Upload
ngodiep
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2019.02.25.
1
A tápanyag forgalom endokrin
szabályozása (tp.:76)
Kristályos inzulin polarizációs fénybenSántha Péter2019.02.25.
Tápanyagforgalom hormonális szabályozása
A szabályozás „kihívásai”:
•Periódikus tápanyagfelvétel - folyamatos tápanyag felhasználás•A felvett és a felhasznált tápanyag mennyiség között különbség lehet•Tápanyagok szerv- és sejtspecifikus felvétele, anyagcseréje és tárolása
A szervezet stratégiái:
•Csak néhány anyag szolgál alapvető energiaforrásként-“transzport tápanyag“ [(glükóz (Glu), zsírsavak (FFA-Free Fatty Acid), aminosavak (AA), ketontestek] •Energiaraktárak felhalmozása és lebontása (zsír, glikogén, struktúrfehérjék)
•Endogén tápanyagok szintézise: FFA→ketontestek; aminosav → glükóz•A tápanyagok felvételét, felhasználását és tárolását endokrin és neurálismechanizmusok szabályozzák
2019.02.25.
2
Máj:
glikogén szintézis/lebontásglükoneogenezis
(AA, laktát, glicerát)
zsírsavszintézis/lebontás
lipoproteinek ketogenezis
(acetyl- CoA > ketontest)lipoprotein szintézis
(VLDL)
fehérjeszintézis/lebontás
Vázizomrostok:
fehérje szintézis/lebontás
glikogén szintézis/lebontás
tejsav termelés
Zsírsejtek:
trigliceridek szintézise/lebontása zsírsav szintézis
Agy:
glükózfüggés(ketontestek)
Vörösvértest:
glükózfüggés tejsav termelés
Béltraktus:
Tápanyag felszívódás
GluZsírok (CM)AA
AAGluFFA(VLDL, CM)
Ket.Lac
Lac
Glic.
Glu
Ket.
FFA
Glu
Lac
AA
A tápanyagforgalom fázisai
Abszorptív fázis (posztprandiális fázis: étkezések után kb. 2,5 óráig)
Interdigesztív (posztabszorptív) fázis
Különleges állapotok: fokozott fizikai terhelés (munka); éhezés; betegségek
A tápanyagforgalom szabályozó tényezői:
Hormonális szabályozás: direkt hatások: inzulin, glukagon, adrenalin,növekedési hormonglükokortikoidokPermisszív hatás: pajzsmirigy h. (T3/T4)
Neurális szabályozás: vegetatív idegrendszer (Sy/Psy)motoros idegekszenzoros idegek (?)hypothalamusz (éhség/jóllakottság)
2019.02.25.
3
Az endokrin pancreas
J. v. Mering, O. Minkowsky (1889) - pancreas irtás - experimentális diabetes mellitus
A pancreas funkcionális morfológiája: A hormontermelő sejtek: Langerhans szigetek (Paul Langerhans; 1869)kb. 1 millió sziget, a szerv össztömegének 2%-a
Sejttípusok: αααα sejtek: glukagon (10%, sziget periféria)ββββ sejtek: inzulin (80% centrális) (amylin)δδδδ sejtek: somatostatin (5-10%, diffúz)F (PP) sejtek: pankreatikus polypeptid
Langerhans szigeteken belül a sejtek közötti kommunikáció :parakrin-kommunikáció , direkt elektromos kapcsolat (gap junction)GABA – GAD (glutamát dekarboxiláz) aktivitás a szigetsejtekben
(anti GAD antitest – autoimmun folyamatra utal)
vérellátás: artériás vér: nagyvérkör - vénás elfolyás: v. portae (máj!)
beidegzés: szimpatikus, paraszimpatikus (n. X.) és szenzoros idegek
A Langerhans szigetek mikroszkópos struktúrája
2019.02.25.
4
Unique Arrangement of α- and β-Cells in Human Islets of
Langerhans (Bosco et al. Diabetes, 2010.)
α-cells/ß-cells
Charles Best, Frederic Banting és a kutya, Toronto, 1920 körül(Barron: ductus pancreaticus lekötés – az endokrin pancreas megmarad!)
2019.02.25.
