A Double Blind, Multicentre, Placebo Controlled Trial of Lornoxicam in Patietns With OA of Hip and Kee

7/30/2019 A Double Blind, Multicentre, Placebo Controlled Trial of Lornoxicam in Patietns With OA of Hip and Kee

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A n n a l s o f t h e R h e u m a t i c D i s e a s e s 1 9 9 2 ; 5 1 : 2 3 8 - 2 4 2

A d o u b l e b l i n d , m u l t i c e n t r e , p l a c e b o c o n t r o l l e dt r i a l o f l o r n o x i c a m i n p a t i e n t s w i t h o s t e o a r t h r i t i so f t h e h i p a n d k n e eH B e r r y , H A B i r d , C B l a c k , D R B l a k e , A M F r e e m a n , D N G o l d i n g , E B D H a m i l t o n ,M I V Jayson, B K i d d , H K o h n , R M i l l i o n , S O l l i e r , I S m i t h , B D W i l l i a m s , A D W o o l f

K i n g s C o l l e g e H o s p i t a l ,L o n d o n ,UKH B e r r yE B D H a m i l t o nR o y a l B a t h H o s p i t a l ,H a r r o g a t e ,N o r t h Y o r k s h i r e ,UKH A B i r dR o y a l F r e e H o s p i t a l ,L o n d o n ,UKC B l a c kT he L ond on H o s p i t a lM e d i c a l C o l l e g e ,L o n d o n ,UKD R B l a k eB K i d dP r i n c e s s A l e x a n d r aH o s p i t a l ,H a r l o w ,E s s e x ,UKA M F r e e m a nD N G o l d i n gU n i v e r s i t y o fM a n c h e s t e r ,R h e u m a t i c D i s e a s e sC e n t r e ,S a l f o r d ,UKM I V J a y s o nR M i l l i o n1 4 H a r l e y S t r e e t ,London WIN 1 A A ,UKH KohnS O l l i e rC o p p u l i M e d i c a lP r a c t i c e ,C o p p u l i ,Near C h o r l e y ,UKI S m i t hU n i v e r s i t y H o s p i t a lo f W a l e s ,C a r d i f f ,UKB D W i l l i a m sR o y a l C o r n w a l lH o s p i t a l ( C i t y ) ,T r u r o ,C o r n w a l l ,UKA D W o o l fC o r r e s p o n d e n c e t o :Ms O l l i e r .A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n2 3 A p r i l 1 9 9 1

A b s t r a c tL o r n o x i c a m i s a new n o n - s t e r o i d a l a n t i -i n f l a m m a t o r y a g e n t ( N S A I D ) w i t h a s i m i l a rp h a r m a c o l o g i c a l p r o f i l e t o o t h e r o x i c a m s a n da potency 1 0 t i m e s g r e a t e r t h a n p i r o x i c a m . Am u l t i c e n t r e , r a n d o m i s e d , d o u b l e b l i n d ,p a r a l l e l group s t u d y was u n d e r t a k e n t ocompare t h e e f f i c a c y a n d t o l e r a n c e o f f o u rw e e k s ' t r e a t m e n t w i t h l o r n o x i c a m ( 6 mg o n c ed a i l y , 4 mg t w i c e d a i l y , a n d 6 mg t w i c e d a i l y )a n d p l a c e b o i n p a t i e n t s w i t h o s t e o a r t h r i t i s o ft h e h i p or k n e e .A d o s e r e l a t e d e f f i c a c y o f l o r n o x i c a m wass h o w n b y t h e n u m b e r s o f p a t i e n t s i n e a c ht r e a t m e n t group who w i t h d r e w f r o m t h e t r i a lo w i n g t o i n a d e q u a t e symp tom r e l i e f ( 1 2 / 4 0( 3 0 % ) r e c e i v i n g p l a c e b o , 6 / 4 0 ( 1 5 ) r e c e i v i n gl o r n o x i c a m 6 mg d a i l y , 4 / 4 0 ( 1 0 % ) r e c e i v i n gl o r n o x i c a m 8 mg d a i l y , a n d none receivingl o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y ) . T h i s e f f e c t was c o n -f i r m e d b y p a i n r e l i e f scores, w h i c h were s i g n i -f i c a n t l y b e t t e r t h a n p l a c e b o d u r i n g t r e a t m e n tw i t h l o r n o x i c a m 8 mg a n d 1 2 mg d a i l y , t h ee f f e c t o f 1 2 mg d a i l y b e i n g s i g n i f i c a n t l ys u p e r i o r t o t h a t o f 8 mg d a i l y . S i m i l a r r e s u l t swere o b t a i n e d f r o m f u n c t i o n a l s t a t u s scores.Mean f u n c t i o n a l i n d e x ( L e q u e s n e ) scores weres i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n p l a c e b o o n l y a t ad a i l y d o s e o f 1 2 mg l o r n o x i c a m . L o r n o x i c a mwas g e n e r a l l y w e l l t o l e r a t e d , t h o u g h someg a s t r o i n t e s t i n a l s i d e e f f e c t s were s e e n as h a sb e e n r e p o r t e d w i t f o t h e r N S A I D s . L a b o r a t o r yi n v e s t i g a t i o n s s h o w e d no e v i d e n c e o f d r u gt o x i c i t y .

O s t e o a r t h r i t i s i s a n e x t r e m e l y common c o n d i -t i o n , w i t h up t o 20% o f t h e a d u l t p o p u l a t i o n o ft h e U n i t e d K i n g d o m s h o w i n g r a d i o l o g i c a le v i d e n c e o f i t . ' A s t h e r e ar e a t p r e s e n t nod i s e a s e m o d i f y i n g d r u g s w i t h w h i c h t o t r e a to s t e o a r t h r i t i s t h e p r i n c i p a l o b j e c t i v e o f t r e a t m e n ti s t o r e l i e v e p a i n a n d i m p r o v e f u n c t i o n . N o n -s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s ( N S A I D s )r e m a i n t h e b e s t t r e a t m e n t . The re s p o n s e t o a n yg i v e n a g e n t a n d t h e u n w a n t e d e f f e c t s e n c o u n -t e r e d vary b e t w e e n s u b j e c t s , h o w e v e r , a n d t h i sh a s r e s u l t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f a w i d e rangeo f N S A I D s . 2 The o x i c a m s are a c l a s s o fNSAIDs w h i c h h a v e made a c o n s i d e r a b l e i m p a c ts i n c e t h e i r i n t r o d u c t i o n . H o w e v e r , some c o n c e r nh a s b e e n e x p r e s s e d a b o u t t h e a p p a r e n t l y h i g hr i s k o f g a s t r o i n t e s t i n a l s i d e e f f e c t s a s s o c i a t e dw i t h t h e us e o f some o x i c a m s . 3 A s a r e s u l tr e s e a r c h h a s b e e n d i r e c t e d t o w a r d s i d e n t i f y i n ga c o m p o u n d c o m b i n i n g t h e potency o f t h eo x i c a m c l a s s w i t h a r e d u c e d r i s k o f u n w a n t e de f f e c t s . One s u c h new c o m p o u n d i s l o r n o x i c a m

