9 Summer School Amrum 2013 TA hand out - sattelduene.de · Komplement Plasmabestandteile (Immunglobuline) Surfactant TA virusinduzierter Schaden Immunpathologie Genetik Qualität

1

TA

ViraleLungenerkrankungen

PD Dr. med.Tobias AnkermannKlinik für Allgemeine Pädiatrie,

Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus [email protected]

TAMizgerd JP (2006) Lung Infection—A Public Health Priority. PLoS Med 3(2): e76. doi:10.1371/journal.pmed.0030076

Erkrankungen von Menschen 2002

disability-adjusted life years

(DALYs)

TAMizgerd JP (2006) Lung Infection—A Public Health Priority. PLoS Med 3(2): e76. doi:10.1371/journal.pmed.0030076

Erkrankungen von Menschen 2002

„Arme“ Länder

„Reiche“ Länder

2

TA

Inzidenz unterer Atemwegsinfektionen 2010(Kinder < 5 Jahren, schwere LTRI)

Nair H et al. (2013) The Lancet Volume 381, Issue 9875: 1380 - 1390

LTRI weltweit Kinder < 5 Jahren 2000: 13.1 x 106 (CI 10.1-19.6)

LTRI weltweit Kinder < 5 Jahren 2010: 19.2 x 106 (CI 15.6-23.8)

11.9 x 106 hospitalisiert62 %

hosp

italis

iert

nich

t hos

pita

lisie

rt

Case fatality ratio2.1 %

0.27 x 106 Todesfälle19 % im Krhs.

7.3 x 106 ambulant38 %

Case fatality ratio15.4 %

1.13 x 106 Todesfälle81.1 % außerhalb Krhs.

Todesfälle LTRI weltweit Kinder < 5 Jahren 2010: 1.4 x 106 (CI 1.2-1.6)

TAGershon AS et al. (2011) Lancet 378: 991-996

COPD AsthmaDiabetes

MammakarzinomHerzinsuffizienz

Lebe

nsze

itris

iko [%

]

Alter [Jahre]

Lebenszeitrisiko häufiger Erkrankungen

TAGershon AS et al. (2011) Lancet 378: 991-996

ProstatakarzinomHerzinsuffizienzCOPD Asthma

Diabetes

Lebe

nsze

itris

iko [%

]

Alter [Jahre]

Lebenszeitrisiko häufiger Erkrankungen♂♀

3

TAmodifiziert nach Baumann U (2011) MoKi 5: 427-433 (Daten aus Monto AS et al. (1974) JAMA 227: 164-169)

Inzidenz respiratorischer Infekte

TA

Inzidenz respiratorischer Infekte pro Jahr

Daten MAS-Studie aus Grüber C et al. (2008) PAI 19: 505-512

Alter [Jahre]

Mittelwert

TA

Atemwegsinfektionen

Acute Respiratory Infections (ARI)

Infektionen der Atemwege Dauer < 30 Tage

Obere Atemwegsinfektionen (URTI)

Untere Atemwegsinfektionen (LRTI)

4.26 x 106 Todesfälle/Jahr durch ARI (98 % LTRI)

WHO (2008) Global Burden of Disease (Update 2004), Genf. WHO (2007) International statistical classification of diseasesand related health problems, 10th edition, Genf.

4

TA

Erreger Nachweise mit m-RT-PCR-ELISAJul. 2008 – Jun. 2009

1692 Proben mit: 1186 (70%) positive Probenca. 14 % Mehrfach-Nachweise

Nicht erfasst werden die kolonisierenden Bakterien wie:H. influenzae, S. pneumoniae et al.

Puppe W, von Bismarck P, Rockahr S, Ankermann T

TA

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Jul 0

2

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03

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3

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5

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09

Ant

eil a

n ge

sam

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hwei

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(%) % RSV

© Copyright by W. Puppe et al. 2008/2009

Epidemische Erreger – Beispiel RSV


TA

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Jul 0

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Jul 0

3

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5

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6

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Jul 0

8

Jan

09

Ant

eil a

n ge

sam

t Nac

hwei

sen

(%) % RV

© Copyright by W. Puppe et al. 2008/2009

Endemische Erreger – Beispiel Rhinoviren


5

TAValkonen H et al. Allergy 64: 1359-1365

Altersverteilung: RSV ↔ andere Viren (< 2.Lj)

TA

Luft 2

Luft = Aerosol

(Aerosol = Gemisch von Teilchen in Gas)

natürliche organische Anteile: Pollen, Pilze, Sporen, Bakterien, Viren

natürliche anorganische Anteile: Staub, Rauch, Seesalz, Wassertröpfchen

vom Menschen eingebrachte Verbrennungsprodukte:Rauch, Asche oder Stäube

vom Menschen eingebrachte Partikel:Nanopartikel u.a.

