas en el análisis de supervivencia libre de ACV que

fue menor para el grupo de genes desmosómicos comparado con el grupo de citoesqueleto

(Log Rank test; p=0,031) y con el grupo de TTN (Log Rank test; p=0,019). También se observó

una tendencia a menor supervivencia libre de este evento de los pacientes del grupo de

sarcoméricos en comparación con el grupo de TTN (Log Rank test; p=0,056).

Resultados

114

Figura 29. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para mortalidad por IC o trasplante teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).

A

B

Resultados

115

El análisis comparativo de las curvas de supervivencia (edad) para el evento muerte por IC o

trasplante no reveló diferencias significativas entre los grupos según el resultado genético

definidos en el estudio (Figura 29A).

Tampoco se observaron diferencias significativas para este evento entre los grupos cuando se

evaluó el tiempo en meses desde la primera evaluación clínica (Figura 29B).

Figura 30. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para IC (ingreso, trasplante o muerte por

IC) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).

A

Resultados

116

Se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de IC que fue mayor

para el grupo de mutaciones en TTN comparado con el grupo de genes sarcomericos (Log Rank

test; p=0,013) y con el de LMNA (Log Rank test; p=0,003). También se observó una tendencia a

mayor supervivencia libre de IC del grupo de TTN comparado con el de citoesqueleto (Log Rank

test; p=0,053) y el de genes desmosomicos (Log Rank test; p=0,055). Además se observó una

mayor supervivencia libre de IC para el grupo de genes del citoesqueleto comparado con el de

LMNA (Log Rank test; p=0,008) (Figura 30A). No se observaron diferencias significativas entre

los grupos para este evento, cuando se evaluó el tiempo en meses desde la primera evaluación

clínica (Figura 30B).

B

Resultados

117

Figura 31. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte súbita o equivalente (MSC,

PCR, TVS o descarga apropiada del DAI) teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de

seguimiento en meses (B).

A

B

Resultados

118

La supervivencia libre de MSC o equivalente fue significativamente menor en el grupo

de LMNA comparado con los grupos: citoesqueleto (Log Rank test; p=0,033), sarcoméricos

(Log Rank test; p=0,047), TTN (Log Rank test; p=0,009) y otras (Log Rank test; p=0,02). Con el

grupo de genes desmosómicos, las diferencias no fueron significativas (Log Rank test;

p=0,341). Por otro lado, el grupo de genes desmosómicos presentó una supervivencia libre del

evento combinado significativamente reducida comparada con el grupo de genes del

citoesqueleto (Log Rank test; P=0,033), y TTN (Log Rank test; P=0,011) (Figura 31A).

Se observó, además, una menor supervivencia libre de MSC o equivalente (meses desde

primera evaluación) en los grupos de LMNA y genes desmosomicos comparados con el grupo

de genes del citoesqueleto (Log Rank test; p= 0,030 y p=0,022 respectivamente) (Figura 31B).

Figura 32. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para muerte cardiaca (MSC o IC) teniendo

en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses (B).

Edad (años)

80604020

Su

pe

rviv

en

cia

lib

re d

e m

ue

rte

ca

rdia

ca

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Negativo/No concluyente-censurado

Otras-censurado

LMNA-censurado

Trunc TTN-censurado

Sarcomérico-censurado

Desmosómico-censurado

Citoesqueleto-censurado

Negativo/No concluyente

Otras

LMNA

Trunc TTN

Sarcomérico

Desmosómico

Citoesqueleto

Grupo de gen

A

Resultados

119

Con respecto a la supervivencia libre de muerte cardiaca (edad), fue más reducida para

los grupos de LMNA comparado con TTN (Log Rank test; p=0,022) y con otras mutaciones (Log

Rank test; p=0,009). El grupo de genes desmosómicos también presentó una supervivencia

libre del evento muerte cardiaca menor que TTN (Log Rank test; p=0,014). Por último, se

observó una diferencia significativa en la supervivencia del evento anterior entre el grupo de

genes sarcoméricos y el de TTN (Log Rank test; p=0,006)) (Figura 32A).

Cuando se evaluó la supervivencia libre de muerte cardiaca en meses de seguimiento desde la

evaluación inicial no se observaron diferencias significativas en función del genotipo (Figura

32B).

Tras realizar la reagrupación de genes con curso clínico y fisiopatología similar en los

cuatro grupos especificados en la sección de material y métodos (estudio negativo,

sarcoméricos incluyendo TTN, desmosómicos + LMNA +PLN y citoesqueleto + otros genes), se

analizaron nuevamente los eventos clínicos en el seguimiento. Teniendo en cuenta la edad de

aparición del evento combinado de muerte por IC o trasplante e ingreso por IC, se observó una

menor supervivencia libre del evento combinado para el grupo 2 (desmosómicos + LMNA +

PLN) frente al resto de grupos genéticos, siendo estas diferencias estadísticamente

B

Resultados

120

significativas únicamente con el grupo 3 (citoesqueleto + otros genes) (Log Rank test; p=0,027)

(Figura 33).

Figura 33. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de muerte por

IC, trasplante e ingreso por IC para genes agrupados teniendo en cuenta la edad.

En cuanto al evento combinado de MSC y eventos arrítmicos mayores (TVS, PCR y

descarga apropiada del DAI), el grupo 2 (desmosómicos+LMNA+PLN) mostró una supervivencia

libre de del evento combinado significativamente menor que el grupo 1 (Log Rank test;

p=0,002), el grupo 3 (Log Rank test; p<0,001) y el grupo con estudio negativo (Log Rank test;

p=0,04) (Figura 31A). Si se tomaba el tiempo de seguimiento en meses desde la primera

evaluación el grupo 2 presentó una menor supervivencia libre del evento combinado que los

grupos 1 (sarcomericos incluyendo TTN) (Log Rank test; p= 0,01) y 3 (citoesqueleto y otros)

(Log Rank test; p=0,001), sin existir diferencias en este caso entre el grupo 2 y el de genética

negativa (Log Rank test; p=0,38) (Figura31B).

A

Resultados

121

Figura 34. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el evento combinado de MSC o

arritmias ventriculares malignas (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI) para genes agrupados

teniendo en cuenta la edad (A) o el tiempo de seguimiento en meses.

.

A

B

Resultados

122

Se realizó un análisis univariante para evaluar los predictores del evento combinado de

muerte por IC o trasplante cardiaco para meses de seguimiento tras la primera evaluación. Se

incluyeron posteriormente en el análisis mutivariante las variables que salieron significativas

en el primero, identificando finalmente como predictores independientes del evento

combinado de muerte o trasplante por IC, el diámetro basal de la AI (OR 1,11; IC 95% 1,04-

1,18; p=0,001) y la disfunción del ventrículo derecho basal (OR 2,36; IC 95% 1,02-5,45;

p=0,043) (Tabla 15).

Se analizaron así mismo los predictores de muerte por IC o trasplante cardiaco para la edad del

evento. En el análisis multivariante se incluyeron las variables: sexo, edad, probando y grupo

genético. Sólo el hecho de ser probando se asoció de forma significativa a un riesgo 4 veces

mayor de muerte por IC o trasplante cardiaco (OR 4,2; IC 95% 1,25-14,11; p=0,02).

Tabla 15. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de muerte por IC o trasplante en el seguimiento en meses.

Grupo 1= Sarcoméricos (incluyendo TTN), Grupo 2= Desmosómicos + LMNA+ PLN, Grupo 3= Citoesqueleto + otras

Por otro lado, se analizaron los predictores del evento combinado de MSC y eventos

arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada del DAI). En el análisis multivariante, la



Edad diagnóstico 1,01 0,99- 1,04 0,305 Sexo 1,08 0,49-2,41 0,846 Probando 5,17 1,74-15,32 0,003 NYHA III-IV basal 1,77 0,78-4,01 0,174 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,993 Parámetros ECG FA al diagnóstico 2,09 0,72-6,12 0,178 Duración QRS 1,01 0,99-1,02 0,380 BCRIHH 0,90 0,38-2,11 0,800 BAV 1,12 0,46-2,73 0,799 QRS bajo voltaje frontales 1,95 0,83-4,59 0,124 QRS bajo voltaje precordiales 2,58 1,01-6,63 0,048 Parámetros ecocardiográficos DTDVI basal 1,07 0,99-1,15 0,078 Diámetro AI 1,13 1,06-1,20 <0,001 1,113 1,044-1,186 0,001 FEVI basal 0,94 0,90-0,97 <0,001 IM> grado II 2,69 1,15-6,31 0,023 RTG 2,14 0,55-8,30 0,274 Disfunción VD 2,72 1,49-4,95 0,001 2,356 1,026-5,413 0,043 Genética Grupo 1 vs. genética negativa 3,18 0,63-16,05 0,161 Grupo 2 vs. genética negativa 1,69 0,63-4,57 0,302 Grupo 3 vs. genética negativa 1,95 0,68-5,56 0,212 Grupo 1 vs. Grupo 2 0,82 0,30-2,20 0,691

Resultados

123

FEVI basal se asoció significativamente de forma inversa a la aparición del evento combinado

(OR 0,94; IC 95% 0,91-0,98; p=0,006). Ser portador de mutación en genes desmosómicos se

asoció a un riesgo casi 6 veces mayor del evento combinado de MSC o eventos arrítmicos

mayores (OR 5,78; IC 95% 2,38-14,04; p<0,001) (Tabla 16).

Por último, se estudiaron los predictores del evento combinado anterior para la edad

de aparición del mismo incluyendo las variables que resultaron significativas en el análisis

univariante sexo, probando y genes desmosómicos. El hecho de ser portador de mutaciones

en genes desmosómicos se asoció de forma independiente en el análisis multivariante a un

riesgo 4 veces mayor del evento combinado de MSC o arritmias mayores (OR 4,2; IC 95% 1,25-

14,12; p=0,02).

Tabla 16. Análisis univariante y multivariante para el evento combinado de MSC o eventos

arrítmicos mayores (TVS, PCR o descarga apropiada de DAI) en el seguimiento.

Grupo 1= Sarcoméricos (incluyendo TTN), Grupo 2= Desmosómicos + LMNA+ PLN, Grupo 3= Citoesqueleto + otras



Edad diagnóstico 1,00 0,97-1,03 0,911 Sexo 0,86 0,35-2,13 0,744 Probando 3,57 1,19-10,77 0,024 NYHA III-IV basal 0,68 0,23-2,03 0,492 NT-proBNP basal 1,00 1,00-1,00 0,732 Parámetros ECG FA al diagnóstico 0,52 0,07-3,90 0,527 Duración QRS 1,01 0,99-1,03 0,291 BCRIHH 0,85 0,33-2,17 0,727 BAV 0,91 0,30-2,75 0,865 QRS bajo voltaje frontales 1,54 0,60-3,99 0,373 QRS bajo voltaje precordiales 2,28 0,83-6,27 0,111 Parámetros de imagen DTDVI basal 1,05 0,96-1,14 0,270 Diámetro AI 1,04 0,97-1,11 0,281 FEVI basal 0,96 0,92-1,00 0,024 IM> grado II 2,10 0,81-5,50 0,129 RTG 13,56 1,69-108,64 0,014 Disfunción VD 2,06 1,01-4,17 0,046 Genética Grupo 1 vs genética negativa 1,99 0,22-18,16 0,544 Grupo 2 vs genética negativa 1,54 0,41-5,76 0,520 Grupo 3 vs genética negativa 5,73 1,82-18,04 0,003 Grupo 1 vs desmosómicos 0,27 0,09-0,78 0,016 Grupo 2 vs resto de genes 4,445 1,886-10,47 0,001 5,78 2,38-14,04 <0,001

Resultados

124

5.8 Caracterización de la mutación en JPH-2

En el año 2003 se inició el estudio de una familia tras el diagnóstico de MCD idiopática

en el probando (II.3) que comenzó con síntomas de IC a la edad de 51 años. Se extrajeron

muestras de ADN que fueron analizadas por NGS, con un panel de 126 genes relacionados con

enfermedades cardiovasculares hereditarias, 59 de ellos asociados específicamente con MCD

(Figura 32). Se identificaron 2 nuevas variantes: p. Asn1474Lys en el gen SCN5A y la variante p.

Glu85Lys en el gen JPH2.

Figura 35. A) Panel de 126 genes candidatos estudiados en el probando, B) Electroferogramas

que muestran las dos mutaciones identificadas

Arriba: Mutación en heterocigosis por sustitución de guanina por adenina resultando en la variante p.Glu85Lys en el

gen JPH2, Abajo: Mutación en heterocigosis por sustitución de citosina por guanina resultando en la variante p.

Asn1474Lys en el gen SCN5A.

.

ABCC9, ACTC1, ACTN2, ADRB1, ADRB2, ADRB3, AGL, AKAP9, ANK2, ANKRD1, BAG3, BMPR2,

BRAF, CACNA1B, CACNA1C, CACNA1D, CACNA2D1, CACNB2, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3,

CTF1 , DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, ELN, EMD, EYA4, FHL1, FHL2, FKTN, FLNC, FXN, GAA,

GATA4, GJA1, GJA5, GLA, GPD1L, HCN1, HCN4, HRAS, JAG1, JPH2, JUP, KCNA5, KCND3, KCNE1,

KCNE1L, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNH2, KCNJ11, KCNJ12, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ8, KCNQ1,

KCNQ2, KRAS,LAMA4, LAMP2, LBD3, LMNA, LRP6, MAP2K1, MAP2K2 , MYBPC3, MYH6, MYH7,

MYL2, MYL3, MYLK2, MYOT, MYOZ2, MYPN, NEXN, NKX2-5, NPPA, NRAS, PDLIM3, PKP2, PKP4,

PLEC, PLN, PNN, PRKAG2, PSEN1, PSEN2, PTPN11, RAF1 , RANGRF, RBM20, RYR2, SCN1B, SCN2B,

SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCNN1B, SCNN1G, SGCD, SHOC2, SLC25A4, SNTA1, SOS1, TAZ, TBX20,

TCAP, TGFB3, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL

A

B

Resultados

125

Estas variantes no se habían descrito previamente ni se habían publicado en ninguna

de las bases de datos con información genética de referencia (dbSNP del NCBI, Exome

Sequencing Project del NHLBI). Los análisis in silico para determinar la patogenicidad,

clasificaron ambas variantes como VSI.