( 6 - c h l o r o - 4 - h y d r o x y - 2 - m e t h y l - N - ( 2 - p y r i d y l )- 2H - t h i e n o - [ 2 , 3 - e ] [ l 1 , 2 ] t h i a z i n e - 3 - c a r b o x a m i d e1 , 1 - d i o x i d e ) . A l t h o u g h l o r n o x i c a m d i f f e r s f r o mt e n o x i c a m o n l y b y a c h l o r i n e s u b s t i t u e n t i n t h e6 - p o s i t i o n , m a j o r c h a n g e s i n t h e p o t e n c y , e f f i -c a c y , a n d p h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e c o m p o u n dh a v e b e e n r e p o r t e d .L o r n o x i c a m i s a p o t e n t i n h i b i t o r o f c y c l o -o x y g e n a s e , b e i n g a b o u t 1 0 0 t i m e s m o r e p o t e n tt h a n t e n o x i c a m . 4 T h i s p o t e n t i n h i b i t i o n o fc y c l o - o x y g e n a s e t r a n s l a t e s i n t o p h a r m a c o l o g i c a le f f i c a c y . I n t e s t s o f a c u t e a n t i - i n f l a m m a t o r ye f f e c t s i n a n i m a l m o d e l s l o r n o x i c a m i s a b o u t 1 0t i m e s m o r e p o t e n t t h a n t e n o x i c a m a n d p i r o x i c a m ,i n d i c a t i n g t h a t t h e c o m p o u n d s h o u l d b e u s e f u l4i n t r e a t i n g a c u t e i n f l a m m a t o r y c o n d i t i o n s .L o r n o x i c a m a l s o s h o w s p o t e n t e f f e c t s i n a n i m a lm o d e l s o f a n a l g e s i a , b e i n g a b o u t 1 2 t i m e s m o r ep o t e n t t h a n t e n o x i c a m . T h e c h a n g e s e f f e c t e d i nt h e t e n o x i c a m m o l e c u l e t o p r o d u c e l o r n o x i c a ma l s o c h a n g e t h e p h a r m a c o k i n e t i c p r o f i l e o f t h ed r u g p r o f o u n d l y . T h e p l a s m a h a l f l i f e o f l o r n o -x i c a m i n man i s f o u r h o u r s , 5 w h e r e a s t h e p l a s m ah a l f l i f e o f t e n o x i c a m i n man h a s b e e n r e p o r t e dt o b e a b o u t 7 0 h o u r s . 6 7 I t h a s b e e n p o s t u l a t e dt h a t a c o m p o u n d w h i c h c a n p o t e n t l y i n h i b i tc y c l o o x y g e n a s e i n i n f l a m e d j o i n t s o r t i s s u e b u ta l l o w p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s t o f a l l t o t h o s ew h i c h p e r m i t r e c o v e r y o f n o r m a l p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n m a y p r o d u c e l e s s s i d e e f f e c t s t h a no t h e r m e m b e r s o f t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s . 4 8T h e c u r r e n t s t u d y a i m e d a t a s s e s s i n g t h ee f f i c a c y a n d t o l e r a b i l i t y o f i n c r e a s i n g d o s e s o fl o r n o x i c a m c o m p a r e d w i t h p l a c e b o i n p a t i e n t sw i t h o s t e o a r t h r i t i s o f t h e h i p o r k n e e .M e t h o d sT h e s t u d y w a s c o n d u c t e d i n n i n e c e n t r e s i n t h eU n i t e d K i n g d o m a n d w a s o f a d o u b l e b l i n d ,r a n d o m i s e d , p l a c e b o c o n t r o l l e d , p a r a l l e l g r o u pd e s i g n . T h e s t u d y w a s a p p r o v e d b y t h e e t h i c a lc o m m i t t e e o f e a c h i n s t i t u t i o n t a k i n g p a r t a n dw a s c o n d u c t e d i n a c c o r d a n c e w i t h t h e p r o v i s i o n so f t h e D e c l a r a t i o n o f H e l s i n k i 1 9 7 4 , i n c l u d i n gt h e r e v i s i o n s o f t h e 3 5 t h W o r l d M e d i c a lA s s e m b l y i n V e n i c e 1 9 8 3 . A l l p a t i e n t s g a v ew r i t t e n , i n f o r m e d c o n s e n t t o p a r t i c i p a t i o n i nt h e s t u d y . P a t i e n t s w i t h o s t e o a r t h r i t i s o f t h e h i po r k n e e w e r e e n r o l l e d i n t h e s t u d y i f t h e y w e r eb e t w e e n 1 8 a n d 7 9 y e a r s o f a g e a n d s y m p t o m sh a d b e e n p r e s e n t f o r a t l e a s t t h r e e m o n t h sb e f o r e e n t r y t o t h e t r i a l .T h e d i a g n o s i s o f o s t e o a r t h r i t i s r e q u i r e d t h es a t i s f a c t i o n o f p r e c i s e c r i t e r i a o f p a i n , l i m i t a t i o no f m o v e m e n t , a n d r a d i o l o g i c a l f e a t u r e s . I na d d i t i o n t o e x p e r i e n c i n g p a i n e a c h d a y d u r i n gt h e p r e c e d i n g t h r e e m o n t h s , p a t i e n t s w e r e

