A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar: cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul III

avansat localW. E. E. Eberhardt1, D. De Ruysscher2, W. Weder3, C. Le Péchoux4, P. De Leyn5, H.

Hoffmann6, V. Westeel7, R. Stahel8, E. Felip9 și S. Peters10, membrii comitetului†

1Department of Medical Oncology, West German Cancer Centre, University Hospital, University Duisburg-Essen, Ruhrlandklinik, Essen, Germania; 2Department of Radiation Oncology, KU Leuven–University of Leuven, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; 3Division of Thoracic Surgery,

University Hospital Zürich, Zürich, Elveția 4Department of Radiation Oncology, Gustave Roussy Cancer Institute, Villejuif, Franța; 5Department of Thoracic Surgery, University Hospitals, KU Leuven, Leuven, Belgia; 6Department of Thoracic Surgery, Thoraxklinik, University of Heidelberg, Heidelberg, Germania; 7Department of Chest Disease, University Hospital, Besançon, Franța; 8Clinic of Oncology, University Hospital Zürich, Zürich, Elveția; 9Department of Medical Oncology, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; 10Département d’Oncologie, Centre

Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția

Metode

Grupul de redactare a acestui manuscris a efectuat o recenzie detaliată a datelor din literatură, care a fost extinsă după transmiterea versiunii preliminare a lucrării tuturor celorlalți Membri ai Comitetului (vezi Anexa). Toate meta-analizele, studiile randomizate de faza III și studiile de faza II disponibile care au fost considerate de comitet ca fiind surse cu importanță esențială au fost utilizate pentru stabilirea scorurilor în cadrul ghidului. Scorurile pentru nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost propuse și au fost aprobate unanim de comitetul redacțional care s-a întrunit la Conferința Consensuală din

Lugano. În cadrul unei ședințe inițiale de discuții despre sumar de la Conferința Consensuală, aceste scoruri au fost deja prezentate întregului Comitet Consensual și au fost evaluate și amendate de câte ori a fost cazul. Pe parcursul procesului final de redactare, aceste scoruri au fost aprobate unanim de grupul redacțional și de întregul comitet consensual. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare prezentate în final în acest manuscris au fost aprobate fără divergențe semnificative între diferiții membri ai comitetului în cazul în care nu se specifică altceva în text (Tabelul 1). Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate de către experți practica clinică standard. Metodele utilizate în cadrul conferinței și al procesului de redactare pentru acest subiect au fost similare cu metodele utilizate pentru celelalte trei manuscrise produse la această conferință [2–4]. Pentru reducerea posibilelor erori din partea Comitetului Consensual și a grupului de redactare, întregul material din manuscrisul mutidisciplinar a provenit de la oncologi, radioterapeuți, chirurgi toracici, pneumologi și, de asemenea, de la anatomo-patologi și specialiși în biologie moleculară.

© The Author 2015. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.

Annals of Oncology 00: 1–16, 2015doi:10.1093/annonc/mdv187

ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

†Vezi Anexa pentru Membrii Comitetului.

*Adresă de corespondenţă:

În scopul completării ghidurilor terapeutice existente pentru toate tipurile tumorale, ESMO organizează conferințe consensuale care se concentrează asupra unor aspecte specifice pentru fiecare tip tumoral. A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar s-a desfășurat în perioada 11–12 mai 2013 în Lugano. S-au întrunit în total 35 de experți pentru a aborda mai multe întrebări despre cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) din fiecare dintre cele patru domenii: anatomopatologie și biomarkeri moleculari, tratamentul de linia întâi/de linia a doua și liniile ulterioare de tratament în boala avansată, boala în stadiu precoce și boala avansată local. Pentru fiecare întrebare au fost stabilite recomandări care au inclus referințe privind gradele de recomandare și nivelurile de evidență. Această lucrare consensuală se concentrează asupra bolii avansate local.

2doi:10.1093/annonc/mdv187

Acest manuscris abordează boala avansată local, definită ca boală în stadiul III determinată la stadializarea inițială, precum și boala în stadiul III determinată anatomo-patologic ca fiind în stadiul III după rezecția chirurgicală anterioară. În Tabelul 2 sunt prezentate diferitele subseturi de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) în stadiul III. Clasificarea Robinson, care include subseturile de pacienți care sunt încadrați în stadiul III numai din punct de vedere anatomopatologic (IIIA1 și IIIA2), este menționată aici și mai departe în text din motive istorice (vezi și Tabelul 2). Unele centre încă mai clasifică pacienții în stadiul IIIA(N2) pe baza acestor criterii deși, în general, această clasificare și-a pierdut din importanță în orientarea algoritmilor terapeutici pentru deciziile terapeutice individuale.

Introducere

Heterogenitatea bolii În acest manuscris, NSCLC avansat local este definit

prin NSCLC în stadiul III conform celei mai recente ediții (a 7-a) a Clasificării stadiilor TNM a International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC, Asociația Internațională pentru Studierea Cancerului Pulmonar)/ Union for International Cancer Control (UICC, Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului).

NSCLC în stadiul III reprezintă un grup heterogen de pacienți chiar și în versiunea cea mai recentă a sistemului de stadializare TNM al IASLC/UICC (ediția a 7-a) [5]. Tratamentul acestor pacienți poate reprezenta o provocare din cauza prezentării locale, în special în cazul existenței unei tumori primare în stadiu avansat (situația T4) cu infiltrarea locală a unor organe mediastinale vitale sau

Tabelul 1. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Servicea)

Tabelul 2. Subseturile de pacienți și substadiile incluse în categoria de cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III

Nivelurile de evidență

I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate

II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată

III Studii prospective de cohortă

IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control

V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor

Gradele de recomandare

A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă

B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat

C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional

D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat

E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat

aCu permisiunea Infectious Diseases Society of America [65].

IASLC/UICC 7 Definiție Subseturi TNM Descriere Clasificarea

Robinson

IIIA N2 incidental T1–3 N2 N2 depistat la momentul intervenției chirurgicale

(N2 neprevăzut) N2 microscopic (anatomopatologie finală) IIIA1

N2 microscopic/macroscopic (secțiune congelată) IIIA2

IIIA N2 potențial rezecabil T1–3 N2 N2 minim/stație unică la stadializare IIIA3

IIIA N2 potențial rezecabil T1–3 N2 Subseturile tumorii Pancoast, T3-4 N1, T3 N2, IIIA(N2) cu localizare selectivă centrală

–

Dar: risc de rezecție incompletă

IIIA3

IIIA N2 nerezecabil T1–3 N2 N2 voluminos și/sau pe niveluri multiple la stadializare IIIA4

IIIA T4 potențial rezecabil T4 N0–1 Artera pulmonară, carina, coloana vertebrală, traheea, vena cavă, atriul drept

–

Dar: risc de rezecție incompletă

IIIB T4 nerezecabil T4 N0–1 Esofag, inimă, aortă, vene pulmonare –

T4 N2

IIIB N3 nerezecabil T1–4 N3 Ganglioni N3 la stadializare

3 Eberhardt et al.

implicarea ganglionilor limfatici mediastinali loco-regionali (ganglionii N2 sau N3) și a riscului de recidivă metastatică (vezi Tabelul 2) [5]. Prin urmare, subsetul IIIA încă trebuie diferențiat de subsetul IIIB al NSCLC. Ratele definitive de vindecare și prognosticul pe termen lung prezintă diferențe semnificative între aceste două substadii (vezi Tabelul 2) [5].

În plus, majoritatea studiilor randomizate au fost efectuate înainte de epoca examinărilor prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Rata înaltă a metastazelor la distanță nediagnosticate la acești pacienți probabil că a diminuat un posibil efect real al controlului local asupra rezultatelor generale. Prin urmare, populația actuală cu NSCLC în stadiul III s-a schimbat, ca și tratamentul corespunzător [6, 7]. De asemenea, aceste modificări contribuie și la dificultatea interpretării rezultatelor. Îmbunătățirea rezultatelor pacienților cu boală în stadiul III din studiile actuale comparativ cu studiile anterioare poate rezulta din migrația între stadii datorită creșterii utilizării examinărilor PET și prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) cerebrală. S-au înregistrat îmbunătățiri ale tehnicilor chirurgicale (tehnici cu cruțarea plămânului, chirurgie minim invazivă, îngrijire pre- și post-operatorie), de radioterapie (de exemplu, tehnici imagistice de ghidare, tehnici adaptative și tehnici pentru mișcările respiratorii), iar chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă a devenit standardul de îngrijire la pacienții operabili în stadiul III [8, 9]. Chimioterapia adjuvantă este definită prin chimioterapia postoperatorie care urmărește tratamentul micrometastazelor pentru îmbunătățirea ratelor de vindecare după rezecția tumorală completă în scop curativ la momentul intervenției chirurgicale. Chimioterapia neoadjuvantă este definită prin chimioterapia preoperatorie administrată pacienților la care este planificată o rezecție cu scop curativ la momentul intervenției chirurgicale (din nou, pentru îmbunătățirea ratelor de vindecare prin tratamentul precoce al micrometastazelor). Progresele înregistrate de tehnicile de radioterapie permit o mai bună integrare alături de chimioterapie sau chirurgie [10].

Heterogenitatea histopatologiei tumoraleExistă date care demonstrează că pacienții cu carcinom

cu celule scuamoase cu boală în stadiul III au tendința de a înregistra un prognostic mai bun în privința supraviețuirii globale (SG) atunci când sunt tratați cu protocoale combinate mai agresive. De asemenea, aceștia prezintă o tendință de creștere a ratei recidivelor locale și loco-regionale comparativ cu pacienții cu adenocarcinom și carcinom cu celule mari care au tendința de a dezvolta mai multe recidive sistemice (în special o rată cumulată excepțional de înaltă de recidive cerebrale) [11, 12]. Totuși, până în prezent, aceasta nu a dus la strategii de management diferite pentru aceste entități diferite.

Heterogenitatea localizării și extensiei tumorale Tumorile primare mari cu infiltrare centrală fără metastaze

în ganglionii limfatici (T4N0) au o tendință semnificativ mai mică de diseminare metastatică sistemică comparativ

cu tumorile mici cu implicare extensivă a ganglionilor limfatici mediastinali (de exemplu, T1N3) [13]. Aceste două entități sunt caracteristice pentru menținerea unui spectru larg în prezentarea morfologică a pacienților din grupurile actuale de boală în stadiul III. Aceste diferențe morfologice pot fi date de diferențele subiacente în biologia tumorii individuale, însă mecanismele celulare exacte ale acestei heterogenități vor trebui determinate. De asemenea, numărul stațiilor ganglionare implicate și localizarea ganglionilor limfatici influențează prognosticul tumoral [14].

Heterogenitatea profilului de risc al pacienților individuali

Pacienții care au fumat mult timp (care încă reprezintă majoritatea pacienților cu cancer pulmonar) prezintă, tipic, comorbidități induse de fumat, de exemplu reducerea funcției pulmonare din cauza bolii obstructive pulmonare cronice, probleme cardiace semnificative asociate cu boala cardiacă ischemică și probleme vasculare din cauza aterosclerozei induse de fumat (cu extensie periferică și cerebrală) [15]. Prin urmare, acest profil general al pacienților cu risc cardiopulmonar înalt poate reprezenta un obstacol semnificativ pentru intenția curativă și pentru strategiile terapeutice radicale.

Diversitatea inter-instituțională (disponibilitățile tehnice/ expertiza locală/experiența)

Strategiile cu intenție curativă pentru boala în stadiul III necesită un grad considerabil de expertiză din partea personalului centrului de tratament. Chirugia toracică pentru boala în stadiul III poate presupune intervenții extinse, inclusiv rezecții în manșon (sleeve) și rezecția organelor mediastinale invadate local (de exemplu, traheea, vena cavă, vertebre, pericard, regiuni ale atriului drept) [16]. Este necesar un nivel bun de experiență în radioterapie oncologică pentru a putea evalua raportul toxicitate/eficacitate, pentru a specifica volumele țintă și pentru a determina organele la risc și dozele care pot fi administrate în siguranță. De asemenea, este nevoie de personal specializat pentru administrarea tratamentului adecvat, inclusiv asigurări de calitate adecvată, ținând cont că tratamentul este reprezentat de o strategie multimodală [10].

Atunci când sunt luate în considerare ghidurile clinice, trebuie luată o decizie individualizată în cadrul unei echipe multidisciplinare. Ținând cont de acest context al profilurilor de risc individual și al diferitelor prezentări morfologice tumorale pe de o parte și de diferitele strategii terapeutice pe de altă parte, pacienții cu boală în stadiul III trebuie să fie luați

4doi:10.1093/annonc/mdv187

în discuție de către o echipă multidisciplinară care să includă pneumologi, oncologi toracici/medicali, radioterapeuți oncologi și chirurgi toracici[17]. În fiecare instituție trebuie să fie disponibili radiologi și medici de medicină nucleară bine integrați pentru explorările imagistice ale tumorilor și anatomo-patologi pentru pentru stabilirea diagnosticului primar și a extensiei locale la momentul intervenției chirurgicale (secțiuni congelate).

