5

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Metabolisme Hormon Glukokortikoid

Metabolisme kortisol terjadi di hati, yang merupakan tempat katabolisme

glukokortikoid, hormon kortisol direduksi menjadi dihidrokortisol kemudian menjadi

tetrahidrokortisol, yang dikonjugasikan dengan asam glukoronat. Glokorinil

transferase merupakan enzim yang bertanggung jawab pada konversi ini, juga

mengkatalisis pembentukan glukoronida dari bilirubin. Hati dan jaringan lain

mengandung enzim 11β-hidroksikortikosteroid dehidrogenase. Terdapat paling

sedikit dua bentuk dari enzim ini. Jenis pertama mengkatalisis perubahan kortisol

menjadi kortison dan reaksi sebaliknya, fungsi primer tersebut sebagai enzim

reduktase. Tipe kedua mengkatalisis hampir secara eksklusif konversi satu arah

kortisol menjadi kortison (Barret, Barman, Boitano, dan Brooks, 2012).

Kortison adalah glukokortikoid aktif karena kortison mengkonversikannya

menjadi kortisol, dan telah populer karena penggunaannya telah banyak digunakan

pada praktik dokter sehari-hari. Kortison tidak disekresikan dalam jumlah banyak

pada kelenjar adrenal. Kortison disintesis di hati dan memasuki sirkulasi, kemudiaan

kortison dengan cepat di reduksi dan dikonjugasikan untuk membentuk

tetrahidrokortison glukoronida yang tidak berikatan dengan protein, sehingga cepat di

ekskresikan melalui urin (Barret, Barman, Boitano, dan Brooks, 2012)

Corticotropin Releasing Hormon (CRH) merupakan regulator hipotalamus utama

dalam pelepasan ACTH (Adrenocorticotropic releasing hormone). CRH terutama

disintesis di parvoselular hipotalamus tetapi juga disintesis di dalam neuron

magnoseluler dari nukleus paraventrikuler (NPV). Neuron CRH dari NPV menerima

jaras aferen adrenergik dari nukleus traktus solitarius, locus coeruleus, dan medula

6

ventrolateral. CRH disekresikan kedalam sirkulasi portal hipofisis dan mengikat diri

pada ikatan reseptor CRH tipe 1 (CRH-R1) di hipofisis anterior untuk menstimulasi

transkripsi pro-opiomelanocortin (POMC) melalui proses yang melibatkan aktivasi

adenilatsiklase (Bronstein, 2011).

Adapun fungsi CRH adalah menstimulasi transkripsi gen POMC secara invivo

dan invitro sebagai respon dari stres dan adrenalektomi. ACTH yang disintesis

didalam hipofisis anterior sebagai bagian besar dari prekursor POMC241-aminoacid

adalah hormon utama dalam memproses biosintesis dan sekresi glukokortikoid

adrenal. Angiotensin-II, aktivin, inhibin, dan sitokin (TNF-β dan leptin) bersinergi

dengan menghambat ACTH dari korteks adrenal (Bronstein, 2011).

Aksis hipotalamus-hipofisis adrenal juga diatur oleh irama biologis yang

dihasilkan oleh interaksi kompleks genetik dari pemicu sirkardian endogen dan

lingkungan. ACTH disekresi secara pulsatil dengan irama sirkardian yang

menyebabkan kadar tertinggi saat bangun pagi dan menurun sepanjang hari, sehingga

mencapai titik terendah pada saat malam hari. Pengatur Aksis HPA lainnya adalah

stres, merupakan komponen utama dari CRH dan sistem autonom locus coeruleus-

norepinephrine yang merupakan pemicu bagi aksis tersebut (Bronstein, 2011).

Stres yang menginduksi aktivitas aksis HPA dihambat oleh umpan balik negatif

dari glukokortikoid. Glukokortikoid dan katekolamin mempengaruhi fungsi utama

dari sel penyaji antigen, proliferasi dan migrasi leukosit, sekresi sitokin dan antibodi,

dan melakukan seleksi dari T helper-1 terhadap T helper-2. Sitokin proinflamatori

khususnya interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor- β, dan Leukemia

inhibitory factor, juga meningkatkan sekresi ACTH secara langsung atau juga dengan

menambah efek dari CRF (Bronstein, 2011).

Glukokortikoid melakukan umpan balik regulasi imunitas oleh beberapa

mekanisme, seperti hambatan aktivasi leukosit, IL-1, IL-2, interferon, TNF, dan

prostaglandin (Bronstein, 2011).