2 3 8


2/5

L o r n o x i c a m i n t h e t r e a t m e n t o f o s t e o a r t h r i t i s

r e q u i r e d t o s c o r e b e t w e e n f o u r a n d 1 3 o n af u n c t i o n a l i n d e x s c a l e d e s i g n e d t o p r o v i d e ac o m p o s i t e a s s e s s m e n t o f p a i n a n d l i m i t a t i o n o fm o v e m e n t . 9 1 0 P a t i e n t s w h o s e c o n d i t i o n h a db e e n s t a b i l i s e d b y p h y s i o t h e r a p y f o r a t l e a s t o n em o n t h w e r e a c c e p t a b l e f o r t h e t r i a l p r o v i d e dt h a t t h e p h y s i o t h e r a p y c o n t i n u e d u n c h a n g e dt h r o u g h o u t t h e t r i a l .A f t e r e n r o l m e n t p a t i e n t s w e r e a s s e s s e d a n dr a n d o m l y a l l o c a t e d t o r e c e i v e e i t h e r p l a c e b o o rl o r n o x i c a m t r e a t m e n t . A l l p a t i e n t s u n d e r w e n t a4 8 h o u r t o o n e w e e k w a s h o u t p e r i o d d u r i n gw h i c h n o NSAID t r e a t m e n t w a s p e r m i t t e d . O nc o m p l e t i o n o f t h e w a s h o u t p e r i o d p a t i e n t su n d e r w e n t a f u l l s e r i e s o f e f f i c a c y a s s e s s m e n t sa n d d o u b l e b l i n d t r e a t m e n t w a s s t a r t e d w i t hp l a c e b o t w i c e d a i l y , l o r n o x i c a m 6 mg o n c e d a i l yi n t h e m o r n i n g , l o r n o x i c a m 4 mg t w i c e d a i l y , o rl o r n o x i c a m 6 mg t w i c e d a i l y . T h e l o r n o x i c a mw a s p r o v i d e d a s t a b l e t s o f s t r e n g t h s 4 mg a n d6 m g . T h e l o r n o x i c a m a n d p l a c e b o w e r e i d e n t i -c a l i n a p p e a r a n c e t o p r e s e r v e t h e d o u b l e b l i n dn a t u r e o f t h e s t u d y . P a t i e n t s w e r e i n s t r u c t e d t ot a k e t h e d r u g s t w i c e d a i l y i n t h e m o r n i n g a n dt h e e v e n i n g ( t h e g r o u p r e c e i v i n g 6 mg l o r n o x i c a mo n c e d a i l y r e c e i v e d p l a c e b o i n t h e e v e n i n g ) a n dw e r e a l l o w e d n o a n a l g e s i c s o r a n t i - i n f l a m m a t o r ya g e n t s o t h e r t h a n t h e t r i a l d r u g t h r o u g h o u t t h es t u d y . C o n c o m i t a n t d r u g s f o r c o n d i t i o n s o t h e rt h a n o s t e o a r t h r i t i s w e r e p e r m i t t e d b u t w h e r e v e rp o s s i b l e a c o n s t a n t d o s a g e w a s m a i n t a i n e dt h r o u g h o u t t h e s t u d y . P a t i e n t s w e r e r e a s s e s s e dt w o w e e k s a f t e r s t a r t i n g t r e a t m e n t a n d a g a i nt w o w e e k s l a t e r . T h e t o t a l p e r i o d o f d o u b l eb l i n d t r e a t m e n t w a s f o u r w e e k s . T h e f o l l o w i n go u t c o m e m e a s u r e s w e r e u s e d , a s s e s s m e n t s b e i n gm a d e a t e a c h o f t h e f o u r v i s i t s : ( a ) p a i n s e v e r i t ys e l f a s s e s s m e n t ( f i v e p o i n t L i k e r t s c a l e ) " ; ( b )p a i n r e l i e f s e l f a s s e s s m e n t ( f o u r p o i n t L i k e r ts c a l e ) ; ( c ) f u n c t i o n a l s t a t u s ( a b i l i t y t o u n d e r t a k ea c t i v i t i e s ( f i v e p o i n t L i k e r t s c a l e ) ) ; ( d ) f u n c t i o n a li n d e x ( L e s q u e s n e 9 ) .A t e a c h v i s i t a n y p e r t i n e n t c l i n i c a l f e a t u r e sw e r e n o t e d a n d p a t i e n t s w e r e a sk e d n o n - l e a d i n gq u e s t i o n s a s t o a n y p o s s i b l e a d v e r s e e v e n t sd u r i n g t r e a t m e n t . L a b o r a t o r y i n v e s t i g a t i o n sw e r e p e r f o r m e d o n e n t r y t o a n d o n c o m p l e t i o no f t h e s t u d y . R e s t i n g h e a r t r a t e a n d b l o o dp r e s s u r e w e r e a l s o r e c o r d e d a t e a c h a t t e n d a n c e .L a b o r a t o r y i n v e s t i g a t i o n s i n c l u d e d s a m p l i n g o fv e n o u s b l o o d f o r t e s t i n g o f h a e m a t o l o g i c a l ,h e p a t i c a n d r e n a l f u n c t i o n a n d a m i d s t r e a mu r i n e s a m p l e f o r m e a s u r e m e n t o f p H , p r o t e i n ,g l u c o s e , b l o o d , a n d m i c r o s c o p i c e x a m i n a t i o n .I n a d d i t i o n , p a t i e n t s w e r e p r o v i d e d w i t h c o l o -s c r e e n s e l f t e s t k i t s ' 2 f o r t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h eT a b l e I C o m p a r i s o n o f t r e a t m e n t g r o u p s a f t e r r a n d o m a l l o c a t i o n o f p a t i e n t s a n d b e f o r ei n t e r v e n t i o n -

P l a c e b o L o r n o x i c a m( n = 4 2 ) 6 m g / d a y 8 m g / d a v 1 2 m g / d a v( n = 4 2 ) ( n = 4 2 ) ( n = 4 4 )A g e ( y e a r s )M e a n 6 3 - 7 612 618 6 1 7( R a n g e ) ( 4 1 - 7 9 ) ( 3 2 - 7 9 ) ( 4 2 - 7 7 ) ( 4 3 - 7 8 )S e x ( m a l e / f e m a l e ) 1 6 / 2 6 1 4 / 2 8 1 6 / 2 6 1 7 / 2 7D u r a t i o n o f a r t h r i t i s ( y e a r s )M e a n 6 - 6 6 - 7 6 - 0 9 . 1( R a n g e ) ( 0 - 5 - 1 9 ) ( 0 5 - 2 0 ) ( 0 - 5 - 3 0 ) ( 0 - 5 - 5 5 )J o i n t a s s e s s e d ( h i p / k n e e ) 1 1 / 3 1 9 / 3 3 1 0 / 3 2 4 / 4 0* T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t r e a t m e n t g r o u p s .