Din cauza complexității majorității cazurilor de boală în stadiul III care necesită tratament multidisciplinar, managementul acestora trebuie să fie efectuat în centre cu un volum mare de pacienți. Volumul mare de proceduri este puternic asociat cu îmbunătățirea supraviețuirii în urma intervențiilor chirurgicale pentru cancer pulmonar [18]. Pentru alte strategii terapeutice multimodale (chimioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală, chimioradioterapie definitivă), este cel puțin posibil ca volumul mare al procedurilor să joace un rol de importanță comparabilă. În privința radioterapiei, s-a demonstrat că, în studiile clinice în care a fost implementată asigurarea calității radioterapiei devierile de la protocol ale administrării radioterapiei au fost asociate cu creșterea riscului de eșec al

tratamentului și de mortalitate globală [19]. Un alt exemplu este rezecția tumorii Pancoast (tumori ale șanțului superior) după chimioradioterapia combinată; aceasta ar trebui să fie efectuată preferabil în centre cu experiență specifică în managementul tumorilor Pancoast [20].

Rezultatele interpretării sunt limitate de desfășurarea studiilor clinice la subpopulații de pacienți înalt selecționate. În timp ce studiile randomizate de faza III efectuate pentru boala în stadiul IV și în stadiile precoce I și II pot recruta adesea între 400 și 2000 de pacienți, există semnificativ mai puține studii randomizate, controlate pentru boala în stadiul III [8, 9]. Majoritatea studiilor randomizate care au definit standardele de îngrijire pentru boala în stadiul III au înrolat între 80 și 500 de pacienți [21–24]. Aceasta reflectă o eroare de selecție semnificativă a pacienților pentru includerea în aceste studii randomizate (cu privire la vârstă, status de performanță [SP] și stadiul bolii), care pune sub semnul întrebării generalizarea acestor rezultate ale studiilor pentru fiecare pacient în parte care se prezintă cu NSCLC în stadiul III. Dacă luăm în considerare studiile care au comparat chimioterapia și radioterapia secvențiale cu cele concomitente, acestea au inclus un număr mic de pacienți cu vârsta peste 70 de ani (numai 16%) [25], în timp ce vârsta

EXPLORARE IMAGISTICĂ: CT1

REZULTATELE TESTELOR

INVAZIVE DE EVALUARE A GL

Fără mărirea de volum a GL și tumoră cu

localizare periferică

Fără mărire de volum a ganglionilor N2, dar

tumoră centrală sau GL hilari

GL N2 discret măriți de volum

Infiltrare extensivă N2 mediastinală

Nu este necesară Boală N2 nerezecabilă Tratament multimodal nechirurgical

N0–N1

N2

N3

N2 potențial rezecabil (2)

Evaluare multidisciplinară

dedicată

Tratament chirurgical multimodal

Nu sunt necesare dacă GL sunt negativi la

PET

Tratament chirurgical:N2

neprevăzut

Chimioterapie adjuvantă (radioterapie)

CATEGORIA N2 ABORDARE TERAPEUTICĂ

1Descriere a categoriei pe baza examinărilor CT, conform documentului de stadializare redactat de ACCP [Chest 143 Suppl5:211S-250S, 2013], consultaţi textul pentru detalii.2Consultaţi textul pentru informaţii despre factorii implicaţi în selectarea tratamentului multimodal chirurgical sau nechirurgical.

Figura 1. Algoritm sugerat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer pulmonar fără celule mici locoregional, pe baza explorărilor imagistice, a testelor de stadializare a invaziei ganglionare şi a evaluării multidisciplinare. Reprodus după [17], cu permisiunea Oxford University Press, din partea ESMO.

5 Eberhardt et al.

mediană pentru diagnosticul de cancer pulmonar este în prezent de ~72 de ani.

Obiectivul care reprezintă standardul de aur în studiile clinice este SG. Totuși, un studiu recent, bazat pe repetarea analizei studiilor randomizate care au evaluat contribuția radioterapiei și chimioterapiei la pacienții cu NSCLC avansat local și operabil, a cercetat o posibilă corelație între SG și obiectivele înlocuitoare. Acesta pare să demonstreze că supraviețuirea fără semne de boală poate fi un obiectiv valid de înlocuire a SG în studiile chimioterapiei adjuvante, iar supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) poate fi un înlocuitor valid pentru SG în studiile care au evaluat chimioterapia și radioterapia în cancerele pulmonare avansate local [26]. În cazul pacienților cu cancer pulmonar cu un risc înalt de evenimente asociate comorbidităților, unii investigatori consideră și că supraviețuirea specifică cancerului (determinată rareori, care nu a fost încă inclusă în rezultatele studiilor clinice publicate) poate deveni un obiectiv înlocuitor al SG important la aceste populații cu boală în stadiul III cu riscuri subiacente multiple [27].

Sisteme suplimentare de stadializare pentru NSCLC stadiul IIIA

Rezecția chirurgicală rămâne o parte importantă a managementului multidisciplinar cel puțin la pacienții selecționați cu stadiul IIIA(N2). Prin urmare, unele centre (deși în general în număr din ce în ce mai mic) încă stratifică pacienții conform „Clasificării Robinson a bolii N2“ (vezi și Tabelul 2) [28]. Această clasificare—pe lângă stadializarea TNM de rutină—poate oglindi suplimentar o parte a heterogenității bolii în stadiul III. Deoarece, în prezent, chimioradioterapia definitivă este din ce în ce mai utilizată în mai multe instituții pentru patologia toracică, această clasificare și-a pierdut o parte din importanța clinică anterioară pentru orientarea algoritmilor de tratament, însă este menționată aici din motive istorice.Ghidurile ESMO de Practică Clinică din anul 2013 [17] au prezentat o schemă mai practică, care integrează rezultatele examinării CT, aplicarea stadializării invazive, categoriile bolii N2 și strategia terapeutică rezultată (Figura 1). Această abordare este detaliată suplimetar în secțiunile „stadiul IIIA(N2) incidental (N2 neprevăzut)“ și „boală IIIA(N2) potențial rezecabilă“ ale acestui document.

Cum substadializăm NSCLC în stadiul III pentru a permite luarea deciziilor?

Recomandarea 1: În cazurile rare în care la pacienții cu boală în stadiul III se efectuează rezecție chirurgicală primară, a fost propusă o definiție a rezecției chirurgicale complete. La majoritatea pacienților la care este confirmată prezența bolii în stadiul III prin investigațiile inițiale de stadializare, încă este importantă clasificarea acestora la momentul inițial în categoria de boală

rezecabilă (1), boală potențial rezecabilă cu un risc crescut de rezecție incompletă (2) sau boală nerezecabilă (3).În cazurile rare în care pacienții sunt supuși inițial

intervenției chirurgicale, se efectuează rezecția și se constată că au NSCLC în stadiul III, rezecția completă este definită anatomo-patologic prin confirmarea prezenței marginilor chirurgicale negative la nivelul eșantionului rezecat, inclusiv statusul negativ al celui mai înalt ganglion limfatic mediastinal la momentul intervenției chirurgicale de rezecție și/sau de disecție a ganglionilor limfatici mediastinali [29]. Dificultatea de evaluare directă a extensiei extracapsulare la nivelul ganglionilor limfatici are un impact comparabil asupra marginilor de rezecție pozitive [14, 30, 31]. Totuși, la majoritatea pacienților cu boală în stadiul III se va demonstra că prezintă extensia bolii care definește stadiul (de exemplu, T, N) la investigațiile inițiale de stadializare imagistice și invazive. Deoarece posibilitatea rezecției complete este un parametru al evoluției cu un impact major asupra asupra prognosticului general al pacientului, comitetul multidisciplinar care include radiologi, pneumologi și chirurgi toracici trebuie să clasifice direct pacientul în categoriile de boală clar potențial rezecabilă (1), potențial rezecabilă ca parte a unui grup intermediar (2) sau clar nerezecabilă (3). În grupul intermediar, se consideră că rezecția va fi asociată cu un risc subiacent crescut de rezecție incompletă. În această categorie pot fi identificate tumorile tipice ale șanțului superior (Pancoast) și tumorile cu localizare centrală specifică (implicare T3/T4) [13, 32]. Evaluarea în avans și anticiparea acestor parametri constituie un element cheie pentru planificarea adecvată a tratamentului local definitiv fără întreruperea terapiei (abordare prin intervenție chirurgicală, chimioterapie sau chimioradioterapie neoadjuvantă, definită printr-o combinație de chimioterapie administrată înaintea oricărei terapii locale definitive, de exemplu intervenție chirurgicală, sau radioterapie/chimioradioterapie definitivă primară), din cauza complexității sale și a riscului de stabilire a unei decizii eronate care poate duce la rezultate nefavorabile. Aceasta poate duce la un tratament paliativ (de exemplu, o rezecție incompletă după administrarea concomitentă de chimioterapie și radioterapie până la o doză de 45 Gy).

Care este algoritmul diagnostic optim pentru pacienții cu NSCLC în stadiul III?

Tomografie cu emisie de pozitroni–tomografie computerizată

Recomandarea 2.1: Toți pacienții la care este planificat tratamentul definitiv al NSCLC în stadiul III trebuie să efectueze un CT de înaltă rezoluție în scop diagnostic urmat de PET sau de combinația dintre tomografia cu emisie de pozitroni-tomografie computerizată (PET-

6doi:10.1093/annonc/mdv187

CT) cu o tehnică CT cu o rezoluție înaltă adecvată în scopul stadializării inițiale [I, A] pentru excluderea metastazelor detectabile extratoracice și extracraniene și pentru evaluarea implicării potențiale a ganglionilor limfatici mediastinali, ideal cu 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului [III, B]. Leziunile unice la distanță pozitive la examinarea PET necesită confirmare anatomo-patologică [V, B].

Mai multe studii randomizate au cercetat impactul diagnostic al PET-CT efectuată la nivelul întregului corp pentru stadializarea inițială a pacienților cu NSCLC în stadiul III [33–37]. Această investigație poate exclude metastazele extracerebrale înainte de luarea oricărei decizii cu privire la tratamentul local cu intenție curativă. Stadializarea ganglionilor limfatici mediastinali poate fi inițiată cu ajutorul acestei metode [34]. Confirmarea anatomo-patologică ulterioară a stațiilor ganglionare suspectate trebuie să urmeze investigațiilor prin ecoendoscopie bronșică (EBUS, endoscopic bronchial ultrasound), ecoendoscopie (EUS, endoscopic ultrasound), mediastinoscopie cervicală sau toracoscopie video-asistată (VATS), inclusiv mediastinoscopie videoasistată (VAMS) sau limfadenectomie mediastinală video-asistată [38–41]. Leziunile unice la distanță pozitive la examinarea prin PET necesită confirmare anatomo-patologică înaintea acceptării stadializării clinice în stadiul IV pentru orice pacient [6]. Calitatea componentei CT locale în acest context este critică. Numai cele mai moderne aparate de examinare PET-CT dispun de scanere CT de rezoluție înaltă pentru investigație. Nu se recomandă înlocuirea unei examinări CT de rezoluție suficient de înaltă pentru evaluarea imagistică inițială a tumorii primare și a organelor mediastinale cu o examinare CT convențională cu valoare diagnostică mai mică.

Stadializarea mediastinală (minim) invazivă (1) (aspirație transbronșică cu ac fin/EBUS/EUS/ mediastinoscopie)

Recomandarea 2.2: Rezultatele pozitive ale PET la nivel mediastinal trebuie să fie evaluate anatomo-patologic [I, A]. Stadializarea mediastinală invazivă poate fi încă indicată în pofida unor rezultate negative ale PET în cazul existenței unor leziuni suspecte (tumoră primară >3 cm în axul lung, tumori centrale, cN1, ganglioni limfatici cu dimensiuni crescute la CT cu cea mai mică dimensiune >1 cm) [III, B].

Metodele endoscopice ar trebui să fie preferate ca procedură intervențională inițială oricând acest lucru este posibil [I, A]. În cazul unor rezultate endoscopice negative și al unui grad înalt de suspiciune de implicare a ganglionilor limfatici mediastinali este indicată stadializarea chirurgicală [I, A].