Se estudiaron en total 13 miembros de la familia (10 hombres, 76,9%). 10 de ellos

portadores de la mutación p.Glu85Lys en el gen JPH2 y 8 afectados con fenotipo de MCD

(Figura 33). Sólo uno de los afectados además del probando (su hijo, III.2) tenía la variante p.

Asn1474Lys en el gen SCN5A. Se comprobó una elevada penetrancia de la mutación

p.Glu85Lys (80%) y un 100% de cosegregación de la variante con la enfermedad lo que

permitió clasificarla finalmente como patogénica. La variante p. Asn1474Lys en el gen SCN5A

no cosegregó con la enfermedad en la familia.

La edad media de diagnóstico en la familia fue 42 años (12 años el individuo con diagnóstico

más precoz de MCD).

De forma resumida se describe fenotipo y eventos clínicos de cada uno de los individuos

afectados (Tabla 17):

Probando (II.3): Evaluado inicialmente por síntomas de IC. En la ecocardiografía se

constató dilatación severa y disfunción sistólica moderada del VI. Además, presentaba

disfunción diastólica tipo III (patrón restrictivo). Durante el seguimiento desarrolló

dilatación y disfunción del ventrículo derecho (VD). A los 7 años del diagnóstico inicial

ingresó por BAVc. Dada la evolución clínica del paciente y la disfunción sistólica severa

del VI en ese momento pese a tratamiento médico óptimo (TMO) se decidió implante

de desfibrilador automático implantable con terapia de resincronización cardiaca (DAI-

TRC), siendo la disfunción sistólica ligera en el último seguimiento disponible (FEVI

48%).

Hijo del probando (III.2): atleta recreacional. En la evaluación inicial estaba

asintomático. En ecocardiografía presentaba dilatación moderada y disfunción sistólica

leve del VI.

Hermano del probando (II.6): con 65 años tenía dilatación y disfunción severa del VI.

Se realizó coronariografía que mostró estenosis severa de la coronaria derecha que se

Resultados

126

revascularizó con implante de stent farmacoactivo. Se implantó DAI en prevención

primaria a los 71 años. Mala evolución con IC avanzada, insuficiencia mitral e

hipertensión pulmonar severas. Falleció con 73 años por sepsis de origen digestivo.

Hermano del probando (II.8): a la edad de 49 años padecía una enfermedad más

avanzada con dilatación y disfunción severa del VI, insuficiencia mitral y tricuspídea

severas e hipertensión pulmonar severa. Se realizó trasplante cardiaco a los 60 años.

Hermana del probando (II.1): diagnosticada a los 77 años con un fenotipo leve sin

dilatación ventricular y con disfunción sistólica ligera del VI.

Sobrinos del probando, hijos de II.6 (III.4 y III.5): evaluados inicialmente a la edad de 39

y 37 años respectivamente, ambos atletas profesionales. Presentaban en el ECG ondas

Q patológicas en precordiales derechas (V1-V3) y bajo voltaje generalizado del QRS

(Figura 35).

Sobrino-nieto del probando, hijo de III.4 (IV.I): diagnosticado a los 12 años ante el

hallazgo de BAV de 1º grado en ECG en la primera evaluación y ecocardiograma con

disfunción sistólica ligera biventricular.

Resultados

127

Figura 36. Pedigree de la familia portadora de la mutación p. Glu85Lys en JPH2.

Los símbolos sombreados denotan miembros clínicamente afectados y los símbolos con la N en su

interior, miembros no afectados por la enfermedad.

+/- indica la presencia o ausencia de las variantes p.Glu85Lys en JPH2 y p.Asn1464Lys en SCN5A

respectivamente.

Resultados

128

Tabla 17. Características clínicas de los portadores de la variante p.Glu85Lys en el gen JPH2.

PEDIGREE EDAD*

FENOTIPO CLÍNICO HALLAZGOS ECG PARÁMETROS ECOCARDIOGRÁFICOS*

RMC

Deporte NYHA* Arritmias Eventos clínicos PR

(ms) QRS (ms)

Otros

Grosor parietal máximo

(mm)

VTDVIi (ml/m2)

AI (AP) (mm)

FEVI (%)

Disfunción VD

Función diastólica

NCVI Fibrosis

II.3 (probando)

38 No III BAV

completo

DAI-TRC

240

180

BCRIHH 12 122 49 35 Si Tipo III Si No

II.6 65 No II No IAM inferior DAI en prev,

primaria 160

160

BCRDHH + HBAI 13 147 49 30 Si Tipo III Si ND

II.8 49 No III-IV BAV

completo

MCP Trasplante

cardiaco ND ND ND ND ND ND 30 Si Tipo III ND ND

II.1 77 No II BAV de 1º

grado - 240 80

Bradicardia sinusal QRS de ↓ voltaje

11 65 41 45 No Tipo I No ND

III.2 20 Amateur I No - 180 100 Bradicardia sinusal 10 88 37 48 No Normal Si No

III.4 39 Profesional I No - 200 80

Bradicardia sinusal HBAI

QS V1-V4 QRS de ↓ voltaje

11 80 40 47 Si Normal No No

III.5 37 Profesional I No TVNS 190 90 Bradicardia sinusal

QS V1-V3 9 92 28 50 No Normal No No

IV.1 12 Amateur I BAV de 1º

grado - 220 80 - 6 58 33 50 Si Normal No Si

III.9 31 No I No - 180 80

Bradicardia sinusal

11 NA 38 74 No Normal NA ND

IV.2 10 No I No - 120 60 - 5 56 28 56 No Normal No ND

Resultados

129

Las celdas sombreadas indican los miembros afectados (fenotipo MCD), *en la evaluación clínica inicial, NYHA= Clasificación de la clase funcional de la New York Heart Association,

RMC=Resonancia magnética cardiaca, VTDVi= Volumen telediastólico del ventrículo izquierdo indexado por área de superficie corporal, AI (AP)= Diámetro anteroposterior de la aurícula

izquierda, FEVI=Fracción de eyección del ventrículo izquierdo, VD= Ventrículo derecho, NCVI= No compactación del ventrículo izquierdo (según criterios de Petersen o Jenni), BCRIHH= Bloqueo

completo de rama izquierda del Haz de His, BCRDHH= Bloqueo completo de rama derecha del Haz de His, HBAI= Hemibloqueo del fascículo anterior de la rama izquierda, TVNS= Taquicardia

ventricular no sostenida, RTG= Realce tardío de gadolinio, DAI-TRC= Desfibrilador automático implantable con terapia de resincronización cardiaca, IAM: Infarto agudo de miocardio, PR:

duración del intervalo PR, QRS: duración del intervalo QRS; ms= milisegundos.

Resultados

130

Un rasgo distintivo del fenotipo de la familia fue la hipertrabeculación prominente en

regiones medio-apicales de la pared inferolateral presente en 5 de los individuos afectados,

cumpliendo criterios estrictos de no-compactación del VI (NCVI) sólo 2 de ellos (II.3 y II.6)

(figura 34). Otra característica reseñable es que sólo se encontró RTG sugestivo de fibrosis

miocárdica en el paciente más joven afectado (IV.I) siendo éste mínimo y de distribución

subepicárdica.

Figura 37. Características del fenotipo de los pacientes con MCD causada por la mutación

p.Glu85Lys en el gen JPH2.

Arriba se muestran imágenes del ecocardiograma de II.6: A) Plano apical de cuatro cámaras que muestra dilatación severa biventricular, B) Zoom de región lateroapical del mismo plano que muestra hipertrabeculación prominente (cumpliendo los criterios de Jenni de no compactación del ventrículo izquierdo, con un ratio miocardio no compactado/compactado >2). Abajo se muestran imágenes de RMC de III.2: C) Dilatación biventricular e hipertrabeculación prominente en pared anterolateral (sin cumplir criterios de Petersen de no compactación del ventrículo izquierdo, con un ratio miocardio no compactado/compactado =1,8). Destaca la evidencia de no compactación de los músculos papilares, D) Secuencias de realce tardío de gadolinio sin evidencia de fibrosis miocárdica.

Con respecto a las alteraciones del ritmo y la conducción, varios de los afectados

mostraron diferentes grados de enfermedad del sistema de conducción requiriendo implante

de marcapasos en dos de los casos (II.3 y II.8) (Figura 35). Destaca que ninguno de los

Resultados

131

afectados presentó arritmias supraventriculares o ventriculares en la ergometría ni en el holter

salvo III.6, con una TVNS en el Holter de 24 horas.

Figura 38. ECG de los portadores de la mutación p. Glu85Lys en el gen con enfermedad del

sistema de conducción.

A) ECG del probando II.3 que muestra BCRDHH + HBAI. B) ECG de II.2 que muestra bradicardia sinusal y BAV de 1º

grado. C) y D) ECG de III. 4 y III.5 que muestran bradicardia sinusal, QRS de bajo voltaje generalizado y complejo QS

en V1-V3.

B A))

C¡C

D

Resultados

132

5.9 Caracterización de la mutación en FHL-1

Afectación cardiaca

En el año 2004 se inició el estudio familiar, cuando el probando debuta a los 32 años

con una MSC mientras trabajaba, que es reanimada de forma eficaz por servicios de

emergencias. El ECG realizado tras el episodio era anodino.

El ecocardiograma inicial demostró hipertrofia septal leve (16 mm de grosor parietal máximo),

función sistólica del ventrículo izquierdo normal y fenotipo restrictivo con dilatación de ambas

aurículas (52 mm diámetro antero-posterior de la aurícula izquierda) (Figura 36).

Figura 39. Ecocardiograma del probando.

Plano apical de 4 cámaras. A) Año 2004: Obsérvese dilatación biauricular, hipertrofia septal ligera y

volumen normal de ambos ventrículos. B) Año 2010: Dilatación progresiva de cavidades, Obsérvese

electrodo de DAI en cavidades derechas.

Se realizó coronariografía que no mostró lesiones significativas, Se implantó un

desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención secundaria. A los 37 años se

evidencia un primer episodio de fibrilación auricular (FA) paroxística. Durante el seguimiento,

el paciente ingresó en 3 ocasiones con dolor torácico y elevación de creatinfosofokinasa (CK)

(máximo valor detectado 1023 UI/L), sin observarse alteraciones del ECG ni aumento de

troponina asociado. Deterioro progresivo posterior con síntomas de insuficiencia cardiaca en

relación con disfunción diastólica severa inicialmente, y sistólica posteriormente que acabaron

propiciando el trasplante cardiaco del paciente a la edad de 51 años (Tabla 18).

A

B A

A B

A B

Resultados

133

PEDIGREE SEXO EDAD*

PERFIL CLÍNICO PARÁMETROS ECG PARÁMETROS ECOCARDIOGRÁFICOS CK

(UI/L) NYHA1 Eventos PR QRS QTc Otros HVI AI VTDVI/DTDVI VTSVI/ DTSVI FEVI (%) Disf, VD

Funcion diastólica

NCVI

III.5 (caso índice)

M 4 IV

MSC (32), DAI (37), TVNS, FA

(37), Trasplante cardiaco (51),

- 90 ms 464ms QS V1-V6 Septo 16mm 5,2cm 34 ml/m2 22 ml/m2 35 No Restrictivo No 429

III.1 M 41 IV FA (41 ) ,

Trasplante cardiaco (53)

240ms 80ms 470ms HBAI Septo 15mm 4,6cm 43 ml/m2 24 ml/m2 45 Si Restrictivo No

406

II.3 F 6 III FA(76 ) 240ms 160ms 462ms BCRDHH Q I y aVL

Segmento apical lateral

16 mm 3,8cm 48 ml/m2 17 ml/m2 63 No Pseudonormal Si 161

II.5 F 75 II No 220 ms 100 ms 480 ms HBAI Septo 13mm 3,6cm 32 ml/m2 14,6 ml/m2 55 No Relajación

prolongada No 74

II.9 M 60 III FA (65 ) 260ms 80ms 540ms

BAV 1º

QTc largo HVI

Septo 21mm 4,7cm 49 ml/m2 25 ml/m2 50 Si Restrictivo No 222

IV.8 M 5 I No 144 ms 69 ms 396 ms - Septo 7,9 mm; (Z score=+2,9)

ND 3,12 cm ND 78 No ND No 112

II.1 F 68 I No

160ms

80ms

426ms

-

No 3,8 cm 4cm 2,8cm 55 No Normal No 105

III.11 F 39 I No 160ms 90ms 437ms - No 2,8cm 4,1cm 2,1cm 70 No Normal No 61



III.22 F 36 I No 160ms 80ms 402ms - No 2,8 cm 39,5 ml/m2 14 ml/m2 64 No Normal No ND

Tabla 18. Características clínicas de los pacientes con la mutación Cys255Ser en FHL1.

