A szénhidrát-anyagcserezavarai 3.

Dr. Neogrády ZsuzsannaDr. Mátis Gábor

Állatorvostudományi Egyetem BudapestBiokémiai Osztály

Glikogenózisok - bevezetés

• Glikogenózis: a normális glikogénmennyisége megnő vagy rendellenesglikogén halmozódik fel a sejtekben

• A leggyakoribbak az öröklött enzimhiánymiatti kóros glikogéntárolási betegsé-gek, amikor a glikogén lebontása szenvedzavart

• Öröklésmenet: általában autoszómálisrecesszív

I. típusú glikogenózis:Gierke-kór

• Hiányzó enzim: glükóz-6-foszfatáz (máj,vese)

• Glükóz-6-foszfatáz biokémiai szerepe:

I. típusú glikogenózis:Gierke-kór: Kórfejlődés

Az enzimhiány következményei:

1. Glükóz-6-foszfát felhalmozódása

• Glikogén-szintáz allosztérikus aktiválásaglikogenezis ↑• Glikogén-foszforiláz gátlása glikogenolízis ↓

• Glikogén-felhalmozódás: májban,vázizomzat, szív-izom, agy

2. Vércukorképzés gátlása: glikogénből (glikogenolízis),laktátból és aminosavakból (glükoneogenezis) hypoglycaemia, ketózis, lipolízis és lipidmobilizáció ↑hiperlipidaemia, FFA ↑

I. típusú glikogenózis:Gierke-kór: Tünetek

• Már néhány napos korban jelentkeznek egyresúlyosbodnak

• Kezdetben gyengeség, étvágytalanság, hányás• A glikogénlerakódás miatt a máj (és a lép) jelentősen

megnagyobbodik májműködés zavara• Váz- és szívizom: elfajulás a glikogén-lerakódás miatt mozgászavarok, keringési elégtelenség

• Pihenéskor a vércukorszint normális, de éhezéskor vagyintenzív terheléskor erős hypoglycaemiás görcsökalakulnak ki

• Ritkábban: vérzékenység, acidotikus kóma,veseelégtelenség

I. típusú glikogenózis: Gierke-kór:glikogén lerakódása a májban,

hepatomegalia

I. típusú glikogenózis: Gierke-kór: Kezelés, kórjóslat

• Nincs hatékony, specifikus terápia• Tüneti kezelés:

1. Hypoglycaemiás görcsök glükóz i.v.beadásával enyhíthetők

2. Energiahiány kialakulása speciálisdiéta: napi többszöri kis adagbanszénhidrátdús táplálék

• A kórjóslat minden esetben kedvezőtlen.

II. típusú glikogenózis:Pompe-kór

• Hiányzó enzim: lizoszómális exo-amilo-1,4-glükozidáz a glikogénlánc végéről glükóz-egységek lehasítása

• Öröklésmenet: autoszómális

recesszív

• Enzimdefektus a glikogén lizoszómálislebontása gátolt glikogénfelhalmozódás ésenergiahiány nagyfokú izom-gyengeség

II. típusú glikogenózis: Pompe-kór : Tünetek

Előfordulás: egy évesnél fiatalabb kutyák ésmacskák, ritkán nagyállatok

Két formája alakulhat ki:

• Cardiomegaliás forma: a szívizomban nagy-fokú glikogén-lerakódás, szívmegnagyobbodás,kóros EKGSzívelégtelenség vagy a légzőizmok érintettsége gyorsan elhulláshoz vezet

• Neuromuscularis forma: glikogén-lerakódás azagyban központi idegrendszeri tünetek

II. típusú glikogenózis: Pompe-kór : Tünetek

Neuromuscularis forma

Cardiomegaliás forma

II. típusú glikogenózis: Pompe-kór: Kezelés, kórjóslat

• Hatékony gyógykezelés nem ismert.• A kórjóslat minden esetben kedvezőtlen,

a neuromuscularis forma esetében vala-mivel kedvezőbb.

• Humán orvosi gyakorlatban elterjedtprenatalis, amnionfolyadékból való kimu-tatása.

III. típusú glikogenózis: Cori-Forbes-betegség

• Hiányzó enzim: amilo-1,6-glükozidáz(debranching enzim)

• Az enzim biokémiai szerepe: a glikogénelágazásainak hasítása a glikogenolízissorán

• (Glikogén-foszforiláz: csak az 1,4-glikozidos kötéseketbontja)

A glikogénbontás kiindulópontjai

Amilo-1,6-glükozidáz bont

Glikogén-foszforiláz vagylizoszómális exo-amilo-1,4-glükozidáz bont

III. típusú glikogenózis: Cori-Forbes-betegség

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Glycogen_storage_disease_in_liver_-_high_mag.jpg

• A biopszia hipertrófiás hepatocytákat ésportális fibrózist mutat.

III. típusú glikogenózis, Cori-Forbes-betegség: Előfordulás

A kórképet német juhászok-ban és akitákban írták le.