TA

Deposition von Partikeln in den AtemwegenMechanismen

A: Impaktion > 5 µmA

B: Sedimentation 0.5 - 5 µm

B

C: Diffusion < 0.5 µm

C

6

TAYu et al. (1979) Am Ind Hyg Assoc J 40:999-1005; Dlovich MB (1993) in Middleton et al. (eds.) Allergy 4th ed. St. Louis

Mosby: 712-739

Deposition von Partikeln in den Atemwegen

Ant

eil d

epon

iert

er P

artik

el

Partikelgröße [µm]

Sedimentation Impaktion

Rauch Stäube

BakterienViren

Tabakrauch

Autoabgase

„Smog“ Nebel

PollenPilzsporen

Diffusion

Gesamt Tracheobronchialsystem Lunge

TA

Atemwege

Epithel

Mukoziliäre Clearance/Husten

Submuköse Drüsen

Neutrophiler

Dendritische ZellenErworbene Immunität

Lösliche Faktoren („ASL“)

MakrophageMukus

modifiziert nach Travis SM et al. (2001) Curr Opin Immunol 13: 89-95

Antigenkontakt mit Atemwegsgewebe

Blutgefäße

TA

Abwehrmechanismen der AtemwegeMechanische AbwehrSchutzreflexe (Niesen, Husten, Schlucken), Nasaler Filter, Bronchialer Filter, Zilienfunktion

Lokale AbwehrAntioxidatien, Antiproteasen, Opsonine, IgA, Antimikrobielle Substanzen (Lysozym, Laktoferrin, Defensine, Kollektine(Surfactant), Cathelecidine u.a.)

Angeborene Immunität („innate immunity“)Pattern recognition receptors (Toll-like Rezeptoren u.a.), Lösliche Komponenten (Komplement, Akut-Phase-Proteine),

Zelluläre Elemente (Makrophagen, Neutrophile, NK-Zellen, Epithelzellen)

Erworbene Immunität („adaptive immunity“)Lymphozyten und deren Produkte, Zytokine (z.B. Interleukine, Interferone), Chemokine (z.B. CXCL, XCL, CX3CL, CCL)

Mechanische Abwehr + Lokale Abwehr = „Grenzflächen Abwehr“ /

„ Barrier defense“

7

TAmod nach Meyer KC (2004). In Bitter EE (ed.) Pulmonary biology in health and disease. Springer New York

Obere Atemwege

Verbindungsatemwege

Gasaustauschfläche75-150 m2 beim Erwachsenen

Pulmonale Abwehr: Wo findet was statt?

Befeuchtung, Filtration (Haare)Turbulenzen (Sedimentation, Impaktion, Diffusion)

Zilien, Husten, Niesen, SchluckenBakterielle KolonisationMukusSekretorisches IgA, Muzine, Surfactant

Turbulenzen (Sedimentation, Impaktion, Diffusion)

Zilien, Husten MukusSekretorisches IgA, Muzine, Surfactant

Phagozytose (Makrophagen)OpsonineKomplementPlasmabestandteile (Immunglobuline)Surfactant

TA

virusinduzierter Schaden

Immunpathologie

Genetik

Qualität der ImmunantwortQuantität der Immunantwort

Begrenzung der Viruslast

ImmunologieImmunsuppressionExposition/Naivität

Angeborenes System↓Erworbenes System↓

Virale Faktoren

Physische Faktorenkleiner Körper

kleine AtemwegeFehlbildungen

Mukoziliäre Clearance↓

Tregoning JS and Schwarze J (2010) Clin Microbiol Rev 23: 74-98

Virusinfektion ↔ Krankheit

TATregoning JS and Schwarze J (2010) Clin Microbiol Rev 23: 74-98

Interaktion Virus Epithelzelle 1 (Detektion)