Rezultatele pozitive ale PET la nivel mediastinal trebuie să fie confirmate întotdeauna citologic sau histologic, preferabil inițial prin tehnici minim invazive de stadializare mediastinală. Metodele disponibile includ aspirația

transbronșică cu ac fin, ghidată prin EBUS sau EUS esofagiană [35, 38–41]. PET-CT are o valoare predictivă negativă înaltă, însă valoarea predictivă pozitivă a acesteia nu este acceptată pe scară largă [37, 38]. Prin urmare, în cazul în care se presupune un impact semnificativ asupra strategiei terapeutice generale, așa cum se întâmplă cu majoritatea NSCLC în stadiul III, rezultatele pozitive ale PET la nivel mediastinal ar trebui să fie evaluate anatomo-patologic. În cazul în care ganglionii limfatici mediastinali sunt negativi la PET, dar rămâne suspiciunea de implicare tumorală (criterii: tumora primară ≥3 cm în cea mai mare dimensiune, tumori centrale, cN1, ganglioni limfatici cu dimensiuni crescute la CT cu cea mai mică dimensiune ≥1 cm), pot fi încă indicate investigațiile minim invazive de stadializare mediastinală în forma descrisă mai sus [37, 38].

După investigațiile PET-CT, metodele endoscopice reprezintă cea mai simplă procedură intervențională [37]. Dacă rezultatele acestor proceduri diagnostice sunt negative în pofida unui grad înalt de suspiciune privind implicarea ganglionilor limfatici mediastinali, stadializarea chirurgicală a mediastinului este clar indicată [35]. În cazul în care este indicată stadializarea chirurgicală a mediastinului, VAMS reprezintă tehnica preferată pentru ganglionii limfatici mediastinali superiori, iar VATS este preferată pentru ganglionii limfatici aorto-pulmonari [35].

RMN cerebral/CT cerebral

Recomandarea 2.3: Toți pacienții planificați pentru tratamentul în scop curativ al NSCLC în stadiul III trebuie să efectueze investigații imagistice cerebrale pentru stadializarea inițială [III, B]. RMN cerebral cu substanță de contrast reprezintă metoda preferată pentru stadializarea leziunilor cerebrale în cazul bolii în stadiul III [III, A]. Alternativ, poate fi efectuată CT cerebrală cu substanță de contrast la acest nivel [III, B].

Pacienții cu tumori T4 care determină invazie locală și cu implicarea ganglionilor limfatici mediastinali N2 sau N3 au un risc înalt subiacent de metastaze cerebrale primare [42, 43]. Prin urmare, în cazul în care sunt planificate tratamente definitive în scop curativ la acești pacienți, în general ar trebui să fie efectuată stadializarea inițială a creierului prin metode imagistice adecvate [44]. Metoda de elecție este RMN cerebrală cu substanță de contrast. CT cerebrală cu substanță de contrast poate fi efectuată ca alternativă validă în cazul în care RMN este contraindicată sau nu este disponibilă. Unele studii au demonstrat o valoare predictivă pozitivă adecvată pentru această metodă, însă calitatea acesteia poate varia de la un centru la altul și necesită o evaluare critică ulterioară [45].

Care sunt cele mai relevante comorbidități evaluate în algoritmul de diagnostic clinic la pacienții cu NSCLC în stadiul III?

Recomandarea 3.1: Funcțiile cardio-pulmonare sunt relevante pentru deciziile terapeutice multidisciplinare, inclusiv intervenția chirurgicală [II, A] sau radioterapia [III, C].

7 Eberhardt et al.

Pacienții la care este planificată o intervenție chirurgicală trebuie să fie evaluați funcțional în vederea acesteia. Evaluarea include o testare adecvată a funcției cardio- pulmonare. Ghidurile cu privire la aceste evaluări au fost publicate de European Respiratory Society (ERS, Societatea Europeană pentru Afecțiuni Respiratorii) [15]. Funcția cardiacă poate fi investigată prin electrocardiogramă (EKG), ecocardiografie, EKG de stres, ecocardiografie de stres sau chiar angiografie coronariană, inclusiv cateterizarea ventriculului stâng, în cazuri selecționate [15]. Testarea funcției pulmonare include spirometrie și capacitatea pulmonară de difuzie pentru monoxidul de carbon, teste funcționale separate (în special scintigrafie de perfuzie) și teste de efort (în particular, consumul maxim de oxigen) [15]. În cazul în care este planificată rezecția pulmonară specifică în cadrul intervenției chirurgicale, parametrii funcției pulmonare pot fi anticipați pentru perioada postoperatorie după presupusa lobectomie sau pneumectomie [15]. Acești parametri au fost standardizați și sunt importanți pentru evaluarea pacienților care au o stare fizică adecvată pentru tratamentul chirurgical radical (curativ). De asemenea, grupul consensual al ERS a făcut o serie de propuneri pentru pacienții la care sunt planificate abordări curative de radioterapie sau chimioradioterapie [15]. Din păcate, în prezent, funcția pulmonară de după radioterapie nu poate fi anticipată cu ușurință ținând cont de volumele planificate pentru tratament. Nu există suficiente date despre influența testelor funcției pulmonare asupra toxicității induse de radioterapie, despre interacțiunea dintre comorbiditățile preexistente și tratamentele sistemice și posibilele reacții adverse [10]. Sunt necesare mai multe date prospective despre toxicitatea și rezultatele chimioradioterapiei. Numeroase studii, majoritatea retrospective, au abordat relația doză-volum la nivelul organelor la risc, cum sunt plămânul normal, inima, esofagul și măduva spinării, în anticiparea probabilității leziunilor induse de iradiere. Unele dintre aceste studii au inclus factori care țin de pacient [46, 47]. În radioterapia conformațională, histogramele doză-volum (HDV) pentru volumul tumoral și ganglionar, precum și pentru organele la risc, contribuie la determinarea planului terapeutic optim pentru fiecare pacient în parte. Prin urmare, au fost definite limitări ale dozelor în funcție de parametrii HDV și de mai multe modele de probabilitate de apariție a complicațiilor la nivelul țesuturilor normale din clinică, care sunt utilizate și în cadrul unor studii prospective [47, 48]. Totuși, până în prezent nu sunt disponibile date solide care să coreleze datele HDV cu toxicitatea cardiacă.

Recomandarea 3.2: Comorbiditățile au o importanță majoră deoarece riscul potențial de toxicitate/morbiditate/mortalitate trebuie pus în balanță cu potențialele beneficii ale oricărei strategii terapeutice cu intenție curativă [III, A].

Profilul comorbidităților pacienților trebuie să fie analizat în mod critic înainte de stabilirea unei decizii terapeutice cu intenție curativă în boala în stadiul III [49, 50]. Aceasta include, pe de-o parte, intervențiile chirurgicale definitive și, pe de altă parte, chimioradioterapia definitivă.

Pe parcursul tratamentului agresiv pot fi observate efecte toxice semnificative în cazul existenței unor antecedente de evenimente vasculare recente, de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral (de exemplu, în ultimele 6 luni de dinaintea tratamentului). Alte comorbidități semnificative sunt reprezentate de insuficiența renală sau de necesitatea hemodializei care pot determina dificultăți la momentul chimioterapiei sau al intervenției chirurgicale. Este esențial să fie cunoscută prezența insuficienței cardiace și a tulburărilor de ritm cardiac— precum și a diabetului zaharat, care trebuie să fie tratate adecvat înainte de administrarea oricărui tratament local. Scorurile frecvent utilizate includ Charlson Comorbidity Index (CCI, Indicele Charlson pentru Comorbidități) în varianta completă sau în varianta prescurtată, simplificată [50, 51]. Totuși, ERS recomandă utilizarea versiunii complete a CCI pentru o comparare mai bună a seturilor de date. Evaluarea comorbidităților este inclusă într-o evaluare geriatrică completă a pacienților vârstnici [49]. Au fost înregistrate dovezi prospective insuficiente pentru a putea exclude în mod clar un anumit pacient de la administrarea tratamentului radical pe baza unuia dintre aceste scoruri și sunt necesare urgent studii prospective în acest sens.

Recomandarea 3.3: Pentru managementul cu intenție curativă, pacienții trebuie să poată efectua chimioterapie cu agenți pe bază de platină (preferabil cisplatină) [I, A].

Pentru a primi chimioterapie (neo)adjuvantă alături de rezecția completă în boala în stadiul IIIA, precum și pentru aplicarea protocoalelor de chimioradioterapie concomitentă sau secvențială în boala în stadiul III, pacienții trebuie să poată efectua chimioterapie cu agenți pe bază de platină [8, 9, 24]. Chimioradioterapia concomitentă este definită prin administrarea simultană (în aceeași zi) a unui regim activ de chimioterapie în paralel cu continuarea administrării unor fracții de iradiere la nivel toracic. Chimioradioterapia secvențială este definită prin administrarea mai întâi a câtorva cicluri de chimioterapie combinată urmate de administrarea numai a unui bloc de radioterapie fracționată (timp de 5–7 săptămâni). Cele mai clare dovezi există pentru combinațiile duble pe bază de cisplatină (cisplatină și etopozid sau cisplatină și vinorelbină sau alți alcaloizi de vinca). Acestea au fost demonstrate suficient de meta-analiza Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE, Evaluarea tratamentului adjuvant cu cisplatină în cancerul pulmonar) [8]. Cisplatina poate fi administrată ușor la majoritatea pacienților cu excepția celor cu insuficiență renală sau cu insuficiență cardiacă semnificativă [52, 53].

Care sunt combinațiile multimodale optime pentru diferite substadii ale bolii în stadiul III?

Boala în stadiul IIIA(N2) incidental (N2 neprevăzut)Recomandarea 4.1: Dacă, în pofida unor proceduri adecvate de stadializare mediastinală, boala N2 este documentată numai intraoperator, intervenția chirurgicală trebuie să fie urmată de chimioterapie

8doi:10.1093/annonc/mdv187

adjuvantă [I, A]. În cazul rezecției complete, nu se recomandă de rutină adăugarea radioterapiei postoperatorii, dar aceasta poate reprezenta o opțiune după evaluarea individuală a riscului [V, C].

Pacienții care au fost clasificați în stadiul I sau stadiul II de boală în urma investigațiilor de stadializare, dar la care se constată un diagnostic incidental de N2 intraoperator [clasificarea veche: implicare N2 microscopică (rezultate anatomo-patologice finale) Robinson IIIA1 și implicare microscopică/macroscopică N2 (secțiuni congelate) IIIA2] au un prognostic relativ bun și trebuie să fie luați în considerare pentru chimioterapie adjuvantă (Tabelul 2, Figura 1) [8]. Chimioterapia adjuvantă este definită prin chimioterapia administrată după rezecția completă a unei tumori rezecabile, pentru reducerea recidivelor pe baza micrometastazelor. În mod tipic, la acești pacienți nu poate fi identificată dinainte, preoperator, boala în stadiul III. Este discutat subiectul radioterapiei postoperatorii adjuvante pentru acești pacienți și, în acest sens, este efectuat un studiu european (LungART) care evaluează această strategie [54]. Analiza retrospectivă din studiile randomizate și analizele unei baze de date a SEER sugerează un beneficiu potențial al radioterapiei adjuvante în boala N2 [55–57]. Deși este neclar dacă radioterapia adjuvantă postoperatorie modernă poate avea un impact asupra evoluției acestor pacienți, dacă evaluarea loco-regională a riscurilor indică o probabilitate înaltă de eșec local, radioterapia postoperatorie poate reprezenta o opțiune validă. În acest caz va trebui administrată după chimioterapia adjuvantă, deoarece chimioradioterapia concomitentă postoperatorie nu este recomandată de rutină [58]. Cazurile pacienților cu o rezecție incompletă cu eșantioane de rezecție cu rezultate R1 (microscopică) sau R2 (macroscopică) trebuie să fie discutate în mod individual în cadrul comitetului multidisciplinar. Protocoalele de radioterapie toracică postoperatorie sau chiar, în cazuri rare, cele de chimioradioterapie concomitentă pot reprezenta o opțiune pentru unii dintre acești pacienți, dar în prezent nu există ghiduri clare deoarece numărul acestor pacienți este extrem de mic. Probabil că în stabilirea unei decizii este cel mai indicat să fie puse în balanță riscurile de recidivă loco-regională cu riscul de recidivă sistemică la fiecare pacient. Printr-o selecție mai atentă a pacienților în stadiul III la care sunt adoptate măsuri chirurgicale, proporția rezecțiilor incomplete poate fi menținută la un nivel suficient de scăzut.

Boala în stadiul IIIA(N2) potențial rezecabilă

Diagnostic preoperator de IIIA(N2)

Recomandarea 4.2.1: Strategiile posibile includ mai multe opțiuni: chimioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală, chimioradioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală sau chimioradioterapie concomitentă definitivă [I, A]. Deocamdată nu au fost stabilite recomandări; totuși, o echipă multidisciplinară prezintă o importanță majoră pentru orice decizie privind tratamentul multimodal complex. În cazul în care se administrează preoperator

numai chimioterapie de inducție, radioterapia postoperatorie nu reprezintă tratamentul standard, dar poate fi o opțiune pe baza evaluării critice a riscurilor loco-regionale de recădere [IV, C].