III. típusú glikogenózis, Cori-Forbes-betegség: Kórfejlődés,

tünetekEnzimhiány glikogén részleges bontása

lehetséges (glikogén-foszforiláz)• Két hónapos kor: izombetegség tünetei hypotonia és gyengeség

• Hepatomegalia hasterimemegnagyobbodik

• Koplalás esetén hypoglycaemia• A várható élettartam jelentősen nem

csökken!

III. típusú glikogenózis Cori-Forbes-betegség: Típusok,

kezelés• A típus: hiányos enzimműködés a májban

és az izmokban• B típus: az enzimműködés csak a májban

hiányos, ezért a betegségnek nincs hatásaa szívre és az izmokra

• Kezelés: tüneti glükóz i.v., májvédőterápia

• Kórjóslat: nem feltétlenül kedvezőtlen

Glycogen Storage Disease(GSDllla) http://www.laboklin.co.uk/laboklin/showGeneticTest.jsp?testID=8156D

• Breed Curly Coated Retriever . The Disease Glycogen storage disease is aglycogen metabolism disorder caused by deficiency of the glycogendebranching enzymes (AGL) and this results in accumulation of glycogen inthe liver and other organs. Glycogn Storge Disease Type llla (GSDlla) affectsCurly Coated Retriever. Clinical Signs Affected dogs show less symptoms inearly life but older dogs exhibit exercise intolerance, lethargy, episodichypoglycemia and prolonged recovery from exercise and collapse.

• CarrierGenotype: N / GSD [ Heterozygous ]The dog carries one copy of themutant gene and one copy of the normal gene.The dog will never developGlycogen Storage Disease (GSDllla) but since it carries the mutant gene, it canpass it on to its offspring with the probability of 50%. Carriers should only bebred to clear dogs.

• Avoid breeding carrier to carrier because 25% of their offspring is expected tobe affected (see table above) AffectedGenotype: GSD / GSD [ Homozygousmutant ] The dog carries two copies of the mutant gene and therefore it willpass the mutant gene to its entire offspring.The dog will develop GlycogenStorage Disease (GSDllla) and will pass the mutant gene to its entire offspringSample Requirements Whole blood in EDTA tube (0.5 - 1 ml) or Buccal Swabs.Turnaround within 7 working days Price £ 55.00 (including VAT)

IV. típusú glikogenózis,Andersen-kór

• Hiányzó enzim: transzglükozidáz (elágaztatóvagy branching enzim)

• Transzglükozidáz biokémiai szerepe: 1,6-glikozidos kötések elágazások a glikogénben

IV. típusú glikogenózis,Andersen-kór II.: Előfordulás

A betegséget norvég erdei macskákon figyelték meg ésírták le (Veterinary Pet Insurance and PawPeds adatbázias,melyben a fajta tenyészegyedeinek genetikai adataimegtalálhatók, ellenőrizhetők.)

Transzglükozidáz (elágaztató,branching) enzim működése

IV. típusú glikogenózis,Andersen-kór: Kórfejlődés

• Enzimdefektus a szövetekbenabnormális alakú, elágazás nélküliglikogén keletkezik

• A glikogén-foszforiláz és az exo-amilo-1,4-glükozidáz sem tudja bontani

• Az immunrendszer idegenként kezelimegtámadja a raktározó szöveteket (máj,vázizom, szívizom, vese)

IV. típusú glikogenózis,Andersen-kór: Tünetek, kezelés

1. Glikogén-felhalmozódás következményei• Súlyos elfajulás a központi és perifériás idegrend-

szerben, izmokban, májban és a szívben• Hepato- és splenomegalia

2. Izomzat: glikogenolízis gátolt glikogén-lerakódás• Általános izomremegés, izomgyengeség• Tetraplegia (a négy végtag bénulása)• Súlyos általános izomsorvadás• A végső stádiumban az izmok, a lép, a máj

összezsugorodnak

Kezelés: nincs specifikus terápia

IV. típusú glikogenózis,Andersen-kór http://www.humpath.com/IMG/jpg/gsd_4_b.jpg

• Jellegzetes glükóz polimerekfelhalmozódása

• festődés– H&E bazofil– Toluidine blue(metakróm)– PAS pozitiv

VII. Típusú glikogenózis,Tarui-kór

• Hiányzó enzim: foszfofruktokináz I.• Az enzim biokémiai szerepe: a glükolízis

szabályozó enzimje

A glükolízis lépései

VII. Típusú glikogenózis, Tarui-kór : Előfordulás

• A foszfofruktokinázenzim hiányát fiatal,kb. 8 hónapos angolspringerspánielekben írták le

• Hasonló állapototfigyeltek meg cockerspánielekben is

VII. Típusú glikogenózis, Tarui-kór: Diagnosztika

• Cocker spánielek: 10%-ban jelen van azenzimhiányért felelős recesszív allél (!)