TLR : Toll-like receptorNLRP3 : NOD like rezeptor familiy (pyrin 3)RIG 1 . Retinoic acid-inducable gene 1MDA 5 : Melanoma differentiation gene 5CASP-1 : CaspaseIPS-1 : Adaptor Protein (RIG Familie)

RSV : respiratory syncitial virusRV : rhinovirusIV : influenza virusAV : adenovirusHMPV : humanes Metapneumovirus

8

TATregoning JS and Schwarze J (2010) Clin Microbiol Rev 23: 74-98

Interaktion Virus Epithelzelle 3 (Kinder < 2. Lj)

PRR : pattern recognition receptorIRF : interferon esponse faktorIRF3 : Prozessor Protein Komplex

TAmodifiziert nach Travis SM et al. (2001) Curr Opin Immunol 13: 89-95 und Proud D (2011) Immunol Rev 242: 186-204

Atemwege

Epithel

Basalmembran

Epithel bei Virusinfektion (RV) 1

Blutgefäße

B- und T-Lymphozyten

IL-6, IL-11

GM-CSF, G-CSF

VEGF

Angiogenese ↑

TGF-βFGFEGF

AmphiregulinAktivin A

Matrixproteine

Fibro- Myofibroblasten


Atemwege

Epithel

Basalmembran


Lymphozyten

CCL2CCL3

CXCL10

Monozyten

CCL2CCL3CCL5

DendritischeZellen

CCL20HBD-2

NeutrophileCXLC1CXCL3CXCL5CXCL8

EosinophileCCL3CCL5CCL11CCL24

9


Atemwege

Epithel

Basalmembran


RV induzierte epitheliale Chemokine

Rauch + Rauch + Rauch +

Th1- und NK-Zellen

Antivirale Abwehr↓

Neutrophile

Symptome↑

Neutro-+Eosinophile

Symptome↑

IL-17 +

IL-13 +

TA

Prädisponierende Faktoren für rezidivierende Atemwegsinfektionen

Ankermann T, Schwerk N (2012) Kinder- und Jugendmedizin 2/2012: 1- 5

AtopieZ.n. schweren (unteren) AtemwegsinfektionenFehlbildungen/anatomische BesonderheitenZystische FibroseImmundefizienzZiliendysfunktion (PCD)Chronische Lungenerkrankung des FrühgeborenenGastroösophagealer RefluxNeurologische/neuromuskuläre ErkrankungenVitium cordisTabakrauchexposition (Passivrauchbelastung)

TA

10

TA

Infektionen obere Atemwege (URTI)

Nase/Nasennebenhöhlen: Rhinitis, Sinusitis

Pharynx:Pharyngitis, Stomatitis, Tonsillitis

Larynx: Subglottische Laryngitis („Krupp-Syndrom“, „Pseudo-Krupp“, Croup)

Mittelohr:Otitis media, Mastoiditis („pneumatisches System“)

TA

Infektionen untere Atemwege (LTRI)

Trachea:Tracheitis, Tracheobronchitis

Lungenparenchym: Pneumonie, Bronchiolitis

Mittlere/kleine Bronchien:Bronchitis, Bronchiolitis

Große Bronchien:Bronchitis

TA

Akute untere Atemwegsinfektionen

Bronchiolitis(GB, USA, Australien)

Bronchiolitis(D)

Akute obstruktive Bronchitis

Pneumonie

Obstruktion + +/- + - (+)

Husten + + + +

feinblasige RG

- + - +

Alter < 24. Monate < 24 Monate jedes jedes

Überblähung + + + -

Fieber (> 38,5 °C)

- - - +

11

TA

LRTI – Erreger im Kindesalter

7227Pneumokokken, Rhinoviren, humanes Metapneumovirus, Bocaviren

Pneumonie> 12. Lebensmonat

7733RSV, humanes Metapneumovirus, Pneumokokken

Pneumonie < 12. Lebensmonat

9543RhinovirenAkute obstruktive Bronchitis / Asthma

9541 RSVBronchiolitis

Detektionsratemit mPCR [%]

Koinfektion[%]

HaupterregerErkrankung

mod. nach Jartti T et al. (2013) Paed Resp Rev 14:38-45 und Daten Ankermann T, von Bismarck P, Rockahr S (2013)

TA

Erreger

Elemente der Diagnose einer Infektionskrankheit

Organ

Disposition

Exposition

TA

Erregernachweis im Kindesalter – Material

Atemwegsinfektionen

Sputum ?

