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07/11/2011
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Relações Estrutura-Atividade – SAR
Relações Estrutura-Propriedade – SPR
Relações Estrutura-Toxidez– STR
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Conteúdo
• Propriedades dos fármacos
• Integração da química medicinal teórica e experimental
• A equação de Hansch-Fujita e a lipofilia
• Barreiras hidrofílicas e hidrofóbicas
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Conhecimentos prévios
• Estratégias fundamentais em descoberta de fármacos
• Medida e expressão da ação de fármacos
• Aspectos teóricos da ação de fármacos
• Receptores e ação de fármacos
• Comparação das forças que governam interações• intermoleculares fármaco-receptor
• Organização espacial, mapeamento do receptor e• modelagem molecular
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Objetivos
• Razões da atividade farmacológica• Grupos funcionais• Modificação molecular• Espaço químico-biológico• Propriedades de ligantes, protótipos e
fármacos
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1. Efeito farmacológicoAnalgésicoAnti-psicóticoAnti-hipertensivoAnti-asmáticoAntibióticoAnticancer...
2. Estrutura químicaBarbituratosOpiatosPenicilinasEsteróides
3. AlvoSíntese de Histaminas...
4. Sítio de açãoEnzimasReceptoresDNA...
Características dos fármacos
Elemento Símbolo Número de átomos
%Total %Massa
Hidrogênio H 4,22 x 1027 62,89 Água 65 Oxigênio O 1,61 x 1027 23,99 Inorgânicos 1,5 Carbono C 8,03 x 1026 11,97 Lipídeos 12 Nitrogênio N 3,9 x 1025 0,58 Outros
orgânicos 0,4
Fósforo P 9,6 x 1024 0,14 Proteínas 20 Enxôfre S 2,6 x 1024 0,04 RNA 1 Cloro Cl 1,6 x 1024 0,02 DNA 0,1 Flúor F 8,3 x 1022 0,001 Bromo Br 2,0 x 1021 0,00005
Esqueletos comuns
Cl
NH
O
O
F3C
OH O OH O O
NH2
OHCH3 H
OH
N(CH3)2OH
H
Moléculas reativas contém heteroátomos(O, N, S, P, Halogêneos), ligações duplas e triplas
NH NH
O O
OO
N+
OH
OH
HCH3
N
S
O
NH
CH3
CH3
O
OHCO2H
NH2
OH
OH
Fenobarbital Morfina
Amoxilina Estradiol
PREDICT
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Tecnologias usadas para a descoberta de fármacos
1. Genômica, proteômica, farmacogenômica
2. Animais transgênicos (validação)
3. Ensaio biológico em larga escala (HTS e uHTS)
4. Ensaio virtual: Fármaco-similar
5. Química combinatória
6. Quimioinformática (engloba quimiometria)
7. Quimiogenômica
8. Da estrutura 3D de proteínas aos ligantes
9. Robotização
10.Miniaturização
8
Gerenciamento, manipulação e otimizaçãodas propriedades úteis no processo dedescoberta e desenvolvimento de novos fármacos
• Coletânea de dados químicos, análise e gerenciamento
• Representação e comunicação de dados
• Planejamento e organização de banco de dados
• Predição da estrutura e propriedade
• Propriedades de fármaco ou protótipo
• Similaridade e diversidade molecular
Quiminformática
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• Planejamento e otimização de coleções de compostos
• Ensaio virtual e busca em banco de dados
• Classificação e seleção de compostos
• Relações qualitativas e quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade
• Modelos estatísticos e descritores (quimiometria)
• Predição de características de compostos in vivo
• Integração com a bioinformática
10
Otimização das propriedades terapêuticas
Integração SAR/STR/SPR
Atividadefarmacológica
SAR
Toxidez
STR
Propriedadesfarmacocinéticas
SPR
Propriedades terapêuticasotimizadas
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Novo paradigma da química medicinal moderna:
SAR e SPR
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Estratégias em paralelo em estudos de SAR e SPR
Enzima,Ensaio baseado em
células
Modelo animal
In vitro
In vivo
Atividade
Replanejamento
Farmacologia
Otimização Propriedade
Perfil Farmacêutico
In vivo
Farmacocinética
Solubilidade
Permeabilidade
Log P e pKa
Metabolismo
Inibição P450
Estabilidade
In vitro
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Propriedades moleculares e seus parâmetros
Propriedade molecular
Interação correspondente
Descritores
Lipofilia Hidrofóbica Log P, ππππ, f, ...
Polarizabilidade van de Waals MR, MV, ...