7

Aspek penting lainnya dari regulasi aksis HPA adalah kontrol umpan balik

negatif yang dilakukan oleh glukokortikoid yang menghambat ekspresi basal dari

CRH dan sintesis dan sekresi AVP mRNA di hipotalamus dan juga menghambat

transkripsi gen POMC di hipofisis anterior. Efek glukokortikoid diperoleh dengan

mengaktivasi reseptor sitosol yang termasuk kelompok reseptor nuklear

kortikosteroid tipe 1 atau mineralokortikoid dan glukokortikoid tipe 2. Beberapa

mekanisme lainnya paling banyak melibatkan regulasi secara transkripsi ekspresi

gen (Bronstein, 2011).

Salah satu faktor terpenting pengaturan akses dari glukokortikoid endogen ke

reseptornya adalah melalui metabolisme lokal dari steroid didalam sel target oleh

enzim 11β-hidroksikortikosteroid dehidrogenase (11 β-HSD), sebuah fenomena yang

kadang-kadang ditentukan oleh metabolisme prereseptor. Kortisol/kortikosteron

bertanggung jawab untuk memelihara homeostasis garam dan air, kontrol tekanan

darah, dan mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein, lemak, dan tulang.

Kortisol juga pengatur utama dari sistem pertahanan tubuh dan proses inflamasi yang

memerlukan banyak proses yang berkaitan dengan pertahanan host. Disisi lain terapi

glukokortikoid jangka panjang dan lama menimbulkan kerusakan besar bagi tubuh

(Bronstein, 2011).

Aktivasi aksis HPA oleh stres merupakan regulasi penting pada kebanyakan

mamalia untuk mempertahankan homeostasis dari beberapa jenis ancaman terhadap

dirinya. Pada keadaan stres, aksis HPA dikendalikan oleh CRH, pensekresi utama

ACTH, juga AVP dan oksitosin tetapi merupakan pensekresi lemah ACTH.

Neuropeptida tersebut menginduksi pelepasan ACTH dari hipofisis anterior, sehingga

memicu pelepasan glukokortikoid dari kelenjar adrenal (Bronstein, 2011).

8

Gambar 2.1. Biosintesis hormon kortisol (Barret, 2012)

9

2.2. Fisiologi Hormon Glukokortikoid

2.2.1. Efek hormon glukokortikoid pada metabolisme

2.2.1.1. Perangsangan Glukoneogenesis

Sejauh ini metababolisme yang paling terkenal dari kortisol dan

glukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua hormon ini

untuk merangsang proses glukoneogenesis (pembentukan karbohidrat oleh protein

dan beberapa zat lain) oleh hati, meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6

sampai 10 kali lipat. Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol (Guyton

dan Hall, 2006).

Pertama kortisol meningkatkan semua enzim yang dibutuhkan untuk

mengubah asam-asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan

dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA didalam inti sel hati

dalam cara yang sama dengan fungsi aldosteron didalam sel-sel tubulus ginjal,

disertai dengan pembentukan RNA messenger yang selanjutnya dapat dipakai untuk

menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses glukoneogenesis (Guyton dan

Hall, 2006).

Kedua kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amino dari jaringan

ekstrahepatik, terutama dari otot akibatnya, semakin banyak asam amino tersedia

dalam plasma untuk masuk proses glukoneogenesis dalam hati dan oleh karena itu

akan meningkatkan pembentukan glukosa. Salah satu efek peningkatan

glukoneogenesis adalah peningkatan jumlah penyimpanan glikogen dalam sel-sel hati

(Guyton dan Hall, 2006).

10

2.2.1.2. Penurunan pemakaian glukosa oleh sel

Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian glukosa oleh

sel-sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak diketahui, sebagian ahli

fisiologi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak diantara tempat masuknya

glukosa kedalam sel dan tempat pecahnya kortisol yang terakhir, secara langsung

memperlambat kecepatan pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasari pada

pengamatan yang menunjukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oksidasi

nikotinamid-adenin dinukleotida (NADH) untuk membentuk NAD+

. Oleh karena

NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan dalam

mengurangi pemakaian glukosa oleh sel (Guyton dan Hall, 2006).