p r e s e n c e o f o c c u l t b l o o d i n s t o o l s . T e s t s w e r ep e r f o r m e d i n t r i p l i c a t e d u r i n g t h e f i r s t a n d l a s tw e e k s o f t h e s t u d y . T h r o u g h o u t t h e s t u d yc o m p l i a n c e w a s a s s e s s e d b y m e a n s o f r e t u r n e du n u s e d t a b l e t c o u n t s a n d b y d i r e c t r e p o r t .STATISTICAL M E T H ODSA n a l y s e s w e r e u n d e r t a k e n o n a n ' i n t e n t t o t r e a t 'b a s i s t o o v e r c o m e p o t e n t i a l b i a s d u e t o w i t h -d r a w a l s . S a f e t y d a t a a n a l y s e s i n c l u d e d t h o s ep a t i e n t s w h o s e e f f i c a c y d a t a w a s i n v a l i d o w i n g t op r o t o c o l v i o l a t i o n s . T h e c a u t i o u s a p p r o a c h o fu s i n g t w o t a i l e d s i g n i f i c a n c e t e s t s t h r o u g h o u t( e x c e p t f o r a n a l y s e s o f v a r i a n c e ) w a s f o l l o w e d .T e s t s a r e r e p o r t e d a s n o t s i g n i f i c a n t i f p > 0 . 0 5 .R e s u l t sA t o t a l o f 1 8 4 p a t i e n t s w e r e e n r o l l e d i n t h es t u d y . T h e p a t i e n t s w e r e w e l l m a t c h e d f o r a g e ,s e x , r a c e , w e i g h t , h e i g h t , s m o k i n g a n d a l c o h o lh a b i t s , p r e v i o u s d r u g u s e , h i s t o r y o f a r t h r i t i s ,i n i t i a l r a d i o l o g i c a l f i n d i n g s , a n d i n i t i a l d i s e a s es t a t u s ( t a b l e 1 ) . Of t h e s e 1 8 4 p a t i e n t s , 1 7 0s u c c e s s f u l l y c o m p l e t e d t h e r u n i n p e r i o d a n de n t e r e d t h e d o u b l e b l i n d p h a s e o f t h e t r i a l .A f t e r e x c l u s i o n o f 1 0 p a t i e n t s o w i n g t o p r o t o c o lv i o l a t i o n s , v a l i d e f f i c a c y d a t a e x i s t e d f o r 1 6 0p a t i e n t s ( 4 0 i n e a c h t r e a t m e n t g r o u p ) . Oneh u n d r e d a n d s e v e n t e e n p a t i e n t s c o m p l e t e d t h ef u l l f o u r w e e k s o f t h e s t u d y ( 2 2 i n t h e p l a c e b og r o u p , 3 2 r e c e i v i n g l o r n o x i c a m 6 mg d a i l y , 3 0r e c e i v i n g l o r n o x i c a m 8 mg d a i l y , a n d 3 3 r e c e i v -i n g l o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y ) . O f t h e w i t h d r a w a l sw h i c h o c c u r r e d a f t e r e n t r y t o t h e d o u b l e b l i n dp h a s e o f t h e s t u d y , 2 2 w e r e d u e t o p o o r e f f i c a c y( 1 2 i n t h e p l a c e b o t r e a t e d g r o u p , s i x r e c e i v i n gl o r n o x i c a m 6 mg d a i l y , f o u r r e c e i v i n g l o r n o x i c a m8 mg d a i l y , a n d n o n e o f t h e g r o u p r e c e i v i n gl o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y ) ( f i g 1 ) .EFFICACY ASSESSMENTSMean p a i n r e l i e f s c o r e s d u r i n g t r e a t m e n t w e r es i g n i f i c a n t l y g r e a t e r w i t h b o t h l o r n o x i c a m 8 mgd a i l y ( p < 0 0 0 2 ) a n d l o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y( p < 0 - 0 0 0 1 ) t h a n w i t h p l a c e b o . T h e s c o r e o fp a t i e n t s r e c e i v i n g l o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y w a sa l s o s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n f o r t h o s e r e c e i v -i n g l o r n o x i c a m 6 mg d a i l y ( p < 0 0 2 ) ( f i g 2 ) . I n

4 0

3 0c oT C 3 2 0

1 0

o0 2 4 6 8 1 0 1 2L o r n o x i c a m d o s e ( m g / d a y )

F i g u r e I P e r c e n t a g e o f p a t i e n t s w i t h o s t e o a r t h r i t i s i n e a c ht r e a t m e n t g r o u p w i t h d r a w n o w i n g t o l a c k o f e f f i c a c y . F i g u r e si n p a r e n t h e s e s i n d i c a t e t h e n u m b e r o f s u b j e c t s w i t h d r a w i n g .E a c h t r e a t m e n t g r o u p c o n t a i n e d 4 0 p a t i e n t s .

( 1 2 )

( 4 )

2 3 9


3/5

B e r r y , B i r d , B l a c k , e t a l

o

4 -

CQC UC U

2 - 0

5 1 - 5

1 . 0 [

0 . 5 LB e f o r e t h es t u d y

Week 1 Week 2 Week 3 Week 4

F i g u r e 2 Mean p a i n r e l i e f s c o r e s a f t e r two a n d f o u r w e e k s 't r e a t m e n t w i t h l o r n o x i c a m 6 mg ( U ) , 8 mg ( 0 ) , and1 2 mg ( 0 ) d a i l y or p l a c e b o ( A ) . T h e e f f e c t s o f t h e two h i g h e rd o s e s o f l o r n o x i c a m , 8 mg a n d 1 2 mg , ar e s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n t f r o m t h a t o f p l a c e b o ( a n a l y s i s o f variance; p < O - 0 0 2a n d p < O 0 O O O 1 r e s p e c t i v e l y ) .