Rachenabstrich/Nasenabstrich ?

Nasopharyngealsekret ?

Trachealsekret / Bronchialsekret ?

Blutkultur ?

Serologie ?

Lavage (bronchoalveolär) ?

Punktat / Biopsie ?

12

TA

Mikrobiologische Diagnostik - Wie ?

Erregernachweis nur aus sonst sterilem Areal sicher als kausal anzunehmen (z.B. Liquor, Urin aus Blase)

Nachweis eines kolonisierenden Erregers nicht sicher kausal (z.B. Pneumokokken im Rachenabstrich, Neisseriameningitides im Nasenabstrich)

Erregernachweis mit geeignetem Material in korrekter Technik

TA

Mikrobiologische Diagnostik - Wie ?Erreger, die zellulären Anteil (Flimmerepithel) in Probe benötigen:

Mykoplasmen

Respiratory syncytial virus (RSV)

Influenza A

TA

Bewertung von Serologien I

Titer

Zeit

IgM

IgGInfektion

13

TA

Bewertung von Serologien II

Nur 2 Blutentnahmen beweisen Serokonversion

Titeranstieg um mindestens 2 ½ (- 4) fache des Basistiters

Konversion von IgM zu IgG im Verlauf beweisend

Cave (z.B.!):

EBV-Infektion (B-Zellstimulation)

Pertussis-Serologie bei geimpften Patienten

TAHoeprich PD (1970) Etiologic diagnosis of lower respiratory tract infections. Calif Med:1-8

ARI - Erregernachweis im Kindesalter

Nasopharyngealsekret (tiefer Nasenabstrich)

Nasopharynx (Flimmerepithel)

Rachenabstrich

Oropharynx (Plattenepithel)

Keimzahlen Kolonisatoren:

Nasensekret : 10 – 105 Keime/ml Speichel : 107 – 109 Keime/mlSchleimhaut Mund/Rachen : 107 Keime/ml

TA

Akute obstruktibe Bronchitis

14

TA

Prodromalstadium (Dauer 24-72 Stunden) mit:

Rhinitis, Pharyngitis, Otitis, eventuell Konjunktivitis, eventuell Fieber

Akute Erkrankungsphase:

Hustenexspiratorische Atemgeräusche (Giemen)

eventuell:

Zeichen der Atemnot (Tachypnoe, Nasenflügeln, thorakale Einziehungen)Zeichen der pulmonalen Überblähung (hypersonorer Klopfschall, leise Atemgeräusche, tief stehende Leber)verringerter Nahrungs- und FlüssigkeitsaufnahmeErbrechen

Akute obstruktive Bronchitis – klinisches Bild

Ankermann T, Schwerk N (2012) Kinder- und Jugendmedizin 2/2012: 1-5

TA

Erreger der akuten obstruktiven Bronchiolitis

Rhinoviren (RV)Respiratory-Syncitial-Virus (RSV)AdenovirenHumanes MetapneumovirusInfluenza-A-VirenEnterovirenInfluenza-B-VirenParainfluenza-Viren 1-3 (PV)Bocaviren

(selten: Mycoplasmen, Bordetella pertussis, Streptokokken u.a.)

