Abordarea terapeutica a neuropatiei diabetice Chisinau, 10 ......Simptomatologia vs scor = femei vs barbati NeuroDiab survey: Quality of life in patient with DN– results of retrospective

Abordarea terapeutica a neuropatiei diabetice

Dr. Bogdan Florea,

UMF “Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca / Centrul ImoGen

Chisinau, 10 octombrie 2014

NU EȘTI SINGUR! ÎMPREUNĂ, PUTEM FACE DIFERENȚA!

Consecintele majore ale neuropatiei diabetice

Cel mai important factor

de risc pentru

ulceratii/amputatii

Scaderea calitatii vietii Neuropatia este un factor

de risc pentru deces

Quality of life

Individuals’ perception of their position in life is in the context of

the culture and value systems in which they live and in relation

to their goals, expectations, standards and concerns.

WHO, 1994

• nr de pacienti investigati= 25.000

• dintre care 21,861 (chestionare validate).

• nr de centre de diabet din Romania = 51.

• nr de profesionisti in domeniul sanatatii = 181 (medici si asistenti)

• nr of epidemiologi / specialisti IT =2/2(+6 operatori independenti)

Sumar: Calitatea vietii pacientilor

cu neuropatie diabetica in Romania

NeuroDiab survey: Quality of life in patient with DN– results of retrospective analysis – Romania 2012-2013

QoL-DN Questionnaire – Norfolk, Virginia ,Dr. Etta Vinik / Prof. Aaron Vinik


Age distribution of cases

1,39% 0,71% 1,77%

5,08%

15,86%

39,39%

24,96%

10,07%

0,76%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

45,00%

N/A 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+


Do you have neuropathy?

6872; 33%

14053; 67%

No Yes


Have you ever been told that

you have neuropathy?

1148; 5%

8571; 39% 12142; 56%

N/A

No

Yes


2%

83%

15%

N/A

No

Yes

Have you ever had ulcer(s) on your feet?


437; 2%

20561; 94%

863; 4%

N/A

No

Yes

Have you had any toes (or fingers) amputated?


924; 4%

15164; 69%

5773; 27%

N/A

No

Yes

In the past 4 weeks, have you had a problem with involuntary urinating when laughing or coughing?


11944; 54% 6494; 30%

3423; 16%

N/A

No

Yes

In the past 4 weeks, have you had a problem with obtaining or maintaining erections?

12126; 56%

7233; 33%

2502; 11%

N/A

No

Yes

In the past 4 weeks, have you had a problem with vaginal dryness during intercourse?


Are the symptoms usually worse at night?

5359; 24%

5810; 27%

10692; 49%

N/A

No

Yes


In the past 4 weeks, has pain kept you awake or woken you at night?

3,83%

40,12%

17,76% 14,14%

17,00%

7,15%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

45,00%

N/A No problem Very weak Weak Moderate Grave


19%

18%

11% 11%

13%

13%

15% Numbness

Tingling, pins and needles

Electric shocks

Other unusual sensations

Superficial pain

Deep pain

Waekness

Have you had any of the following symptoms in the past 4 weeks?


1,78% 3,93%

13,90%

54,81%

19,72%

5,85%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

N/A Much better A littlebit better

Almost the same

A littlebit worse

Much worse

Compared with 3 months ago, how would you rate your health in general now?


1,97% 0,83%

5,13%

32,17%

45,43%

14,47%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

45,00%

50,00%

N/A Excellent Very good Good Acceptable Bad

In general, would you say your health now is


How soon after the first clinical signs of diabetes or its complications have you

call your doctor? 581; 3%

4534; 21%

7203; 33% 3409; 15%

1587; 7%

1265; 6%

3282; 15%

01_N/A

up to one month

1 to 6 months

6 to 12 months

1 to 2 years

more than 2 years

don't know / don't remember


Concluzii de etapa

1. Numarul pacientilor care declara ca au ND este mare.

2. Prevalenta maxima se noteaza in decadele 5 si 6

3. Unul din zece pacienti declara ca nimeni nu le-a spus despre problema lor.

4. Majoritatea pacientilor cu ND au simptome de pana la 5 ani. 5. Numarul pacientilor cu complicatii tardive ale ND (ulceratii,

amputatii) este important ! 6. Unul din cinci pacienti cu ND acuza simptome autonome ! 7. Mai mult de doua treimi din pacientii cu ND s-au prezentat la

medic in primul an de la debutul simptomatologiei. 8. Simptomatologia vs scor = femei vs barbati