Resultados

134

NYHA, New York Heart Association (I sin disnea, II disnea de moderados esfuerzos, III disnea de pequeños esfuerzos, IV disnea de reposo),

HVI, hipertrofia ventricular izquierda; MSC, Muerte súbita cardiaca; DAI, Desfibrilador automático implantable; TVNS; taquicardia ventricular no sostenida; FA, fibrilación

auricular; HBAI, hemibloqueo del fascículo anterior izquierdo; BCRDHH, bloqueo completo de rama derecha del haz de His; AId, diámetro aurícula izquierda; VTDVI/DTDVI,

volumen/diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; VTSVI/DTSVI, volumen/diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FEVI ,fracción de eyección del ventrículo

izquierdo; Disf,V D, disfunción del ventrículo derecho; CK, Creatin fosfokinasa (UI/L).

Las celdas sombreadas indican pacientes afectados *Edad del estudio genético 1NYHA: peor clase funcional evidenciada en el seguimiento

IV.1 F 10 I No 140ms 70ms 413ms - No 2,5cm 3,8cm 2,5cm 60 No Normal No 116




IV.5 M 15 I No 124ms 94ms 406ms - No 24,4ml/

m2 73,5 ml/m2 29 ml/m2 60 No Normal No 809

Resultados

135

Se identificó la presencia de miocardiopatía en 6 familiares (probando, tres hombres y

dos mujeres) (Tabla 18). La mediana de edad al diagnóstico fue de 29,2±17,1 y 69,5±5,8 años

en hombres y mujeres respectivamente. Se detectó hipertrofia septal no obstructiva con

grosor parietal máximo de 21 mm (media 17,3±3,2 mm en hombres y 14,5±2,1 mm en

mujeres). Una de las afectadas cumplía criterios de no-compactación del ventrículo izquierdo.

Se evidenció disfunción sistólica del VI en dos varones afectados a una edad temprana (en el

probando a los 46 años y III.1 a los 42), que finalmente requirieron trasplante cardiaco. Otro

varón que sólo presentaba disfunción sistólica ligera (fracción de eyección del VI del 50%)

desarrolló una IC congestiva debida al fenotipo restrictivo severo, que obligó al tratamiento

paliativo con diálisis peritoneal. Todas las mujeres afectadas tenían FEVI normal. La RMC

demostró la presencia de RTG con el patrón típico de MCH en las uniones en uno de los

varones (42 años, III.1). El ECG no mostró criterios de hipertrofia ventricular izquierda en

ninguno de los sujetos estudiados. A excepción del varón más joven afectado (IV.8) todos los

afectados de ambos sexos tenían un intervalo QTc prolongado (>460 ms), siendo

significativamente más prolongado (QTc >500 ms) en II.9 (Figura 37).

Figura 40. Electrocardiograma del paciente II.9.

El registro muestra fibrilación auricular, signos de HVI y prolongación significativa del intervalo QTc.

Resultados

136

Afectación neuromuscular

Aunque el probando no refería síntomas neuromusculares y en el momento de la MSC

era físicamente activo, la anamnesis cuidadosa y la exploración dirigida revelaron una historia

de contracturas en los codos e hiperlordosis lumbar desde la infancia. También era roncador

de larga evolución con clínica compatible con apnea del sueño. La enfermedad

musculoesquelética se diagnosticó en todos los varones afectados (5/5) y en el 18% de las

mujeres (2/11). Entre los síntomas referidos se encontraban fatigabilidad (3/5), mialgias en

muslos y pantorrillas (2/5) y torpeza motora (2/5). Todos los varones menos uno (80%) y tres

mujeres (27,3%) desarrollaron elevación persistente de la CK. En uno de los varones además la

maniobra de Gowers fue positiva. La mayoría de los varones adultos (3/4) desarrolló debilidad

proximal de la las cinturas, implicando en uno de los sujetos tanto la escapular como la pélvica.

En cuanto a los datos de la exploración física, se identificó debilidad facial y ptosis bilateral en

tres varones adultos (3/4) y disfonía en uno de ellos. La atrofia muscular con afectación de los

vastos medial y lateral de cuádriceps fue característica en todos los varones. En tres individuos

(3/4) se encontró marcada hiperlordosis lumbar y cifoescoliosis. Se objetivaron síntomas y

signos de afectación neuromuscular leve con implicación del sistema respiratorio consistente

en varios grados de apnea-hipopnea del sueño en tres de ellos (3/4). La electromiografía

confirmó el patrón miopático en todos los pacientes en los que se recomendó su realización en

base a la exploración (cuatro varones: II.9, III.1, III.5, IV.6 y dos mujeres: IV.1 y IV.2).

Hallazgos analíticos

Se encontró una elevación ligera y persistente de la CK en todos los portadores de la

mutación (media 395,6±265,8 UI/L y 110,0±33,3 UI/L, en hombres y mujeres respectivamente).

Los varones afectados tenían además trombopenia leve, siendo la media de 81,2±23,2 × 109/l

para los varones afectados, 240,0±55,6 × 109/l para los portadores no afectados y 235,1±62,0

× 109/l para los no portadores de la mutación (p<0,001 y p<0,0001 para la comparación del

primer vs. segundo y del primer vs. tercer grupo). No se encontraron otras alteraciones

analíticas significativas en los portadores.

Resultados

137

Estudio genético

Se identificó una mutación con cambio de sentido: c. 764G>C

(NM_001449.4)/p.Cys255Ser (NP_001440.2) en el exón 8 del gen FHL1 que codifica la proteína

“Four and a Half Lim Domain 1”. La mutación en FHL1 afecta a las 3 isoformas y causa una

sustitución de cisteína por serina en el residuo 255 del dominio LIM 4 de FHL1A (p.C255S) y

una sustitución de alanina por fenilalnina en la región de unión a RBP-Jk en los residuos 322 y

193 de las isoformas FHL1B y C respectivamente (p.A322P y p.A193P). Las 3 isoformas

primarias de FHL1 (FHL1-A/B/C) contienen los mismos 2 y ½ dominios LIM en posición N-

terminal, pero diferentes dominios C-terminales debido al splicing alternativo de los exones

distales 5-8 (Figura 11).

En total, se evaluaron 30 miembros de la familia [13 (43,3%) eran hombres].16

sujetos, de los cuales 11 (68,7%) eran mujeres, portaban la mutación c.764G>C/p.Cys255Ser en

FHL1. De ellos, 7 estaban afectados por la enfermedad (5 varones y 2 mujeres, 6 de ellos con

afectación mixta cardiaca y musculoesquelética y un varón, el más joven, sólo mostraba

afectación neuromuscular en el momento de la evaluación). La cosegregación de la mutación

fue completamente concordante con la enfermedad con un patrón de herencia ligado al X

(figura 38).La penetrancia global fue del 43,7%, siendo del 100% para los hombres (80%

cardiaca y 100% musculoesquelética) y del 18,2% para las mujeres (cardiaca 18,2%,

musculoesquelética 18,2%).

Los resultados del análisis in silico con el software de interpretación de mutaciones

MutationTaster, predijeron esta variante como causal de la enfermedad, lo que unido a la

confirmación de la cosegregación en la familia permitió la clasificación de esta variante como

patogénica.

Resultados

138

Figura 41. Pedigree de la familia con la mutación p.C255S en FHL1

Se estudiaron 30 individuos de 4 generaciones incluyendo el probando. En 16 de ellos se identificó la mutación en FHL-1. De ellos, 7 individuos (5 hombres y una mujer) padecían afectación

cardiaca o musculoesquelética. Nótese el patrón de herencia ligado al cromosoma X, según el cual las mujeres son portadoras sanas de la mutación o padecen formas más tardías y menos

severas de la enfermedad.

Los rectángulos representan a los varones y los círculos a las mujeres, El relleno indica los afectados (expresan el fenotipo), Los símbolos +/- indican portadores de la mutación/no portadores respectivamente (N dentro de rectángulo/círculo para portadores que no expresan el fenotipo)

I : 1 I : 2

N+

I I : 1 I I : 2

+

I I : 3 I I : 4

+

I I : 5 I I : 6

?-

I I : 7 I I : 8

+

I I : 9 I I : 1 0 I I : 1 1 I I : 1 2

+

I I I : 1 I I I : 2

N+

IV :1

N-

I I I : 3

N-

I I I : 4

+

I I I : 5 I I I : 6

N+

IV :2

N+

IV :3

I I I : 7 I I I : 8

IV :4 IV :5

N-

I I I : 9

N-

I I I : 1 0

N+

I I I : 1 1

N-

I I I : 1 3 I I I : 1 4

N-

I I I : 1 5

N-

I I I : 1 6

N-

I I I : 1 7

N-

I I I : 1 8

N-

I I I : 1 9

N+

I I I : 2 0

N+

I I I : 2 1

N+

I I I : 2 2

N-

I I I : 2 3 I I I : 2 4 I I I : 2 5I I I : 1 2

+

IV :6

N+

IV :7

I I I : 2 6

?+

IV :8

I I I : 2 7

-

IV :9

-

IV :1 0

Resultados

139

Hallazgos anatomopatológicos

Se realizó un análisis histopatológico del corazón explantado de III.1 obtenido tras el

trasplante. El examen macro y microscópico de la pieza mostró hipertrabeculación prominente

del segmento apical de la pared inferior del ventrículo izquierdo y sustitución fibroadiposa

transmural del miocardio de ambos ventrículos (Figura 39). No se encontró el disarray

característico de las fibras musculares presente en la MCH y el máximo grosor parietal medido

se encontraba dentro de límite normales (10-11mm). Estos hallazgos fueron compatibles con

el diagnóstico anatomopatológico de miocardiopatía arritmogénica con afectación

biventricular y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo.

Figura 42. Examen macro y microscópico del explante cardiaco de paciente III.1.

(A)Corte transversal del corazón explantado a nivel basal (arriba) y apical (abajo), Diámetros del VI (4 × 4cm).Diámetros del VD (3 × 1,5 cm).Destaca la extensa fibrosis con adelgazamiento de la pared anterior del VI a nivel basal. A nivel apical destaca la prominente trabeculación en la región inferolateral sugestiva de no compactación del VI. (B) Estudio microscópico de muestras de la pared anterior del VI con tinción de hematoxilina-eosina. Destaca la sustitución fibroadiposa del miocardio, con vacuolización de los miocitos y extensa fibrosis. Sin evidencia de inflamación ni disarray llamativo. (C) Estudio microscópico con tinción de tricrómico de Masson del VI Destaca la marcada transición entre los diferentes tejidos: adiposo (blanco), fibroso (azul) y muscular (rojo)

A B C B

A B C

DISCUSIÓN

Discusión

143

Nuestro estudio aporta una descripción fenotípica y genotípica de una cohorte de

pacientes diagnosticados de MCD en nuestro medio. Analiza la influencia del genotipo en la

respuesta al tratamiento médico valorada tanto por la consecución de un RRVI como por la

aparición de eventos clínicos en el seguimiento. Por otro lado, este trabajo ofrece la

caracterización de dos nuevas variantes asociadas al desarrollo de miocardiopatías con IC de

inicio precoz. En primer lugar, el gen JPH2 asociado al desarrollo de MCD. Y en segundo lugar

FHL1 asociado a EDMD con una afectación cardiaca compleja, finalmente considerada en

forma de miocardiopatía no clasificable.

6.1 Descripción de las características clínicas generales de la población con

MCD determinada genéticamente

La cohorte de pacientes con MCD determinada genéticamente incluida en este estudio

no difiere significativamente de otras series descritas en la literatura científica previamente en

cuanto a sus características basales. En primer lugar destaca el predominio del sexo masculino

en concordancia con otros estudios realizados que muestran una proporción de varones

similar a la nuestra, en torno al 60% (18,80,233). En cuanto a la edad media de diagnóstico de

la MCD con base genética en estudios previos, oscila entre los 45-50 años coincidiendo con la

edad media de diagnóstico de nuestra cohorte(72,86). La escasa afectación muscular, y la baja

frecuencia de alteraciones de la conducción o implante de MCP en esta cohorte puede deberse

a los pocos individuos con mutaciones en LMNA identificados. No existen otras características

distintivas en nuestra cohorte que difieran significativamente de otras descritas previamente

6.2 Resultados del estudio genético

En las últimas dos décadas, se han identificado más de 50 genes asociados a MCD

(66,78,80). La tecnología NGS ha permitido una mejor comprensión de las bases genéticas de

la MCD a un coste razonable. Mediante el empleo de estas técnicas de ultrasecuenciación en

nuestro estudio hemos podido determinar la mutación causal en 62% de nuestros pacientes si

son considerados únicamente los datos aportados por NGS. Tras la realización de una

evaluación familiar detallada, pudimos identificar la mutación causal en el 68% de los

pacientes gracias a los estudios de cosegregación familiar, lo que pone de relieve la

importancia de los mismos en la clasificación de variantes.

Discusión

144

Las técnicas de NGS tienen el inconveniente de que a menudo resulta difícil la interpretación

de los resultados, encontrándose VSI en genes tanto relacionados como a priori no

relacionados con la enfermedad, precisando otros análisis para intentar determinar su

patogenicidad. El estudio de Hass et al. (80) encontró un número elevado de estas variantes

genéticas difíciles de clasificar en los genes PKP2 y TTN. En nuestro estudio, hemos sido

cuidadosos en la clasificación de las variantes como MP o VSI de acuerdo con las

recomendaciones actuales (161), y la forma definitiva para confirmar o descartar la

patogenicidad de las variantes ha sido la evaluación familiar y la confirmación de la

cosegregación. Sin embargo hay que subrayar que la demostración de cosegregación resulta

complicada en nuestro medio actualmente dado el tamaño cada vez más pequeño de las

familias estudiadas. En algunos estudios publicados con anterioridad, se ha considerado que

existía cosegregación pese a un escaso número de familiares afectados, algo que resulta

controvertido en la actualidad. En nuestro estudio, 9 de los 42 individuos con VSI reclasificados

como MP mostraron cosegregación positiva con un número significativo de familiares

afectados. Nuestra definición de VSI ha sido excluyente, al clasificar como VSI mutaciones

missense previamente descritas como patogénicas, pero que habían sido incluidas en bases

poblacionales de controles.