Ankermann T, Rockahr S, v. Bismarck P, Puppe et al. (2012)

TA

Akute obstruktive Bronchitis - DiagnostikIn Praxis und Notfallambulanz Im KrankenhausImmer:Komplette körperliche UntersuchungZeichen der Atemnot ?Messen der Körpertemperatur

Immer:Komplette körperliche UntersuchungZeichen der Atemnot ?Messen der KörpertemperaturPulsoximetrieVirus Schnellteste (RSV, Influenza)Serumelektrolyte

Eventuell:PulsoximetrieVirus Schnelltest (RSV, Influenza A)

Schwerer Verlauf / Diagnose unklar / spezifische Hinweise:BlutgasanalyseUrinstatusVirus DiagnostikRöntgen-Thorax-Aufnahme


15

TA

Ziele für die Therapie einer Infektionskrankheit

Linderung der subjektiven Symptome

Verkürzung der Krankheitsdauer

Vermeidung von Krankenhausbehandlung

Verringerung von Langzeitfolgen der Erkrankung

Schutz der Umgebung (Hygiene)

TA

1. Instruktion von Eltern und/oder Betreuern

Therapie der akuten obstruktiven Bronchitis 1

Achten auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr (> 75 % des altersentsprechenden Bedarfes; Menge durch Arzt vorgeben)

Nahrung und Flüssigkeit häufig in kleinen Portionen zuführen

Nase freihalten (evtl. Nasensauger)

Karenz gegenüber Tabakrauch und anderen inhalativ irritierenden Stoffen/Aerosolen in Gegenwart und Lebensumgebung des Kindes

TA

2. Information von Eltern und/oder Betreuern über:


Dauer der Symptomatik und Verlauf der Erkrankung (Husten bis zu 4 Wochen)

Infektiosität der Erkrankung für bis zu 4 Wochen (je nach Erreger)

Symptome die zur sofortigen Wiedervorstellung führen müssen

16

TA


Absetzen der Therapie bei Sistieren der Symptome

Absetzen der Therapie bei ausbleibendem Therapieerfolg

3. Pharmakotherapie - Prinzipien

„Wenn du erkennst, dass du ein totes Pferd reitest: Steig ab."(Weisheit der Dakota-Indianer)

TA


α-Sympathomimetikum (Tropfen / Spray) im Liegen in beide Nasenlöcher (für 3 Tage)

3. Pharmakotherapie - α-Sympathomimetikum

Pickering DN, Beardsmore CS. (1999) Pediatr Pulmonol 27:32-36.

TA


Ärztliche Überprüfung, ob positive Effekte nachweisbar sind:- AF sinkt- exspiratorische Atemgeräusche nehmen ab- Einziehungen rückläufig- Paradoxe Reaktion (Verschlechterung) ?

3. Pharmakotherapie – β2-Sympathomimetika

Versuch mit Salbutamol per inhalationem

via Spacer (vor 3. Lj mit Maske, ab 3. Lj. evtl. mit Mundstück) 1-4 Hub a 100 µg Salbutamol/Hub

oder

Salbutamol via Düsenvernebler (Pariboy®) 1- 2 Tropfen/Lj. (= 250-500 µg/Lj.) (bis 3750 µg/ED = 15 Trpf.)

Gadomski AM, Brower M. (2010) Bronchodilators for bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8;(12):CD001266

17

TA


3. Pharmakotherapie – hypertone Kochsalzlösung

Versuch mit hypertoner Kochsalzlösung 3 %ig

3 x 4 ml/Tag via Düsenvernebler(nach 2 Tagen Versuch absetzen, wenn kein Effekt nachweisbar ist)

Kein Therapieeffekt bei Salbutamolund/oder Zeichen der Atemnot oder Sauerstoffsättigung < 92 %)

Zhang L et al. (2008) Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database SystRev. 2008 Oct 8;(4).

TA


3. Pharmakotherapie – hypertone KochsalzlösungKein Therapieeffekt bei Salbutamol und oder NaCl allein

und/oder

Zeichen der Atemnot oder Sauerstoffsättigung < 92 %)

Versuch Kombination aus hypertoner Kochsalzlösung und Epinephrin

3 x täglich 1,5 mg Epinephrin in 4 ml 3 %iger Kochsalzlösung Cave: off-label Anwendung

Tal G et al. (2006) Isr Med Assoc: 169-173. Mandelberg A et al. (2003) Chest 2003;123(2):481-487.

TA


3. Pharmakotherapie – Epinephrin alleinKein Therapieeffekt bei Salbutamol und oder NaCl allein

und/oder

Zeichen der Atemnot oder Sauerstoffsättigung < 92 %)

Hartling L et al. (2011) Epinephrine for bronchiolitis.Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD003123.

