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Abordagem do paciente com história hemorrágica e exames
laboratoriais normaisSamuel de Souza Medina
HematologistaUniversidade Estadual de Campinas
Declaração de Conflito de Interesse
Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: Baxter, Biogen, Pfizer• Honorário: NovoNordisk, Baxter, Biogen, Pfizer
• Objetivos:– Apresentar a investigação diagnóstica de 2 casos
clínicos com história hemorrágica e discutir:• A aplicação do Bleeding Score na prática clínica• A investigação laboratorial inicial do paciente com
história hemorrágica (triagem)• A investigação laboratorial complementar quando os
exames de triagem são normais• As possibilidades diagnósticas: DvW, disfunção
plaquetária, deficiência de FXIII, hiperfibrinólise• A aplicação dos testes globais da coagulação neste
contexto
CASO CLÍNICO 1Casos clínicos
• Sexo masculino, 59 anos• HAS (losartana 100mg/dia), ex-tabagista• Prostatectomia radical em novembro de 2011 por
neoplasia de próstata• Avaliação laboratorial pré-operatória normal
– TTPA (R): 29,9s (0,92)– TP (RNI): 13,7s (1,03)– HMG: Hb 14,1 g/dL; Leuco 4200 x103/µL; Plt
167000/µL• Sangramento excessivo no intra e no pós-
operatório, com choque hipovolêmico• Transfusão maciça: 20 CHs + PFC
• 1 semana após a alta: TVP bilateral de MMII• Anticoagulação com warfarina por 6 meses• Incontinência urinária, sem resposta ao
tratamento fisioterapêutico e farmacológico• Hérnia inguinal à direita (risco de
encarceramento)• Colecistopatia litiásica• Necessidade de novos procedimentos
cirúrgicos!!!
• Avaliação hematológica (caso 1):– Ausência de história familiar de sangramento– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 9 pontos
• Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts)• Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts)• Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts)
– TP (RNI): 10,6s (0,97)– TTPA (R): 30,7s (1,1)– HMG: Hb 15,9 g/dL; Leuco 5730 x103/µL; Plt
180000/µL
BLEEDING SCOREAvaliação clínica do paciente hemorrágico
• BATs (bleeding assessment tools): combinação de questionários estruturados de sintomas hemorrágicos + grade de interpretação bem definida (sistema de pontuação)
• Objetivo: melhorar a coleta e a reprodutiibilidade da história hemorrágica
• São úteis para o diagnóstico das doenças hemorrágicas, permitindo o estabelecimento de cut-offs para discriminar os indivíduos normais dos portadores
• Limitações: falta de sintomas específicos da população pediátrica em alguns, predominância da gravidade dos sintomas em detrimento da frequência, pouco sensíveis para doenças menos sintomáticas, etc.
Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 2063–5.
• ISTH/SSC-BAT:– Questionário estruturado + novo sistema de
pontuação– Doenças hemorrágicas hereditárias em crianças e
adultos– Aplicado por médico ou outro profissional da área
da saúde adequadamente treinado– Apenas sintomas (e tratamentos realizados
quando for o caso) presentes antes ou no momento do diagnóstico devem ser considerados
Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 2063–5.
• ISTH/SSC-BAT:
Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 2063–5.
População ScoreHomens ≥5Mulheres no período reprodutivo ≥4Crianças ≥2
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 1
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 1
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 1
Total = 9 pontos
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL INICIAL
Investigação laboratorial
• Investigação laboratorial inicial:– Deve ser direcionada pelo exame clínico– As informações mais importantes podem ser
obtidas com 3 exames laboratoriais de triagem (simples, amplamente disponíveis e de baixo custo):
• Contagem plaquetária• Tempo de protrombina (TP)• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)
D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.
Teste Resultado
Contagem plaquetária Reduzida
TP Normal
TTPA Normal
Diagnósticos Diferenciais
Exclusão de pseudotrombocitopenia
Destruição plaquetária aumentada
Redução da produção de plaquetas
Hiperesplenismo
Hemodiluição
Algumas trombocitopenias hereditárias
D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.