La pacienții cu boală în stadiul IIIA(N2) confirmat preoperator pe baza investigațiilor de stadializare efectuate, pot fi avute în vedere diferite strategii de tratament multimodal, inclusiv protocoale de chimioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală [22, 59–64], chimioradioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală sau chimioradioterapie definitivă [24, 65–74] (Tabelul 2, Figura 1). A fost studiată numai comparația dintre chimioradioterapia definitivă cu doze complete și chimioterapia concomitentă cu radioterapia de inducție urmate de intervenție chirurgicală în cadrul studiului prospectiv, randomizat al North American Intergroup, în care au fost incluși pacienți cu boală N2 demonstrată histologic sau citologic și pentru care chimioradioterapia definitivă ar fi fost considerată abordarea standard (brațul comparator al acestui studiu) [23]. Selecția pacienților pentru acest studiu randomizat, multicentric, a inclus pacienții la care evaluarea a indicat boală în stadiul IIIA(N2) potențial rezecabilă. Nu au fost observate diferențe în privința SG la analiza intenției de tratament, dar a fost observată o îmbunătățire a SFP la pacienții la care a fost efectuată intervenția chirurgicală [23]. Percepția generală este aceea că ambele strategii terapeutice rămân opțiuni posibile în această situație pe baza rezultatelor finale ale acestui studiu clinic. Totuși, efectele toxice ale intervenției chirurgicale în centrul local de tratament rămân o problemă semnificativă. În studiul Intergroup, 54 dintre cele 155 de rezecții au fost pneumectomii; 14 pacienți tratați prin pneumectomie au decedat în 30 de zile de la intervenția chirurgicală. Rata de mortalitate de 26% observată la pacienții cu pneumectomie dreaptă este semnificativ mai mare decât rata considerată în general acceptabilă pentru această procedură și, de asemenea, nu a fost observată și raportată de centre de chirurgie toracică experimentate din Europa, America de Nord și Asia. O analiză recentă, recenzie sistematică și meta-analiză a mortalității perioperatorii după terapia neoadjuvantă și pneumectomia pentru NSCLC a indicat o mortalitate generală la 30 de zile de 7% în cele 27 de studii publicate incluse în această recenzie, care este semnificativ mai mică decât toxicitatea raportată în studiul multicentric din America de Nord—predominant după pneumectomie [75–78].

În alte centre au fost efectuate studii de mari dimensiuni cu chimioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală sau cu chimioradioterapie definitivă fără intervenție chirurgicală, cu date mai mult sau mai puțin comparabile privind SG [21, 22, 24, 60–65].

De asemenea, studiul EORTC a necesitat dovada citologică sau histologică anterioară a bolii N2 la un grup de pacienți la care boala a fost definită ca nerezecabilă per protocol [22]. Pacienții au primit 3 cicluri de chimioterapie de inducție—au fost incluse 18 protocoale diferite de chimioterapie—iar cei care au prezentat un răspuns (complet, parțial sau minor) la inducție au fost randomizați pentru rezecție chirurgicală sau radioterapie definitivă. Pacienții

9 Eberhardt et al.

incluși în acest studiu au prezentat cel mai probabil boală avansată în stadiul IIIA(N2) deoarece numai 50% dintre pacienți au putut fi randomizați după inducție [22]. Nu au fost observate diferențe între cele două brațe de randomizare în privința datelor SG sau a rezultatelor SFP. Probabil că populația de pacienți din acest studiu nu poate fi comparată direct cu cea inclusă în studiul Intergroup, ceea ce face ca analiza combinată a acestor două studii să fie foarte dificilă. Procedura de selecție din studiul EORTC cu chimioterapie de inducție la început a fost probabil responsabilă pentru populația cu un stadiu mai avansat IIIA(N2) de la început. O altă critică a acestui studiu este legată de faptul că brațul comparator a fost reprezentat de pacienți care au primit numai radioterapie, și nu de chimioradioterapia concomitentă. Aceasta face ca impactul final al rezultatelor să fie și mai dificil de interpretat comparativ cu strategiile standard de chimioradioterapie concomitentă utilizate în prezent la acești pacienți.

Un studiu recent realizat de Swiss Group (SAKK) a fost prezentat în cadrul ASCO în anul 2013 [79] și în cadrul ESMO în anul 2014 [80]. Studiul a inclus pacienți cu boală în stadiul IIIA(N2) dovedită citologic sau histologic care au fost randomizați pe chimioterapie de inducție urmată de intervenție chirurgicală comparativ cu chimioterapie de inducție urmată de radioterapie și, apoi, de intervenție chirurgicală definitivă. Obiectivul primar al studiului (SG), precum și obiectivul secundar (SFP) nu au înregistrat diferențe semnificative între brațele de tratament. Trebuie menționat că protocolul utilizat pentru chimioterapia de inducție a fost reprezentat de cisplatină și docetaxel. Deoarece o proporție mare a pacienților au putut efectua intervenție chirurgicală numai după chimioterapia de inducție, selecția pacienților pentru acest studiu a inclus mai mulți pacienți cu boală IIIA(N2) potențial rezecabilă, iar chimioterapia de inducție s-a dovedit destul de eficientă în inducția reducerii dimensiunilor și a reducerii stadiului.

Conform acestor rezultate diferite ale studiilor clinice, percepția generală este aceea că, în aceste situații terapeutice complexe, experiența globală a echipei multimodale din centrul de tratament prezintă, probabil, o importanță mai mare pentru evoluția generală a pacienților decât schema exactă și permutările protocolului de tratament multimodal [17]. Trebuie menționat că, preferabil, acest tratament trebuie să fie decis dinainte, în prezența unui chirurg toracic cu experiență, ținând cont de perioada de ~4 săptămâni dintre finalul radioterapiei și efectuarea intervenției chirurgicale și de faptul că ar trebui să fie evitată, dacă este posibil, orice fragmentare a aplicării radioterapiei.

Boală în stadiul IIIA(N2) potențial operabilă și boală în stadiul IIIB selecționată— dar cu risc înalt de rezecție incompletă

Recomandarea 4.2.2: În tumorile șanțului superior potențial rezecabile, chimioradioterapia concomitentă de inducție urmată de intervenția chirurgicală definitivă reprezintă tratamentul de elecție [III, A]. Aceeași strategie poate fi aplicată pentru tumorile centrale T3 sau T4 potențial rezecabile în cazuri înalt

selecționate și în centre specializate [III, B]. În ambele situații, intervenția chirurgicală trebuie să fie efectuată în interval de 4 săptămâni după finalul radioterapiei [III, B].

Pentru tumorile șanțului superior potențial rezecabile, chimioradioterapia concomitentă de inducție urmată de intervenție chirurgicală a devenit standardul de îngrijire [81] (Tabelul 2, Figura 1). Deoarece studiile randomizate sunt dificil de efectuat din cauza rarității acestor tumori, această recomandare este bazată pe un studiu multicentric, prospectiv, de faza II al Southwest Oncology Group (SWOG) din America de Nord, care a demonstrat o rată de rezecție completă excelentă și o îmbunătățire importantă a ratelor supraviețuirii la 5 ani [81]. Poate fi aplicată o strategie comparabilă de utilizare a chimioradioterapiei concomitente pentru reducerea dimensiunilor tumorii primare și pentru scăderea stadiului tumorilor localizate central pentru anumite tumori T3 N2 sau T4 N0-1 [28, 29, 66–69]. Mai multe grupuri au raportat rate excelente de răspuns complet și de supraviețuire pe termen lung după o astfel de terapie de inducție la acest subset de pacienți în stadiul IIIA și stadiul IIIB selecționat [28, 29, 66–69]. Recent, un Grup German a prezentat un studiu pilot de faza II și un studiu randomizat de faza III care au analizat intervenția chirurgicală comparativ cu suplimentarea (boost) de chimioradioterapie definitivă după chimioterapia complexă de inducție și chimioradioterapie concomitentă (ESPATÜ) [66, 82]. În acest studiu nu au fost observate beneficii ale rezecției chirurgicale în privința SG și a SFP, însă ambele brațe de studiu au prezentat rezultate excelente ale supraviețuirii pe termen lung. Subseturile de pacienți din acest studiu au inclus o treime dintre pacienți cu boală în stadiul IIIA(N2) potențial rezecabilă și o treime cu boală T4N0-1 localizată central, ambele grupuri cu riscuri subiacente pentru rezecția incompletă. Cele mai bune rezultate pentru pacienții din acest studiu au fost observate în subsetul T4N0–1 [în prezent în stadiul IIIA (IASLC/UICC ediția a 7-a)].

Pacienți cu boală în stadiul IIIA (N2) nerezecabilă și în stadiul IIIB

Recomandarea 4.3: Chimioradioterapia concomitentă este tratamentul de elecție la pacienții evaluați cu boală nerezecabilă în stadiul IIIA și IIIB [I, A]. În cazul în care nu este posibilă chimioradioterapia concomitentă—din orice motiv-abordările secvențiale prin chimioterapie de inducție urmată de radioterapie definitivă reprezintă o alternativă validă și eficace [I, A].

În acest grup sunt incluși pacienții cu boală în stadiul IIIA(N2) nerezecabilă din cauza implicării voluminoase sau multiple a ganglionilor limfatici mediastinali și cu boală în stadiul IIIB conform implicării T4 nerezecabile sau a implicării N3 a ganglionilor limfatici mediastinali (Tabelul 2, Figura 1). La aceste grupuri de pacienți, combinațiile definitive de radioterapie și chimioterapie rămân tratamentul de elecție. În general, chimioradioterapia concomitentă oferă rezultate ale SG semnificativ mai bune decât protocoalele

10doi:10.1093/annonc/mdv187

secvențiale de chimioterapie și radioterapie în boala nerezecabilă în stadiul IIIA și IIIB [21–24, 83–86]. Această recomandare se bazează pe mai multe studii de faza III și pe o meta-analiză pe baza datelor de la pacienți individuali [25]. A existat un beneficiu semnificativ al chimioradioterapiei concomitente asupra SG, cu un beneficiu absolut de 4,5% la 5 ani [hazard ratio (HR) 0,84; P = 0,004]. Aceste studii au utilizat metode de stadializare care sunt considerate în prezent depășite și, în general, tehnici de radioterapie 2D.

Pacienții care se consideră că nu au o stare fizică suficient de bună pentru a permite administrarea concomitentă a chimioterapiei și a radioterapiei pot fi tratați cu chimioterapie de inducție și cu radioterapie cu doze mari cu intenție curativă [87–90]. Radioterapia accelerată poate fi benefică în această situație [91–93] deoarece a demonstrat rezultate superioare [90, 92]. De asemenea, rezultatele unei meta-analize efectuate pe baza datelor de la pacienți individuali privind chimioradioterapia care nu se administrează concomitent susțin suplimentar această strategie individualizată [92].

Puține grupuri au testat intervenția chirurgicală după abordările combinate la pacienții cu boală N3—în general chimioradioterapie. Există date vechi de faza II provenite de la SWOG și de la West German Cancer Centre Group și din mai multe alte studii care au analizat acest subset de pacienți [65, 67–69]. În studiul ESPATÜ prezentat la ASCO în anul 2014, o treime dintre pacienți au fost reprezentați de pacienți cu boală T1–3N3 cu dovada N3 obținută la mediastinoscopia de stadializare [82]. De asemenea, a fost observată supraviețuire pe termen lung în ambele brațe ale acestui subset de pacienți. Celelalte grupuri care au explorat rezecția chirurgicală la pacienți selecționați cu N3 după chimioradioterapia de inducție au prezentat rezultate promițătoare, însă acestea au putut fi corelate cu selecția pacienților, iar în prezent nu poate fi oferită o evaluare finală a acestei strategii terapeutice [65–69, 82]. Chimioradioterapia concomitentă rămâne tratamentul de elecție la aceste grupuri de pacienți din afara experienței specifice generate de grupul de tratament sau de studii clinice cu un design corespunzător.

Iradierea craniană în scop profilactic

Recomandarea 4.4: În prezent, iradierea craniană în scop profilactic nu are niciun rol în NSCLC în stadiul III [II, A].

Tiparul recidivelor la pacienții cu NSCLC în stadiul III a demonstrat un risc cumulat înalt de dezvoltare a metastazelor cerebrale [42, 43]. Mai multe studii au explorat iradierea craniană profilactică (ICP) în cadrul strategiei multimodale. A fost demonstrat un impact semnificativ asupra recidivei cerebrale ca primă localizare a eșecului și asupra ratei globale de recidivă la nivel cerebral [42]. Totuși, un studiu recent de faza III de mari dimensiuni al Radiation Therapy Oncology Group (RTOG, Grupul de radioterapie oncologică) care a abordat subiectul ICP la pacienții cu boală în stadiul III tratați cu o abordare multimodală nu a reușit să demonstreze un impact semnificativ asupra SG al ICP comparativ cu observația pacienților [94]. Acest studiu s-a încheiat prematur din cauza recrutării slabe a pacienților;

deși nu a avut o putere suficientă, studiul a demonstrat că ICP poate reduce rata de metastaze cerebrale. Se desfășoară și alte studii care recrutează activ.