2.2.1.3. Efek kortisol terhadap metabolisme protein

Salah satu efek utama dari kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah

kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein diseluruh tubuh kecuali

protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan

meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada didalam sel. Penelitian terakhir

yng diisolasi bahwa kortisol menekan efek pengangkutan asam-asam amino ke sel-sel

otot dan mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya (Guyton dan Hall, 2006).

Berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan

mengurangi konsentrasi asam amino intraseluler dan akibatnya akan mengurangi

sintesis protein. Namun proses katabolisme protein yang terjadi didalam sel terus

melepaskan asam amino dari protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan

berdifusi keluar dari sel-sel tubuh untuk meningkatkan konsentrasi asam amino

dalam plasma (Guyton dan Hall, 2006).

Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma, ditambah juga efek

kortisol yang meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati, dapat

juga berperan dalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati yang

11

menyebabkan timbulnya pengaruh seperti (1) peningkatan kecepatan deaminasi asam

amino oleh hati, (2) peningkatan sintesis asam amino oleh hati, (3) peningkatan

pembentukan protein plasma oleh hati, dan (4) peningkatan perubahan asam amino

menjadi glukosa-yaitu meningkatkan glukoneogenesis (Guyton dan Hall, 2006).

2.2.1.4. Efek pada metabolisme lemak.

Pada kelenjar adiposa terlihat efek yang dominan berupa peningkatan

lipolisis dengan melepaskan gliserol dan asam lemak bebas. Efek tersebut merupakan

stimulasi lipolisis secara langsung oleh glukokortikoid, tetapi hal ini juga diakibatkan

oleh penurunanan ambilan glukosa oleh efek glukokortikoid yang bertindak sebagai

hormon lipolisis (Greenspan dan Gardner, 2001).

Walaupun hormon glukokortikoid bertindak sebagai hormon lipolisis, tetapi

dapat bertindak juga sebagai deposisi lemak yang merupakan manifestasi klasik

sebagai kelebihan hormon glukokortikoid. Kejadian yang berlawanan ini mungkin

disebabkan oleh peningkatan nafsu makan yang disebabkan oleh kelebihan kadar

steroid dan juga oleh efek lipogenik akibat hiperinsulinemia yang terjadi pada

keadaan tersebut (Guyton dan Hall, 2006).

2.2.1.5. Peran adaptasi terhadap stres

Kortisol berperan kunci dalam adaptasi terhadap stres. Segala jenis stres

merupaksan rangsangan utama bagi peningkatan sekresi kortisol. Meskipun peran

persis kortisol dalam adaptasi stres belum diketahui namun penjelasan spekulatif dan

masuk akal adalah sebagai berikut. Manusia primitif atau hewan yang terluka atau

menghadapi situasi yang mengancam nyawa harus bertahan tanpa makan.Pergeseran

dari penyimpanan protein dan lemak ke peningkatan simpanan karbohidrat dan

ketersediaan glukosa darah yang ditimbulkan oleh kortisol akan membantu

melindungi otak dari malnutrisi selama periode puasa terpaksa tersebut. Juga asam-

asam amino yang dibebaskan oleh peguraian protein akan menjadi pasokan yang siap

12

digunakan untuk memperbaiki jaringan jika terjadi cedera fisik. Karena itu terjadi

peningkatan cadangan glukosa, asam amino, dan asam lemak yang dapat digunakan

sesuai kebutuhan (Sherwood, 2009)

2.2.1.6. Efek glukokortikoid sebagai anti-inflamasi dan anti-alergi

Glukokortikoid menghambat respon inflamasi pada jaringan yang rusak.

Glukokortikoid juga menekan terjadinya manifestasi alergi karena pelepasan histamin

dari sel mast dan basofil. Kedua efek tersebut mememerlukan kadar glukokortikoid

disirkulasi yang tinggi. Pengurangan inflamasi lokal terjadi akibat penurunan

pelepasan enzim fosfolipase A2 oleh hormon tersebut. Hal ini mengakibatkan

pengurangan pelepasan asam arakidonat dari jaringan fosfolipid dan sebagai

konsekuensinya adalah penurunan pembentukan leukosit, tromboksan, prostaglandin,

dan prostasiklin (Barret, Barman, Boitano, dan Brooks, 2012).