Densidade eletrônica
Lig.iônica, dipolo-dipolo, Lig.Hidrogênio
σσσσ, R, F, quânticos
Topologia Impedimento estéreo, ajuste geométrico
Es, L, B, distâncias
Equação de Hammett: ρσρσρσρσ = log kRX – log kRH
Equação de Hansch: ππππ = log PRX – log PRH
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Pequenas moléculas com elevada afinidade por alvos
biomacromoleculares
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Forças de interação fármaco-receptor
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(Q)SAR das interações ligante-receptor
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Eficiência do ligante
∆∆∆∆G = -RTlnKd
Energia de interação por átomo:∆∆∆∆g = ∆∆∆∆G/Nátomos pesados
Projeto: Eficiência do ligante: 10 nM e MM 500
Fármaco-similar: MMmédia átomos pesados = 13,286
MM = 500 ⇒⇒⇒⇒ 38 átomos pesados
Kd = 10 nM ⇒⇒⇒⇒ ∆∆∆∆g = -0,29 kcal mol-1
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19
∆∆∆∆g = -0,27 kcal mol-1 ⇒⇒⇒⇒ 41 átomos (MM 541)
∆∆∆∆g = -0,36 kcal mol-1 ⇒⇒⇒⇒ 30 átomos (MM 405)
Como otimizar o ligante ou protótipo?
Usar LE ao invés da potência!!!
20
A equação de Hansch-Fujita
log 1/C = -aπ2 + bπ + ρσ + cEs + dS + elog 1/C = -aP2 + bP + ρσ + cEs + dS + e
onde C =log 1/Ki, pI50, log k, RBR, etc.
C
Fase extracelular Caminho
randômico
c
kResposta
farmacológica
Corwin Hansch
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Caminho randômico e algumas de suas barreiras
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Moléculas candidatas com propriedades de Ligantes, protótipos ou fármacos?
Fármaco-similar
Protótipo-similar Fármaco
Fármaco-similar
Protótipo-similar Fármaco
Espaço químico-biológico
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Propriedades farmacocinéticas/farmacodinâmicas fundamentais
(1729 fármacos em uso terapêutico)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
r2
Descritores
NATOM PSA total1. MW2. ClogP3. ONs4. OHsNHs5. NATOM6. NRING7. ROT8. PSAtotal9. PSA10.AccH11.DonH12.HALO
MW
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
r2
Descritores
ClogP
PSA
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Y A
xis
Titl
e
Descritores
HbondDOHsONs
ClogP
24
Diferenças nas médias entre fármacos administrados oral e não-oralmente
20 , 0
0 , 5
1 , 0
1 , 5
2 , 0
2 , 5
3 , 0
3 , 5
Méd
ia
C lo g P
10
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
ORAL ABSORVENTE INJETÁVEL TÓPICO SAR FASE CLÍNICA
Méd
ia
MW
30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
Mé
dia
O N s
40
1
2
3
4
5
Méd
ia
OHsNHs
60,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Méd
ia
NRING7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Méd
ia
ROT
100,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
Méd
ia
AccH
120,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
Méd
ia
HALO
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Primeiro, otimiza potência.Depois, ADME
Otimização da potência começa em determinadaregião ADME
Otimização conjunta da potência e ADME
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Mineração de banco de dados e a identificação de seus componentes
estruturais
Fármaco
EsqueletoCadeia lateral
“Ponte”Anéis
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Epitopos (fragmentos)Métodos biofísicos de análise: NMR, MS, raios X e virtuais
Mr = 120-250 (~8-18 átomos pesados)Menor grau de funcionalizaçãoMenor IC50(HTS) = mM-30µµµµM
Regra dos três (ligante-similar):
Mr < 300
Doadores de ligações H ≤≤≤≤ 3Receptores de ligações H ≤≤≤≤ 3ClogP < 3
(Ligações com rotação livre ≤≤≤≤ 3Área polar superficial = 60 A2)
28
Estruturas e subestruturasComparação dos esqueletos mais comuns
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29
Comparação das cadeias laterais mais freqüentes
30
FRAGMENTOS PRIVILEGIADOS
CBS-113-A(COX,
5-lipoxigenase)
S
N
NH
OH
S
N
NH
NH2NH
S
NH
S NHNH2
OO Famotidina(Antagonista
histaminérgico H2)
SUBSTRUTURAS PRIVILEGIADAS
NN
F
F
F
SOONH2
Celecoxib(COX-2)
N
N
NN
F
NH2
SB-218655(p38 MAP cinase)
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Âncoras moleculares
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Princípio de planejamento de uma coleção de alvos GPCR
NK, neurocinina. 5-HT, 5-hidroxitriptamina...
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Identificação da parte ativa: o farmacóforo
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Hipóteses farmacofóricas da histamina
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Fingerprint molecular
(a) Gerar estruturas 2D e 3D das moléculas(b) Identificar as sub-unidades farmacofóricas das moléculas
(c) Gerar modelos conformacionais(d) Fragmentar as moléculas em elementos sub-unitários e/ou topológicos
(e) Determinar as distâncias entre os grupos farmacofóricos(f) Estabelecer as combinações de 2-, 3- e 4- centros dos grupos farmacofóricos para cada conformação
(g) Estabelecer a presença (1) e ausência (0) de cada elemento e criar uma matriz binária.