Care este regimul optim de chimioterapie care trebuie administrat pacienților cu boală în stadiul III?

Cisplatină sau carboplatină în combinație cu radioterapie

Recomandarea 5.1: În absența contraindicațiilor, regimul optim de chimioterapie care trebuie combinat cu iradierea în NSCLC în stadiul III trebuie să fie pe bază de cisplatină. Nu există concluzii certe care să susțină utilizarea carboplatinei în monoterapie pentru sensibilizarea la radioterapie [I, A].

La pacienții cu o stare fizică bună cu NSCLC în stadiul III inoperabil, se recomandă chimioterapia pe bază de cisplatină administrată concomitent cu radioterapie [24]. Conform medicinei bazate pe dovezi de nivelul I, cisplatina poate fi asociată cu etopozid, vinorelbină sau alți alcaloizi de vinca [24, 25]. Totuși, la unii pacienți, pe baza unor comorbidități specifice, pot fi luate în considerare și alte modalități terapeutice: chimioradioterapie pe bază de cisplatină sau carboplatină în monoterapie, chimioterapie și radioterapie secvențială sau chiar radioterapie fără chimioterapie. Aceste alternative le pot fi propuse pacienților cu risc mai mare de infecție, complicații generale sau pulmonare. Deja există studii clinice randomizate care demonstrează eficacitatea cisplatinei în monoterapie administrate concomitent cu radioterapia [85, 95, 96]. Dimpotrivă, carboplatina în monoterapie nu a reușit să determine o îmbunătățire a supraviețuirii în cazul administrării concomitent cu radioterapia în două studii randomizate prospective [96, 97]. Recent, un studiu clinic randomizat din Asia care a comparat radioterapia fără chimioterapie cu radioterapia combinată cu administrarea zilnică de carboplatină în monoterapie la pacienții vârstnici cu vârsta >70 de ani a demonstrat că chimioradioterapia combinată poate determina îmbunătățirea rezultatelor la un grup selecționat de pacienți [98]. Totuși, au fost raportate efecte toxice hematologice relativ semnificative. Deoarece aceste date se concentrează asupra unei populații de vârstnici din Asia, unii experți consideră că ar trebui să fie colectate date suplimentare în privința siguranței de la pacienți caucazieni înaintea implementării acestei abordări ca schemă de rutină, numai pentru pacienții cu risc înalt cu comorbidități semnificative. Totuși, principala critică adusă acestui studiu este faptul că, chiar și la pacienții vârstnici, tratamentul standard ar trebui să fie o combinație dublă pe bază de platină administrată concomitent cu radioterapia. Vârsta în sine nu reprezintă un argument împotriva unui protocol cu intenție curativă.

Mai multe studii din America de Nord au utilizat regimul săptămânal de carboplatină și paclitaxel concomitent cu radioterapie, cu rezultate contradictorii. În pofida faptului că acest regim a reprezentat regimul comparator standard în

11 Eberhardt et al.

studiile clinice de mari dimensiuni din America de Nord și din unele regiuni ale Europei și Asiei, acesta nu este acceptat de toți medicii din aceste regiuni [83, 99, 100]. În plus, această combinație rămâne o opțiune acceptată și validă pentru pacienții care nu pot primi chimioterapie pe bază de cisplatină din cauza comorbidităților semnificative existente. În cazul în care sunt utilizate regimuri săptămânale de chimioterapie cu doze mici în faza de tratament concomitent, este puternic recomandată utilizarea unei combinații duble pe bază de platină, în doză completă, înainte sau după administrarea radioterapiei.

Chimioterapia combinatăRecomandarea 5.2: Majoritatea studiilor comparative ale chimioradioterapiei cu administrare concomitentă față de administrarea secvențială au utilizat cisplatină + etopozid sau cisplatină + un alcaloid de vinca (tipic: cisplatină + vinorelbină). Nu există studii comparative de faza III în care să se utilizeze regimul paclitaxel/carboplatină. În cazul administrării perioperatorii, combinațiile pe bază de cisplatină sunt considerate tratamentul de elecție, în absența contraindicațiilor [I, A].

Mai multe studii randomizate care au comparat administrarea concomitentă și cea secvențială a chimioradioterapiei au fost incluse în meta-analiza efectuată pe baza datelor de la pacienți individuali [21, 24–26]. Studiul din America de Nord care a utilizat regimul cu cisplatină și vinblastină este interpretat ca un studiu care a demonstrat superioritatea strategiei concomitente [24]. Un studiu randomizat de dimensiuni mici efectuat în Cehia a comparat combinația dublă mai modernă de cisplatină și vinorelbină și a demonstrat un beneficiu pentru strategia de administrare concomitentă [85]. Studiul West Japan Lung Cancer Group (deși susține puternic chimioradioterapia concomitentă) s-a bazat pe o combinație cu mitomicină C, care este rareori utilizată în prezent din cauza potențialelor efecte toxice pulmonare descrise în observațiile anterioare [21, 76]. În studiul japonez, a fost utilizată iradiere cu doze fracționate—o strategie care nu este susținută de constatările moderne din domeniul radiobiologiei [101]. Studiul francez a utilizat cisplatină și etopozid, iar rezultatele au fost în favoarea administrării concomitente, cu efecte toxice controlabile [84]. Într-o meta-analiză pe baza datelor de la pacienți individuali s-a pus accentul pe beneficiile în privința supraviețuirii induse de o strategie concomitentă pe bază de platină [25, 86]. Deşi chimioradioterapia pe bază de carboplatină–paclitaxel este utilizată frecvent, în special în America de Nord, trebuie subliniat faptul că nu a fost evaluat niciun regim pe bază de carboplatină–paclitaxel în meta-analizele efectuate pe baza datelor de la pacienți individuali [25]. Există un studiu randomizat de faza II, cu o putere insuficientă, care a comparat direct o combinație de carboplatină și paclitaxel cu o combinație pe bază de cisplatină, iar rezultatele acestuia au fost în favoarea combinației cisplatină–etopozid în privința supraviețuirii [87]. Aceasta duce la un consens care susține că asocierile

duble pe bază de cisplatină ar trebui să fie preferate în protocoalele multimodale pentru boala în stadiul III atunci când tratamentul are intenție curativă.

Numărul ciclurilor de chimioterapieRecomandarea 5.3.1: În strategia de chimioradioterapie pentru boala în stadiul III trebuie să fie administrate 2-4 cicluri de chimioterapie concomitentă [I, A]. Nu există dovezi pentru chimioterapia de inducție sau consolidare suplimentară. În context perioperatoriu, sunt recomandate 3-4 cicluri de chimioterapie pe bază de cisplatină [I, A], în vederea unei doze totale cumulate de cisplatină de minimum 300 mg/m2 în cadrul tratamentului adjuvant [II, B].

Majoritatea studiilor clinice randomizate care au inclus pacienți cu NSCLC în stadiul III tratați prin chimioradioterapie concomitentă au utilizat 2-4 cicluri de chimioterapie combinată pe bază de cisplatină [25]. Pe baza utilizării chimioterapiei adjuvante pentru boala în stadiul II și în stadiul III, standardul de îngrijire este definit de 4 cicluri de chimioterapie combinată pe bază de cisplatină [8]. În meta-analiza LACE a tratamentului adjuvant, unul dintre principalii factori de prognostic a fost administrarea unei doze cumulate de cisplatină >300 mg/m2 [8].

Recomandarea 5.3.2: În privința chimioradioterapiei pentru boala în stadiul III, trebuie să fie administrate 2-4 cicluri de chimioterapie concomitentă [I, A].

Nu există dovezi care să susțină prelungirea inducției sau a consolidării după mai mult de 3-4 cicluri [99, 100].

La pacienții operabili, în studiul Intergroup 0139, randomizat, de faza III, de mari dimensiuni, brațul comparator a utilizat 4 cicluri de cisplatină și etopozid administrate concomitent cu radioterapia toracică în doză de 61 Gy. Acesta are rol de studiu de referință la pacienții cu boală operabilă în stadiul III(N2) [23]. În acest studiu au fost administrate două cicluri pentru consolidare urmate de protocolul de chimioradioterapie definitivă (la 75% dintre pacienți).

Care este regimul optim de iradiere administrat la pacienții cu NSCLC în stadiul III?

Dozele și fracțiile în chimioradioterapia concomitentăRecomandarea 6.1.1: În cadrul chimioradioterapiei concomitente este recomandată doza de 60–66 Gy în 30–33 de fracții zilnice [I, A]. Timpul total maxim de tratament nu trebuie să depășească 7 săptămâni[III, B]. „Intensificarea biologică“, de exemplu accelerarea tratamentului, nu reprezintă practica standard în schemele de chimioradioterapie concomitentă [III, B].

Majoritatea regimurilor clinice de chimioradioterapie concomitentă în NSCLC în stadiul III au utilizat doze cumulate

12doi:10.1093/annonc/mdv187

de iradiere de 60–66 Gy în fracții zilnice convenționale de 1,8–2,0 Gy [24, 84–86]. O analiză detaliată a relației dintre durata totală a tratamentului și rezultatele acestor studii a confirmat faptul că prelungirea perioadei de tratament este un aspect cheie în acest context, ca și în alte tipuri tumorale [92]. Studiul RTOG 0617 a confirmat că creșterea dozei de iradirere (deoarece regimul convențional cu fracții a câte 2 Gy duce la prelungirea timpului de tratament peste 7 săptămâni) și CT concomitentă nu reprezintă o variantă care să poată fi dezvoltată. În acest studiu randomizat, controlat, de faza III, cu design factorial 2 × 2, pacienții cu NSCLC în stadiul III au fost randomizați pentru a primi radioterapie în doze mari (74 Gy în 37 de fracții) sau în doza standard (60 Gy în 30 de fracții) concomitent cu administrarea săptămânală de paclitaxel/carboplatină cu sau fără cetuximab [83]. În cadrul unei analize intermediare planificate după 90 de evenimente, brațele cu doze mari au fost închise din motive de inutilitate. Pentru un timp median de urmărire de 22,9 luni, supraviețuirea celor 419 pacienți eligibili a fost semnificativ inferioară în brațul cu radioterapie în doză mare comparativ cu cel cu doză standard; SG mediană a fost de 28,7 luni [interval de încredere de 95% (CI) 24,1–36,9] la pacienții care au primit radioterapie în doză standard și de 20,3 luni (17,7–25,0 luni) la cei care au primit doze mari de radioterapie (HR 1,38, 95% CI 1,09–1,76; P =0,004). Totuși, intensificarea tratamentului nu trebuie să fie abandonată în NSCLC în stadiul III. Acesta este un domeniu de cercetare activă, facilitată de dezvoltarea rapidă a tehnicilor avansate de radioterapie.

Dozele și fracțiile în chimioradioterapia secvențială Recomandarea 6.1.2: Au fost obținute rezultate promițătoare cu radioterapia accelerată [I, A]. O schemă posibilă de iradiere ar putea fi reprezentată de administrarea dozei de 66 Gy în 24 de fracții [II, C].

Radioterapia accelerată a determinat îmbunătățirea ratelor supraviețuirii la 5 ani comparativ cu așa-numitele regimuri convenționale de iradiere (2 Gy pe zi de 5 ori pe săptămână) [53, 90, 92]. Regimul CHART reprezintă un exemplu bun care a fost investigat în cadrul unui studiu de faza III de mari dimensiuni la un grup de pacienți format din câțiva pacienți cu boală în stadiul II și majoritatea cu boală în stadiul III și a determinat beneficii semnificative în privința supraviețuirii comparativ cu administrarea convențională a tratamentului fracționat [53]. Chiar și în prezent, acest protocol de tratament este utilizat în mod selectiv în mai multe centre din Europa, în special în Marea Britanie, unde a și fost utilizat pentru prima dată. Pe lângă regimurile cu fracții zilnice multiple, a fost studiat un regim accelerat cu doze mari într-un studiu de faza II și un studiu de faza III al dozei de 66 Gy în 24 de fracții zilnice [90]. Aceste regimuri specifice reprezintă alternative valoroase la pacienții la care nu sunt posibile protocoalele de chimioradioterapie concomitentă din cauza profilului comorbidităților și a efectelor toxice anticipate.Dozele de iradiere în context preoperator

Recomandarea 6.1.3: Dozele standard de iradiere preoperatorie din protocoalele de chimioradioterapie

trebuie să fie cuprinse între 40 și 50 Gy în fracționarea convențională sau între 40–45 Gy în fracționarea accelerată (administrare de două ori pe zi) [I, B].