2.2.2. Pengaturan sekresi glukokortikoid

Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh sistem umpan balik negatif

yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. ACTH dari hipofisis anterior

merangsang korteks aadrenal untuk mengeluarkan kortisol. ACTH berasal dari

sebuah molekul prekursor besar, propriomelanokortin, yang diproduksi oleh

reticulum endoplasma sel-sel penghasil ACTH hipofisis anterior. Sebelum sekresi,

prekursor besar ini dipotong menjadi ACTH dan dan beberapa peptida lain yang aktif

secara biologis, yaitu, melanocyte-stimulating hormone (MSH) dan suatu bahan

mirip-morfin, β-endorfin (Sherwood, 2009).

Karena bersifat tropik bagi zona fasikulata dan zona retikularis, maka ACTH

merangsang pertumbuhan dan sekresi kedua lapisan dalam korteks ini. Jika ACTH

tidak terdapat dalam jumlah memadai maka lapisan-lapisan ini akan menciut dan

sekresi kortisol merosot drastis. Sel penghasil ACTH selanjutnya, hanya

mengeluarkan produknya atas perintah corticotropin-releasing hormone (CRH) dari

hipotalamus. Lengkung kontrol umpan balik menjadi lengkap oleh efek inhibisi

13

kortisol pada sekresi CRH dan ACTH masing-masing oleh hipotalamus dan hipofisis

anterior (Sherwood, 2009).

Sistem umpan balik negatif untuk kortisol mempertahankan kadar sekresi

hormon ini relatif konstan disekitar titik patokan. Pada kontrol umpan balik dasar ini

terdapat dua faktor tambahan yang mempengaruhi konsentrasi plasma dengan

mengubah titik patokan: irama diurnal dan stres, dimana keduanya bekerja pada

hipotalamus untuk mengubah tingkat sekresi CRH (Sherwood, 2009).

2.2.3. Ritme sirkardian dari sekresi glukokortikoid

Kecepatan sekresi CRH, ACTH, kortisol semuanya tinggi pada awal pagi hari,

tetapi rendah pada akhir sore hari, kadar kortisol plasma berkisar antara kadar paling

tinggi kira-kira 20 𝜇g/dL, satu jam sebelum matahari terbit dipagi hari dan paling

rendah kira-kira 5 𝜇g/dL, sekitar tengah malam. Efek ini dihasilkan dari perubahan

siklus sinyal dari hipotalamus selama 24 jam yang menimbulkan sekresi kortisol. Bila

seseorang mengubah kebiasaan tidur sehari-harinya, maka akan timbul perubahan

siklus ini juga ( Guyton dan Hall, 2006).

Gambar 2.2. Mekanisme kontrol umpan balik negatif kortisol (Barret, 2012)

14

2.3. Sindrom Cushing

2.3.1. Pengertian

Sindrom Cushing adalah sindroma klinik yang disebabkan oleh kelebihan

glukokortikoid secara kronik sebagai hasil dari paparan jangka lama organisme dari

glukokortikoid eksogen atau ACTH, atau secara endogen karena hipersekresi dari

kortisol, ACTH atau CRH. Hipersekresi ACTH endogen yang berasal dari hipofisis

dinamakan Cushing’s desease (penyakit Cushing) (Linos dan Heerden, 2005).

2.3.2. Klasifikasi dan Etiologi

2.3.2.1. Sindrom Cushing tergantung ACTH

Pada tipe ini hipersekresi glukokortikoid disebabkan oleh hipersekresi

ACTH. Hipersekresi kronik ACTH menyebabkan hiperplasia zona fasikulata dan

zona retikularis korteks adrenal. Hiperplasia ini menyebabkan hipersekresi hormon

adrenokortikal yaitu glukokortikoid dan androgen, sehingga pada tipe ini ditemukan

peningkatan kadar hormon adrenokortikotropik dan kadar glukokortikoid dalam

darah. Yang termasuk sindrom ini adalah adenoma hipofisis dan sindrom ACTH

ektopik (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

2.3.2.2. Sindrom Cushing tidak tergantung ACTH

Pada tipe ini tidak ditemukan adanya pengaruh sekresi ACTH terhadap

hipersekresi glukokortikoid, atau hipersekresi glukokortikoid tidak berada dibawah

pengaruh jaras hipotalamus-hipofisis (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

Pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar glukokortikoid dalam darah,

sedangkan kadar ACTH menurun karena mengalami penekanan. Yang termasuk

dalam sindrom ini adalah tumor adrenokortikal, hiperplasia adrenal nodular, dan

iatrogenik (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

15

1. Tumor adrenokortikal

Tumor adrenokortikal primer seperti adenoma ataupun karsinoma yang mensekresi

glukokortikoid secara berlebihan, menyebabkan kadar glukokorikoid plasma

meningkat (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

2. Hiperplasia adrenal nodular

Yang dapat menyebabkan keadaan ini antara lain, primary pigmented nodular

adreokortikal disease dan sindrom McCune Albright (Batubara, Tridjaja, dan

Pulungan, 2010).