a d d i t i o n , t h e r e w e r e s i g n i f i c a n t f a l l s i n t h e meanp a i n s e v e r i t y scores w i t h i n a l l l o r n o x i c a m t r e a t e dgroups d u r i n g t h e course o f t h e s t u d y ; f r o m2 - 4 5 t o 2 - 0 8 a t w e e k 4 w i t h 6 mg d a i l y ( p < 0 0 5 ) ,f r o m 2 3 5 t o 1 - 9 8 w i t h 8 mg d a i l y ( p < 0 0 5 ) , a n df r o m 2 - 3 3 t o 1 - 7 7 w i t h 1 2 mg d a i l y ( p < 0 0 2 ) . I nt h e p l a c e b o group t h e r e w a s l i t t l e c h a n g e ; f r o m2 - 3 5 t o 2 - 2 5 ( p = N S ) . T h e d i f f e r e n c e b e t w e e nt r e a t m e n t s d i d n o t , h o w e v e r , r e a c h s t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d f r o mmean f u n c t i o n a l s t a t u s scores w h i c h w e r e s i g n i f i -c a n t l y g r e a t e r t h a n p l a c e b o w i t h b o t h 8 mgl o r n o x i c a m d a i l y ( p < 0 0 5 ) a n d 1 2 mg l o r n o x i c a md a i l y ( p < 0 0 0 0 1 ) . The score w i t h l o r n o x i c a m 1 2mg d a i l y w a s a g a i n s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a nw i t h 6 mg d a i l y ( p < 0 0 1 ) .T h e f u n c t i o n a l i n d e x ( L e s q u e s n e s c o r e s )s h o w e d l i t t l e c h a n g e i n t h e p l a c e b o group f r o ma mean score o f 1 2 - 2 1 t o 1 1 - 8 0 ( p = N S ) d u r i n gt h e s t u d y . I n t h e groups t r e a t e d w i t h l o r n o x i c a mr e d u c t i o n s w e r e f r o m 1 1 - 4 6 t o 1 0 - 2 0 a t w e e k4 w i t h 6 mg d a i l y ( p < 0 0 1 ) , f r o m 1 1 1 0 t o 1 0 - 2 6w i t h 8 mg d a i l y ( p = N S ) , a n d f r o m 1 1 - 5 4 t o 9 0 5w i t h 1 2 mg d a i l y ( p < 0 0 0 1 ) . A n a l y s i s o f v a r i a n c es h o w e d s i g n i f i c a n t e f f e c t s o f t r e a t m e n t . Meanf u n c t i o n a l i n d e x s t a t u s score w a s s i g n i f i c a n t l yg r e a t e r t h a n p l a c e b o w i t h l o r n o x i c a m 1 2 mgd a i l y ( p < 0 0 2 ) ( f i g 3 ) .SAFETY AND T O L E R A N C ET h e r e w e r e n o a p p r e c i a b l e mean c h a n g e s i n

1 3ox 1 2

. C 11c.10\--C \.49

8

B e f o r e t h e We ek 1 W e e k 2 W e e k 3 Week 4s t u d yF i g u r e 3 Mean f u n c t i o n a l i n d e x scores a f t e r twoa n d f o u rw e e k s ' t r e a t m e n t w i t h l o r n o x i c a m 6 mg( - ) , 8 mg ( 0 ) , a n d1 2 mg ( 0 ) d a i l y or p l a c e b o ( A ) . T h e e f f e c t o f l o r n o x i c a m1 2 mg d a i l y d i f f e r s s i g n i f i c a n t l y f r o m t h a t o f p l a c e b o( a n a l y s i s o f v a r i a n c e ; p < 0 0 2 ) .

h e a r t r a t e o r b l o o d p r e s s u r e i n a n y o f t h et r e a t m e n t g r o u p s d u r i n g t h e s t u d y . A s m a l l b u ts i g n i f i c a n t mean r i s e o f 2 - 0 3 b e a t s p e r m i n u t e i nh e a r t r a t e o c c u r r e d i n t h e p l a c e b o g r o u p( p < 0 0 2 ) b u t w a s n o t c o n s i d e r e d t o b e o fc l i n i c a l i m p o r t a n c e . N o p a t i e n t d e v e l o p e d a n yr e m a r k a b l e a b n o r m a l i t i e s i n a n y o f t h e l a b o r a t o r yv a r i a b l e s t e s t e d d u r i n g t h e t r i a l . D e v i a t i o n sf r o m n o r m a l w e r e e i t h e r s l i g h t o r w e r e p e r -p e t u a t i o n s o f a b n o r m a l i t i e s a l r e a d y p r e s e n t a tt r i a l e n t r y . A n u m b e r o f l a b o r a t o r y v a r i a b l e ss h o w e d s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t w i t h i n g r o u pm e a n c h a n g e s d u r i n g t h e t r i a l . I n a l l c a s e s ,h o w e v e r , t h e m e a n c h a n g e s w e r e e x t r e m e l ys m a l l a n d w e l l w i t h i n t h e n o r m a l r e f e r e n c er a n g e s . T h e r e w a s n o c o n s i s t e n t p a t t e r n b e t w e e nt h e v a r i o u s t r e a t m e n t g r o u p s a n d h e n c e n oi n d i c a t i o n t h a t a n y o f t h e s e m e a n c h a n g e s w e r er e l a t e d t o t r e a t m e n t .T h e r e w e r e f e w p o s i t i v e f a e c a l o c c u l t b l o o dt e s t r e s u l t s d u r i n g t h e s t u d y . C h a n g e s f r o mn e g a t i v e r e s u l t s o n e n t r y t o p o s i t i v e r e s u l t s o nc o m p l e t i o n o f t h e s t u d y o c c u r r e d i n o n l y f i v ep a t i e n t s ( t w o r e c e i v i n g l o r n o x i c a m 6 mg d a i l y ,t w o r e c e i v i n g 8 mg d a i l y , a n d o n e r e c e i v i n g1 2 mg d a i l y ) . I n t w o p a t i e n t s t r e a t e d w i t hl o r n o x i c a m t e s t s c h a n g e d f r o m p o s i t i v e t o n e g a -t i v e d u r i n g t h e c o u r s e o f t r e a t m e n t , w h i l e i n t w oo t h e r s p r e - e x i s t i n g p o s i t i v e r e s u l t s r e m a i n e dp o s i t i v e d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e s t u d y .T a b l e s 2 a n d 3 i n d i c a t e t h e n a t u r e a n di n c i d e n c e o f a d v e r s e e v e n t s o c c u r r i n g d u r i n gt h e s t u d y . M o s t s y m p t o m s w e r e m i l d , m a n yw e r e n o n - s p e c i f i c , a n d t h e c o r r e l a t i o n w i t h t h et r i a l d r u g w a s u n c e r t a i n . When g a s t r o i n t e s t i n a ls y m p t o m s w e r e c o n s i d e r e d s e p a r a t e l y t h e r ew e r e a t o t a l o f s i x s u c h s y m p t o m s r e p o r t e d i na s s o c i a t i o n w i t h p l a c e b o , f o u r w i t h l o r n o x i c a m6 mg d a i l y , f i v e w i t h l o r n o x i c a m 8 mg d a i l y , a n dn i n e w i t h l o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y . T h e r e w a s n os t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e i n t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e nt h e t r e a t m e n t g r o u p s . P o s s i b l e d y s p e p t i c p a i nw a s r e p o r t e d b y t h r e e p a t i e n t s i n t h e p l a c e b og r o u p , t w o p a t i e n t s r e c e i v i n g l o r n o x i c a m 6 mgd a i l y , a n d t h r e e p a t i e n t s i n e a c h o f t h e t w og r o u p s r e c e i v i n g h i g h e r d o s e l o r n o x i c a m . T h ei n c i d e n c e o f r e p o r t s o f n a u s e a / v o m i t i n g w a ss i m i l a r i n g r o u p s r e c e i v i n g p l a c e b o a n d a c t i v et r e a t m e n t , b e i n g r e p o r t e d b y t w o p a t i e n t sr e c e i v i n g p l a c e b o , o n e p a t i e n t w i t h l o r n o x i c a m8 mg d a i l y , a n d t h r e e p a t i e n t s w i t h l o r n o x i c a m1 2 mg d a i l y . A t o t a l o f 1 6 p a t i e n t s w e r ew i t h d r a w n f r o m t h e s t u d y b e c a u s e o f p o s s i b l ea d v e r s e r e a c t i o n s t o t h e t r i a l d r u g ( f i v e o f t h e s ew i t h d r a w a l s o c c u r r i n g i n t h e g r o u p t r e a t e d w i t hp l a c e b o ) . A d v e r s e e v e n t s l e a d i n g t o w i t h d r a w a li n c l u d e d c o n j u n c t i v i t i s a n d l e g o e d e m a ( w i t hl o r n o x i c a m 6 mg d a i l y ) , g a s t r o i n t e s t i n a l p r o b -l e m s ( t h r e e p a t i e n t s ) , h e a d a c h e , a n d c h e s t p a i n