Majoritatea studiilor clinice în care a fost administrată chimioradioterapie preoperatorie au utilizat doze cumulate de 40–50 Gy în regimul convențional de fracționare de 1,8–2,0 Gy pe zi. Mai multe grupuri au utilizat hiperfracționarea accelerată în doze de 1,5 Gy de două ori pe zi până la o doză totală de 40–45 Gy. Aceste regimuri au fost utilizate în cadrul studiilor mai mari de faza II și al studiilor multicentrice, randomizate, de faza III. În plus, unii investigatori au încercat utilizarea unor doze mai mari de iradiere de până la 60–63 Gy în fracții convenționale, dar aceasta s-a întâmplat în cadrul unor studii de faza II. Deoarece prin această intensificare a tratamentului poate rezulta creșterea toxicității preoperatorii (descrisă și în datele din literatură) (de exemplu, pneumonită de iradiere, sindrom de detresă respiratorie acută), este recomandată administrarea acestor doze mai mari numai în contextul studiilor clinice controlate prospective. Dozele mai mari de iradiere preoperatorie pot determina rate mai mari de remisiune completă din punct de vedere anatomo-patologic și pot optimiza reducerea dimensiunilor și reducerea stadiului în etapa preoperatorie, dar aceste avantaje trebuie să fie cântărite cu atenție față de efectele toxice potențial mai mari.

Iradierea electivă a ganglionilor limfatici mediastinali

Recomandarea 6.2: Nu este recomandată iradierea electivă a ganglionilor limfatici mediastinali—iradierea profilactică a ganglionilor limfatici mediastinali neimplicați [I, B]. Iradierea profilactică a ganglionilor limfatici mediastinali

neimplicați nu mai este recomandată în cazul utilizării instrumentelor moderne de diagnostic și a strategiilor de chimioradioterapie, nici în cazul administrării secvențiale, nici al celei concomitente [102]. Se presupune că boala microscopică de la acest nivel este tratată prin chimioterapie sistemică combinată cu radioterapie. Totuși, iradierea selectivă a ganglionilor limfatici poate fi recomandată numai în cazul în care este disponibilă cel puțin o examinare PET-CT cu fluorodeoxiglucoză (FDG) care indică semne de extensie loco-regională. Prin urmare, este recomandată o stadializare mediastinală adecvată și la pacienții nechirurgicali candidați pentru un tratament cu intenție curativă [91].

Tehnica radioterapieiRecomandarea 6.3: Asigurarea calității și restricțiile de dozaj sunt condiții obligatorii [I, A].

Se recomandă ca radioterapia cu doze mari să fie pregătită și executată conform unor standarde cum sunt cele ale European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului) [10]. Din ce în ce mai multe

13 Eberhardt et al.

centre utilizează examinări CT corelate cu mișcările respiratorii (sau ‘CT 4D’) și țin cont de mișcările tumorii în oncologia toracică [103, 104]. Sincronizarea respiratorie și adaptarea la mișcările tumorale, precum și radioterapia cu intensitate modulată, reprezintă aspecte importante pentru îmbunătățirea pe viitor a administrării țintite a radioterapiei la nivelul tumorii primare și al ganglionilor limfatici implicați [103, 104]. Totuși, aceste modalități terapeutice nu sunt încă utilizate în toate centrele de tratament.

Care este managementul chirurgical optim la pacienții cu NSCLC rezecabil în stadiul III?

Tipul și extensia intervenției chirurgicaleRecomandarea 7.1: Managementul chirurgical optim are scopul de a realiza o rezecție completă—cu păstrarea unei cantități cât mai mari de parenchim neimplicat, efectuat preferabil prin lobectomie/rezecție în manșon (sleeve) [I, A]. Rezecția completă include în mod necesar explorarea sistematică a ganglionilor limfatici mediastinali. La pacienți selecționați, trebuie să se efectueze pneumectomie, însă aceștia trebuie să fie selecționați în mod adecvat, iar procedura trebuie să fie limitată pentru centre experimentate [III, B].

Intervenția chirurgicală curativă în boala în stadiul III include preferabil tehnici chirurgicale cum sunt lobectomia, bilobectomia și rezecția în manșon pentru a conserva cât mai mult țesut pulmonar [77]. Cu toate acestea, în ultimii ani, a devenit clar că, la pacienți selecționați, rezecția completă va necesita o pneumectomie sau, în unele cazuri, o pneumectomie în manșon, care poate fi efectuată în siguranță în centre experimentate, cu un volum mare de pacienți [75, 77, 78].Mortalitatea postoperatorie asociată cu intervenția chirurgicală

Recomandarea 7.2: Pe baza seriilor raportate, ratele mortalității post-lobectomie și post-pneumectomie nu trebuie să depășească 2%– 3% și, respectiv, 3%–5% [IV, B].

Mortalitatea postoperatorie în urma rezecțiilor chirurgicale efectuate în boala în stadiul III trebuie să fie evaluată în fiecare centru de chirurgie toracică. Seriile moderne publicate demonstrează rate ale mortalității la 30 de zile între 2%–3% în cazul lobectomiei și între 3%–8% în cazul pneumectomiei [77, 78]. Este important de menționat că a fost recunoscută o relație semnificativă între volum și rezultate în chirurgia cancerului pulmonar, care susține faptul că aceste proceduri ar trebui să fie restricționate pentru centre cu experiență [78].

Caracteristicile pacienților contribuie la deciziile terapeutice în NSCLC în stadiul III?

VârstaRecomandarea 8.1: Nu s-a dovedit că vârsta în sine influențează rezultatele obținute în urma intervenției chirurgicale plus chimioterapie adjuvantă sau a

chimioradioterapiei concomitente definitive [I, A]. Totuși, pentru populația de pacienți vârstnici și, în particular, pentru pacienții cu vârste peste 75 de ani datele sunt limitate.

Vârsta în sine nu reprezintă un parametru de prognostic adecvat pentru anticiparea rezultatelor după intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă în cazul bolii în stadiul III. Din cauza numărului mic de pacienți, o analiză exploratorie a studiului randomizat efectuat de National Cancer Institute of Canada la pacienții cu vârste peste 80 de ani nu a reușit să demonstreze beneficii ale chimioterapiei adjuvante [105]. Pe de altă parte, meta-analiza LACE nu a demonstrat un impact negativ al vârstei asupra rezultatelor chimioterapiei adjuvante [8]. În plus, rezultatele obținute la pacienții vârstnici nu au fost inferioare în studiile chimioradioterapiei efectuate de Cancer and Leukemia Group B și de RTOG [24]. O analiză recentă a datelor din baza de date SEER a demonstrat că tratamentul pacienților vârstnici cu NSCLC în stadiul IIIA (N2) prezintă o variabilitate înaltă în America de Nord și variază nu numai în funcție de caracteristicile pacientului și ale tumorii, ci și în funcție de nivelul regional al veniturilor [106]. Totuși, numărul pacienților vârstnici din toate studiile randomizate ale terapiei adjuvante și ale chimioradioterapiei este încă prea mic pentru a stabili o concluzie solidă. Până când vor fi generate noi dovezi, aspectele legate de comorbidități ar trebui să primeze față de vârsta în sine în stabilirea deciziilor.

Scor de performanță

Recomandarea 8.2: SP mic este un factor de prognostic negativ semnificativ în privința rezultatelor SG după o strategie terapeutică reprezentată de intervenție chirurgicală plus terapie adjuvantă. Prin urmare, planul de tratament trebuie să fie individualizat [III, B].

În timp ce datele cu privire la rolul vârstei rămân controversate, SP este din ce în ce mai acceptat ca factor semnificativ de prognostic negativ în boala în stadiul III. Acest lucru a fost demonstrat în contextul pacienților tratați prin intervenție chirurgicală plus chimioterapie adjuvantă și, de asemenea, în protocoalele de chimioradioterapie definitivă [8, 26, 100]. În cazul în care trebuie luate decizii terapeutice pentru pacienții cu SP2 conform Eastern Cooperative Oncology Group, analiza indiviualizată risc/beneficiu prezintă o importanță specială. Antecedentele medicale (de exemplu, infecții) care determină reducerea SP trebuie să fie analizate și trebuie făcute toate eforturile de a trata afecțiunile reversibile și, prin urmare, de a îmbunătăți starea generală și SP.

Există un rol al agenților țintiți în tratamentul NSCLC în stadiul III?

Recomandarea 9: În prezent nu există niciun rol al agenților țintiți în NSCLC în stadiul III în afara studiilor clincie [I, A].

14doi:10.1093/annonc/mdv187

Studiul SWOG randomizat de mari dimensiuni efectuat

în America de Nord a demonstrat o rată inferioară a SG la un grup de pacienți tratați cu un inhibitor al tirozin kinazei factorului de creștere epidermală (EGFR, epidermal growth factor receptor) (gefitinib) ca terapie de consolidare comparativ cu placebo după chimioradioterapie și terapie de consolidare cu docetaxel [107]. Motivele pentru acest efect nefavorabil încă mai trebuie explorate, pentru a identifica potențiale efecte toxice ale chimioradioterapiei și/sau ale terapiei cu docetaxel sau mecanisme biologice adaptative subiacente asociate tumorii. De asemenea, gefitinib a fost evaluat ca tratament adjuvant în context postoperatoriu pentru pacienții cu boală în stadiul IB–II–IIIA într-un studiu de faza III cu o putere insuficientă, cu rezultate dezamăgitoare [108]. Totuși, în acest studiu, populația de pacienți recrutată nu a fost selecționată pe baza mutațiilor EGFR. Prin urmare, orice interpretare a subsetului de pacienți cu mutații EGFR trebuie să fie privită cu precauție. Recent, a fost prezentat un al treilea studiu randomizat—studiul randomizat cu 4 brațe din America de Nord care a utilizat tratamentul cu cetuximab în asociere cu chimioterapie concomitentă și care, de asemenea, nu a reușit să demonstreze beneficii ale adăugării agentului țintit [83]. În afara unor studii clinice cu un design adecvat și atent monitorizate la populații selecționate în funcție de țintă, în prezent nu există niciun rol pentru agenții țintiți în NSCLC stadiul III.

Care este algoritmul optim de urmărire după terapia radicală a pacienților cu NSCLC stadiul III?

După terapia radicalăRecomandarea 10.1: Se recomandă efectuarea unei examinări CT toracice și la nivelul abdomenului superior (inclusiv al glandelor suprarenale) la fiecare 6 luni timp de 2 ani și, apoi, anual [III, C] timp de 3 ani. Nu se recomandă utilizarea de rutină a PET-CT. Aceasta poate fi luată în considerare numai în cazul detectării unor anomalii prin examinare CT [III, C].Nu sunt disponibile dovezi din studii randomizate pentru

a defini un algoritm optim de urmărire pentru pacienții tratați cu NSCLC în stadiul III. PET-CT— deși are o valoare considerabilă în stadializarea inițială a pacienților cu boală în stadiul III—nu are un rol în urmărirea de rutină a pacienților cu NSCLC în stadiul III după tratamentul multimodal bazat pe intervenția chirurgicală [109]. În Franța, a fost realizat un studiu randomizat de mari dimensiuni pentru investigarea algoritmului de urmărire la pacienții la care a fost efectuată o rezecție chirurgicală (completă) pentru boala în stadiul I–III și se așteaptă publicarea rezultatelor [110]. În prezent, experții nu pot decât să extrapoleze recomandările privind strategiile de urmărire, fie pe baza dovezilor din politicile de urmărire din studiile clinice publicate de mari dimensiuni, pe baza alegerii fiecărui medic sau a politicilor locale aprobate

(Cancer Centre). În cazuri selecționate, modificările neclare detectate la examinarea CT pot fi investigate suplimentar în mod individual prin urmărirea prin PET-CT, însă de obicei este necesară confirmare citologică sau histologică finală (de exemplu, prin bronhoscopie, EBUS/EUS) pentru confirmarea unei suspiciuni de recidivă.

Metode imagistice cerebraleRecomandarea 10.2: Pacienții cu boală în stadiul III după tratamentul multimodal au un risc crescut de recidive la nivel cerebral. Pacienții selecționați cu un risc înalt de recidive la nivel cerebral pot fi urmăriți prin metode imagistice cerebrale cu scopul detectării și tratamentului precoce cu intenție curativă al recidivelor cu localizare unică [V, C].