NU EŞTI SINGUR! ÎMPREUNĂ, PUTEM FACE DIFERENŢA! 20

Abordarea Terapiei in Polineuropatia periferica diabetica dureroasa-PNPD

NU EŞTI SINGUR! ÎMPREUNĂ, PUTEM FACE DIFERENŢA! 21 Ziegler D. 2009

84


Terapie orientata PATOGENIC

• Control glicemic riguros

• Abordarea factori de risc

• Acid Alfa Lipoic

• Benfotiamina

• Alte optiuni

Terapie orientata SIMPTOMATIC

• Tratamentul farmacologic al durerii

• Alte suferinte fizice, psihologice/sociale

Abordarea Terapiei in PNPD


Studiul Diabetes Control Complications Trial – Control glicemic riguros

• 1400 pacienti DZ 1, urmariti 5 ani

• Tratament intensiv / tratament conventional

• Incidenta neuropatiei diabetice

• Nu prea agresiv – evita forme grave

DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development

and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus New Eng J Med 1993;329:977–986


Simptome ND Autonomic Conductibilitate nervoasa

% p

acie

nti

Conventional

Intensiv

0

10

20

30

40 p<0.001

p<0.001

p=0.04

DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development

and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus New Eng J Med 1993;329:977–986

DCCT: Efectele controlului glicemic in ND

16%

7%

28%

7% 6%


“Normalizarea nivelului ridicat al glicemiei poate

fi mai puțin important decât tratarea afecțiunilor

asociate ?” Rett Kristian, Better Chances for Nerves and Vessels, 2010.

Cauza complicaţiilor diabetului se găseşte la nivel

intracelular

Neuropatie * Retinopatie * Nefropatie * Vasculopatie

Williams Gareth, Handbook of Diabetes, 2004, Blackwell Publishing


•Radicalii liberi de oxigen (RLO) sunt molecule puternic

reactive, apar ca produși secundari în toate celulele ca

rezultat al metabolismului bazal în timpul : exercițiului

fizic, stărilor patologice, procesului de îmbătrânire

•Producția în exces de RLO și insuficienta neutralizare a

RLO de către factorii antioxidanți (…vit C, E, glutation,

coenzima Q, AAL) conduce la o stare patologică numită

stres oxidativ

•RLO reacționează ușor cu proteinele, lipidele, acizii

nucleici, conducând la alterări structurale și funcționale

ale acestora

•Stresul oxidativ este asociat multor boli: DZ,

Ateroscleroza, boli CV, boli neurodegenerative etc)

Radicalii Liberi si stresul oxidativ




• Control Factori de Risc


• Benfotiamina




Abordarea terapiei in PNPD


CONTROLUL FACTORILOR DE RISC

- BOLI CARDIOVASCULARE

- ALBUMINURIA

- HTA

- FUMATUL

- OBEZITATE

- TRIGLICERIDE

- COLESTEROL TOTAL

- LDL - COLESTEROL






• Benfotiamina






In celule există 2 tipuri de antioxidanți (AO):

a) AO ce acționează în mediu lipidic - membrane, lipoproteine (Vitamina E,

Coenzima Q)

b) AO ce acționează în mediu apos - citosol (Vitamina C, Glutation, Tioredoxina)

Acidul alfa lipoic acționează ca antioxidant în ambele faze

30

Acid Alfa Lipoic – mecanism de actiune


** 0.011 * 0.048 ** 0.007 Dozele 600, 1200 si 1800mg acid alfa lipoic au redus

simptomele neuropatiei periferice -9,00

-8,00

-5,00

-4,00

-3,00

-2,00

-1,00

0,00

ALA 600 ALA 1200 ALA 1800 PLA

-4,85 -4,50 -4,70 -2,92

Ziegler D et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves

symptomatic diabetic polyneruopathy.