Versuch Inhalation von Epinephrin allein

(L-Epinephrin 1- 2 mg/Einzeldosis 3 x täglich, Cave: off-label Anwendung)

18

TA


3. Pharmakotherapie – GlukokortikoideSinnvoll bei Atopie und Rhinovirusinfektion

Hartling L, et al. (2011) BMJ 342:d1714. Jartti T et al. (2007) Pediatr Pulmonol 42 :1125-1133.

Versuch Prednisolon p.o. (i.v., rektal)

1-2 mg/kgKG

TA

Therapie der akuten obstruktiven Bronchitis

Hartling L, et al. (2011) BMJ 342:d1714.

Vermeiden stationäre Aufnahme- Alles oder nichts?

TA

Therapie der akuten obstruktiven Bronchitis

Hartling L, et al. (2011) BMJ 342:d1714.

Verkürzen stationäre Aufenthalt- Alles oder nichts?

19

TA

Indikation zu stationärer Versorgung

Alter < 6. Lebensmonat

Zyanose / Sauerstoffsättigung < 92 %

Atemnot (AF ↑, Einziehungen, Nasenflügeln)

eingeschränkte Nahrungs-/Flüssigkeitsaufnahme, Erbrechen (Aufnahme von < 50 % des altersentsprechenden Bedarfes über 24 Stunden)

Dehydratation, manifest

Apnoen (auch anamnestisch)

Immundefizienz

Unsicherheit über die Diagnose

Adäquate supportive Versorgung und klinische Beobachtung durch Eltern und/oder Betreuer ambulant nicht zu gewährleisten

Erreichbarkeit von professioneller medizinischer Hilfe und/oder eines Krankenhauses nicht einfach oder schnell möglich


TA

Instruktion und Information von Eltern und Betreuern

α-Sympathomimetika nasal

Versuch β2-Mimetika p.i. (evtl. + Ipratropiumbromid)

Versuch Epinephrin p.i.(Cave: off label)

kein EffektAtemnot

pSaO2< 92 %

Zuwarten

kein Effektkeine AtemnotpSaO2> 94 %

β2-Mimetika p.i. (bis beschwerdefrei)

Effektkeine AtemnotpSaO2> 94 %

Prednisolon p.o./i.v.(1-2 mg/kgKG)

kein EffektAtemnot

pSaO2< 92 %

Stationäre Versorgung

kein EffektAtemnot

pSaO2< 92 %+/oder Kriterien stationäre Aufnahme

Obstruktive Bronchitis Therapie

TA

Infekte Auslöser oder Indikator ?

Sherrill D et al. (1999) Clin Exp Allergy 29: 905-911, mod. nach Holt PG et al. (2005) J Allergy Clin Immunol 116: 16-24

Anzahl unterer Atemwegsinfektionen im 1. Lj

OR

Ast

hma

Nicht-Atopiker

Atopiker

20

TAContoli M et al. (2006) Nat Med 12: 1023-1026

„Immundefekt“ Ursache von Asthma ?

M : Kontrollmedium

TAMartin AC et al. (2006) AJRCCM

„Immundefekt“ Ursache von Asthma ?

CC16 (immunsuppressiv, antiinfl.)CD14 (LPS-Rezeptor, antiviral)

CD 14 -159CC CC 16 38AA

148 Kinder

TA

Frühe RSV-Infektion führt zu:

„Asthma“ nach RSV-Infektion ?

Erhöhter Inzidenz und Prävalenz chronischer Atemwegserkrankungen

Erhöhter Inzidenz und Prävalenz von Asthma

Erhöhter Inzidenz und Prävalenz allergischer Rhinokonjunktivitis

Erhöhter Inzidenz und Prävalenz spezifischer Sensibilisierungen

Bestätigung durch 2 Geburtskohorten1,2

1Jackson DJ et al. (2008) AJRCCM 178: 1123-1129, 2Kusel MM et al. (2007) JACI 119: 1105-1110.