5
Inzulin: fehérje hormon (51 AA) – inzulin-IGF család(Banting és Macleod, NP 1923; Best, Collip; Struktúra: Sanger NP 1958)szintézis/szekréció: preproinzulin(-szignál peptid)→proinzulin (-C-peptid) →inzulin
citoplazmatikus granulomok (tárolás- Zn 2+ komplex )kalcium-függő szekréció
C-peptid (31 AA) jelentősége: az endogén inzulin termelés igazolása, a máj nemextrahálja (nincs first pass effektus) – jobban tükrözi a β-sejt szekréciót mint a se. inzulin
A lánc (21 aa.)
B lánc (30 aa.)
Inzulin – IGF hormoncsalád
2019.02.25.
6
Az inzulin szekréció mechamizmusa I.
Inzulin - glukagon (funkcionális antagonizmus) A glükóz koncentráció szinten tartása a fiziológiás tartományon belül
Plazma glükóz koncentráció
euglycaemia
Szekréciós küszöb: ~4,6 mmol/L
10 20 30 mM
veseküszöb„agy” küszöb
Sze
kré
ció r
elatí
v m
érté
ke
Az inzulinszekréció szabályozása
Metabolitok: Glükóz (arginin, lizin, leucin, alanin, fruktóz, zsírsavak, ketontestek)
Parakrin faktorok: glukagon fokozza a felszabadulástszomatosztatin (és a pankreatikus polypeptid) gátolja
Inkretin hatás: (per os adott glükóz jobban fokozza az inzulin elválasztástmint az intravénásan adott) – gasztrointesztinális hormonok közvetítik Gastric Inhibitory Peptide (GIP)= Glucose-dependent Insulinotrop PeptideGlucagon-Like Peptide (GLP-1), Cholecystokinin- DPP-4 (dipeptidil peptidáz)gátlók: orális antidiabetikumok egyik típusa
Neurotranszmitterek:Acetilkolin - fokozás; n. X.Noradrenalin: direkt gátlás (α2 receptorok);
indirekt fokozás (αααα-sejtek β rec.)Sy aktivitás szerepe a fizikai munka során
Neuropeptidek: Gastrin-releasing peptid (GRP), Galanin, CGRP(?)
!
!
2019.02.25.
7
Az inzulin szekréciós válasz fázisai a táplálékfelvétel során:
•kefalikus fázis: neurális szabályozás (n. X.): antecipátoros hatás
•intesztinális fázis: inkretin hatás (GIT hormonok - GIP stb.)
•pankreatikus fázis: emelkedett plazma glükóz (és más metabolit) szint direkt
hatása
Az első két fázis szerepe az alimentáris hyperglikaemia (táplálék felvételt/felszívódást követő glükóz szint kiugrás) csökkentése Gastrectomia – dumping szindróma veszélye (korai – késői)
Az inzulin szekréció mechamizmusa II. – a glükóz-szenzor mechanizmus
Plazma glükóz↑ → Intracelluláris glükóz↑ (GLUT2) → glükokináz→ATP szintézis↑ → K+ATP csatorna zárása→ a β-sejt depolarizációja→feszültségfüggő
Ca2+ csatornák aktiválása→ a szekretoros granulumok (inzulin) exocitózisa+ a hyperglikémia fokozza az inzulin szintézisét isAz ATP függő K+ csatorna (K+
ATP ; Kir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükózkoncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer: szulfonilurea - szekretogóg)
2019.02.25.
8
KATP csatornát 4 db Kir6 fehérje alegységből és 4 db SUR1(szulfonilurea receptor) alegységből álló oktamer építi fel
Egyéb funkciók: kemoreceptorok, cardiomiociták, (agyi) keringés
FIGURE 2. Simplified model outlining potential cellular mechanisms of ß-cell adaptation to insulin resistance. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetesSteven E. Kahn, Rebecca L. Hull and Kristina M. Utzschneider Nature 444, 840-846(14 December 2006)
Az inzulin szekréció „finomhangolása” a ß-sejtekre ható szabályozó folyamatok integrálásának a következménye
EP
AC
: exc
hang
e fa
ctor
dir
ectly
act
ivat
ed b
y cA
MP
NEFA: Non-Esterified Fatty Acid(szabad zsírsavak)
2019.02.25.
9
A bifázisos szekréciós válasz a ß sejtek akut stimulációjáraA napi inzulin elválasztás kb. 25-40 NE
AIRG = Acute Insulin Response (a maximális inzulin szekréció)Lehetséges jelentőssége: ß-sejt „stressz”, kimerülés első következménye az 1. fázis csökkenése/kiesése
Az inzulin receptor és az intracelluláris szignalizáció:
Heterotetramer transzmembrán molekula (2α-2β alegységek)tirozin-kináz aktivitás – a receptor autoaktivációját (Tyr-foszforilálást az inzulin kötéseváltja ki)- szerteágazó szignalizáció (ld. biokémia)
2019.02.25.