The SYDNEY II. Trial. Diabetes Care 2006;29:2365-2370


• eficiență terapeutică în ND demonstrată prin studii și prin îndelungată experiență clinică

• reduce principalele simptome ale ND - inclusiv durerea

• corectează afectarea vasculară din PND: îmbunătățește microcirculația, reduce

stresul oxidativ, reduce nivelul markerilor disfuncției endoteliale (ex. albuminuria)

Ziegler D., Thioctic Acid for Patients with Symptomatic Diabetic Polyneuropathy A Critical

Review. Treat Endocrinol 2004; 3: 173- 188

• îmbunătățește funcția endotelială și reduce markerii proinflamatori implicați în

patogeneza aterosclerozei la pacienții cu sindrom metabolic (Island Study, 2005; 111:

343-8

• este bine tolerat după 4 ani de tratament continuu

Ziegler D., și colab, Efficacy and Safety of Antioxidant Treatment With a -Lipoic Acid

Over 4 Years in Diabetic Polyneuropathy.

Diabetes Care 2011; 34: 2054-2060.

•complianță bună la tratament : Thiogamma 600 mg / zi

32

Acid Alfa Lipoic – tratament patogenic al ND






• Benfotiamina




Abordarea terapeutica in PNPD


Thornalley, P.J., Babaei-Jadidi. H.Al.Ali., et al. Diabetologia 2007, High prevalence of low

plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of cardiovascular disease.

• Persoanele cu DZ prezintă în medie un deficit de 75% de tiamină

Cauze:

Aport scăzut – alimentație necorespunzătoare

Clearance renal ridicat - defect de reabsorbție a tiaminei la nivel tubular renal

proximal

Consum ridicat de tiamină - cofactor a numeroase enzime implicate în

metabolizarea glucozei/neutralizarea stresului oxidativ (ambele crescute la diabetici)

Benfotiamina – tratament patogenic al ND


Tiamina din alimentație nu acoperă necesarul persoanelor cu DZ

Absorbția vitaminelor B1 hidrosolubile este limitată (Ex. tiamina HCl

max 10 mg)

NU EŞTI SINGUR! ÎMPREUNĂ, PUTEM FACE DIFERENŢA! 36 36

• Benfotiamina compensează deficienţa de tiamină a diabeticilor

• Caracterul lipofil al benfotiaminei înseamnă absorbţie de 7x mai mare decât a tiaminei

• Strabate bariera hematoencefalică • Asigură concentraţii intracelulare superioare tiaminei

• Remanenţă tisulară crescută • Inodoră

Schreeb at al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, 4: 319-320

BENFOTIAMINA


Milgamma

Blocheaza cele 4 cai patogenice ale hiperglicemiei: calea poliol/ calea

hexozaminei/ calea diacylglicerol-protein kinazei C/ calea PAG

Thiogamma

Antioxidant eficient la nivelul membranelor celulare si a citosolului

Actioneaza la nivel mitocondrial, combate stressul oxidativ

Milgamma si Thiogamma

Sunt bine tolerate

Se completeaza reciproc

37

Tratament orientat patogenic: benfotiamina si acid alfa lipoic


Alte opțiuni

- Actovegin

- NGF

- VEGF

- Acetyl-L-carnitine

- Isosorbiddinitrat

- Inhibitori enzima de conversie (lisinopril, trandolapril)






• Benfotiamina






Tratament farmacologic prima linie in durerea neuropata

• Duloxetina sau Pregabalin

• Gabapentin

• Antidepresive triciclice : amitriptiline

• Tramadol

Feldman et al; The Diabetes Manual, McGraw Hill, 366-384, 2005


SELECTIA MEDICATIEI: - individuala, - varsta, - comorbiditati, - functie hepatica, renala, - contraindicatii, - interactiuni medicamentoase, - cost.