21

TAPoorisrisak P et al. (2010) Chest 138: 338-344

Zwillingsstudien: Keine Assoziation „RSV“und Asthma / Atopie

37 Zwillinge, RSV-Infektion 10,6 Lm., Studie im Alter von 7,6 Jahren (LuFu, NO u.a.)

TAThomson SF et al. (2009) AJCCM 179: 1091-1097

Zwillingsstudien: RSV-Infektion Indikator ?Zwillingsregister. Dänemark, 8280 Zwillinge, 1994-2000

Ergebnisse:RSV und Asthma positiv korreliert (r = 0,43)

(Genetische Determinanten überlappen)

Asthma verursacht RSV-Hospitalisierung

RSV verursacht nicht Asthma

Schluß der Autoren:

„RSV-Infektion, die zu Hospitalisierung führt, ist nicht Ursache für Asthma, aber Indikator für genetische Prädisposition“

TAThomson SF et al. (2008) Pediatrics 121: 493-496

Zwillingsstudien: Schwere der RSV-Infektiongenetisch determiniert?

Zwillingsregister. Dänemark, 12346 Zwillinge, 1994-2003

22

TAWong JYW et al. (2005) Thorax 60: 582-587

Atemwegsepithel nach Virusinfekt

A: Woche 0B: Woche 3C Woche 6D Woche 12E: Woche 24

Randomisierte placebokontrol-lierte prospektive Studie

Ziel: Einfluß von inhalativenGlukokortikoiden auf „Heilung“

31 Kinder, Nasale Bürstenbiopsie.

LM; EM; Phasenkontrast-M.

TA

Bronchiolitis als Risikofaktor für chronische Atemwegserkrankung ?

Kopoonen P (2011) Eur Resp J epub ahead of print PMID: 21700604

205 Kinder hospitalisiert mit Bronchiolitis < 6. Lm;97 % Nachweis von Viren (Ag, PCR), 166 (81%) follow up im Alter von 6,5 Jahre

21 (12,7 %) Asthma („ever“: 45 (27 %))

RSV 8,2 % Asthma

Non RSV 24 % Asthma

Risikofaktoren für Asthma: maternales Asthma, non-RSVBronchiolitis, atopische Dermatitis

TA

Hospitalisierung wegen Asthma: September Epidemie durch Rhinoviren

Johnston NW et al. (2006) JACI 117: 557-562

23

TAMiller EK et al.(2007) JID 195 :773-781

Rochester, New York, USA, 2000-2001, populationsgestützt

592 Kinder, hospitalisiert mit Atemwegsinfektion

Atemwegsinfektion: Rhinovirus häufigster Erreger

TAKusel MM et al. (2006) PID 25: 680-686

Atemwegsinfektionen im 1. Lj - Erreger

Obere Atemwege

Untere Atemwege

Untere Atemwege mit „wheeze“

Kontrollen (Intervall)

Geburtskohorte 263 Kinder < 1. Lj

Rhinovirus häufigster Erreger

TAMiller EK et al.(2007) JID 195 :773-781

Rhinovirus bedingte Hospitalisierung vor dem 1. Ljam häufigsten

24

TA

Nachweishäufigkeit von Viren bei Asthmaexazerbationen (Kinder)

Nachweis von Viren in 80-85 % (PCR)

Rakes GP (1999) AJRCCM 159: 785-790, Heymann PW et al. (2004) JACI 114: 239-247, McintoshK et al. (1973) J Pediatr 82: 578-590, Minor TE et al. (1974) J Pediatr 85: 472-477, Johnston SL et al. (1995) BMJ 310: 1225-1229, Asher MI et al. (1995) Eur Respir J 8: 483-491, Johnston NW et al. (2005) JACI 115: 132-138

2/3 Picornaviren (RV, Enteroviren)

TAJackson DJ et al. (2008) AJRCCM 178: 667-672

Prospektive Kohortenstudie (COAST)

289 Neugeborene 11/1998-5/2000

Mindestens ein Elternteil Atopiker

Frühe Rhinovirus Infektion bei Risikokindern mit Diagnose Asthma im 6. Lj assoziiert

TAParry DE et al. (2000) JACI 105: 692-698

RV induzierte IFN-γ-Antwort bestimmt Viruslast

RV induziertes IFN-γ (Δ log units)

Peak

RV

Shed

ding

(log

TCID

50/m

l)

25

TAParry DE et al. (2000) JACI 105: 692-698

Sym

ptom

scor

e

RV Shedding (log TCID50) units/mL)