10
Az inzulin hatásai
azonnali hatások: a sejtmembrán glükóz permeabilitásának fokozódása, inzulin-érzékeny enzimek aktiválódása (gátlása)
késői hatások: a fehérjeszintézis szabályozása (genom szintű hatás)
1. A sejtek glükózfelvételének fokozása: glükóztranszporterek (facilitált diffúzió)transzlokációja; inzulin érzékeny a GLUT-4 glükóztranszporter
GLUT molekulacsalád
GLUT-1: agy, retina, here, VVT, (zsírsejt- „house keeping”)
GLUT-2: pancreas β-sejtek , hepatocya, VVT (kis affinitású)GLUT-3: neuron, placenta (chorion), enterocyta (bazolaterális)GLUT-4: váz-/szívizom rostok, zsírsejtek
GLUT-5 (fruktóz) : enterocyta (apikális), agy, spermium
Inzulin független glükózfelvétel:neuronok, VVT, hepatocyta, pancreas β-sejtek,
vesetubulus és vese hám (SGLT)
!
!
Inzulin kötés indukáltatranszlokáció
A glükóz permeabilitás szabályozása
– GLUT4 transzlokáció
Izomsejtek: a GLUT4 a munkavégzés hatására is transzlokálódik!
GLUT4-GFP
2019.02.25.
11
Inzulin hatások - enzim aktivitás szabályozása:
máj: glikogén szintézis fokozása (glükokináz, glikogénszintáz)– az alimentaris hyperglikémia megakadályozásatriglicerid szintézis (zsírsavak/glicerin → triglicerid, VLDL)fehérje szintézis (pl. plazma fehérjék)katabolikus folyamatok gátlása glükoneogenezis, ketogenezis gátlása
zsírszövet: glükóz felvétel↑ (foszfoglicerát)lipoprotein lipáz↑lipid lebontás gátlása (hormon-szenzitív lipáz↓)
izom: glükóz felvétel és felhasználás/glikogénszintézisaminosav felvétel nő, izomfehérjék lebontásának gátlása de: izomaktivitás önmagában is fokozza a glükóz felvételt
Általában az ic. cAMP csökkentése a foszfodiészteráz aktiválásával – az antagonista hatású (katabolikus) hormonok hatását gátolja
Hosszútávú hatások:
•Fokozott glükóz felhasználás (glükolízis, glikogén szintézis, FFA/TG szintézis)•Fokozott zsírsav (FFA) felhasználás/eliminálás: lipoprotein-lipáz (CM,VLDL - FFA); antiketogén hatás (direkt – máj; indirekt – zsír)•GLUT4 expresszió fenntartása a zsírejtekben
Egyéb hatások:
•csökkenti a glukagon felszabadulást•Éhség érzet gátlása, jóllakottság kiváltása: anorexigén (hypothalamus)•Növekedés, testi fejlődés (gyermekkori diabétesz problémája)•Az Ic/Ec K+ megoszlás befolyásolása: inzulin hatás alatt az Ec K+ egy része belép a sejtekbe - hipokalémia veszélye akut nagy dózisú inzulin adás esetén! (hatás – a Na+-K+ ATPáz-aktivitás fokozása)
2019.02.25.
12
A B-sejtek inzulin termelő képességének és a perifériás szövetek inzulin érzékenységének klinikai vizsgálata:
OGTT: Orális Glükóz Tolerancia Teszt
károsodott glükóz toleranciamanifesztálódott diabetes mellitus: Tip. I. (inzulin hiányos/függő)
Tip. II. („időskori“)
Hiperglikémia,Glükózúria (>10 mM) -mézédes húgyár-Ketonaemia, ketoacidózis (Typ. I.)Hiperozmózis, dehidrációKrónikus szövődmények
Túlzott inzulin hatás:
Hipoglikémia (<3 mM): CNS tünetek (+szimpatikus aktiváció!)hipoglikémiás kóma
75g glükóz per os
A éhgyomri- és az orális glükózterhelést követő plazma vércukorszintek értékelése a Magyar Diabétesz Társaság ajánlása
szerint
• Éhgyomri értékek (fasting glucose; – 12 órás éhezés):
normál < 6,1 mM < károsodott FG < 7 mM < diabétesz
• Glükóz terhelés: OGTT (75 g glükóz p.o.) - 2 órás értékek:
Normál < 7,8 mM < károsodott tol.< 11,1 mM <diabétesz
Tovább segítheti a diagnózist a HgbA1c arány mérése(nem enzimatikus glikoziláció)
2019.02.25.