T a b l e 2 I n c i d e n c e o f a d v e r s e e v e n t s7 T r e a t m e n t N o o f a d v e r s e e v e n t ( s ) W i t h d r a w a l s o w i n gr e p o r t e d t o a n a d v e r s e e v e n t( N o o f p a t i e n t s )P l a c e b o 1 5 ( 9 ) 5L o r n o x i c a m6 mg d a i l y 8 ( 7 ) 28 m g d a i l y 1 9 ( 1 2 ) 51 2 mg d a i l y 2 0 ( 1 7 ) 4

2 4 0


4/5

L o r n o x i c a m i n t h e t r e a t m e n t o f o s t e o a r t h n ' t i sT a b l e 3 N a t u r e o f a d v e r s e e v e n t s *

L o r n o x i c a mP l a c e b o 6 m g l d a y 8 m g l d a v 1 2 m g l d a y( n = 4 2 ) ( n = 4 2 ) ( n = 4 2 ) ( n = 4 4 )

D y s p e p s i a , a b d o m i n a l p a i n , i n d i g e s t i o n ,b l o a t i n g , f l a t u l e n c e , ' g u r g l y ' s t o m a c h 3 2 4 4R e c t a l b l e e d i n g - - 1 -N a u s e a / v o m i t i n g 2 - 1 3D i a r r h o e a - 2 - 3C o n s t i p a t i o n 1 - I -H e a d a c h e / m i g r a i n e 1 1 2 2B l u r r e d v i s i o n 1 - - -D i z z y , l i g h t h e a d e d 1 --L e t h a r g y / d r o w s y , m a l a i s e 4 - 3 2I n s o m n i a 1 - - -D e p r e s s i o n 1 -R a s h - - -C o n j u n c t i v i t i s , e y e l i d o e d e m a - 1 -C h e s t p a i n , c h e s t t i g h t n e s s - 1 1 1L e g o e d e m a -1-a l p i t a t i o n s - -T r e m o r - -N a i l d i s o r d e r - -P o l y u r i a - -M y a l g i a - - -D r y m o u t h - - 1N o o f p a t i e n t s 9 7 1 2 1 7* S o m e p a t i e n t s r e p o r t e d m o r e t h a n o n e s y m p t o m . R u n i n p e r i o d s y m p t o m s / e v e n t s e x c l u d e d .