Un aspecto llamativo de nuestra cohorte es el elevado porcentaje de pacientes

portadores de múltiples variantes genéticas, suponiendo un 29% de los casos. La información

hasta la fecha de la coexistencia de ≥2 mutaciones patogénicas en múltiples genes en la MCD

es todavía escasa (69,80,234–236), sin embargo nuestra cifra resulta elevada. La heterocigosis

compuesta se ha descrito en pacientes con miocardiopatía arritmogénica y MCH en los que la

presencia de más de una mutación causa una enfermedad de inicio más precoz y con un curso

clínico más agresivo(237,238).

Otro aspecto destacable de nuestro estudio es el elevado número de genes diferentes

implicados en la MCD identificados, reflejando la gran heterogeneidad genética característica

de la enfermedad. Si tenemos en cuenta los genes aisladamente, la TTN como cabía esperar

fue el gen en el que con mayor frecuencia se identificaron MP(15,2%) en nuestra cohorte,

siendo estas cifras similares a las reportadas en otros trabajos (80,81,85). Es importante

aclarar que las mutaciones de TTN incluidas en este trabajo sólo afectaban a las isoformas N2B

y N2BA, y estaban predominantemente situadas en la banda A. Por otro lado, se encontró un

elevado porcentaje de pacientes con mutaciones en RBM20 y DSP (11% en ambos casos)

Discusión

145

comparativamente mayor que en las series descritas previamente(80,99). En el primer caso el

porcentaje se explica por afectar a la familia más grande incluida en el estudio (12 miembros).

Si analizamos la frecuencia de los diferentes grupos genéticos preespecificados en el

diseño del estudio, llama la atención la elevada proporción de pacientes con mutaciones en

genes sarcoméricos motores (20%) siendo el grupo específico más numeroso del estudio por

delante de las mutaciones en TTN consideradas de forma independiente. Este dato contrasta

con las cifras más bajas de afectados de MCD portadores de genes sarcoméricos que se han

ofrecido en distintos trabajos y que oscilan entre el 4-10% (80,85,239). También resulta

significativo el escaso porcentaje de pacientes con mutaciones en LMNA (2,8%), por debajo de

la media de 6-8% descrita previamente (69,88) aunque concordante con datos más

recientes(85). Por último, una proporción baja de pacientes presentó un resultado negativo o

no concluyente del estudio genético en nuestra cohorte, algo que podría explicarse por

tratarse de una población muy seleccionada estudiada en una unidad de referencia de

cardiopatías familiares de un hospital de tercer nivel.

Además del gran número de genes diferentes implicados en la MCD como se ha puesto

de manifiesto, otras limitaciones para la identificación de mutaciones causales en la MCD son

la heterogeneidad de los locus y alelos, el hecho de que en muchas ocasiones son mutaciones

“privadas” (presentes en una única familia), la penetrancia incompleta y edad-dependiente, y

la expresividad variable de la enfermedad. A la vista de todo lo anterior, se requieren estudios

genéticos amplios multicéntricos que incluyan una evaluación familiar detallada que ayude a

clasificar las VSI. Probablemente este tema seguirá siendo controvertido y uno de los retos

más importantes en el manejo de los pacientes con MCD.

Por todo ello, estudios como el nuestro resultan de utilidad en la práctica clínica diaria

para ayudar a determinar la patogenicidad de las variantes y facilitar el conocimiento de las

características fenotípicas asociadas a mutaciones concretas.

Discusión

146

6.3 Descripción de las características clínicas generales en función del

genotipo

Las correlaciones genotipo-fenotipo en la MCD son todavía bastante desconocidas.

Aunque diversos estudios han explorado este tema, la mayoría de ellos son de pequeño

tamaño y se han centrado en un número pequeño de genes.

La clasificación del genotipo propuesta en este trabajo implica la agrupación de genes

en “clusters” que comparten localización (subcompartimento celular) y función, y es similar a

las empleadas en trabajos anteriores(21,80,239). Esta clasificación pretende facilitar la

comparación de los datos relativos al fenotipo y pronóstico de los pacientes con MCD.

Centrándonos en el sexo, en todos los grupos genéticos se observó un predominio del sexo

masculino en concordancia con lo observado en trabajos previos(80,85,233), lo que sugiere la

existencia de factores predisponentes relacionados con el género y el ambiente hormonal en

el desarrollo de la enfermedad.

Según nuestros datos, la media de edad de diagnóstico fue mayor para los pacientes con

mutaciones en TTN, los que presentaban otras mutaciones y los que tenían un estudio

genético negativo. Además la media de edad de nuestro estudio para los portadores de estas

mutaciones en TTN fue mayor en comparación con la reportada en otros

estudios(81,85,86,239–241). Este hecho, pudo explicar la forma de presentación más agresiva

de la enfermedad en estos pacientes como veremos a continuación.

Resulta llamativo que casi la mitad de los pacientes con mutaciones en TTN debutó con un

ingreso por IC y/o con CF NYHA III-IV y niveles elevados de NT-proBNP. Esta forma de

presentación contrasta con la evidencia disponible hasta la fecha. En el estudio de Jansweijer

et al. (86), los pacientes con truncamientos de TTN tenían una forma más leve de enfermedad

en el momento del diagnóstico en comparación con los portadores de mutaciones en LMNA o

aquellos sin genotipo identificado. Otros estudios también han mostrado asociación entre las

mutaciones en TTN y una mejor CF NYHA al diagnóstico con un porcentaje bajo de pacientes

en CF NYHA III-IV (10-20%) (85,240,242). Los pacientes con mutaciones en genes sarcoméricos

motores en nuestro trabajo también se caracterizaron por una forma de presentación más

agresiva, con elevada proporción de ingresos por IC y CF NYHA III-IV. Otros estudios en la

misma línea que el nuestro describen una alta proporción de pacientes portadores de

mutaciones en genes sarcoméricos con CF NYHA avanzada en el momento de inclusión (85,94).

En concordancia con lo anterior, los pacientes con mutaciones en TTN y genes sarcoméricos

partían de un fenotipo de enfermedad más severa en pruebas de imagen: mayor dilatación

Discusión

147

ventricular, FEVI basal menor con una mayor proporción de pacientes con disfunción sistólica

severa, mayor frecuencia de IM y disfunción ventricular derecha. Estos hallazgos han sido

descritos para las mutaciones en genes sarcoméricos previamente(85,94) pero contrastan con

la evidencia previa que, en general, ha asociado de manera repetida las mutaciones en TTN

con fenotipos más leves que el encontrado en el presente estudio(86,240,241). Este hallazgo

en nuestra cohorte podría explicarse por varios factores: en primer lugar, una edad al

diagnóstico más avanzada que en el resto de trabajos que podría haber influido en la

expresividad de la enfermedad. En segundo lugar, no se puede descartar la existencia de

factores ambientales que hayan podido influir en el fenotipo, aunque hay que señalar que

algunos como el alcohol y el tratamiento quimioterápico fueron criterios de exclusión del

estudio. Por último, un 30% de los pacientes con truncamientos en TTN presentaba una

segunda variante genética que podría haber influido en el fenotipo.

Aunque el ECG se ha considerado tradicionalmente no específico en la MCD, el

conocimiento emergente respecto a las correlaciones genotipo-fenotipo proporciona nuevas

oportunidades para identificar patrones y anomalías que puedan señalar un subtipo específico

de MCD. Los pacientes de nuestra cohorte con mutaciones en TTN mostraron una menor

frecuencia de BCRIHH y un QRS más estrecho que el resto de los grupos, característica que se

ha descrito en otro trabajos (85,86,241). La inversión de la onda T así como los bajos voltajes

tanto en derivaciones frontales como en precordiales fueron más frecuentes en el grupo de

genes desmosómicos. Esta última característica refleja la existencia de fibrosis subepicárdica

del VI, un hallazgo frecuente en este grupo en la RMC, que traduce el deterioro de la

transmisión eléctrica desde las capas más internas del miocardio.

6.4 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento

El RRVI se ha observado en escenarios clínicos muy diversos. En algunas situaciones,

ocurre de manera espontánea en una proporción relativamente alta de pacientes, incluso en

aquellos con una disfunción ventricular muy severa. En otras ocasiones, se observa tras la

retirada de un insulto al miocardio o bien tras la administración de tratamientos que han

demostrado revertir el remodelado patológico del VI. En nuestro estudio, el 37,9 % de la serie

de pacientes con MCD presentó RRVI bajo tratamiento óptimo a largo plazo. Salvando las

dificultades para la realización de comparaciones, la incidencia de RRVI encontrada en nuestra

Discusión

148

serie es similar a la referida en otros estudios realizados en pacientes con MCD idiopática

(44,243). En el único trabajo previo que ha explorado este asunto en pacientes con MCD con

base genética incluyendo un amplio espectro de mutaciones, un 41% de pacientes presentó

RRVI en el seguimiento(85). Hay que destacar que la definición de mejoría de la FEVI en el

seguimiento como indicador de RRVI en este trabajo era idéntica a la nuestra, por lo que los

resultados obtenidos resultan comparables.

En nuestro estudio hemos usado la FEVI para establecer la presencia de RRVI por

tratarse del parámetro más ampliamente empleado en la práctica clínica para medir la función

ventricular debido a su fácil interpretación siendo universal para todos los pacientes e

independiente de factores como la talla o el peso del individuo. Además, la FEVI es un

parámetro que se ha relacionado estrechamente en otros estudios con el pronóstico de los

pacientes con MCD. Por ejemplo en el metaanálisis llevado a cabo por Kramer et al.(244) que

incluyo casi 20000 pacientes con MCD, la FEVI fue el parámetro que más fuertemente se

relacionó con el pronóstico, encontrándose además una relación lineal entre el aumento de la

FEVI y la reducción de la mortalidad. Del mismo modo, otros estudios como el llevado a cabo

por Moreo et al. (245) demostraron que las mediciones seriadas en la FEVI constituían el mejor

marcador para determinar el pronóstico en pacientes con FEVI deprimida. Además hay que

destacar que se ha comprobado que las reducciones de volúmenes ventriculares obtenidas

mediante el empleo de varios tratamientos para la MCD, como el dispositivo CorCap y la

plastia ventricular izquierda, no se relacionaron con mejorías en el pronóstico(246–248). Esto

pone de manifiesto que las reducciones de volúmenes/diámetros por sí solas pueden no ser un

buen indicador de RRVI.

El periodo de seguimiento en nuestro estudio, más allá de los 5 años, supone uno de

los más prolongados publicados hasta la fecha en cuanto al análisis del fenómeno del RRVI en

una población de MCD determinada genéticamente, ya que en la mayor parte de trabajos fue

menor de 3 años (85,86). El seguimiento a largo plazo cuando se explora el RRVI es de vital

importancia puesto que permite detectar a los pacientes que presentan un RRVI más tardío (el

RRVI puede tener lugar hasta 2 años tras el diagnóstico) y a aquellos que presentan un

deterioro posterior de la FEVI tras una recuperación inicial, que según distintos trabajos

suponen un 30-40% de los casos(177,178). Hay que señalar que en nuestro trabajo un 18% de

los pacientes que remodelaron en el seguimiento intermedio (mediana de 14 meses)

deterioraron la FEVI siendo esta <50% en el último seguimiento. Esto pone de manifiesto la

importancia de un seguimiento continuado de los pacientes con FEVI normalizada con

Discusión

149

identificación de factores que puedan propiciar un empeoramiento y la pertinencia de un

tratamiento médico ininterrumpido.

En cuanto a las diferencias observadas en nuestro trabajo entre el grupo que remodeló

y el que no remodeló en el seguimiento destaca que en el primero, los pacientes tuvieron una

forma de presentación más grave con una elevada proporción de ingresos por IC, una peor

clase funcional y ,curiosamente, una FEVI basal menor. Este último hallazgo también fue

descrito por Merlo et al. (44)en su trabajo sobre la prevalencia de RRVI y pronóstico en

pacientes con MCD idiopática. Se podría pensar que los pacientes con RRVI ingresados por IC

al diagnóstico y con peor clase funcional hubieran recibido un tratamiento médico más

optimizado que el grupo sin remodelado, lo que podría explicar en parte estos resultados. El

tratamiento que más se ha relacionado con el RRVI y la mejoría pronóstica de pacientes con

MCD es la administración de fármacos betabloqueantes (249–252)siendo esta evidencia

menor para los IECAs/ARAII(253). No hubo diferencias significativas entre los grupos en

función del remodelado en cuanto a la administración de los fármacos anteriores, pero los

pacientes con RRVI recibieron con más frecuencia ARM y diuréticos en probable relación con el

estatus clínico más severo inicial. Los diuréticos no han demostrado hasta la fecha una mejoría

pronóstica de pacientes con IC y no se han realizado estudios con el objetivo de valorar el RRVI

con dicho tratamiento. Sin embargo los ARM sí han demostrado ser capaces de inducir RRVI

por lo que no podemos descartar que dicha diferencia en la prescripción inicial pueda haber

influido en los resultados observados en cuanto al RRVI (254,255).