13
A szervezet inzulin érzékenységének (rezisztenciájának)
meghatározásához használt további módszerek
Glucose clamp: (euglikémiás – hiperinzulinémiás)Tartós inzulin infúzió mellett (szuprabazális plazma szint)
változtatható sebességű glükóz infúzióval beállítanak egy cél plazmaglükóz értéket.steady state: a szervezet glükóz felhasználását az exogén glükóz fedeziKimenet: sensitivity index (Si) = Ginf/i
ahol Ginf az infundált glükóz és i= plazma inzulin szint-------------------------------------------------------------------------------FSIGT: frequent sampling intravenous glucose tolerance test
Egyéb módszerek:
HOMA (Homeostasis Modell Assesement): SiHOMA=22.5/g*i
QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index):= 1/[log(I0)+ log(G0)] (I0= fasting insulin; G0=fasting glucose)
Radzuk; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Vol. 85, No. 12, 2000.
A glükóz tolerancia, az inzulin érzékenység (rezisztencia)
és az inzulin szekréció összefüggése
A glükóz tolerancia (szénhidrát homeosztázis) helyreállítható:1. Az inzulin érzékenység fokozásával (pl. metformin, PPARγ agonisták)2. Az inzulin szekréció fokozásával (pl. sulfonylurea)
1.
2.
Ahren and Pacini, EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)
2019.02.25.
14
Példa különböző hatóidejű inzulinkészítmények terápiás alkalmazására
Hypoglikaemia tünetei:
Éhségérzet
Gyengeség, tudatzavar
Eszméletvesztés, görcsök
Sy aktiváció (tachycardia, verejtékezés, sápadtság)
-coma
Okai: terápiás („jatrogén”) - inzulin vagy OAD túladagolás; inzulinoma, veleszületett zavar
Kezelés: glukóz pótlás (per os/parenterrális)
(glukagon injekció)
2019.02.25.
15
Continous Glucose Monitoring System+ Inzulin pumpa
Sense and Sensibility of Insulin Pumps
Sci Transl Med 16 October 2013:
Vol. 5 no. 207 pp. 207ec171DOI:10.1126/scitranslmed.3007758
Glukagon
α-sejtek termelik: egyláncú polypeptid (29 AA; a szekretin család tagja)
Glukagon receptor: 7 transzmembrán hélix G-fehérje kapcsolt - cAMP↑
funkció: hipoglikémia elleni védelem (interdigesztív fázis, éhezés)
Az inzulin funkcionális antagonistája (inzulin/glukagon arány)
Plazma glükóz koncentráció
2019.02.25.
16
A glukagon elválasztás szabályozása:
szekréció fokozása: szekréció gátlása:
plazma glükóz szint csökkenése inzulinaminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szomatosztatinszimpatikus aktiváció (noradrenalin)növekedési hormonglükokortikoidok (permisszív hatás)
Hogyan befolyásolja a táplálék összetétele az inzulin/glukagon arányt?
Szénhidrát gazdag táplálék: magas inzulin – alacsony glukagon (hiperglikémia elleni védelem)
Szénhidrát szegény - fehérjedús táplálék:alacsonyabb inzulin – relatív fokozott glukagon (aminosavak hatása)
(a glukagon kismértékben fokozza az inzulin elválasztást)
Glukagon hatásai:
máj: (a glukagon elsődleges célszerve) glikogenolízis ↑ (foszforiláz↑)glükoneogenezis↑ (aminosavak felvétele↑)glükóz leadása↑ (glükóz-6-foszfát - foszfatáz↑)ketogenezis↑
izom: fehérjelebontás↑ (AA - májban ketogenezis)
zsírszövet: triglicerid lebontás↑ (hormon-szenzitív lipáz)
Pancreas: inzulinszekréció enyhe fokozása
Szomatosztatin
D-sejtek termelikaz inzulin- és a glukagon szekréció tónusos gátlásaa szekréciós túllövések kivédése pl. posztalimentaris hipoglikémia (elhúzódóinzulin hatás az abszorptív fázis végén) (ld. dumping-szindrómák!)
2019.02.25.
17
Abszorptív fázis – inzulin dominancia
A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)
Postabszorptív/interdigesztív fázis – glukagon dominancia
Glcg
Glcg
A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)