Teste Resultado
Contagem plaquetária Normal
TP Prolongado
TTPA Normal
Diagnósticos Diferenciais
Deficiência adquirida do FVII (def. vit. K, fase inicial de hepatopatias, varfarina)
Deficiência congênita do FVII
Inibidor adquirido do FVII
Disfibrinogenemia
Alguns casos de CIVD
Algumas variantes de deficiência do FX
D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.
Teste Resultado
Contagem plaquetária Normal
TP Normal
TTPA Prolongado
Diagnósticos Diferenciais
Deficiência hereditária dos fatores VIII, IX, XI, XII ou demais fatores da via de contato (PK, HMWK)
Doença de von Willebrand*
Uso de heparina
Presença de anticoagulante lúpico
Algumas variantes de deficiência do FX
D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.
Teste Resultado
Contagem plaquetária Normal
TP Prolongado
TTPA Prolongado
Diagnósticos Diferenciais
Deficiência de vitamina K
Hepatopatias
Uso de varfarina
Uso de heparina
Deficiência ou inibidor de fatores da via final comum (X, V, II ou fibrinogênio)
CIVD
Disfibrinogenemia
Presença de anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemia
D’AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 81-85.
• Avaliação hematológica (caso 1):– Ausência de história familiar de sangramento– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 9 pontos
• Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts)• Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts)• Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts)
– TP (RNI): 10,6s (0,97)– TTPA (R): 30,7s (1,1)– HMG: Hb 15,9 g/dL; Leuco 5730 x103/µL; Plt
180000/µL
• E quando o Bleeding score é elevado, mas os exames de triagem são normais?
• Investigação laboratorial complementar –hemostasia primária (caso 1):– Doença de von Willebrand (TS: O+):
• FvW: 97 UI/dL• Cofator de ristocetina: 62,4%• FVIII: 94,7 UI/dL
– Disfunção plaquetária:• Teste de agregação plaquetária (LTA- light transmission
aggregometry) (ADP 5µM e 10µM, adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mM, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL
• Investigação laboratorial complementar –hemostasia secundária (caso 1):– Deficiência de fator XIII:
• FXIII qualitativo: não ocorreu degradação do coágulo• FXIII quantitativo: 82 UI/dL (55-140 UI/dL)
– Hiperfibrinólise:• Inibidor do ativador tissular do plasminogênio: 4,2
ng/mL (normal de 4 a 43 ng/mL)• Alfa-2-antiplasmina: 115% (normal de 85 a 156%)
DEFICIÊNCIA DE FATOR XIII E HIPERFIBRINÓLISE
Diagnóstico diferencial
A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475.Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.
• Fator XIII– Zimogênio da família das transglutaminases– Após ativação pela trombina, promove a ligação
covalente entre duas moléculas de fibrina (fase de estabilização do coágulo)
– Importância na angiogênese, manutenção da gestação, cicatrização de feridas, metabolismo ósseo e cardioproteção
A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475
• Deficiência do Fator XIII– Rara (incidência estimada: 1:2.000.000 indivíduos)– Mais comum em áreas de casamentos
consanguineos (prevalência desconhecida)– Testes de triagem normais (dificulta o diagnóstico)– Quadro clínico: hematomas de partes moles,
abortos recorrentes, sangramento do coto umbilical (87%), hemorragias intracranianas (25%) e retardo da cicatrização
A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475
• Diagnóstico da deficiência do Fator XIII– Baseado na apresentação clínica, história familiar
e investigação laboratorial apropriada– Teste de solubilidade do coágulo (ureia, ácido
acético): sensibilidade baixa; não é mais recomendado
– Ensaio quantitativo do fator XIII (vários métodos)– Avaliação molecular para detecção da mutação
causadora
A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) 461–475
Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.
Condições hemorrágicas
relacionadas a hiperfibrinólise
• Hiperfibrinólise primária hereditária– Deficiência dos inibidores fisiológicos da plasmina
e do ativador do plasminogênio (α2-antiplasmina e PAI-1): fenótipo hemorrágico
– Prevalência desconhecida (falta de avaliação laboratorial de rotina)
Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.