Tiparele supraviețuirii pe termen lung în studiile NSCLC în stadiul III au indicat un risc cumulat foarte mare de a dezvolta metastaze cerebrale după tratamentul multimodal [42, 43]. În particular, pacienții cu adenocarcinom pot reprezenta un subgrup specific cu un profil de risc înalt. În ultimii ani, disponibilitatea tehnicilor moderne de iradiere pentru leziunile cerebrale oligometastatice (de exemplu, radioterapia cerebrală stereotactică) poate susține un algoritm individualizat de urmărire cu ajutorul RMN cerebral pentru a detecta acest eșec prin oligometastaze cerebrale, care în prezent pot fi abordate prin tratament local.

Oprirea fumatuluiRecomandarea 10.3: Pacienții tratați pentru boala în stadiul III trebuie să fie puternic încurajați să oprească fumatul și/sau să participe în programe pentru oprirea fumatului [I, A].

Analiza supraviețuirii pe termen lung, tiparele recăderii și analiza riscului concurent la pacienții cu NSCLC în stadiul III, inclusiv riscul de a dezvolta un al doilea cancer pulmonar și evenimente asociate fumatului (evenimente comorbide) reprezintă argumente puternice pentru implementarea programelor de oprire a fumatului ca parte a managementului cu intenție curativă al pacienților cu NSCLC precoce și avansat local, inclusiv cu boală în stadiul III [66, 111, 112].

NotăNivelurile de evidență și gradele de recomandare au

fost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 1. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Conflicte de interesStahel a raportat consultanță/onorarii: Abbott,

Amgen, Astellas, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, GlaxoSmithKline, Genentech, Eli Lilly, Roche. Felip a raportat consultanță/onorarii: Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. Peters a raportat consultanță/

15 Eberhardt et al.

onorarii: Roche, Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bristol- Myers Squibb, Merck Serono, Daiichi-Sankyo, Tesaro. Kerr a raportat birou de speakeri: Abbott Diagnostics, Roche, AstraZeneca, Eli Lilly, Pfizer. Besse a raportat granturi pentru cercetare: Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca. Vansteenkiste a raportat că este Președinte Eli-Lilly în pentru Oncologie Respiratorie la Universitatea Leuven (fonduri pentru cercetare) și este Președinte AstraZeneca pentru Îngrijirea Personalizată a Cancerului Pulmonar la Universitatea Leuven (fonduri pentru cercetare). Eberhardt a raportat comitet consultativ: GSK, GlaxoSmithKline Amgen, Novartis, Merck, Teva, Roche, AstraZeneca, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb; birou de speakeri: Roche, AstraZeneca, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Hexal, Merck; granturi de cercetare: Eli Lilly. Edelman a raportat comitet consultativ și/sau fonduri pentru cercetare: Genentech, Boehringer Ingelheim, Lilly, Endocyte. Baas a raportat granturi pentru cercetare: Pfizer. Reck a raportat comitet consultativ: Hoffmann-La Roche, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo; onorarii pentru conferințe: Hoffmann-La Roche, Lilly, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. Paz-Ares a raportat: consultant științific/birou de speakeri: Lilly, Roche, Pfizer, Merck, Boehringer Ingelheim, Desi pharma, Celgene. Meldgaard a raportat: birou de speakeri: Roche. Nicolson a raportat: birou de speakeri: Roche, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Otsuka; granturi pentru cercetare: Roche, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis. Senan a raportat granturi pentru cercetare și onorarii: Varian Medical Systems; membru în grupul de management al studiului de faza III efectuat de Lilly Oncology. Faivre-Finn a raportat granturi de cercetare: AstraZeneca, Eli Lilly. Rocco a raportat: birou de speakeri/granturi: Covidien. Lim a raportat sprijin pentru cercetare: ScreenCell și PointHope; anterior, birou de speakeri pentru Roche și Imedex și comitet consultativ pentru Strategen, Abbott Molecular și GlaxoSmithKline; în așteptarea obținerii unui patent împreună cu Clearbridge BioMedics; acțiuni la Pfizer. Westeel a raportat consultanță/onorarii: Lilly, Roche, Boehringer Ingelheim și AstraZeneca (pentru conferințe); rol consultativ: Lilly, Roche și AstraZeneca; în prezent efectuează cercetări sponsorizate de Merck Serono. Mok a raportat: birou de speakeri și onorarii din partea: AstraZeneca, Roche, Eli Lilly, Merck Serono, Eisai, Bristol-Myers Squibb, BeiGene, AVEO, Pfizer, Taiho, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline Biologicals, Clovis Oncology; fonduri pentru cercetare din partea AstraZeneca. Bubendorf a raportat onorarii pentru conferințe: Pfizer, Roche și Abbott Molecular, Inc.; sprijin pentru cercetare și dețineere de acțiuni la Roche. Novello, Marchetti, Syrigos, Smit, Adjei, Van Schil, Douillard, Weder, De Ruysscher, Le Pechoux, De Leyn, Veronesi și Dooms au declarat că nu au potențiale conflicte de interese. Crinò și O’Byrne nu au raportat potențiale conflicte de interese.

Bibliografie1. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic

infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin In-fect Dis 2001; 33: 139–144.

2. Vansteenkiste J, Crinὸ L, Dooms C et al. 2nd ESMO Consensus Confer-ence on Lung Cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25: 1462–1474.

3. Besse B, Adjei A, Baas P et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line/second and further lines of treatment in advanced disease. Ann Oncol 2014; 25: 1475–1484.

4. Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ et al. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2014; 25: 1681–1690.

5. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer Stag-ing Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 706–714.

6. De Wever W, Vankan Y, Stroobants S, Verschakelen J. Detection of ex-trapulmonary lesions with integrated PET/CT in the staging of lung can-cer. Eur Respir J 2007; 29: 995–1002.

7. Fischer B, Lassen U, Mortensen J et al. Preoperative staging of lung can-cer with combined PET-CT. N Engl J Med 2009; 361: 32–39.

8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV et al. Lung adjuvant cisplatin evalu-ation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552–3559.

9. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet 2010; 375: 1267–1277.

10. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 5301–5310.

11. Movsas B, Scott C, Sause W et al. The benefit of treatment intensification is age and histology-dependent in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a quality-adjusted survival analysis of radiation therapy oncology group (RTOG) chemoradiation studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 1143–1149.

12. Gaspar LE, Chansky K, Albain KS et al. Time from treatment to sub-sequent diagnosis of brain metastases in stage III non-small-cell lung cancer: a retrospective review by the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 2955–2961.

13. De Leyn P, Vansteenkiste J, Lievens Y et al. Survival after trimodality treatment for superior sulcus and central T4 non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 62–68.

14. Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J et al. Surgical multimodality treatment for baseline resectable stage IIIA-N2 non-small cell lung can-cer. Degree of mediastinal lymph node involvement and impact on sur-vival. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 36: 433–439.

15. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and che-mo-radiotherapy). Eur Respir J 2009; 34: 17–41.

16. Shi W, Zhang W, Sun H, Shao Y. Sleeve lobectomy versus pneumonecto-my for non-small cell lung cancer: a meta-analysis. World J Surg Oncol 2012; 10: 265.

17. Vansteenkiste J, De Ruysscher D, Eberhardt WE et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Prac-tice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6): vi89–vi98.

18. Lüchtenborg M, Riaz SP, Coupland VH et al. High procedure volume is strongly associated with improved survival after lung cancer surgery. J Clin Oncol 2013; 31: 3141–3146.

19. Ohri N, Shen Z, Dicker AP et al. Radiotherapy protocol deviations and clinical outcomes: a meta-analysis of cooperative group clinical trials. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 387–393.

20. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinomas of the superior sul-

16doi:10.1093/annonc/mdv187

cus: initial results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 472–483.

21. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung can-cer. J Clin Oncol 1999; 17: 2692–2699.

22. Van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE et al. Randomized con-trolled trial of resection versus radiotherapy after induction chemothera-py in stage IIIA-N2 non- small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442–450.

23. Albain KS, Swann RS, Rusch VW et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung can-cer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 379–386.

24. Curran WJ, Jr, Paulus R, Langer CJ et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1452–1460.

25. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2181–2190.

26. Mauguen A, Pignon JP, Burdett S et al. Surrogate endpoints for overall survival in chemotherapy and radiotherapy trials in operable and locally advanced lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of individual pa-tients’ data. Lancet Oncol 2013; 14: 619–626.

27. Harris JP, Murphy JD, Hanlon AL et al. A population-based comparative effectiveness study of radiation therapy techniques in stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 872–884.

28. Robinson LA, Ruckdeschel JC, Wagner H, Jr et al. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(Suppl 3): 243S–265S.

29. Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P, International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Staging Committee. Complete re-section in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005; 49: 25–33.

30. Hillinger S, Weder W. Extended surgical resection in stage III non-small cell lung cancer. Front Radiat Ther Oncol 2010; 42: 115–121.

31. Lequaglie C, Conti B, Brega Massone PP, Giudice G. Unsuspected re-sidual disease at the resection margin after surgery for lung cancer: fate of patients after long-term follow-up. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 23: 229–232.

32. Rusch VW. Management of Pancoast tumours. Lancet Oncol 2006; 7: 997–1005.

33. van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non- small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359: 1388–1393.

34. Herder GJ, Kramer H, Hoekstra OS et al. Traditional versus up-front [18F] fluorodeoxyglucose-positron emission tomography staging of non-small-cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin On-col 2006; 24: 1800–1806.

35. De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J et al. Revised ESTS guidelines for pre-operative mediastinal lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2014; 45: 787–798.

36. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE et al. Test performance of pos-itron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 879–892.

37. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ojha B, Eloubeidi M. Improving the inaccura-cies of clinical staging of patients with NSCLC: a prospective trial. Ann Thorac Surg 2005; 80: 1207–1213; discussion 1213–1214.

38. Dong X, Qiu X, Liu Q, Jia J. Endobronchial ultrasound-guided trans-bronchial needle aspiration in the mediastinal staging of non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Thorac Surg 2013; 96: 1502–1507.

39. Micames CG, McCrory DC, Pavey DA et al. Endoscopic ultra-sound-guided fine- needle aspiration for non-small cell lung cancer stag-ing*: a systematic review and meta-analysis. Chest 2007; 131: 539–548.

40. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer: a random-ized trial. JAMA 2010; 304: 2245–2252.

41. Zhang R, Ying K, Shi L et al. Combined endobronchial and endoscop-ic ultrasound-guided fine needle aspiration for mediastinal lymph node staging of lung cancer: a meta-analysis. Eur J Cancer 2013; 49: 1860–1867.

42. Pöttgen C, Eberhardt W, Grannass A et al. Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non-small-cell lung cancer treated with neoadju-vant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2007; 25: 4987–4992.

43. Cox JD, Scott CB, Byhardt RW et al. Addition of chemotherapy to ra-diation therapy alters failure patterns by cell type within non-small cell carcinoma of lung (NSCCL): analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 505–509.

44. Kim SY, Kim JS, Park HS et al. Screening of brain metastasis with lim-ited magnetic resonance imaging (MRI): clinical implications of using limited brain MRI during initial staging for non-small cell lung cancer patients. J Korean Med Sci 2005; 20: 121–126.

45. Hendriks LE, Bootsma GP, de Ruysscher DK et al. Screening for brain metastases in patients with stage III non-small cell lung cancer: is there additive value of magnetic resonance imaging above a contrast-enhanced computed tomography of the brain? Lung Cancer 2013; 80: 293–297.

46. Marks LB, Yorke ED, Jackson A et al. Use of normal tissue complica-tion probability models in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(Suppl 3): S10–S19.

47. Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO et al. Radiation dose-volume effects in the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(Suppl 3): S70–S76.

48. De Ruysscher D, Botterweck A, Dirx M et al. Eligibility for concurrent chemotherapy and radiotherapy of locally advanced lung cancer patients: a prospective, population-based study. Ann Oncol 2009; 20: 98–102.

49. Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, Gold J. Validation of a combined comorbidity index. J Clin Epidemiol 1994; 47: 1245–1251.

50. Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer: an institutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 357–364.

51. Colinet B, Jacot W, Bertrand D et al. A new simplified comorbidity score as a prognostic factor in non-small-cell lung cancer patients: descrip-tion and comparison with the Charlson’s index. Br J Cancer 2005; 93: 1098–1105.

52. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589–2597.

53. Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O et al. Effects of con-comitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 326: 524–530.

54. Le Péchoux C. Role of postoperative radiotherapy in resected non-small cell lung cancer: a reassessment based on new data. Oncologist 2011; 16: 672–681.

55. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet On-col 2006; 7: 719–727.

56. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epi-demiology, and end results database. J Clin Oncol 2006; 24: 2998–3006.

57. 57. Pisters KM, Evans WK, Azzoli CG et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and ad-juvant radiation therapy for stages I-IIIA resectable non-small-cell lung cancer guideline. J Clin Oncol 2007; 25: 5506–5518.

58. Keller SM, Adak S, Wagner H et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. N Engl J Med 2000; 343: 1217–1222.

59. 59. Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A randomized trial compar-ing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resect-able stage IIIA non-small- cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 673–680.