Respecto a las dosis de los fármacos empleados, no hubo diferencias en las dosis de los

tratamientos prescritos basalmente ni en el seguimiento intermedio que son los que habrían

tenido un impacto en la consecución o no del RRVI. Curiosamente, se observó que los

pacientes que no remodelaron llevaban dosis más altas de IECAs/ARA II y betabloqueantes que

aquellos que remodelaron (Tabla S3 en anexos).

Por último, el análisis de eventos en función del RRVI concluyó que los pacientes con RRVI

presentaban una mayor supervivencia libre de IC o trasplante cardiaco. Sin embargo, no se

pudieron constatar diferencias significativas entre ambos grupos para el evento combinado de

MSC o arritmias ventriculares mayores ni para el de muerte cardiaca. Estudios anteriores en

pacientes con MCD idiopática, han asociado la existencia de RRVI a mejoría en el pronóstico.

En el estudio de Merlo et al. (44) en pacientes con MCD idiopática si lograron demostrar una

supervivencia libre de MSC o arritmias ventriculares significativamente mayor para el grupo

con RRVI.

Discusión

150

Hay que señalar que el proceso de RRVI es complejo y multifactorial. Cambios

moleculares que implican al transcriptoma, metaboloma y matriz extracelular pueden persistir

pese a la aparición de RRVI implicando un riesgo aumentado de eventos adeversos en el

seguimiento (34). Esto podría explicar la ausencia de diferencias entre ambos grupos en

nuestro estudio en cuanto a supervivencia libre de MSC. Además, subraya la necesidad de

seguimiento estrecho y tratamiento ininterumpido en los pacientes con RRVI inicial.

6.5 Remodelado reverso del ventrículo izquierdo en función del genotipo

La agrupación genética en clusters propuesta en la presente tesis doctoral, puede ser

de utilidad para mejorar la compresión de las correlaciones genotipo-fenotipo, especialmente

para los genotipos menos comunes, y evaluar resultados en el seguimiento como en el caso

del RRVI.

En nuestra cohorte, se demostró de manera global una disminución significativa del

DTDVI y una mejoría de la FEVI en el seguimiento.

Por grupos genéticos, el grupo con mutaciones en TTN presentó con mayor frecuencia RRVI

(63.3%) y tenía una media de FEVI mayor en el último seguimiento en comparación con el

resto de los grupos del estudio. Este hallazgo se ha descrito en trabajos anteriores.

En el estudio de Jansweijer et al. (256) de pacientes con MCD en el que compararon 118

pacientes con mutaciones en TTN, 57 con mutaciones en LMNA y 60 pacientes con estudio

negativo para ambos genes, encontraron un incremento de FEVI>10% del 46,9% en el grupo

de TTN frente al 6,5% de pacientes con mutación en LMNA. Tobita et al.(240) en un trabajo

que analizó la base genética de la MCD y su influencia en el pronóstico y el RRVI encontraron

que 9 pacientes con truncamientos en TTN (81,8%), ninguno de los pacientes con mutaciones

en LMNA y 11 pacientes (40,7%) no portadores de dichas mutaciones presentaron RRVI en el

seguimiento. Dal Ferro et al.(85) mostraron en su estudio sobre la asociación entre el estatus

genético y el RRVI en la MCD que el 58% de los portadores de mutaciones en TTN presentaban

RRVI a los 2 años de seguimiento. En este último trabajo, los portadores de LMNA y de

mutaciones en los genes del citoesqueleto presentaron una menor tasa de RRVI (20 y 12%

respectivamente). En nuestro trabajo el grupo de mutaciones en LMNA y el de mutaciones en

genes desmosómicos son los que presentaron una tasa más baja de RRVI (25% y 23%

respectivamente) con las limitaciones inherentes que supone el pequeño número de pacientes

Discusión

151

con mutaciones en LMNA. El grupo de mutaciones del citoesqueleto mostró una tasa de RRVI

del 30,8% similar al de los genes sarcoméricos, no siendo por tanto el que menos remodeló en

el seguimiento. Cabe destacar que en el estudio citado anteriormente, el 50% de los pacientes

incluidos en el grupo del citoesqueleto portaban una mutación en FLNC, en su mayoría

truncamientos, mientras que en el nuestro sólo el 20% de este grupo presentaba mutaciones

en dicho gen siendo en su mayoría de tipo missense. Este aspecto es relevante puesto que las

mutaciones en FLNC se han asociado a formas agresivas de MCD caracterizadas por fibrosis

extensa del VI, característica que a su vez, se ha relacionado con menores tasas de RRVI en

diversos trabajos (243).

6.6 Análisis de variables asociadas a la presencia de remodelado reverso del

ventrículo izquierdo

Diversos estudios han tratado de determinar los factores asociados a la aparición de

RRVI en poblaciones con MCD de diversas etiologías. Estos trabajos describieron los siguientes

factores: sexo femenino, raza caucásica, HTA, etiología no isquémica, menor duración de los

síntomas de IC, CF de la NYHA menos avanzado, ausencia de BCRIHH, QRS de menor duración,

menores niveles de creatinina sérica, elevación de sodio, menor NTproBNP, mayor FEVI y

menor dilatación del VI basal, menor regurgitación mitral final, menor presión capilar

pulmonar, RTG menos extenso, tratamiento con BB y ausencia de tratamiento con digoxina

(44,243,257–262).

Existe una menor evidencia de los factores asociados a RRVI si nos centramos

exclusivamente en la población de MCD determinada genéticamente. En nuestro trabajo,

paradójicamente, la CF NYHA III-IV al diagnóstico fue el único predictor independiente de RRVI

en el seguimiento. El BCRIHH se ha señalado en varios trabajos como un factor asociado

inversamente con el desarrollo de RRVI, ya que implica un estadío de la patología más

avanzado además del efecto deletéreo que produce la asincronía del VI. En nuestra serie el

BCRIHH no se relacionó en el análisis multivariante con el desarrollo de RRVI, lo que pudo

deberse a que el implante de TRC en 2/3 de los pacientes con dicha alteración de la

conducción, neutralizara los efectos negativos del BRIHH.

Discusión

152

Por último, en nuestra cohorte, ningún grupo genético se asoció de forma significativa

a la aparición de RRVI en el seguimiento. En el estudio de Dal Ferro et al. (85)mencionado

previamente, sólo el grupo de mutaciones en citoesqueleto se asoció significativamente y de

forma inversa al RRVI (OR 0,065; IC 95 0,008-0,535; p=0,011). Como se ha señalado en el

apartado previo, la heterogeneidad y diferente proporción de los genes incluidos en el grupo

de citoesqueleto en ambos trabajos, así como el tipo de mutaciones de dichos genes podrían

justificar las diferencias observadas.

6.7 Análisis de eventos clínicos en el seguimiento

Pese a los avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, las tasas de

mortalidad en la MCD continúan siendo elevadas, entre el 12-20% según diferentes estudios

(181–183,263). En nuestra cohorte, la mortalidad total de los pacientes está en consonancia

con esos datos siendo del 14,5%.

Nuestro trabajo supone uno de los pocos hasta la fecha en que se han comparado los

eventos en el seguimiento de pacientes con MCD con un espectro amplio de mutaciones. La

mayor parte de los estudios disponibles, se han centrado en comparaciones simples de los

genes más frecuentemente identificados, LMNA y TTN, tanto entre sí como frente al estatus de

genotipo negativo.

Nuestro estudio reveló una supervivencia libre de IC significativamente mayor para los

portadores de truncamientos en TTN frente al resto de grupos genéticos. También fue mayor

la supervivencia libre de MSC o equivalente y de muerte cardiaca. Llama la atención que estos

pacientes que inicialmente presentaban un fenotipo severo de la enfermedad como se ha

señalado en apartados anteriores (mayor dilatación y disfunción del VI basal, mayor frecuencia

de presentación como ingreso por IC y CF NYHA más avanzada) fueron los que presentaron en

mayor proporción que el resto RRVI y una FEVI mayor en el último seguimiento (aunque este

grupo genético no resultó predictor independiente de RRVI ni de los eventos en el seguimiento

en nuestro estudio). La consecución de un RRVI en un alto porcentaje de pacientes de este

grupo probablemente explique las diferencias en cuanto a la supervivencia libre de IC, MSC y

muerte cardiaca observadas en comparación con el resto de grupos genéticos. Actualmente

existen datos conflictivos respecto al pronóstico de los pacientes con truncamientos en TTN.

Discusión

153

Mientras que existen estudios que asocian este genotipo a un fenotipo más leve y en

consecuencia un mejor pronóstico frente a otras mutaciones como LMNA(86,240), otros

arrojan datos en la dirección contraria. Tayal et al. (241)encontraron un pronóstico similar en

pacientes con y sin truncamientos en TTN en cuanto al endpoint combinado de muerte

cardiovascular, eventos arrítmicos mayores y eventos mayores relacionados con la IC.

Akinrinade et al. (264)concluyeron en su estudio en una cohorte finesa con MCD que no había

diferencias en cuanto a la aparición de eventos adversos en el seguimiento entre los

portadores de truncamientos en TTN y aquellos con variantes en otros genes incluida la LMNA.

Por último, un estudio reciente sugiere que la MCD secundaria a truncamientos en TTN

tiene un riesgo aumentado de arritmias ventriculares independientemente de otros factores

clínicos (incluida fibrosis medida por RTG en RMC), en comparación con pacientes sin

mutaciones en TTN (se excluyeron del análisis los casos con mutaciones en LMNA)(265).

Teniendo en cuenta todos estos datos no se puede establecer una correlación clara entre los

truncamientos de TTN y los eventos clínicos en el seguimiento, que habrán de establecerse en

estudios multicéntricos que incluyan un número elevado de pacientes con seguimiento a largo

plazo. En contraste con estos datos, existe evidencia acumulada que prueba que las variantes

en LMNA se asocian con un alto riesgo de MSC, trasplante cardiaco, alteraciones de la

conducción y arritmias auriculares y ventriculares (188,233,266). Hay que poner en relieve que

en nuestra cohorte la LMNA tuvo una supervivencia libre de IC que fue significativamente

menor que en el grupo de TTN y citoesqueleto, sin observarse diferencias con el resto de

grupos.

En cuanto a los eventos arrítmicos, se evidenció FA en el seguimiento en el 75% de los

portadores de mutaciones en LMNA y el 31,8% de portadores de TTN. La supervivencia libre de

FA fue significativamente menor sólo para los pacientes con mutaciones en LMNA. La

asociación de mutaciones en este gen con la aparición de FA ha sido ampliamente descrito en

la literatura(86,91,188).

La elevada prevalencia de FA en nuestro estudio entre los portadores de TTN es un hallazgo

que merece una mención especial. Las variantes de tipo truncamiento en TTN se han

asociado recientemente al desarrollo de FA. En 2018 Choi et al.(267) mediante un estudio de

casos y controles observaron una asociación estadísticamente significativa entre variantes

de pérdida de función en TTN y el desarrollo de FA de inicio temprano (definido como

inicio de la FA antes de los 66 años; edad promedio de diagnóstico en el grupo de casos de

48±10,2 años). En este mismo año, Ahlberg et al. (268)estudiaron mediante secuenciación por

exoma 24 familias con al menos tres miembros diagnosticados de FA. En cuatro de estas

Discusión

154

familias se identificaron variantes de tipo truncamiento que cosegregaban con la enfermedad.

Para validar estos hallazgos, los autores estudiaron la presencia de este tipo de variantes en

TTN en un grupo de 399 pacientes con FA de inicio temprano (<40 años) sin factores de

riesgo conocidos para la enfermedad y con ecocardiograma normal. 16 variantes fueron

identificadas en 18 individuos (4,7%). Todas las variantes identificadas se encontraban

en exones constitutivos y se afectaban las dos isoformas cardíacas principales de TTN

(N2BA y N2B). Adicionalmente, en esta publicación también se reportan estudios funcionales

realizados en pez cebra CRISPR/Cas9 modificados portadores de truncamientos en TTN, para

evaluar el efecto de estas variantes en el desarrollo auricular. Los autores observaron una

alteración del ensamblaje del sarcómero tanto en aurículas como en ventrículos, intervalo

PR más largo, y en el pez cebra adulto heterocigoto, un mayor grado de fibrosis en las

aurículas, lo que indica que este tipo de variante en TTN son factores de riesgo importantes

para la FA. Posteriormente, Corden et al. (265) sugirieron la asociación entre variantes

tipo truncamiento en TTN y desarrollo de FA persistente en pacientes portadores de DAI. Un

27% de los individuos con truncamientos en TTN desarrollaron FA en el seguimiento a 6 años

en comparación con el 9% de los individuos sin truncamientos en TTN, una cifra similar a la de

nuestra cohorte.

En nuestro estudio, aunque el grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba

sólo representado por 4 pacientes, se observó también una supervivencia libre de MSC o

arritmias ventriculares mayores y del evento muerte cardiaca que era significativamente

menor comparada con la del resto de grupos genéticos.

Encontramos unos resultados similares a los de LMNA en el grupo de genes

desmosómicos que presentó una supervivencia libre del evento combinado de MSC o

equivalente y del evento muerte cardiaca menor que el grupo de mutaciones en TTN. En la

misma línea de nuestros resultados una publicación reciente de Gigli et al. (239) comparó los

eventos en el seguimiento de 487 pacientes con MCD clasificados en grupos de genes

funcionalmente similares. Encontraron que tanto el grupo de mutaciones en LMNA como el

grupo de mutaciones en genes desmosómicos representaban la fracción de pacientes con MCD

y mayor riesgo de MSC y arritmias ventriculares malignas en el seguimiento, de forma

independiente al valor de la FEVI.