( w i t h l o r n o x i c a m 8 mg d a i l y ) , a n d g a s t r o -i n t e s t i n a l e f f e c t s ( t h r e e p a t i e n t s ) , a n d r a s h ( w i t hl o r n o x i c a m 1 2 mg d a i l y ) .D i s c u s s i o nE v a l u a t i o n o f a n o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r ya g e n t i s a l w a y s c o m p l i c a t e d b y t h e s u b j e c t i v en a t u r e o f t h e a s s e s s m e n t s , p a r t i c u l a r l y i n r e p o r t so f p a i n s e v e r i t y , a n d b y t h e h i g h d e g r e e o fp l a c e b o response w h i c h may b e e n c o u n t e r e d . ' 3T h i s s t u d y o f l a r g e n u m b e r s o f h o m o g e n e o u sp a t i e n t s c o n f i r m e d t h e e f f i c a c y o f l o r n o x i c a m i nt h e t r e a t m e n t o f o s t e o a r t h r i t i s w i t h e v i d e n c e o fa c l e a r d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p . W i t h t h el o w e s t d o s e s t u d i e d e f f e c t s w e r e m o d e s t a n d nots i g n i f i c a n d y s u p e r i o r t o p l a c e b o . The h i g h e s td o s e s t u d i e d ( 6 mg t w i c e d a i l y , 1 2 mg d a i l y ) ,h o w e v e r , p r o d u c e d much more m a r k e d e f f e c t s ,w h i c h w e r e s i g n i f i c a n t l y s u p e r i o r t o p l a c e b o i nr e l a t i o n t o a l m o s t a l l i n d i c e s o f e f f i c a c y c o n s i -d e r e d . I n g e n e r a l , l o r n o x i c a m w a s w e l l t o l e r a t e da t a l l t h r e e d o s e s d u r i n g t h e f o u r w e e k s o f t h i ss t u d y .L o r n o x i c a m a t d o s e s o f 8 mg a n d 1 2 mg d a i l ywas s i g n i f i c a n t l y more e f f e c t i v e t h a n p l a c e b o i nt h e r e l i e f o f j o i n t p a i n a s s o c i a t e d w i t h o s t e o -a r t h r i t i s o f t h e h i p a n d k n e e a n d i n r e l i e v i n g t h el i m i t a t i o n o f a c t i v i t y i m p o s e d b y t h e d i s e a s e . A sp a i n i s o f t e n t h e l i m i t i n g f a c t o r i n d e g e n e r a t ef o r m s o f a r t h r i t i s t h e f i n d i n g t h a t p a t i e n t sr e p o r t s i g n i f i c a n t p a i n r e l i e f d u r i n g l o r n o x i c a mt r e a t m e n t i s p a r t i c u l a r l y i m p o r t a n t . P a t i e n t sa l s o s h o w e d i m p r o v e m e n t i n f u c t i o n a l i n d e x ,a l t h o u g h as t h i s i n d e x i s a c o m p o s i t e o f m e a s u r e so f p a i n , s t i f f n e s s , maximum w a l k i n g d i s t a n c e ,a n d ease o f a c t i v i t i e s o f d a i l y l i v i n g , i t i s notp o s s i b l e t o i d e n t i f y a n y p a r t i c u l a r a s p e c t onw h i c h l o r n o x i c a m m i g h t b e e s p e c i a l l y e f f e c t i v e .I t i s not s u r p r i s i n g t h a t t h e ease o f p e r f o r m i n gv a r i o u s t a s k s i s e n h a n c e d b y a d e q u a t e p a i nr e l i e f i r r e s p e c t i v e o f a n y a n t i - i n f l a m m a t o r y e f f e c to f t r e a t m e n t . I t i s a w e l l e s t a b l i s h e d p h a r m a c o -l o g i c a l f a c t , h o w e v e r , t h a t t h e a n t i - i n f l a m m a t o r y

p r o p e r t i e s o f NSAIDs u n d e r l i e t h e i r p e r i p h e r a la n a l g e s i c e f f e c t s i n i n f l a m e d t i s s u e , ' 4 1 5 s o t h a tt h e d e m o n s t r a b l e a n a l g e s i c e f f e c t o f l o r n o x i c a mma y b e a g o o d i n d i c a t o r o f i t s a n t i - i n f l a m m a t o r ye f f e c t s a n d t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l .N o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g sc o m m o n l y c a u s e i n d i g e s t i o n , g a s t r i c e r o s i o n s ,o r p e p t i c u l c e r s a n d i n c r e a s e g a s t r o i n t e s t i n a lb l o o d l o s s o w i n g t o i n h i b i t i o n o f p r o s t a g l a n d i ns y n t h e s i s . I n a d d i t i o n t o t h e l o w i n c i d e n c e o fg e n e r a l a d v e r s e e v e n t s e n c o u n t e r e d i n t h i ss t u d y , a r e l a t i v e l y l o w p r o p o r t i o n o f g a s t r o -i n t e s t i n a l s i d e e f f e c t s w a s n o t e d . T h i s a c c o r d sw e l l w i t h p r e v i o u s e x p e r i e n c e w i t h l o r n o x i c a m .A r e c e n t s t u d y c o m p a r e d t h e e f f e c t s o f l o r n o x i -c a m , i n d o m e t h a c i n , a n d p l a c e b o o n f a e c a l b l o o dl o s s i n h e a l t h y men u s i n g a c h r o m i u m - 5 1t e c h n i q u e . 6 I n t h a t s t u d y l o r n o x i c a m t r e a t m e n tw a s f o u n d t o b e a s s o c i a t e d w i t h a l o w e r f a e c a lb l o o d l o s s t h a n i n d o m e t h a c i n w h e n g i v e n o v e r2 8 d a y s . B l o o d l o s s w a s , h o w e v e r , s l i g h t l yg r e a t e r t h a n f o r p a t i e n t s t r e a t e d w i t h p l a c e b o .P r e v i o u s s t u d i e s o f o t h e r c o m p o u n d s o f t h eo x i c a m c l a s s h a v e s h o w n t e n o x i c a m t o moret h a n d o u b l e t h e f a e c a l b l o o d l o s s c o m p a r e d w i t hp l a c e b o , a n e f f e c t s i m i l a r t o t h a t o f p i r o x i c a m . 7W a r r i n g t o n e t a l a d d i t i o n a l l y f o u n d t h a t u p p e rg a s t r o i n t e s t i n a l a p p e a r a n c e s a t e n d o s c o p y a f t e rl o r n o x i c a m t r e a t m e n t w e r e s i m i l a r t o t h o s e a f t e rp l a c e b o . 6 G o o d g a s t r i c t o l e r a n c e o f l o r n o x i c a mi s a l s o s u g g e s t e d b y t h e f a c t t h a t w h e n s e r u mp e p s i n o g e n I w a s u s e d a s a m a r k e r f o r t h ei n t e g r i t y o f t h e g a s t r i c m u c o s a n o s i g n i f i c a n ti n c r e a s e i n t h i s e n z y m e o c c u r r e d i n 9 4 - 4 % o fp a t i e n t s t r e a t e d w i t h 4 mg t w i c e d a i l y f o r t w ow e e k s . 1 8I n c o n c l u s i o n , t h i s t r i a l c o n f i r m e d t h e e f f i c a c yo f l o r n o x i c a m i n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t ho s t e o a r t h r i t i s . I t a l s o s h o w e d t h a t d o s e s o fl o r n o x i c a m u p t o 1 2 mg d a i l y o v e r f o u r w e e k ss e e m t o b e a s w e l l o r b e t t e r t o l e r a t e d t h a n w o u l db e e x p e c t e d f o r a d r u g o f t h i s c l a s s . We s u g g e s tt h a t l o r n o x i c a m i s l i k e l y t o b e a u s e f u l a d d i t i o nt o t h e d r u g s c u r r e n t l y a v a i l a b l e f o r t h e t r e a t m e n to f p a t i e n t s w i t h o s t e o a r t h r i t i s .T h e a u t h o r s g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e t h e c l i n i c a l a s s i s t a n c e o fB r e n d a B l o o m , C a r o l e P e r k i n s , L i n d a J o l l y , K a t h y D e a c o n , a n dS h e l l e y L i u . We a l s o a c k n o w l e d g e H a f s l u n d Nycomed P h a r m aA G , L i n z , A u s t r i a a n d , i n p a r t i c u l a r , Dr D e t l e f R o s e n o w , v i c ep r e s i d e n t c l i n i c a l r e s e a r c h , f o r t h e i r s u p p o r t w i t h t h i s p r o j e c t .We a l s o t h a n k N o e l e e n G r e g o r y f o r h e l p i n p r e p a r i n g t h em a n u s c r i p t .