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[L-R] via pequenos fragmentos
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Modificação do grupo funcional
SNH
NCl
SNH2
O
O
O OS
NH
N
O OCl
Clorotiazida Diazoxida
1.Homologação2.Ramificação da cadeia3.Transformação anel-cadeia4.Bioisosterismo
Como modificar a estrutura molecular?
Agente anti-hipertensívoEfeito colateral diurético forte
Agente anti-hipertensívo
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O receptor GABAA
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SAR: estratégias primárias
N
N
O
Cl
N
N
O
Cl
N
N
O
Cl
R1
R2
N
N
O
Cl
N
N
O
S
N S
NCl
OO
Cl
N
NH
O
NO
Cl ON
N
N
O
Cl
N
N
O
Cl
n
(n = 5)
N
N
O
X
Y
X e/ou Y = Br, CF3,CN,NO2, etc.
N
N
O
Cl Cl
N
N
O
40
Síntese combinatória de Benzodiazepinas
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41
u 1. Quantos grupos podem/devem ser usados
u X possibilidades = X4 combinações
u 2. Quais grupos?
u 3. Todas as combinações são necessárias?
“Grupos-de-construção” dentro do SSS?
SÍNTESE COMBINATÓRIA
2. X = 166 subs.3. Síntese de 7,6.108
moléculas
1. X = 13 ⇒⇒⇒⇒ 28.561!(X2 = 5 ⇒⇒⇒⇒ 25)
N
N
R2
OR4
R3
R1
42
Relação Estrutura-Reatividade (SRR) e não
Relação Estrutura-Atividade (SAR)
SAR
SAR
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Classificação de Reatividade Química
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Acid pK a Acid pK a Acid pK a
CH3COOH 4.80 CH3COOH 4.80 CH3COOH 4.80
FCH2COOH 2.66
ClCH 2COOH 2.86
Cl2CHCOOH 1.30
Cl3CCOOH 0.65
Cl(CH 2)2COOH 4.00
HOCH 2COOH 3.83(CH3)3NCH 2COOH+
1.83
NCCH 2COOH 2.43H3N(CH 2)4COOH
+ HOOCCH 2COOH 2.834.27
-O2CCH2COOH 5.69CH3CH2COOH 4.88
-O2C(CH2)4COOH 5.41 (CH3)3CCOOH 5.05
HCOOH 3.77
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-I (electron withdrawing) +I (electron donating)
NH 3
+
, NR 3
+
NO 2
C N
C
O
OH , C
O
NH 2
C
O
OR , C
O
X
C
O
H , C
O
R
OH , OR
SH , SR
C C , C C
F
Cl
Br
I
CH 3
CH 2R
CHR 2
CR 3
C
O
O
46
Case I: COOH
K a = 6.3x10-5
COOHHO
K a = 2.9x10-5
Case II: OH
O2NK a meta para
OHO2N
K a<
Case III: Kb
for C6H 5CH 2NH 2 >> Kb
for C6H 5NH 2
Case IV:
Kb
for R C
O
NH 2 < Kb
for R NH 2
K for R C
O
OH >a K for R OHa
Case V:
H 3C
COOH
K a meta para
H 3C COOH
K a>
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47
NO 2
C N
C
O
OH , C
O
NH 2
C
O
OR , C
O
X
C
O
H , C
O
R
F Cl Br I CH3
CH2R
CHR2
CR3
, , ,
OH , OR
SH ,
CF3
SR
-R, -I
NH 2 NHR NR 2, ,
O C
O
R , NH C
O
R
+R, -I +R, +I
O-, S-
48
Case I: O2N NH 2 is less basic than O2N NH 2
Br
Br
despite the
presence of more electron withdrawing (base weakening) groups in the
latter compound.
Case II: O2N Br + R2NH O2N NR 2 + HBr
O2N Br
H 3C
H 3C
+ R2NH O2N NR 2
H 3C
H 3C
+ HBr
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Case I:
N
N
O
OCH 2C 6H 5C6H 5CH 2
N
N
OCH 2C 6H 5C6H 5CH 2
O
N
N
O
C6H 5CH 2 OH
N
N
C6H 5CH 2
O
OH
Case II: CH 3C CH 3
O
CH 3C
OH
CH 2K eq
C
CH 3
O
C
O
H 3CK eqCC
O
H 3C
OH
CH 2'
K eq' K eq>>
Case III: HC C
H
COOHHOOC
maleic acid
HC C
HOOC
COOH
H
fumaric acid
Maleic acid has an unusually large first acid ionization constantand an unusually small second acid ionization constant relative to fumaric acid.
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Falsos positivos in vitro
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51
Reatividade também leva a Toxicofóricos
52
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53
Toxicóforos conhecidos
54
07/11/2011
28
Grupos destoxificantes.Redistribuição de carga
55
56
07/11/2011
29
57
“Ligantes freqüentes”
58
Frações de moléculas fármaco-similares e ligantes
freqüentes
07/11/2011
30
59
Artigos da Semana
1. Eficiência do Ligante e outras Métricas
2. Propriedade dos Fármacos
3. Espaço químico-biológico
4. Ligantes frequentes e reativos