RV Viruslast bestimmt Symptome

TA

Rhinovirus – ↑ Wachstumsfaktoren in vitro

Leigh R et al. (2008) J Allergy Clin Immunol 121: 1238-1245

BEAS-2B, HABE : humane Bronchialepithelzellinien

HRV : humanes Rhinovirus (HRV-16)

HRV-infiziert

Nicht- infizierte Kontrollen

TA

Rhinovirus – ↑ Wachstumsfaktoren in vivo

Leigh R et al. (2008) J Allergy Clin Immunol 121: 1238-1245

26

TALeigh R et al. (2008) J Allergy Clin Immunol 121: 1238-1245

Rhinovirus – ↑ Wachstumsfaktoren in vitroist nicht NF-κB abhängig

TAOliver BGG et al. (2008) Thorax 63: 519-525

Rhinovirusinfektion reduziert Immunantwort(in vitro, humane Alveolarmakrophagen)

Kein Einfluß auf: IL 10, Prostaglandin E2, Regulation von TOL R2

TAGrayson MH et al. (2007) JEM: 2759-2769. Cheung DS et al. (2010) The Journal of Immunology 185: 4983-4987.

Virusinfektion – Induktion von hochaffinemIgE-Rezeptor und Th2-Entzündung

Crosslinking führt zu:

- lokaler Aktivierung

- Chemokin induzierter Akkumulation

von Th2-Zellen

PMN = CD 49d positivDCLC

27

TA

Synergie von Virus und Allergen

Bossios A et al. (2008) Clinm Exp Allergy 38: 1615-1626

BEAS-2B:

humane Bronchialepithelzellen

TA

Virusinfektion

↑ Th2-Zytokine

↑ FcεR1 auf DC

+ ifn

Allergen spez. T-Zellen

+ IgE+ Allergen

↑ FcεR1 auf DC (KM)

+ ifn

↑ Th2-Signal KM

↑ Atemwegsentzündung

Virusinfektion ↔ Atopie

mod. n Holt PG et al (2012) Curr Opin Allergy Clin Immunol.12(2):151-157 und(2011) Chest 139: 1165-1171.

TAmodifiziert nach Sly PD et al. (2008) Lancet 372: 1100-1106 und Gern GE (2008) Pediatr Inf Dis J 27:S97-S103. Holgate ST et al. (2010) Clin Science 118: 439-450.

Prädisponiertes Kind↓ LungenfunktionVeränderte antivirale ReaktionAtopische Disposition

Gesundes Kind

Geburt Schulalter

Lungenschädigung↓ LungenfunktionStrukturelle ÄnderungenImmunologische Effekte

Chronische Atemwegserkrankung

Asthma

Virusinfektion der Atemwege

Virusinfektion der Atemwege

Beziehung zwischen viraler Atemwegsinfektion und chronischer Atemwegserkrankung / Asthma

28

TAmodifiziert nach Sly PD et al. (2008) Lancet 372: 1100-1106 und Gern GE (2008) Pediatr Inf Dis J 27:S97-S103. Holgate ST et al. (2010) Clin Science 118: 439-450.

Schulalter Pubertät

Chronische Atemwegserkrankung

Asthma

Beziehung zwischen viraler Atemwegsinfektion und chronischer Atemwegserkrankung / Asthma

Erwachsene

Virusinfektionen der Atemwege

TA

Therapie - Ansatzpunkte

Immunsystem

Atemwegsepithel

Entzündung /fibroproliferative Reaktion

Symptome

Hemmung von Inflammation und / oder Fibroproliferation

Symptomatische Therapie

TA

Asthma-Therapie - Ansatzpunkte

Immunsystem

Atemwegsepithel

Entzündung/fibroproliferative Reaktion

Symptome

Antivirale Medikation

Expositionsprophylaxe

p.o. „Probiotika“1

1de Vres M et al. Vaccine 24: 6670-6674,2Gao L et al. (2010) Vaccine 28: 4445-4451; 3Strickland DH et al. (2011) MucosalImmunol 4:43-52.4Jacobsen L et al. (2007) Allergy 62: 943-948

Interferon α-2 b nasal2

↑Treg-homing3

? Th2-Zell-Rekrutierung SIT4

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