• Hiperfibrinólise primária hereditária– Quadro clínico:
• Deficiência de α2-antiplasmina (homozigose): hematomas após pequenos traumas, hemartroses e hemorragias intracranianas espontâneas
• Deficiência de α2-antiplasmina (heterozigose): tendência hemorrágica de grau variável após procedimentos
• Deficiência de PAI-1 (homozigose): sangramentos pós-traumas ou procedimentos
Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23.
CASO CLÍNICO 2Casos clínicos
• Sexo feminino, 37 anos• Hipermenorreia desde a menarca
– ciclos de 28 dias; até 10 dias de fluxo; 4-5 dias com fluxo de maior intensidade
– não responsiva ao uso de anticoncepcional contínuo
• Sangramento excessivo após extração dentária (3º molar, apesar de sutura), adenoidectomia e 2 cesareanas
• Avaliação hematológica (caso 2):– Mãe e avó materna também com hipermenorreia– Ausência de consanguinidade– Bleeding score: 12 pontos
• Sangramento prolongado em pequenas feridas (1 pt)• Sangramento em cavidade oral (1 pt)• Sangramento pós-estração dentária que necessitou de sutura (3
pts)• Sangramento excessivo pós-amigdalectomia, sem necessidade de
intervenção (2 pts)• Menorragia com necessidade de curetagem (4 pts)• Sangramento excessivo em parto cesárea (1 pt)
– TP (RNI): 11,1s (1,02)– TTPA (R): 30s (1,08)– HMG: Hb 13,1 g/dL; Leuco 7590 x103/µL; Plt 263000/µL
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 2
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 2
ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding ScoreCaso 2
Total = 12 pontos
• Investigação laboratorial complementar –hemostasia primária (caso 2):– Doença de von Willebrand (TS: O-):
• FvW: 66,0 UI/dL• Cofator de ristocetina: 50,85%• FVIII: 60,5 UI/dL
– Disfunção plaquetária:• LTA (light transmission aggregometry) (ADP 5µM,
adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mM, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL
• Luciferase-based lumiaggregometry: NORMAL
• Investigação laboratorial complementar –hemostasia secundária (caso 2):– Deficiência de fator XIII:
• FXIII qualitativo (técnica do ácido acético a 2%): não ocorreu degradação do coágulo
• FXIII quantitativo: 139,3 UI/dL (70-140 UI/dL)
AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA
Diagnóstico diferencial
• Disfunções plaquetárias hereditárias– Fenótipos graves (Glanzmann e Bernard-Soulier):
diagnóstico pela LTA (light transmission aggregometry), confirmado pela citometria de fluxo (ausência ou redução da expressão da integrina αIIbβ3ou da GP Ib-IX-V)
– Fenótipos mais leves (sangramentos mucocutâneos espontâneos e sangramentos anormais pós-traumas e procedimentos): associados a defeitos da secreção plaquetária
• Podem apresentar alterações à LTA (ausência de segunda onda, agregação reversível, etc.)
Mumford AD, et al. Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):14-25.
Mumford AD, et al. Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):14-25.
Luciferin-based aggregometry
(avalia secreção de ATP)
• E os testes globais da coagulação, podem contribuir nesta investigação?
• n= 45 pacientes com tendência hemorrágica sem diagnóstico + respectivos controles (indivíduos sem história hemorrágica)
• Tempo de lise de euglobulina foi menor no grupo de pacientes do que no controle (sugerindo hiperfibrinólise), porém a mediana dos niveis de TAFI entre os pacientes foi maior que no grupo controle
• Teste de geração de trombina, plasminogênio, α2-antiplasmina, PAI-1 e atividade de fator XIII foram iguais nos dois grupos
Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016 Jul;27(5):500-5
• Testes globais da coagulação e testes de fibrinólise são limitados em detectar desordens hemostáticas em alguns pacientes com tendência hemorrágica relevante.
• Os Bleeding scores são a abordagem médica disponível para avaliação desses pacientes.
Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016 Jul;27(5):500-5