Duloxetine & Pregabaline: medicamente aprobate pt tratamentul polineuropatiei simetrice distale (FDA, EAM)


DULOXETINA

• Inhibitor al recaptarii serotoninei si norepinefrinei => ↑ nivel

neurotransmitatorilor din structurile spinale care inhiba transmiterea

semnalelor algice

• 20 mg - 60 mg – 120 mg / zi

• Cei cu 60mg si 120mg Eficient chiar din prima saptamana

• eficace si sigur

Goldstein et al. Pain 116: 109 – 118, 2005


DULOXETINA – reactii adverse

- Senzatia de greata

- Somnolenta

- Ameteli

- Constipatie

- Uscaciunea gurii

- Hiperhidroza

- Scaderea apetitului

- anorexie



PREGABALIN

- Structura asemenatoare cu gabapentin

- Se leaga de o subunitate a canalului de calciu voltaj-dependente, blocand influxul de Ca in terminatiile presinaptice si reduce eliberarea neurotransmitatorilor excitatori din neuronii presinaptici hiperexcitabili

- 150 mg - 300 mg / zi (600mg/zi)

- “start slow, go slow”

- Eficienta la 1 saptamana

- ↓ rapida si semnificativa a durerii

cronice moderate si severe

- +somn, QoL, anxietate diminuata

Sarto, Cochrane Database of Systematic Reviews 2: 2009


PREGABALIN – reactii adverse

- Ameteala

- Somnolenta

- Edeme periferice

- Cefalalgii



DULOXETINA si PREGABALIN

“COMBO-DN” - studiu multicentric dublu-orb, la pacienti care nu raspund la doze standard duloxetine sau pregabaline - combinatia e eficienta, sigura, bine tolerata. Tesfaye S, et al. Pain, 2013

Monoterapie in doze standard: ameliorare substantiala a durerii la 40% pacienti (Davies M et

al, 2006; Vinik A et al, 2010)


GABAPENTIN

• Acelasi mecanism de actiune cu PGB, dar afinitate de 6 ori mai mica pt receptori

• Multicentric, dublu orb placebo controlat, 165 pacienti cu doze de pana la 3600 mg/zi

• Scorul durerii scazt de la 6,4 la 3,9 GBP comparativ cu modificarea 6,5 la 5,1 placebo

• Reactii adverse GBP: ameteala si somnolenta

• Initierea in doze mici: 100-300 mg

• Daca nu este ameliorare la 1800 mg/zi ,stop

• Eficienta incepe 3-8 saptamani

Dworkin RH et al. Arch Neurol 2003; 60 (1) 1524-34; Sarto, Cochrane Database of Systematic Reviews 2: 2009


PNPD dureroasa: antidepresive triciclice

• Studii clinice in numar mic

• Efect analgezic independent de efectul psy

• Start doze mici si creste treptat: 50-150 mg/zi

• Analgezia efect 1 S – efect max 3 S

• De evitat ATENTIE! cand istoric de IM, glaucom, retentie urinara, neuropatie autonoma, varstnici cu risc de cadere

McQuay HJ, et al. Pain. 1996; 68: 217-227


TRAMADOL

• Inhibitor al recaptarii serotoninei si norepinefrinei ; agonist opiod slab

• In studii clinice doza 250 mg / zi

• De evitat la pacientii epileptici si cu adictii

• Efect in 4 saptamani

Haraty Y et al. Neurology. 1998: 50(6): 1842-1846


Inhibitorii Selectivi de Receptori Serotoninergici - SSRI

• Paroxetine – efect modest

• Citalopram – imbunatatire semnificativa, risc cardiac

• Fluoxetine (Pzc)– fara ameliorare

Sindrup SH et al. Pain. 1990; 42: 135-144; Max MB et al. NEJM. 1992; 326; 1250-1256


Antiepileptice si durerea neuropata

• Carbamazepine

• Valproat

• Phenitoin

• Clonazepam

• Fenobarbital

• Gabapentin

• Pregabalin

• Lamotrigine

• Levetiracetam

• Topiramat

• Zonisamide

Sindrup SH et al. Pain. 1990; 42: 135-144; Max MB et al. NEJM. 1992; 326; 1250-1256


- 3 studii multicentrice randomizate placebo-controlate negative in ND - 1 studiu multicentric randomizat - 323 pc - ef + - initiere 25-50 mg/zi - doza de intretinere 100 - 200 mg/zi - Ef adverse: ataxie, ef cognitive, ameteli, scadere ponderala, litiaza renala Raskin P, et al. Neurology, 2004; 63(5):865-73. Thienel U, et al. Acta Neurol Scand, 2005; 110(4):221-31.