Tras reagrupar en nuestro estudio los clusters genéticos, se constituyó un grupo que

incluyó los genes desmosómicos, LMNA y PLN. La base para incluir este último gen, se apoyó

Discusión

155

en los hallazgos de Van Rijsingen et al.(269) que estudiaron a 403 portadores de la mutación

P14del en PLN, la misma variante que portaban 3 de nuestros pacientes. El 21% de los

individuos del estudio tenía criterios de MCD. A los 42 meses de seguimiento el 19% presentó

MSC, PCR o descarga apropiada del DAI, porcentaje que se incrementó al 39% en el subgrupo

con FEVI <45%. Con esta nueva clasificación, encontramos que este grupo presentaba una

supervivencia libre de MSC o arritmias ventriculares mayores significativamente menor que el

grupo de mutaciones en genes sarcoméricos (incluyendo TTN) y el grupo de mutaciones de

genes del citoesqueleto y otras. Además, este grupo combinado de genes desmosómicos,

LMNA y PLN resultó predictor independiente de MSC y arritmias ventriculares mayores en el

seguimiento asociándose a un aumento de riesgo del evento combinado de casi 6 veces.

La FEVI basal también se asoció de forma inversa en nuestro estudio a la aparición de

eventos arrítmicos en el seguimiento. Este hecho es ampliamente conocido por lo que se han

establecido los algoritmos de tratamiento con DAI en base al criterio de FEVI severamente

deprimida. Sin embargo, la estratificación del riesgo arrítmico en pacientes con MCD y

disminución leve o moderada de la FEVI supone un reto actualmente ya que estos pacientes

no están exentos de sufrir arritmias ventriculares (239) .

Las guías de práctica clínica actuales de IC carecen de sensibilidad y especificidad a la hora de

seleccionar pacientes con MCD que se beneficien del implante de un DAI en prevención

primaria. Se requiere un abordaje más preciso y personalizado de estos pacientes con el

objetivo de mejorar los resultados en el seguimiento y cumplir el criterio de coste-efectividad.

La incorporación de métodos que identifiquen pacientes con un riesgo particularmente

alto de muerte por causas no arrítmicas (progresión de IC) que es poco probable que se

beneficien del implante de un dispositivo formará una parte importante de este proceso de

selección. Existe una evidencia creciente de que otras características distintas a la FEVI podrían

ser empleadas para identificar aquellos pacientes que presentan un riesgo mayor de MSC. En

nuestro estudio el genotipo tuvo un impacto claro en la aparición de MSC o arritmias

ventriculares en el seguimiento. Hasta el momento, sólo las mutaciones en LMNA cuentan con

unas indicaciones claras de implante de DAI en las guías de práctica clínica sobre MSC y

arritmias ventriculares en función de unos factores de riesgo concretos(187). Probablemente y

a medida que vaya creciendo la evidencia científica con la velocidad de expansión actual de las

técnicas de NGS con la descripción de nuevas variantes y la mejor caracterización de las ya

conocidas, se puedan ampliar las recomendaciones de las guías de práctica clínica actuales e

incluir otros genes que se han asociado a un elevado riesgo arrítmico en varios estudios,

incluido el nuestro, como son los genes desmosómicos o PLN, que producen un fenotipo de

Discusión

156

arritmogénica izquierda similar a LMNA. Por otro lado, dado que la base de la arritmogénesis

ventricular en la MCD es multifactorial, un modelo multiparamétrico que incluya la

información genética, la RMC, biomarcadores o la evaluación de la disfunción autonómica

mediante técnicas de medicina nuclear, podría ser de utilidad para mejorar la estratificación

de riesgo de estos pacientes.

6.8 Caracterización de la mutación en JPH2

Los primeros estudios que asociaron mutaciones en JPH2 con enfermedad en humanos

identificaron tres mutaciones de tipo missense en 388 pacientes no relacionados con MCH no

portadores de otras mutaciones sarcoméricas causales (126). Posteriormente otros estudios

han apoyado dicha asociación, pero en familias pequeñas con estudios de cosegregación no

siempre disponibles(125). En el momento de la investigación por parte de nuestro grupo, las

mutaciones del gen JPH2 como causa de desarrollo de MCD no habían sido descritas en la

literatura. Sólo estudios preclínicos en modelos murinos en los que se redujo el nivel de JPH2

mediante el empleo de ARN de interferencia, habían demostrado un desarrollo rápido de IC

sistólica con volúmenes ventriculares altos en ecocardiograma y elevada tasa de

mortalidad(270)

En este estudio se describe una nueva mutación en JPH2 que sugiere por primera vez

que las mutaciones en este gen pueden causar MCD.

La mutación p.Glu85Lys en JPH2 afecta a un aminoácido altamente conservado que se localiza

en el denominado dominio MORN4 (nexo de ocupación y reconocimiento de membrana.

aminoácidos 82-104) que pertenecen a la región larga citoplasmática del extremo N-terminal

de la junctofilina-2 que se une al túbulo T del sarcolema (invaginaciones de la membrana

plasmática). Hasta la fecha, se desconoce la función exacta de este dominio pero su alta

conservación entre isoformas y especies y su anclaje a la membrana plasmática sugieren que

estos dominios resultan esenciales para la función de la proteína y juegan un papel crítico en el

mantenimiento de la homeostasis del calcio en el cardiomiocito. Algunos autores han señalado

los mecanismos por los cuales las mutaciones en JPH2 que afectan al complejo de unión de la

membrana plasmática, podrían tener un papel en la liberación de calcio por el retículo

sarcoplásmico, lo que sugiere su implicación en el proceso de acoplamiento excitación-

contracción(123,126).

Discusión

157

Hay que señalar que en nuestro estudio, ninguno de los 3 portadores de la mutación

p.Glu85Lys en JPH2 que desarrolló disfunción sistólica severa del ventrículo izquierdo (uno de

los cuales precisó trasplante cardiaco) presentó arritmias auriculares o ventriculares relevantes

en el seguimiento. A este respecto, Beavers et al.(271) ha sugerido en un trabajo con modelos

murinos que expresaban la mutación E169K asociada a MCH un nuevo mecanismo por el cual

una reducción de la estabilización del canal de la rianodina (RyR2) mediado por JPH2 (debido a

pérdida de la función de la proteína o reducción del ratio JPH2:RyR2) puede producir fugas de

calcio del retículo sarcoplásmico y fibrilación auricular en este contexto.

Otra característica reseñable del fenotipo de la familia fue la presencia de alteraciones

de la conducción así como diferentes grados de bloqueo auriculoventricular que precisaron

implante de MCP en dos de los afectados. Se han descrito mutaciones de tipo missense en

JPH2 asociadas a MCH y trastornos de la conducción, en concreto, BAV de 3º grado. Sin

embargo, se trata de familias pequeñas y el mecanismo concreto de estas alteraciones no se

ha aclarado completamente (272). Recientemente, se ha identificado un truncamiento en

homocigosis en JPH2 (p.E641*) en un niño de 4 años que presentaba una disfunción sistólica

severa del VI con debut a los 20 meses. Se describe también un ECG llamativo caracterizado

por prolongación del intervalo PR y trastorno de la conducción intraventricular(273).

Respecto al fenotipo de NCVI observado en algunos miembros de la familia, se trata de un

hallazgo novedoso no descrito en publicaciones previas asociado a esta variante.

La información relativa a la descripción del fenotipo de MCD asociado a mutaciones en JPH2

continua siendo muy escasa. Nuestro trabajo, además de ser el primero en poner de

manifiesto dicha asociación, ha contribuido a la caracterización del fenotipo y la evolución

clínica de los portadores de la mutación, siendo la familia más grande con cosegregación

demostrada publicada hasta la fecha. Los estudios familiares y la caracterización de nuevas

mutaciones resulta de vital importancia y tiene importantes implicaciones clínicas. En este

caso concreto, se decidió implantar un DAI-TRC al probando con disfunción sistólica severa

ante la aparición de BAV completo, observándose en la evolución posterior mejoría

significativa de la FEVI con la TRC hasta valores fuera de indicación de implante de DAI (FEVI

48%). Esto unido a la escasa evidencia de eventos arrítmicos en los pacientes portadores de

esta mutación, de confirmarse en estudios más amplio, podría haber conducido a un manejo

distinto evitando el implante del DAI en un primer momento con el ahorro de costes y

complicaciones asociadas a este dispositivo.

Discusión

158

Por último, hay que destacar la importancia del estudio familiar en la confirmación de

la patogenicidad de variantes que inicialmente se consideran de significado incierto. Esto

queda ilustrado de manera completa en este trabajo. La evaluación pormenorizada de los

miembros de la familia permitió por un lado confirmar la patogenicidad de la

variantep.Glu85Lysen JPH2. y por otro lado descartar la variantep.Asn1474Lys en el gen SCN5A

como causante del fenotipo de la familia. ya que no cosegregó con la enfermedad.

6.9 Caracterización de la mutación en FHL1

La detección de la mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 en el probando llevó a

reconsiderar el fenotipo de la familia más allá de la afectación exclusivamente cardiaca. El

hallazgo de los síntomas de la afectación musculoesquelética condujo finalmente al

diagnóstico de EDMD. Los estudios de patogenicidad fueron concluyentes, tanto los del

análisis in silico como los de segregación. Se han descrito otras dos mutaciones de cambio de

sentido. Cys276Ser y Cys276Tyr, que afectan a la cuarta cisteína del mismo dominio que la

identificada en este trabajo. Estos casos mostraron MCH aislada y EDMD respectivamente. La

miocardiopatía asociada con la mutación p.Cys255Ser hallada en nuestra familia, a pesar de

expresarse como una MCH leve no obstructiva, se asoció a mal pronóstico tanto por IC precoz

como por los eventos arrítmicos. Hay que destacar que la MSC fue la forma de presentación en

el probando, un varón asintomático de 32 años con un grosor septal de sólo16 mm. También

hay que remarcar la progresión rápida de la insuficiencia cardiaca tanto diastólica como

sistólica que hizo necesario el trasplante cardiaco en dos de los varones afectados. La FA de

inicio precoz fue una consecuencia tanto de la disfunción diastólica severa de inicio temprano

que presentaban los afectados, como de la dilatación de la aurícula izquierda secundaria a la

misma. Los hallazgos histopatológicos del corazón explantado revelaron características

inesperadas de una miocardiopatía no clasificable con afectación biventricular caracterizada

por hipertrabeculación prominente, fibrosis extensa e infiltración adiposa. Aunque existe algún

artículo reciente en el que se han descrito pacientes con mutaciones en FHL-1 y fenotipo

caracterizado por miopatía y MCH asociada a hipertrabeculación (274), hasta donde sabemos,

el presente trabajo es el primero en ofrecer datos anatomopatológicos de un corazón

explantado procedente de una familia con EDMD debida a una mutación en FHL1. Por lo tanto,

nuestra familia representa el primer caso en la literatura en el que se describe una afectación

cardiaca mixta en forma de miocardiopatía arritmogénica y miocardiopatía no compactada del

Discusión

159

VI asociada a EDMD, en vez de en forma de MCH clásica o MCD. Al igual que ocurre con otras

miocardiopatías. la no compactación del VI parece ser un marcador de enfermedad y puede

evidenciarse en pacientes con formas leves (275). Las mujeres también pueden estar afectadas

en los casos de herencia ligada al X como sucede en esta familia, con frecuencia con un mejor

pronóstico o un inicio más tardío de la enfermedad.Hay que destacar el hecho de que todos los

afectados tuvieran un intervalo QTc prolongado (>460 ms), siendo en uno de ellos

significativamente prolongado. Trabajos previos han demostrado que FHL1 modula la actividad

del canal de potasio KCNA5 en la aurícula, alterando la activación e inactivación del mismo

(276,277). La mutación en FHL1 podría causar una canalopatía que indujera una prolongación

del potencial de acción favoreciendo la aparición de postpotenciales y complejos prematuros

auriculares que podrían explicar la aparición temprana de FA en esta familia. Al contrario que

en la EDMD causada por la mutación del gen de la emerina, en nuestra familia no fue

frecuente el hallazgo de bloqueos auriculoventriculares(129,278). La afectación neuromuscular

de la familia se correspondía por completo con la descrita para EDMD relacionada con la

mutación en FHL 1(279).Otro hallazgo inesperado fue la trombopenia persistente en los

varones afectados. Se ha sugerido recientemente que existe una función plaquetaria alterada y

un aumento en la generación de trombina en las laminopatías (280). Sin embargo, no se ha

explorado hasta la fecha el efecto de las mutaciones en FHL1 en la función plaquetaria. Es

importante aclarar que los pacientes trombopénicos no presentaron complicaciones

hemorrágicas ni trombóticas en el seguimiento. Se han descrito en la literatura algunos casos

de eventos embólicos cerebrales o periféricos en pacientes con EDMD(281).

LIMITACIONES

Limitaciones

163

La primera limitación de este trabajo es que se trata de un estudio retrospectivo y unicéntrico.

Otra limitación consecuencia del tipo de estudio es que se basa en información obtenida en la

práctica clínica real por lo que los datos que no fueron recogidos de manera sistemática en

todos los pacientes no pudieron ser utilizados en el análisis. Así, algunos datos que podrían

haber sido relevantes como por ejemplo los volúmenes ventriculares o la función diastólica del

VI no pudieron ser analizados ya que estaban disponibles en una baja proporción de los

individuos.

Otras limitaciones a señalar son los seguimientos heterogéneos de los pacientes dado el

diseño del estudio.