17 Eberhardt et al.

60. Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non- small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330: 153–158.

61. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 21: 1–6.

62. Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a ran-domized controlled trial. Lung Cancer 1999; 26: 7–14.

63. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcit-abine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 172–178.

64. Lorent N, De Leyn P, Lievens Y et al. Long-term survival of surgically staged IIIA- N2 non-small-cell lung cancer treated with surgical com-bined modality approach: analysis of a 7-year prospective experience. Ann Oncol 2004; 15: 1645–1653.

65. Eberhardt W, Wilke H, Stamatis G et al. Preoperative chemotherapy fol-lowed by concurrent chemoradiation therapy based on hyperfractionated accelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-small-cell lung cancer: mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 1998; 16: 622–634.

66. Eberhardt WE, Gauler TC, LePechoux C et al. 10-year long-term sur-vival (LTS) of induction chemotherapy with three cycles cisplatin/pacl-itaxel followed by concurrent chemoradiation cisplatin/etoposide/45 Gy (1.5 Gy bid) plus surgery in locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)-a multicenter phase-II trial (CISTAXOL). Lung Cancer 2013; 82: 83–89.

67. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT, III et al. Concurrent cisplatin etopo-side, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol 2002; 20: 3454–3460.

68. Stamatis G, Eberhardt W, Stüben G et al. Preoperative chemoradiother-apy and surgery for selected non-small-cell lung cancer IIIB subgroups: long-term results. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1144–1149.

69. Stupp R, Mayer M, Kann R et al. Neoadjuvant chemotherapy and ra-diotherapy followed by surgery in selected patients with stage IIIB non-small-cell lung cancer: a multicentre phase II trial. Lancet Oncol 2009; 10: 785–793.

70. Friedel G, Budach W, Dippon J et al. Phase II trial of a trimodality reg-imen for stage III non-small-cell lung cancer using chemotherapy as induction treatment with concurrent hyperfractionated chemoradiation with carboplatin and paclitaxel followed by subsequent resection: a sin-gle-center study. J Clin Oncol 2010; 28: 942–948.

71. Kim AW, Liptay MJ, Bonomi P et al. Neoadjuvant chemoradiation for clinically advanced non-small cell lung cancer: an analysis of 233 pa-tients. Ann Thorac Surg 2011; 92: 233–241; discussion 241–243.

72. Seder CW, Allen MS, Cassivi SD et al. Stage IIIA non-small cell lung cancer: morbidity and mortality of three distinct multimodality regimens. Ann Thorac Surg 2013; 95: 1708–1716.

73. Thomas M, Rube C, Hoffknecht P et al. Effect of preoperative chemo-radiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomized trial in stage III non-small cell lung cancer. Lancet Oncol 2008; 9: 636–648.

74. Katakami N, Tada H, Mitsudomi T et al. A phase 3 study of induction treatment with concurrent chemoradiotherapy versus chemotherapy be-fore surgery in patients with pathologically confirmed N2 stage IIIA non-small cell lung cancer (WJTOG9903). Cancer 2012; 118: 6126–6135.

75. Weder W, Collaud S, Eberhardt WE et al. Pneumonectomy is a valuable treatment option after neoadjuvant therapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139: 1424–1430.

76. Kris MG, Pisters KM, Ginsberg RJ et al. Effectiveness and toxicity of preoperative therapy in stage IIIA non-small cell lung cancer including the Memorial Sloan- Kettering experience with induction MVP in pa-tients with bulky mediastinal lymph node metastases (Clinical N2). Lung Cancer 1995; 12(Suppl. 1): S47–S57.

77. Eichhorn F, Storz K, Hoffmann H et al. Sleeve pneumonectomy for cen-tral non- small cell lung cancer: indications, complications, and survival.

Ann Thorac Surg 2013; 96: 253–258.78. Kim AW, Boffa DJ, Wang Z, Detterbeck FC. An analysis, systematic re-

view, and meta-analysis of the perioperative mortality after neoadjuvant therapy and pneumonectomy for non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 143: 55–63.

79. Pless M, Stupp R, RIs H-B. Neoadjuvant chemotherapy with or with-out preoperative irradiation in stage IIIA/N2 non-small cell lung cancer (NSCLC): a randomized phase III trial by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00). J Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 7503.

80. Pless M, Stupp R, Ris H et al. Final results of the SAKK 16/00 trial: a randomized phase III trial comparing neoadjuvant chemoradiation to chemotherapy alone in stage IIIA/N2 non-small cell lung cancer (NS-CLC). Ann Oncol 2014; 25(suppl. 4): iv417.

81. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007; 25: 313–318.

82. Eberhardt W, Gauler T, Pöttgen C et al. Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with operable (OP+) stage IIIA (N2)/selected IIIb non-small cell lung cancer (NSCLC) following induction chemotherapy and concurrent CRTx (ESPATUE). J Clin Oncol 2014; 32(5s suppl): abstr 7510.

83. Bradley JD, Paulus R, Komaki R et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16: 187–199.

84. Fournel P, Robinet G, Thomas P et al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradio-therapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Ly-on-Saint-Etienne d’Oncologie Thoracique–Groupe Français de Pneu-mo-Cancérologie NPC 95-01 study. J Clin Oncol 2005; 23: 5910–5917.

85. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M et al. Concurrent versus se-quential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 2004; 46: 87–98.

86. O’Rourke N, Roqué I Figuls M, Farré Barnabo N, Macbeth F. Concur-rent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Data-base Syst Rev 2010; 6: CD002140.

87. Wang L, Wu S, Ou G et al. Randomized phase II study of concurrent cisplatin/ etoposide or paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2012; 77: 89–96.

88. Garrido P, Rosell R, Arellano A et al. Randomized phase II trial of non-platinum induction or consolidation chemotherapy plus concomi-tant chemoradiation in stage III NSCLC patients: mature results of the Spanish Lung Cancer Group 0008 study. Lung Cancer 2013; 81: 84–90.

89. Belderbos J, Uitterhoeve L, van Zandwijk N et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inop-erable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Eur J Cancer 2007; 43: 114–121.

90. Reymen B, van Baardwijk A, Wanders R et al. Long-term survival of stage T4N0- 1 and single station IIIA-N2 NSCLC patients treated with definitive chemo- radiotherapy using individualised isotoxic accelerated radiotherapy (INDAR). Radiother Oncol 2014; 110: 482–487.

91. 91. Salama JK, Vokes EE. New radiotherapy and chemoradiothera-py approaches for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 1029–1038.

92. Mauguen A, Le Péchoux C, Saunders MI et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data me-ta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 2788–2797.

93. Saunders M, Dische S, Barrett A et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART Steering Committee. Lancet 1997; 350: 161–165.

94. Gore EM, Bae K, Wong SJ et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced

18doi:10.1093/annonc/mdv187

non-small-cell lung cancer: primary analysis of Radiation Therapy On-cology Group study RTOG 0214. J Clin Oncol 2011; 29: 272–278.

95. Blanke C, Ansari R, Mantravadi R et al. Phase III trial of thoracic irra-diation with or without cisplatin for locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group protocol. J Clin Oncol 1995; 13: 1425–1429.

96. Clamon G, Herndon J, Cooper R et al. Radiosensitization with carbo-platin for patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999; 17: 4–11.

97. Groen HJ, van der Leest AH, Fokkema E et al. Continuously infused carboplatin used as radiosensitizer in locally unresectable non-small cell lung cancer: a multicenter phase III study. Ann Oncol 2004; 15: 427–432.

98. Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 2012; 13: 671–678.

99. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C et al. Phase III study of cisplatin etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol 2008; 26: 5755–5760.

100. Vokes EE, Herndon JE, II, Kelley MJ et al. Induction chemotherapy fol-lowed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non-small-cell lung can-cer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2007; 25: 1698–1704.

101. Fowler JF, Chappell R. Non-small cell lung tumors repopulate rapidly during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 516–517.

102. Belderbos JS, Kepka L, Spring Kong FM et al. Report from the Interna-tional Atomic Energy Agency (IAEA) consultants’ meeting on elective nodal irradiation in lung cancer: non-small-cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 335–342.

103. Chang JY, Cox JD. Improving radiation conformality in the treatment of non-small cell lung cancer. Semin Radiat Oncol 2010; 20: 171–177.

104. Liu HH, Balter P, Tutt T et al. Assessing respiration-induced tumor mo-tion and internal target volume using four-dimensional computed tomog-raphy for radiotherapy of lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 531–540.

105. Pepe C, Hasan B, Winton TL et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007; 25: 1553–1561.

106. Berry MF, Worni M, Pietrobon R et al. Variability in the treatment of elderly patients with stage IIIA (N2) non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8: 744–752.

107. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008; 26: 2450–2456.

108. Goss GD, O’Callaghan C, Lorimer I et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013; 31: 3320–3326.

109. Cuaron J, Dunphy M, Rimner A. Role of FDG-PET scans in staging, response assessment, and follow-up care for non-small cell lung cancer. Front Oncol 2013; 2: 208.

110. Westeel V, Lebitasy MP, Mercier M et al. IFCT-0302 trial: randomised study comparing two follow-up schedules in completely resected non-small cell lung cancer. Rev Mal Respir 2007; 24: 645–652.

111. Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ 2010; 340: b5569.

112. Khuri FR, Kim ES, Lee JJ et al. The impact of smoking status, disease stage, and index tumor site on second primary tumor incidence and tumor recurrence in the head and neck retinoid chemoprevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 823–829.

19 Eberhardt et al.

Anexă

Membrii comitetuluiRolf Stahel, Clinic of Oncology, University Hospital Zürich, Zürich,

Elveția; Enriqueta Felip, Medical Oncology, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; Solange Peters, Département d’Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția; Keith Kerr, Department of Pathology, Aberdeen Royal Infirmary and Aberdeen University Medical School, Aberdeen, Scoția; Benjamin Besse, Thoracic Group, INSERM U981, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Franța; Johan Vansteenkiste, Respiratory Oncology (Pulmonology), University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgia; Wilfried Eberhardt, Department of Medical Oncology, West German Cancer Centre, University Hospital, University Duisburg-Essen, Essen, Germania; Martin Edelman, University of Maryland Greenebaum Cancer Center, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii; Tony Mok, Department of Clinical Oncology, Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin New Territories, Hong Kong, China; Ken O’Byrne, Department of Medical Oncology, St James’s Hospital, Dublin, Irlanda; Silvia Novello, Thoracic Oncology Unit, Department of Clinical and Biological Sciences, University of Turin, Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Orbassano, Italia; Lukas Bubendorf, Institute for Pathology, University Hospital Basel, Basel, Elveția; Antonio Marchetti, Center of Predictive Molecular Medicine and Center of Excellence on Ageing, University-Foundation, Chieti, Italia; Paul Baas, The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Olanda; Martin Reck, Department of Thoracic Oncology, Krankenhaus Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania; Konstantinos Syrigos, Oncology Unit, Third Department of

Medicine, Athens Chest Hospital Sotiria, Atena, Grecia; Luis Paz-Ares, Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla, Spania; Egbert F. Smit, Department of Pulmonary Diseases, Vrije University Medical Centre (VUMC), Amsterdam, Olanda; Peter Meldgaard, Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; Alex Adjei, Medicine Oncology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York, Statele Unite ale Americii; Marianne Nicolson, Aberdeen Royal Infirmary Anchor Unit, Aberdeen, Marea Britanie; Lucio Crinò, Department of Oncology, Santa Maria della Misericordia Hospital, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italia; Paul Van Schil, Thoracic and Vascular Surgery, Antwerp University Hospital, Edegem (Antwerp), Belgia; Suresh Senan, Radiation Oncology, VU University Medical Centre, Amsterdam, Olanda; Corinne Faivre-Finn, Clinical Oncology, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Marea Britanie; Gaetano Rocco, Department of Thoracic Surgery and Oncology, National Cancer Institute, Pascale Foundation, IRCCS, Naples, Italia; Giulia Veronesi, Thoracic Surgery, European Institute of Oncology, Milano, Italia; Jean-Yves Douillard, Medical Oncology, Integrated Centers of Oncology R. Gauducheau, St Herblain, Franța; Eric Lim, Imperial College and the Academic Division of Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, London, Marea Britanie; Christophe Dooms, Respiratory Oncology (Pulmonology), University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgia; Walter Weder, Division of Thoracic Surgery, University Hospital Zürich, Zürich, Elveția; Dirk De Ruysscher, Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU, Leuven, Belgia; Cecile Le Pechoux, Department of Radiation Oncology, Gustave Roussy Cancer Institute, Villejuif, Franța; Paul De Leyn, Department of Thoracic Surgery, University Hospitals Leuven/KU, Leuven, Belgia; Virginie Westeel, Service de Pneumologie Hôpital Jean Minjoz, Université de Franche-Comté, Besançon, Franța.