1 L a w r e n c e J S , B r e m n e r J M, B i e r F . O s t e o a r t h r o s i s . P r e -v a l e n c e i n t h e p o p u l a t i o n a n d r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s y m p -t o m s a n d x - r a y c h a n g e s . An n R h e u m D i s 1 9 6 6 ; 2 5 : 1 - 2 4 .2 R o s e n b l o o m D , B r o o k s PM, B e l l a m y N , B u c h a n a n WW.C l i n i c a l t r i a l s i n t h e r h e u m a t i c d i s e a s e s : a s e l e c t e d c l i n i c a lr e v i e w . N e w Y o r k : P r a e g e r S c i e n t i f i c 1 9 8 5 .3 H e r s h e y D F , W e i s m a n H H . M i n u t e s o f t h e 1 9 t h m e e t i n g o f t h eFDA A r t h r i t i s A d v i s o r y C o m m i t t e e , F o o d a n d D r u g A d m i n i s -t r a t i o n . W a s h i n g t o n D C : F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,1 9 8 5 : 1 - 2 2 .4 P r u s s T P , S t r o i s s n i g H , R a d h o f e r - W e l t e S , e t a l . O v e r v i e w o ft h e p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s , p h a r m a c o k i n e t i c s a n da n i m a l s a f e t y a s se s sm e n t o f l o r n o x i c a m . P o s t g r a d Me d J 71 9 9 0 ; 6 6 ( s u p p l 4 ) : 1 8 - 2 1 .5 A n k i e r S I , B r i m e l o w A E , C r o m e P , e t a l . C h l o r t e n o x i c a mp h a r m a c o k i n e t i c s i n y o u n g a n d e l d e r l y v o l u n t e e r s . I ' o s t g r a dMe d J 1 9 8 8 ; 6 4 : 7 5 2 - 4 .6 A l b e r g r e s E , P i n q u i e r J L , R i a n t P , e t a l . P h a r m a c o l o g i c a lc r i t e r i a f o r r i s k - b e n e f i t e v a l u a t i o n o f N S A I D s . S c a n d JR h e u m a t o l 1 9 8 8 ; 7 3 ( s u p p l ) : 1 1 .7 D a y R 0 , G r a h a m G G , W i l l i a m s K M. P h a r m a c o k i n e t i c s o fn o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s . I n : B r o o k s P M, e d .C l i n i c a l r h e u m a t o l o g y . V o l 2 . L o n d o n : B a l l i e r e T i n d a l l ,1 9 8 8 : 3 6 3 - 9 3 .

2 4 1


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B e r r y , B i r d , B l a c k , e t a l

8 C h a m p i o n G D . T h e r a p e u t i c usage o f t h e n o n - s t e r o i d a l a n t i -i n f l a m m a t o r y d r u g s . Me d A u s t 1 9 8 8 ; 1 4 9 : 2 0 3 .9 L e s q u e s n e M G , Mery C , S a m s o n M, G e r a r d P . I n d e x e s o fs e v e r i t y o f o s t e o a r t h r i t i s o f t h e h i p a n d k n e e . S c a n d J 7R h e u m a t o l 1 9 8 7 ; 6 5 ( s u p p l ) : 8 5 - 9 .1 0 L e s q u e s n e M G , B r i g h t o n S W , K a y A , e t a l . E u r o p e a n g u i d e -l i n e s f o r c l i n i c a l t r i a l s o f new a n t i - r h e u m a t i c d r u g s .EULAR B u l l 1 9 8 0 ; 9 : 1 7 1 - 5 .1 1 N u n n a l l y J C . P s y c h o m e t r i c t h e o r y . N ew Y o r k : McGraw H i l l ,

1 9 6 7 : 5 2 1 - 3 .1 2 R o d n e y W McM, R u g g i e r o C . T h e c o l o s c r e e n s e l f - t e s t f o rd e t e c t i o n o f f a e c a l o c c u l t b l o o d . Fa m P r a c t 1 9 8 5 ; 2 1 :2 0 0 - 4 .1 3 M o e r t e l C G , T a y l o r WF , R o t h A , T y c e F A J . Wh o r e s p o n d st o sugar p i l l s ? Mayo C l i n P r o c 1 9 7 6 ; 5 1 : 9 6 - 1 0 0 .

1 4 R a i n s f o r d K D . A s p i r i n a n d t h e s a l i c yl a t e s . L o n d o n : B u t t e r -w o r t h , 1 9 8 4 .1 5 R a i n s f o r d K D ( e d ) . A n t i - i n f l a m m a t o r y a n d a n t i - r h e u m a t i cd r u g s . V o l s I - I I I . B o c a R a t o n : C R C P r e s s , 1 9 8 5 .1 6 W a r r i n g t o n S J , D e b b a s N M G , F a r t h i n g M, e t a l . L o r n o x i -c a m, i n d o m e t h a c i n a n d p l a c e b o : c o m p a r i s o n o f e f f e c t s onf a e c a l b l o o d l o s s a n d u p p er g a s t r o i n t e s t i n a l e n d o s c o p i cap p ear an c e i n h e a l t h y me n. P o s t g r a d Me d 1 9 9 0 ; 6 6 :6 2 2 - 6 .1 7 B i r d H A , H i l l J , Ha w W M, D i x o n J S , H a r r i s P A ,W r i g h t V . A c o m p a r i s o n o f f a e c a l b l o o d l o s s c a u s e d b yt e n o x i c a m a n d p i r o x i c a m i n n o r m a l h e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s .C u r r M e d R e s O p i n 1 9 8 5 ; 9 : 5 2 4 - 8 .1 8 K u l l i c h W, K l e i n G , P o l l m a n n G . I n f l u e n c e o f l o r n o x i c a m o nserum p e p s i n o g e n l e v e l s . P o s t g r a d Me d 1 9 9 0 ; 6 6 ( s u p p l4 ) : 4 6 - 8 .

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