TOPIRAMAT:


CAPSAICINA: 4 studii - 299 pacienti - efect semnificativ in neuropatia diabetica - !!! - ↓durerea & ↑ QoL (Mason et al, 2004) - se leaga de subtip 1 rec vanilloid → stim selectiva fibre C nociceptive → depletie substanta P → pierdere

selectiva fibre subtiri;

Patch-uri cu LIDOCAINA - evaluat in PNSD GEL CLONIDINA -↓ semnificativa a durerii de picior in studiu randomizat

dublu-orb controlat 179 pn (Campbell et al, Pain, 2012) Toxina botulinica tip A intradermic (Yuan RY et al, 2009)

TRATAMENT TOPIC:


Terapia combinata in PNPD dureroasa

• Un produs pana la doza maxima sau aparitia RA

• Adauga al doilea produs aceeasi strategie – mod diferit de actiune!

• Combinatii tipice: duloxetin + pregabalin; antidepresiv triciclic+ gabapentin

• Nu combina duloxetine + antidepresiv triciclic






• Benfotiamina




Abordarea in Polineuropatia periferica diabetica dureroasa


- psihoterapie - imersie in apa rece - acupunctura - stimulare nervoasa electrica transcutanata - stimulare muschi

Masuri non-farmaceutice


„Cele 10 porunci pentru piciorul diabetic” 1. Inspectati-va zilnic picioarele; folositi o oglindă sau rugaţi o altă persoană să vă ajute. 2. Spălaţi-vă zilnic picioarele cu grijă. 3. Stergeţi-vă picioarele cu atenţie; nu lăsaţi umed spaţiul dintre degete. Umezeala favorizează apariţia micozelor. 4. Aplicaţi pe picioare creme hidratante pentru îngrijirea pielii; pe pielea uscată apar fisuri şi în felul acesta se produc infecţii. 5. Unghiile trebuie tăiate drept, nu prea scurt. Folosiţi pile pentru a nu avea colţuri ascţite. 6. Folosiţi numai încălţăminte adecvată, niciodată cu barete. Pantofii noi se vor purta progresiv pentru acomodare. 7.Nu umblaţi desculţ sau doar cu ciorapi. 8.Folosiţi ciorapi care absorb transpiraţia, care permit picioarelor să se aerisească şi să se menţină uscate. 9. Senzaţia de picioare reci dispare doar prin tratament adecvat, prescris de medic, şi nicidecum prin încălzirea lor cu sticle, cărămizi sau apropierea de foc. Acestea pot provoca arsuri grave. 10.Adresaţi-vă imediat medicului: dacă apar dureri în picioare sau din contră dacă remarcaţi că şi-au pierdut sensibilitatea; dacă apar deformări, vezicule, ulceraţii, fisuri, roseaţă, hemoragii sau atrofii musculare la nivelul picioarelor


Concluzii (1)

• ND cea mai comuna complicatie pe termen lung a DZ care afecteaza cel putin 50% din pacienti;

• Tratament tintit si agresiv, patogenic si simptomatic trebuie administrat cat mai timpuriu si cu precautie, cel mai mic risc CV si renal

a) Milgamma compenseaza deficitul de tiamină al diabeticilor. Eficienţă superioară tiaminei.

b) Milgamma – tratament patogenic în ND. Blocheaza cele 4 cai alternative de metabolizare a glucozei si activeaza calea normala prin activarea transketolazei.

c) Thiogamma prin actiunea sa puternic antioxidantă completează acţiunea benfotiaminei de contracarare a efectelor hiperglicemiei.

d) Asocierea Milgamma cu Thiogamma, reduce mecanismele patogenice ale diabetului zaharat.


Concluzii (2)

• Pregabalin/Gabapentin/ Duloxetin/ Antidepresive triciclice/ Tramadol: de prima intentie; asocieri pe mecanisme diferite

• PNP reprezinta risc major in aparitia leziunilor piciorului diabetic si deci un mare potential pentru amputatii la acest nivel (80% din amputatiile relationate cu DZ sunt precedate de ulcere)

• Echipa: diabetolog – neurolog – chirurg

• Educatia pacientului si familiei

Documents

Abordarea terapeutica a neuropatiei diabetice Chisinau, 10 ......Simptomatologia vs scor = femei vs barbati NeuroDiab survey: Quality of life in patient with DN– results of retrospective