3. Iatrogenik

Pemberian obat-obatan glukokortikoid dalam jangka lama dapat menyebabkan

meningkatnya kadar glukokortikoid dalam darah (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan,

2010).

Tabel 2.1. Klasifikasi sindrom Cushing

Sindrom Cushing tergantung

ACTH

Sindrom Cushing tidak tergantung

ACTH

Penyakit Cushing (Adenoma

hipofisis penyekresi ACTH)

Administrasi glukokortikoid eksogen

Sindrom ACTH ektopik Tumor adrenonkortikal

Iatrogenik (Pengobatan dengan

ACTH )

Hiperplasia adrenokortikal primer

Primary pigmented nodular

adrenocortical disease (PPNAD)

Hiperplasia adrenal makronodular

McCune-Albright syndrome (MAS)

Sumber: Elzouki, 2012

16

2.4. Patofisiologi

Keadaan hiperglukokortikoid pada sindrom Cushing menyebabkan katabolisme

protein yang berlebihan sehingga tubuh kekurangan protein. Kulit dan jaringan

subkutan menjadi tipis, pembuluh darah menjadi rapuh sehingga tampak sebagai

striae berwarna ungu di daerah abdomen, paha, bokong, dan lengan atas. Otot-otot

menjadi lemah dan sukar berkembang, mudah memar, luka sukar sembuh, serta

rambut tipis dan kering (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

Sindrom Cushing atau disebut juga kelebihan glukokortikoid telah lama

diketahui sebagai penyebab hipertensi, tetapi mekanisme terperinci yang

menghasilkan peningkatan tekanan darah masih belum diketahui. Peningkatan

sensitivitas pembuluh darah perifer terhadap agonis adrenergik mungkin mempunyai

peranan penting pada hipertensi vaskular (Avner, Harmon, dan Niaudet, 2009).

Pada sindrom Cushing terjadi pengaktifan sintesis angiotensinogen oleh hati

yang menstimulus sistem renin-angiotensinogen, sedangkan fosfolipase A2 yang

melepaskan asam arakidonat dari fosfolipid yang berperan penting dalam sintesis

vasodilator prostaglandin menjadi terhambat. Glukokortikoid juga mengurangi

aktivitas dari depresor sistem kalikrein-kinin sehingga meningkatkan sensitivitas

vasokonstriktor endogen (epinefrin dan angiotensin-II) dan meningkatkan masuknya

natrium kedalam sel-sel otot polos vaskular (Avner, Harmon, dan Niaudet, 2009).

Hipertensi dapat disebabkan oleh peningkatan sekresi angiotensinogen akibat

kerja langsung glukokortikoid pada arteriol atau akibat kerja glukokortikoid yang

mirip mineralokortikoid sehingga menyebabkan peningkatan retensi air dan natrium,

serta sekresi kalium. Retensi air ini juga menyebabkan wajah yang bulat menjadi

tampak pletorik (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

Keadaan hiperkortisolisme juga mempunyai banyak efek pada tulang dan

metabolisme kalsium. Terdapat supresi dari aktivitas osteoblastik dan peningkatkan

17

reabsorbsi matriks protein tulang. Selain itu terdapat peningkatan ekskresi kalsium

dan penurunan absorbsi kalsium pada lumen usus. Terjadinya hipokalsemia ini

dikompensasi dengan peningkatan ringan sekresi PTH. Pada waktu yang sama PTH

meningkatkan aktivitas osteoklas. Sehingga, efek keseluruhannya adalah osteopenia

yang nyata (Lifshitz, 2007).

Pada sindrom Cushing terdapat peningkatan kadar trigliserida dan kolestrol total,

sedangkan HDL dapat bervariasi. Sindrom Cushing yang nyata dan subklinis

memberikan banyak gambaran dengan sindrom metabolik termasuk resistensi insulin,

kadar gula darah puasa yang abnormal, hipertensi, obesitas, dan dislipidemia.