• Szűrés: nem invazív DNS-gyorsteszt6-10 hetes kor előtt célszerű elvégezni

VII. Típusú glikogenózis, Tarui-kór : Kórfejlődés, tünetek,

kezelés1. Glükolízis gátolt: elsősorban a

vörösvérsejtek és a vázizomzat károsodik2. Glikogén-felhalmozódás: máj, izom, agy

Tünetek:• VVS: hemolízis haemolitikus anaemia,

icterus, hemoglobinuria• Izomgyengeség, -fájdalom, -merevség• Hepatomegalia májfunkció zavara

Kezelés: csak tüneti terápia (anaemia, máj)

Mitokondriális eredetűizombetegségek általában

• A szénhidrát-anyagcsere, ill. a biológiaioxidáció valamely mitokondriálisenergiatermelő folyamata zavartszenved

• Vázizomzat: Energia-hiány + fizikaiterhelés izomgyengeség + tejsav éspiruvát felhalmozódás metabolikusacidózis + tejsav és piruvát ürítése

Mitokondriális eredetűizombetegségek I.: Piruvát-

dehidrogenáz hiánya• Piruvát-dehidrogenáz komplex szerepe:

• Szükséges faktorok: liponsav, NAD+,FAD, TPP, HS-KoA

Piruvát-dehidrogenáz működése

Piruvát-dehidrogenáz hiánya:Előfordulás

Clumber és Sussexspánielekben írták lea betegséget, Nagy-Britanniában és azUSA-ban

Mitokondriális eredetűizombetegségek II.

• Csökkent citokrómoxidáz aktivitás,csökkent mitokondriális mRNS tartalom

• Citokrómoxidáz biokémiai szerepe:

Citokrómoxidáz specifikuskimutatása és szerkezete

Kék fluoreszcencia: citokrómoxidázspecifikus kimutatása Citokrómoxidáz szerkezete

Mitokondriális eredetűizombetegség II.:

Citokrómoxidáz csökkentműködése

• Bobtailekre jellemző

Mitokondriális eredetűizombetegségek diagnosztikája

• Tünetek: izomgyengeség, metabolikusacidózis következményei, laktát és piruvátürítés

• Pihenés közben és fizikai megterhelésután nyert plazma laktát és piruvátkoncentráció emelkedett

• Izombiopszia: fény- és elektron-mikroszkópos vizsgálat

Progresszív retina atrophia

• Hiányzó (károsodott) enzim: foszfodiész-teráz 6-os típusa

• Az enzim biokémiai szerepe: központiszerepű a fényérzékelést lehetővé tevőkaszkád-mechanizmusban (retina):

cGMP GMP

Progresszív retina atrophia

• A legtöbb esetben az enzim -lánca hibás, de pl.welsh corgiknál az -lánc sérül

• Enzimdefektus a cGMP-szint megemelkedik,nem bomlik GMP-vé a fényérzékeléskaszkádfolyamata zavart szenved látászavarok.

• A látászavarok kialakulá-sában oxidatív stresszis szerepet játszhat!

Fényérzékelési kaszkád a pálcikákbanhttp://openwetware.org/wiki/BIO254:Phototransduction

• Decreased levels of cGMP cause the closing of cGMP-gated ion channels which will lead to membranehyperpolarization.

• (A) The molecular structure of rhodopsin, the pigment in rods. Rhodopsin is a G-protein coupled receptorconsisting of opsin (a seven transmembrane domain protein) and 11-cis-retinal (a covalently boundchromophore). (B) The second messenger cascade of phototransduction. 1. Light stimulation of rhodopsinin the receptor disks leads to the activation of a G-protein (transducin). 2. The GTP-bound alpha subunitof transducin activates a phosphodiesterase (PDE). 3. The activated phosphodiesterase hydrolyzescGMP into GMP, reducing its concentration in the outer segment and leading to the closure of sodiumchannels in the outer segment membrane. (Neuroscience, Purves et al., 2001)

•

Progresszív retina atrophia:Tünetek

• A látászavarok az idő előre haladtával egyrekifejezettebbé válnak: kezdetben csak fényhi-ányban, később már nappal is látási nehéz-ségekkel küzd az állat

• A kezdeti stádium: a betegség megszokottkörnyezetben nehezen vehető észre, a kutyaalkalmazkodik a fokozatos változáshoz

• A retina fokozatosan elsorvad• a látás romlása vissza• fordíthatatlan• Végül az állat teljesen elveszti látását

Progresszív retina atrophia:Diagnózis

• Szemfenék-tükrözés (ophtalmoscopia):egyszerű, gyors, de csak klinikai stádiumban

• Elektroretinographia: már a tünetekjelentkezése előtt, de drága műszer szükséges

• Speciális DNS-teszt: gyors, biztos koraidiagnózis

• A labradorok szűrése a gyakori előfordulásmiatt Magyarországon kötelező!

Progresszív retina atrophiadiagnózisa szemfenék-

tükrözéssel

Ép, jól vascularizált retina PRA: rossz vérellátás, erősen fénylőfundus

Progresszív retina atrophia:Kezelés

• A kórkép hatékony kezelésére jelenleg nincslehetőség, a prognózis kedvezőtlen.

• Megfelelő körülmények biztosításával éskülönleges bánásmóddal a megvakult állatokélete megkönnyíthető.

• Mivel a betegség kialakulásában oxidatív stresszis szerepet játszik, esetleg antioxidáns kezelés(szemcsepp ) megpróbálható.