En este estudio, el grupo de pacientes con mutaciones en LMNA estaba poco representado, lo

que podría haber influido en las observaciones realizadas.

Aunque la recogida de los datos clínicos sí fue llevada a cabo por un único profesional, los

estudios ecocardiográficos fueron realizados por ecocardiografistas diferentes, por lo que

aunque estos datos fueron analizados por profesionales con una amplia experiencia, no se

puede descartar la existencia de diferencias interobservador.

CONCLUSIONES

Conclusiones

167

1. El espectro genético de la MCD en nuestro medio es heterogéneo e involucra múltiples

genes, siendo los más frecuentes los sarcoméricos motores.

2. La tecnología NGS unida a una evaluación familiar detallada permiten la identificación

de la mutación causal en el 68% de los casos de MCD en nuestro medio.

3. Las características clínicas de los pacientes con MCD determinada genéticamente en

nuestro medio incluyen: mayor prevalencia de varones, edad en torno a los 45 años,

escasa comorbilidad, baja prevalencia de fibrilación auricular, baja prevalencia de

arritmias ventriculares, baja prevalencia de alteraciones de la conducción y escaso

porcentaje de afectación neuromuscular.

4. El 37,9% de pacientes con MCD determinada genéticamente, presenta remodelado

reverso del ventrículo izquierdo en el seguimiento bajo tratamiento médico óptimo.

5. El genotipo no se asoció significativamente a la aparición de remodelado reverso del

ventrículo izquierdo en el seguimiento.

6. Las mutaciones en TTN se asociaron a un fenotipo de afectación más severa basal pero

con elevada proporción de pacientes con RRVI y mayor supervivencia libre de muerte,

trasplante e ingresos por insuficiencia cardiaca que el resto de grupos genéticos.

7. La agrupación de genes desmosómicos, LMNA y PLN se asoció significativamente a

una menor supervivencia libre de muerte súbita cardiaca, parada cardiaca recuperada,

taquicardia ventricular sostenida y descarga apropiada del DAI, con un aumento del

riesgo del evento combinado de casi 6 veces.

8. La mutación p. Glu85Lys en JPH2 supone la primera descripción de una mutación en

este gen asociada a MCD. El fenotipo se caracteriza por una MCD asociada a

hipertrabeculación, alteraciones de la conducción frecuentes y escasa prevalencia de

arritmias auriculares y ventriculares.

Conclusiones

168

9. La mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 causa una miocardiopatía no clasificable

caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda leve no obstructiva y no

compactación del ventrículo izquierdo que coexiste con la afectación

musculoesquelética típica de EDMD. La miocardiopatía por FHL1 muestra además

características histopatológicas de miocardiopatía arritmogénica biventricular, El

pronóstico es malo, con disfunción sistólica y arritmias que con frecuencia requieren

implante de DAI y trasplante a edad temprana. La presencia de trombopenia y

elevación de CK asociadas a miocardiopatía con herencia ligada al X debería suscitar la

sospecha de la existencia de una mutación en FHL1.

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195

ANEXOS

198

Gen Código mutación Efecto a

nivel proteico

Publicada Presente

en controles

MAF (%) Conservación Predictor

SIFT(score)

Predictor Polyphen- 2

(score)

Predictor Mutation

Taster(score) Tipo mutación Cosegregación

Clasificación variante

LDB3 NM_001080114.1:

c.349G>A D117N Si Si 0.005 Baja

Tolerada (0.33)

Benigna (0.053) Polimorfismo

(0.99) Missense Confirmada Patogénica

RBM20 NM_001134363.1:c

.1907G>A R636H Si No - Alta

Patogénica (0)

Probable Patogenica

(0.99)

Patogénica (0.99)

Missense Confirmada Patogénica

MYH7

NM_000257.3:c.756T>G

Phe252Leu No No - Media

Patogénica (0)

Posibl. Patogenica

(0.57)

Patogenica

(1) Missense Confirmada Patogénica

LAMA2 NM_000426.3:c.46

6C>T Arg156Cys No Si - Baja

Patogénica

(0)

Probable Patogenica

(1)

Patogenica (1)


PLN c.40_42delAGA Arg14del Si - -

- - Patogenica

(1) Deleción Confirmada Patogénica

MYBPC3 NM_000256.3: c.2308+1G>A

- Si No - - - - Patogenica

(1)

Potencial alteración

splicing Confirmada Patogénica

TTN NM_003319.4:c.599

00delC Pro19967Le

ufs* No No - - - -

Patogenica

(1) Truncamiento Confirmada Patogénica

DSP NM_004415:

c.5318_5318delT L1773Yfs*7 No No -

-

- -

Patogénica (1)

Truncamiento Confirmada Patogénica

BAG3 NM_004281.3:c.162

6delA Glu543Lysfs*

23 No No - - - -

Patogénica

(1) Truncamiento Confirmada Patogenica

FLNC

NM_001458.4:c.5398G>T

Gly1800* No

No

-

-

Perjudicial

(0.001)

-

Patogénica (1)


Tabla S1. Variantes genéticas inicialmente clasificadas como mutaciones patogénicas

199

TNNT2

NM_001001430.2:c.391C>T

Arg131Trp Si No - Elevada

Perjudicial

(0)

Probable. Patogénica

(0.99)

Patogénica

(1) Missense

No demostrada

Patogénica

DMD NM_004006.2: c.6439_6912del

DelExon45-47

Si No - - - - Patogénica

(1) Deleción Confirmada Patogénica

TPM1 NM_001018005.1:c.1

39C>A Gln47Lys No No -

Moderada

- -

Patogénica (1)

Missense No

demostrada Patogénica

DMD NM_004006.2:c.66

15_6912dup DupExon46

-47 Si No - - - -

Patogénica

(1) Duplicación

No demostrada

Patogénica

TTN

NM_003319.4:c.77887_77890delACGT

Thr25963Trpfs*3

No No - - - -

Patogénica (1)

Truncamiento No


LMNA NM_170707.3:c.112

9C>T Arg377Cys Si No - Elevada

Patogénica (0)

Probable Patogenica (1)

Patogénica

(1) Missense

No demostrada

Patogénica

RBM20 NM_001134363.1:c.

279delA

Gln93Hisfs*1

1

No No - - - -

Patogénica (1)

Truncamiento No


DSP NM_004415.2:c.1352

G>A

Arg451His

No No - Elevada

Patogénica (0)


Patogénica

(1) Missense

No demostrada

Patogénica

TTN

NM_003319.4:c.65178_65184delTGAATT

C

Glu21727Metfs*37

No No - - - -

Patogénica (1)

Truncamiento No


MYH7

NM_000257.3:c.4142A>C

Gln1381Pro No No - Elevada Patogénica

(0) Probable

Patogenica (1) Patogenica

(1)

Missense No


BAG3 NM_004281.3:c.69

3delG His232Thrfs

*75 No No -

Elevada

- - Patogenica

(1) Truncamiento

No demostrada

Patogénica

200

FLNC

NM_001458.4:c.2404G>A

Gly802Ser No

Si

<0.01 Elevada

Patogénica (0)


Patogenica

(1)

Missense

No demostrada

Patogénica

RBM20 NM_001134363.2:c.

522delC

Ser175Alafs*

10

No

No

- - - -

Patogénica (1)

Truncamiento No


DSP

NM_004415.2:c.2422C>A

Arg808Ser No No - Elevada

Tolerada (0.18)

Posible Patogenica

(0.69)

Patogenica

(0.99)

Missense

Confirmada Patogénica

FLNC NM_001458.4:c.428

8G>A Gly1430Arg No No - Elevada

Patogénica

(0.04)


Patogenica

(1)

Missense

Confirmada Patogénica

DMD NM_004006.2:

DelExon48-50

- - - - - - - Deleción No


BAG3

NM_004281.3:c.394C>T

Gln132* No No - - - -

Patogenica (1)

Truncamiento No


LMNA

NM_170707.3:c.1330G>T

Glu444* No No - -

Perjudicial (0.01)

-

Patogenica (1)

Truncamiento No


TPM1 NM_001018005.1:c.

337C>G Leu113Val No No - Elevada

Perjudicial

(0)

Posible. Perjudicial

(0.65)

Patogénica


DSP NM_004415.2:c.1339

C>T Q447* No No -

-

Perjudicial (0.01)

Patogenica (1)


MIB1 NM_020774.3:c.282

7G>T Val943Phe

Si

Si

0.02 Elevada Tolerada

(0.12) Benigna (0.16)

Patogénica (1)


DMD NM_004006.2: DelExon8-30 - - - - - - Patogénica

(1) Deleción

No demostrada

Patogénica

201

TTN NM_003319.4:c.577

27C>T Gln19243* No No - - - -

Patogénica (1)


FLNC NM_001458.4:c.539

8G>T Gly1800* No No - -

Perjudicial (0.01)

- Patogenica

(1) Truncamiento

No demostrada

Patogénica

DMD

c.4072-1G>A

- - - - - - - - Potencial alteración


MYBPC3 NM_000256.3:

c.977G>A R326Q Si Si 0.002

Patogenica

(0.919) Missense

No demostrada

Patogénica

TTN

NM_003319.4:c.59845C>T

Arg19949* Si Si <0.01 -

Perjudicial (0.01)

-

Patogenica (1)

Truncamiento No demostrada Patogénica

TTN NM_003319.4:c.439

51_43961delG GTGATGTCAT

Gly14651Hi

sfs*6 No No - - - -

Patogénica (1)


MYBPC3 NM_000256.3:c.2308

+1G>A - Si No - - - -

Patogénica

(1)


splicing

No demostrada

Patogénica

MYH7 NM_000257.3:c.414

2A>C Gln1381Pro No No - Elevada - -

Patogénica (0.99)

Missense No


DMD

NM_004006.2:c.5154+19A>C

- No No - - - - - Potencial alteración

splicing

No demostrada

Patogénica

DMD

NM_004006.2:c.332

2_4233+6131del

Val1108_Gln1411del

No No - - - - - Deleción Confirmada Patogénica

TTN

NM_003319.4:c.458

6_4590delTGAAA

Met1529Serf

s*6 No Si <0.001 - - -

Patogénica

(1) Truncamiento No demostrada Patogénica

LMNA NM_170707.3:c.481

G>A Glu161Lys Si

No

- Elevada

Perjudicial

(0.02)

Benigna (0.329)-

Patogénica

(1)

Mutación missense

No demostrada

Patogénica

202

TTN

NM_003319.4:c.47136_50434delinsGCCTGCCGAGAAGATGTTGGCCATTATGTGGTTAAACTGACTAACTCAGCTGGTGAAGCTATTGAAACCCTTAATGTTAT

CGCA

Asp15712Glufs*14

No No - - - -

Patogénica (1)

Truncamiento No


TNNT2 NM_001276345.2:

c.518G>A Arg173Gln Si

No

- Elevada

Perjudicial

(0.02)


(0.89)

Patogénica


RBM20 NM_001134363.2:c.1

900C>T Arg634Trp No No - Elevada - -

Patogénica (1)

Missense No


TTN

NM_003319.4:c.80383C>T

Gln26795* Si Si <0.01 - - - Patogénica

(1) Truncamiento

No demostrada

Patogénica

MYH7

NM_000257.3:c.4300C>T

Arg1434Cys Si No - - - - Patogénica

(1) Missense Confirmada Patogénica

MYBPC3

NM_000256.3:c.2670_2671insG

Arg891Alafs*160

No No - - - - Patogénica

(1) Truncamiento

No demostrada

Patogénica

TTN NM_003319.4:c.77886_77890delAACGTi

nsC

Thr25963Trp

fs*3

No No - - - -

Patogénica (1)

Deleción Confirmada Patogénica

TTN

NM_003319.4:

c.23997_23998insT

Lys8000* - - - - - - Patogénica


TNNT2 NM_001276345.2:c.