Patogenesisnya melibatkan banyak faktor, termasuk aktivitas kortisol secara langsung

dan tidak langsung pada lipolisis, pergantian dan produksi asam lemak bebas, sintesis

very-low-density lipoprotein (VLDL), dan akumulasi lemak di hati. Protein kinase

yang diaktivasi oleh AMP memperantarai perubahan metabolik yang diinduksi oleh

glukokortikoid (Acton, 2012).

Resistensi insulin memiliki peran kunci yang menentukan abnormalitas lemak.

Perubahan hormonal lainnya melibatkan growth hormone, testosteron pada laki-laki,

estrogen pada perempuan, katekolamin, dan sitokin. Pada studi invitro, kortisol

meningkatkan lipoprotein lipase didalam jaringan lemak dan terutama di lemak

viseral, dimana lipolisis diaktivasi, menghasilkan pelepasan asam lemak bebas ke

dalam sirkulasi (Acton, 2012).

2.5. Diagnosis

2.5.1. Manifestasi Klinis

Perjalanan sindrom Cushing bevariasi. Awitan sindrom ini ada yang timbul secara

tiba tiba dan ada yang perlahan-lahan. Gejala dan tanda klinis ada yang segera

tampak jelas dan ada yang samar. Gejala dan tanda klinis pada bayi tampak lebih

18

berat dan lebih jelas dibandingkan pada anak (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan,-

2010).

Hampir semua dokter mengenal gambaran klinis sindrom Cushing. Obesitas

sentral, “moon face”, hirsutisme, dan kemerahan pada wajah dijumpai pada lebih dari

80% orang dewasa penderita sindrom Cushing. Striae, hipertensi, kelemahan otot,

nyeri punggung, distribusi lemak “buffalo hump”, gangguan psikologis, jerawat, dan

mudah memar merupakan gambaran yang sangat lazim (35-80%). Namun ini

merupakan tanda dan tampilan penyakit Cushing yang sudah lanjut (Rudolph dan

Hoffman, 2007).

Tinggi badan anak memberikan kesan perawakan pendek yang menunjukkan

adanya retardasi pertumbuhan. Tanda ini terjadi lebih dahulu daripada gejala obesitas.

Pada sindrom Cushing yang disebabkan oleh tumor adrenokortikal, pertumbuhan

tinggi badan anak bisa normal atau lebih cepat akibat pelepasan androgen yang

meningkat. Kulit tipis disertai adanya striae ungu pada abdomen, paha, bokong, dan

lengan atas. Kulit mudah memar dan terinfeksi jamur. Hipertensi merupakan gejala

umum yang menyebabkan gagal jantung. Pada masa bayi dan anak dapat ditemukan

urolitiasis. Dapat ditemui gangguan psikologis, antara lain gangguan emosi,

insomnia, dan euforia (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

19

Tabel 2.2. Temuan klinis 39 pasien anak penderita sindrom Cushing

Tanda/gejala Jumlah

pasien

%

Kelebihan berat

badan

36/39 92

Gagal tumbuh 31/37 84

Osteopenia 14/19 74

Kelelahan 26/39 67

Hipertensi 22/35 63

Terlambat pubertas 21/35 60

Pletora 18/39 46

Jerawat 18/39 46

Hirsutisme 18/39 46

Perilaku kompulsif 17/39 44

Striae 14/39 36

Memar 11/39 28

Buffalo hump 11/39 28

Sakit kepala 10/39 26

Pertumbuhan tulang

terlambat

2/23 13

Nokturia 3/39 8

Sumber: Sperling, 2014

20

2.5.2. Pemeriksaan Laboratorium

2.5.2.1. Pemeriksaan Kadar Kortisol Plasma

Kadar kortisol dalam darah normalnya meningkat pada pukul 8 pagi dan

menurun sampai kurang dari 50% pada pukul 8 malam, kecuali pada anak yang

belum berusia 3 tahun karena irama diurnal mereka tidak selalu ada. Pada pederita

sindrom Cushing, irama diurnal ini hilang dan kadar kortisol pada pukul 8 malam

biasanya meningkat (Kliegman, Behrman, Stanton, dan Jenson, 2007).

2.5.2.2. Kadar kortisol bebas urin 24 jam

Ekskresi kortisol bebas urin 24 jam (berdasarkan luas permukaan tubuh)

adalah tes langkah awal yang penting. Dengan nilai yang konsisten lebih dari 300𝜇g/

hari merupakan diagnostik yang sebenarnya pada sindrom Cushing. Kadar kortisol

bebas dalam urin tetap konstan sepanjang hidup sesuai dengan indeks masa tubuh.

Nilai yang normal terletak kurang dari 70𝜇g/m2/hari atau kurang dari 80𝜇g/m

2/hari

berdasarkan dari sumber yang berbeda (Linos dan Heerden, 2005).

2.5.2.3. Tes Supresi Deksametason Dosis Tunggal

Pada anak diberikan deksametason dengan dosis 15𝜇𝑔/kg berat badan (dosis

maksimal 1mg) diberikan pada tengah malam dan penentuan kadar kortisol darah

dilakukan esok harinya pada pukul 08.00 pagi. Kadar kortisol plasma pada pagi hari

yang lebih besar dari 5mg/dL setelah pemberian deksametason pada tengah malam

berarti terdapat hiperkortisolime (Linos dan Heerden, 2005).

2.5.2.4. Pemeriksaan kadar ACTH plasma

Pemeriksaan ini menggunakan alat yang dikenal sebagai immunoradiometric

assay (IRMA). Pemeriksaan ini ditujukan untuk membedakan sindrom Cushing yang

tergantung ACTH dengan yang tidak tergantung ACTH. Bila kadar ACTH plasma

kurang dari 5𝑝g/mL maka peyebabnya adalah tipe tidak tergantung ACTH. Bila

21

kadar plasma lebih dari 10 pg/mL, maka penyebabnya adalah tipe tergantung ACTH

(Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).

Pada kelainan hipofisis, diperlukan pemeriksaan lanjutan menggunakan

Magnetic Resonance imaging (MRI) dan CT scan kepala. Bila masih dicurigai

adenoma hipofisis tetapi belum ditemukan pada pemeriksaan, maka perlu dilakukan

evauasi secara periodik. Pada sindrom ACTH ektopik dilakukan pemeriksaan

lanjutan berupa CT scan toraks dan abdomen untuk menemukan lokasi tumor

nonendokrin yang menyebabkan peningkatan kadar ACTH plasma. Sedangkan pada

kelainan adrenokortikal dilakukan pemeriksaan CT scan adrenal (Batubara, Tridjaja,

dan Pulungan, 2010).

2.6. Diagnosis banding

Sindrom Cushing sering dicurigai pada anak dengan obesitas, terutama jika

terdapat striae dan hipertensi. Diagnosis banding dipersulit oleh kenyataan bahwa

peningkatan kadar kortikosteroid urin sering kali akibat obesitas itu sendiri. Anak

dengan obesitas sederhana biasanya berperawakan tinggi, tetapi mereka yang dengan

sindrom Cushing berperawakan pendek atau angka pertumbuhannya melambat

eksresi kortikosteroid urin dengan cepat tertekan dengan pemberian oral

deksametason dosis rendah pada orang obesitas tidak terkomplikasi (Behrman,

Kliegman dan Arvin, 2000).

Peningkatan kadar ACTH dan kortisol tanpa bukti klinis adanya sindrom

Cushing terjadi pada penderita dengan resistensi glukokortikoid total. Penderita yang

terkena mungkin tidak bergejala atau menunjukkan hipertensi, hipokalemia, dan

pseudopubertas prekoks; manifestasi ini disebabkan oleh peningkatan

mineralokortikoid dan androgen adrenal sebagai respon terhadap peningkatan kadar

ACTH. Beberapa mutasi reseptor glukokortikoid telah dilaporkan (Behrman,

Kliegman dan Arvin, 2000).

22

Kecurigaan terhadap sindrom Cushing pada anak biasanya muncul bila terdapat

kenaikan berat badan, pertumbuhan yang terlambat, perubahan suasana hati, dan

perubahan tampilan wajah (pletora, jerawat, hirsutisme). Diagnosis penyakit ini

seringkali dibuat pada tahap yang relatif dini dari perjalanan alamiahnya sehingga

diagnosis penyakit Cushing mungkin kurang jelas dan sulit. Peningkatan absolut

diatas “batas yang dianggap normal” untuk konsentrasi ACTH dan kortisol plasma

sering kali tidak ada (Rudolph dan Hoffman, 2007).