443A>G

Arg148Trp Si

No

- - - - Patogénica


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/180553/




203

DSP

NM_004415.2:c.2631-1G>A

- No No - - - - -


splicing

No demostrada

Patogénica

LMNA NM_170707.4(LMNA

):c.80C>T T27I Si

No

- - - -

Patogénica (0.99)


BAG3

NM_004281.3:c.1626delA

Glu543Lysfs*23

No No - - - - Patogénica


TTN

NM_003319.4:c.46451C>G

Ser15484* - - - - - - Patogénica


TNNT2

NM_001001430.2:c.517C>T

Arg173Trp Si No - Moderada

Perjudicial (0)


(1)

Patogénica

(1) Missense

No demostrada

Patogénica

204

Gen Código mutación Efecto a nivel

proteico Publicada

Presente en

controles MAF (%) Conservación

Predictor SIFT(score)

Predictor Polyphen- 2

(score)

Predictor Mutation

Taster(score) Tipo mutación Cosegregación

Clasificación variante

CACNA1H NM_021098.3:c.3175

G>T A1059S Si Si 0.0033 Baja

Tolerada (0.16)


(0.89) Missense No demostrada VSI

CACNA1H NM_021098.3:

c.4817C>T T1606M Si Si 0.002 Baja

Tolerada (0.11)



CAVIN4 NM_001018116.2:c.1

61T>G Ile54Arg No No - Moderada Perjudicial(0)

Posible Perjudicial (0.55)

Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI

CSRP3 NM_003476.4:c.10T>

C Trp4Arg Si No 1.1% Moderada

Perjudicial (0.02)

Posib. Perjudicial(0.66)

Patogénica (1) Missense No demostrada VSI

DMD NM_004006.2:c.1081

5A>C Lys3605Asn No Si <0.01 Elevada

Tolerada (0.48)

Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI

DSP NM_004415.3:c.8390

T>C Ile2797Thr Si Si <0.01 Elevada - - Patogenica(0.93) Missense No demostrada VSI

DSP NM_004415.3:c.1140

+6T>C - Si Si 0.02 - - - -


splicing No demostrada VSI

DSP NM_004415.2:c.5513

G>A Arg1838His Si Si 0.01 Elevada - - Patogénica(0.91) Missense No demostrada VSI

DSP NM_004415.3:c.1660

A>G Met554Val No Si 0.01 Elevada - - Patogénica(0.98) Missense No demostrada VSI

DSP NM_004415.2:c.6718

C>G Gln2240Glu No Si 0.01 Elevada

Tolerada (0.59)



FHOD3 NM_001281740.1:c.3

857G>C Gly1286Ala No No - Elevada - - - Missense No demostrada VSI

FHOD3 NM_001281740.1:c.1

701C>A Phe567Leu No Si - - - - Patogénica(1) Missense No demostrada VSI

FLNC NM_001458.4:c.8160

C>G Phe2720Leu No No - Elevada

Patogénica (0.05)

Prob. Patogénica Probable

Patogénica Missense No demostrada VSI

FLNC NM_001458.4:c.6097

G>T Val2033Leu No No - - - - Patogenica(1) Missense No demostrada VSI

Tabla S2. Variantes genéticas inicialmente clasificadas como de significado incierto

205

FLNC NM_001458.4:c.5426

C>T Thr1809Me No Si <0.01 Elevada

Perjudicial(0.02)

Prob. Prejudicial (0.94)

Patogenica(1) Missense No demostrada VSI

GATA4 NM_002052.3:c.302C

>T Pro101Leu No No - Media

Patogénica(0.01)

Prob.Patogenica(1) Probable causal


HCN4 NM_005477.2:c.3506

G>T Gly1169Val No No - - - - Patogénica (0.99) Missense No demostrada VSI

JPH2 NM_020433.4:c.572C

>G Pro191Arg Si Si < 0.001 Moderada

Tolerada (0.26)



JPH2 NM_020433.4:c.253G

>A Glu85Lys No No - -

Perjudicial (0)

Prob. Perjudicial (0.99)-

Patogénica(0.99) Missense Confirmada Patogénica

JUP NM_002230.4:

c.56C>T Thr19Ile Si No - Elevada

Perjudicial (0.01)

Benigna (0.08) Patogénica (0.92) Missense No demostrada VSI

JUP NM_021991.2:c.959G

>A Arg320His No No - Elevada

Perjudicial (0.01)

Prob. Perjudicial (0.95)

Patogénica (1) Missense No demostrada VSI

LAMA 4 NM_001105206.2:c.1

843G>A Gly615Arg No Si 0.01 Elevada

Perjudicial (0)


Patogénica (1) Mutación missense

No demostrada VSI

LAMA2 NM_000426.3:c.8809

A>G Asn2937Asp No No - Moderada - - Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI

LDB3 NM_007078.2:c.1050

_1051insTCCACC Thr350_Thr351

insSerThr No No - - - - -

Inserción(in-frame)

No demostrada VSI

MYBPC3 NM_000256.3: c.2308+1G>A

- Si No - - - - Patogénica(1) Alteración


MYBPC3 NM_000256.3:c.2670

_2671insG Arg891Alafs*1

60 Si No - - - - Patogénica (1) Truncamiento Confirmada Patogenica

MYBPC3 NM_000256.3:c.1685

C>T Ala562Val No No - Alta

Perjudicial (0.04)



206

MYBPC3 NM_000256.3:c.649A

>G Ser217Gly Si Si 0.11 Moderada

Perjudicial(0.02)

Posib.Perjudicial (0.9)


MYH7 NM_000257.3: c.2162+17A>C

- No No - Elevada Tolerada

(0.10) Benigna (0.147)

Polimorfismo (0.99)



MYH7 NM_000257.3:c.166G

>A Gly56Ser No Si - Moderada - - Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI

MYH7 NM_000257.3:c.4377

G>T Lys1459Asn Si Si 0.01 . Patogénica Prob. Probable Missense No demostrada VSI

MYOM1 NM_003803.3:c.3886

C>T Arg1296* No Si <0.01 - - - Patogénica(1) Truncamiento No demostrada VSI

MYOM1 NM_003803.3:c.5005

_5006insGT Glu1669Glyfs*

11 No Si <0.01 - - - Patogenica(1) Truncamiento No demostrada VSI

MYOM1 NM_003803.3:c.3886

C>T Arg1296* No Si <0.01 - - - Patogenica(1) Truncamiento No demostrada VSI

MYOM1 NM_003803.3:c.430C

>A Arg144Ser No No - Moderada

Tolerada (0.26)


OBSCN NM_001098623.2:c.7

889C>T Ser2630Phe No No - Moderada - - Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI

PDRM16 NM_022114.3:c.388C

>G Gln130Glu No Si Elevada - -

Patogénica (0.977)

Missense No demostrada VSI

PKP2 NM_004572.3:c.419C

>T Ser140Phe Si Si 0.23 Moderada

Perjudicial (0.04)

Benigna (0.01) Polimorfismo (1) Missense No demostrada VSI

PKP2 NM_004572.3:

c.236G>A Arg79Glu Si No - Baja

Perjudicial (0.04)


PPP1R13L NM_001142502.1:c.2

072G>A Ser691Asn No Si <0.01 Elevada Perjudicial(0) Benigna(0.11) Patogenica(1) Missense No demostrada VSI

RBM20 NM_001134363.1:c.2

372G>A Arg791Gln No No - Elevada

Tolerada (0.10)

Prob.Patogenica (0.96)

Probable Patogénica(0.99)


RBM20 NM_001134363.1:c.1814C>T

Ala605Val No No - - Tolerada

(0.2) Benigna (0.015) Polimorfismo (1) Missense No demostrada VSI

207

SCN5A NM_198056.2:c.1652

C>T Ala551Val Si Sí 0.011 Elevada - - Polimorfismo Missense No demostrada VSI

SCN5A NM_198056.2:c.2182

G>A Val728Ile Si Si <0.01 Elevada - - Patogénica(0.99) Missense No demostrada VSI

SCN5A NM_198056.2:c.3103

G>C Gly1035Arg No No - Elevada

Perjudicial(0.03)

Prob. Perjudicial(0.93)

Polimorfismo(0.60)


SCN5A NM_198056.2:

c.4422C>G Asn1474Lys No No - Alta-

Perjudicial (0)

Benigna (0.067)- Patogénica(0.98) Missense No demostrada VSI

SCN5A NM_000335.5:c.1859

G>A R620H No No - Moderada

Tolerada (0.17)



SYNE2 NM_015180.4:c.5210

A>G Glu1737Gly No No Elevada

Tolerada (0.33)

Benigna (0.000) Polimorfismo(1) Missense No demostrada VSI

TMEM43 NM_024334.2:c.421_

423delAAG Lys141del No Si <0.01 - - - Patogénica (1)

Deleción (in-frame)

No demostrada VSI

TNNI3K NM_015978.2:c.2349

A>C Gln783His No No - Elevada

Patogénica (0.05)

PosiblePatogenica(0.8)

Patogénica(1) Missense No demostrada VSI

TTN NM_003319.4:c.1708

7-7C>T - No Sí - - - - -


splicing No demostrada

No patogénica

TTN NM_003319.4:c.4459

0G>A Gly14864Arg No No - -

Patogénica(0)

Prob.Patogenica(0.99)

Probable Patogénica(1)

Missense No demostrada No

patogénica

TTN NM_003319.4:c.1708

7-7C>T - No Si 0.01 - - - -


splicing No demostrada

No patogénica

TTN NM_003319.4:c.7247

5C>T Pro24159Ser No No <0.01 - Perjudicial(0) Prob. Perjudicial(1) Patogenica(1) Missense No demostrada

No patogénica

TTN NM_003319.4:c.4609

0G>A Glu15364Lys No Si <0.01 - Perjudicial(0) Prob.Perjudicial(1)

Probable Patogénica(1)


patogénica

208

TTN NM_001256850.1:c.3

4560A>T Lys11520Asn No No Débil - -

Polimorfismo(0.95)


TTN NM_001256850.1:c.2

3644C>T Pro7882Ser No No - - - -

Polimorfismo(0.53)


patogénica

VCL NM_014000.2:c.-

104C>T -104C>T No No - - - - -



VCL NM_014000.3:c.2389

A>G Met797Val No No - Alta

Perjudicial (0)



209

Mejoría FEVI ≥ 10% en el último seguimiento

No (n=90) Si (n=55) Total (n=145) p

Betabloqueantes No

26 28,9% 11 20% 37 25,5%

NS Si 64 71,1% 44 80% 108 74,5%

Dosis bajas 34 37,8% 26 47,3% 60 55,5%

Dosis medias 24 26,7% 14 25,5% 38 35,2% NS

Dosis altas 6 6,7% 4 7,3% 10 9,3%

IECAs/ARAII No

8 8,9% 4 7,3% 12 8,3% NS

Si 82 91,1% 51 92,7% 133 91,7%

Dosis bajas 24 26,7% 17 30,9% 41 28,3%

Dosis medias 35 38,9% 18 32,7% 53 36,6% NS

Dosis altas 23 25,6% 15 27,3% 38 26,2%

ARNI No

89 98,9% 54 98,2% 143 98,6% NS

Si 1 1,1% 1 1,8% 2 1,4%

Dosis bajas 1 100% 0 - 1 50%

Dosis medias 0 - 1 100% 1 50% NS

Dosis altas 0 - 0 - 0 -

ARM No

53 58,9% 26 47,3% 79 54,5% 0,04

Si 37 41,1% 29 52,7% 66 45,5%

Dosis bajas 3 3,3% 0 - 3 2,1%

Dosis medias 31 34,4% 21 38,2% 52 35,9% NS

Dosis altas 3 3,3% 8 14,5% 11 7,6%

Diuréticos No 56 62,2% 25 45,5% 81 55,9% 0.048

Si 34 37,8% 30 54,5% 64 44,1%

Tabla S3. Mejoría aislada de FEVI al final del seguimiento en función de tratamiento médico basal y dosis.

Mejoría FEVI ≥ 10% en el seguimiento intermedio

No Si Total p

Betabloqueantes No 16 20,3% 3 6,5% 19 15,2%

0,04 Si 63 79,7% 43 93,5% 106 84,8%

Dosis bajas 26 41,3% 17 39,5% 43 40,6%

Dosis medias 22 34,9% 16 37,2% 38 35,8% NS

Dosis altas 15 23,8% 10 23,3% 25 23,6%

IECAs/ARAII No

5 6,3% 3 6,5% 8 6,4% NS

Si 74 93,7% 43 93,5% 117 93,6%

Dosis bajas 21 23,3% 12 21,8% 33 28,2%

Dosis medias 25 27,8% 12 21,8% 37 31,6% NS

Dosis altas 28 31,1% 19 34,5% 47 40,2%

ARNI No

78 98,7% 44 97,8% 122 98,4% NS

Si 1 1,3% 1 2,2% 2 1,6%

Dosis bajas 1 100,0% 0 - 1 50,0%

Dosis medias 0 - 0 - 0 - NS

Dosis altas 0 - 1 100,0% 1 50,0%

ARM No

32 40,5% 12 26,1% 44 35,2% NS

Si 47 59,5% 34 73,9% 81 64,8%

Dosis bajas 1 2,1% 1 2,9% 2 2,5%

Dosis medias 42 89,4% 26 76,5% 68 84,0% NS

Dosis altas 4 8,5% 7 20,6% 11 13,6%

Diurético No 52 65,8% 19 41,3% 71 56,8% 0,008

Si 27 34,2% 27 58,7% 54 43,2%

Tabla S4. Mejoría aislada de FEVI al final del seguimiento en función de tratamiento médico intermedio y dosis.

DIFUSIÓN DE RESULTADOS

Difusión de resultados

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1. San Román I, Navarro M, Martínez F, Albert L, Polo L, Guardiola J, et al. Unclassifiable arrhythmic cardiomyopathy associated with Emery-Dreifuss caused by a mutation in FHL1: Unclassifiable arrhythmic cardiomyopathy. Clin Genet. agosto de 2016;90(2):171-6.

2. Sabater-Molina M, Navarro M, García-Molina Sáez E, Garrido I, Pascual-Figal D, González Carrillo J, et al. Mutation in JPH2 cause dilated cardiomyopathy: Letter to the Editor. Clin Genet. noviembre de 2016;90(5):468-9.

3. Sabater-Molina M, Navarro-Peñalver M, Muñoz-Esparza C, Esteban-Gil Á, Santos-Mateo JJ, Gimeno JR. Genetic Factors Involved in Cardiomyopathies and in Cancer. J Clin Med. 2 de junio de 2020;9(6):1702.

Otros artículos publicados en relación con la MCD e IC

4. Navarro-Peñalver M, Perez-Martinez MT, Gómez-Bueno M, García-Pavía P, Lupón-Rosés J, Roig-Minguell E, et al. Testosterone Replacement Therapy in Deficient Patients With Chronic Heart Failure: A Randomized Double-Blind Controlled Pilot Study. J Cardiovasc Pharmacol Ther. noviembre de 2018;23(6):543-50.

5. Navarro-Peñalver M, Mohamed-Salem L, Domínguez F, de Haro-Del Moral FJ, Fernández-Lozano I, Pascual-Figal DA. Inervación simpática cardiaca y terapias apropiadas en pacientes portadores de desfibrilador automático implantado en prevención primaria. Rev Esp Cardiol. febrero de 2019;72(2):180-2.

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