Dibandingkan menemukan konsentrasi kortisol pagi hari >20𝜇g/dL atau ACTH

>100pg/mL, akan lebih khas untuk mendapatkan peningkatan kadar kortisol siang

dan malam hari yang ringan tetapi sering kali kurang jelas. Hilangnya irama diurnal

ini dibuktikan oleh sekresi ACTH dan kortisol yang berkesinambungan sepanjang

siang, sore dan malam hari, yang biasanya indeks laboratorium yang paling dini yang

dapat dipercaya untuk penyakit Cushing (Brook, Clayton, dan Brown, 2005).

Sebaliknya nilai untuk ACTH dan kortisol biasanya sangat tinggi pada sindrom

ACTH ektopik, sedangkan pada tumor adrenal dan hiperplasia adrenal multinodular

kadar kortisol meningkat, tetapi ACTH menurun (Rudolph dan Hoffman, 2007).

2.7. Penatalaksanaan

Pada sindrom Cushing iatrogenik harus dilakukan penghentian dari terapi steroid

atau menggunakan dosis efektif minimal atau juga dengan mengganti regimen jika

terapi penghentian steroid tidak memungkinkan (Goel dan Gupta, 2012).

Manajemen pengobatan untuk penyakit sindrom Cushing yang disebabkan oleh

hiperkortisolisme eksogen meliputi optimalisasi dosis dan rute dari glukokortikoid,

dan penggunaan dari agen yang mirip glukokortikoid untuk meminimalisasikan dosis

glukokortikoid. Terapi tambahan tersebut juga bertujuan untuk mengurangi efek

samping penggunaan glukokortikoid sebagai terapi. Sebagai tambahan, pastikan

pasien cara pemakaian glukokortikoid yang paling tepat. Hindari pemakaian secara

23

injeksi ataupun secara topikal. Lebih baik, pilihlah glukokortikoid dengan waktu

paruh yang pendek atau menengah. Ketika keadaan penyakit memungkinkan, berikan

dosis minimal yang diperlukan untuk mengontrol penyakit (Chrousos, 2014).

Pada pasien yang diterapi dengan glukokortikoid jangka panjang, pertimbangkan

untuk mengubah dosis harian. Ketika penyakit dasar tidak memungkinkan untuk

melakukan penurunan dosis, maka pertimbangkan untuk menambah agen pengganti

glukokortikoid misalnya, siklofospamid pada sindom nefrotik yang resisten terhadap

steroid, metotreksat dan agen imunosupresi lainnya pada artritis rematoid juvenile

(Chrousos, 2014).

Ketika pengobatan glukokortikoid jangka panjang diperlukan, pastikan efek

samping seminimal mungkin, termasuk memastikan asupan kalsium dengan

suplemen jika diperlukan dan suplementasi vitamin D pada bentuk tablet

multivitamin. Lakukan pemantauan ekskresi kalsium urin untuk memastikan bahwa

pasien tidak dalam keadaan hiperkalsiuria yang merupakan predisposisi timbulnya

batu saluran kemih. Pada kasus-kasus yang berkomplikasi menjadi osteoporosis

(dengan kepadatan mineral tulang yang rendah), atau juga terjadinya fraktur,

pertimbangkan untuk memberikan bisfosfonat. Hindari juga pengobatan yang

menyebabkan iritasi lambung, termasuk anti inflamasi nonsteroid, dan oral

bisfosfonat. Ketika obat-obatan tersebut tidak dapat terhindarkan, berikan terapi

profilaksis dengan antagonis histamine 2 (H2) atau proton pump inhibitor (Chrousos,

2014).

Lakukan juga pemantauan pola pertumbuhan anak setiap tiga bulan sampai usia

lima tahun dan setiap enam bulan hingga pertumbuhannnya berhenti. Pada setiap

kunjungan lakukan pengukuran berat badan, tinggi badan (atau panjang badan pada

anak yang lebih muda), tekanan darah, funduskopi pada katarak, dan pemeriksaan

pasien yang berkomplikasi pada tulang. Periksa bone age dan kepadatan tulang

dilakukan setiap tahun (Chrousos, 2014).

24

Pada anak yang yang menerima terapi steroid dosis tinggi lakukan pengukuran

glukosa darah puasa dan posprandial (terutama dengan riwayat keluarga yang

menderita diabetes tipe 2), dan elektrolit serum. Karena glukokortikoid merupakan

bersifat imunosupresif, lihat kemungkinan terdapatnya infeksi yang ada sebelum dan

sesudah glukokortikoid diberikan (Chrousos, 2014).