Abril 2005 Microsoft PowerPoint - Presentación6 Author: José Mª Created Date: 4/10/2005 10:09:24 AM

1

www.alergomurcia.comAbril 2005

DesloratadinaDesloratadinaLoratadinaLoratadina

N

OC2H6

Cl

C

O

N

N

Cl

N

H


2

DesloratadinaDesloratadina: : Farmacocinética MejoradaFarmacocinética Mejorada

DesloratadinaDesloratadina LoratadinaLoratadina

PMPM 310,8 382,9310,8 382,9

CoefCoef. . particiónpartición 10,5 > 500010,5 > 5000

SolubilidadSolubilidad (H(H22O)O) 0,35 mg/ml < 0,05 mg/ml0,35 mg/ml < 0,05 mg/ml

Desloratadina es mas soluble en agua que LoratadinaLa solubilidad de Desloratadina es 7 veces > que la de LoratadinaDesloratadina es mucho menos lipofílica que Loratadina

CaracterísticasCaracterísticas QuímicasQuímicas


Horas0 6 12 18 24

0

1

2

Desloratadina tras la administración de Loratadina (10 mg)

Administración directa de Desloratadina (5 mg)

Des

lora

tadi

na(n

g/m

L pl

asm

a)

AdministraciónAdministración de de dosisdosis únicaúnica

DesloratadinaDesloratadina: : Farmacocinética MejoradaFarmacocinética Mejorada


3

DesloratadinaDesloratadina: : Estudio del Efecto del Alimento

Gupta et al. JACI. 104: No 1, Pt 2, S386, 2000.

DL

(ng/

ml)

0 4 8 12 16 20 240

1

2

3

4

HorasAyunoAyuno

AlimentoAlimento

ParámetroParámetro

CCmaxmax

AUCAUC

RatioRatioAlimento/AyunasAlimento/Ayunas %%

108108

101101

www.alergomurcia.com

La administración con alimentos puede aumentar o disminuir los niveles del AUC de algunos antihistamínicos

Loratadina tomado con alimentos provoca un aumento de su AUC de un 40 %Ebastina tomado con alimentos provoca un aumento de su AUC de 40-50 %Fexofenadina tomado con alimentos provoca una disminución de su AUC de un 24 %

Interacción con alimentosEl AUC de Loratadina, Ebastina y Fexofenadina se modificapor los alimentos

% AUC

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

0 –

-10 –

-20 –

- 30 –LoratadinaLoratadina

40%40%

EbastinaEbastina

45%45%

FexofenadinaFexofenadina

--24%24%

0%0%

DesloratadinaDesloratadina™™Abril 2005

4

PrincipalesPrincipales ParámetrosParámetros FarmacocinéticosFarmacocinéticos de de DesloratadinaDesloratadina trastras administraciónadministración oral oral múltiplemúltiple en en SujetosSujetos SanosSanos al 10° al 10° díadía

CmáxCmáx TmáxTmáx AUC (0AUC (0--24 h) T 24 h) T 1/21/2((ngng/ml) (h)/ml) (h) ((ngng h/ml)h/ml) (h)(h)

DesloratadinaDesloratadina 3,98 3,98 3,17 56,9 3,17 56,9 26,8 26,8

DesloratadinaDesloratadina::Características Farmacocinéticas


Rápidamente absorbida

Su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentosEficacia Eficacia

predeciblepredecible

Eficacia Eficacia aseguradaasegurada

Vida Media 27 horas. Actividad real durante 24 horas

Apropiada para ser administrada un vez al día

DesloratadinaDesloratadina::Características Farmacocinéticas

RESUMENRESUMEN


5

Media de Media de laslas diferenciasdiferencias entreentre loslos parámetrosparámetros máximosmáximos del ECG al del ECG al díadía 10 y al 10 y al comienzocomienzo ((DíaDía ––1) 1) trastras la la administraciónadministración de de DesloratadinaDesloratadina o Placeboo Placebo

Media ([Media ([MaximoMaximo DíaDía 10]10]--[Maximo [Maximo DíaDía 1])1])ParámetroParámetro DesloratadinaDesloratadina

Placebo Placebo 4545 mgmg pp

PR 6,2 2PR 6,2 2,3,3 0,100,10QRS 0,0 QRS 0,0 -- 0,70,7 0,630,63QT 3,8 QT 3,8 -- 17,817,8 0,010,01QTcQTc 0,3 4,30,3 4,3 0,090,09

DesloratadinaDesloratadina::Seguridad Cardiovascular


Sin interacciones con Citocromo P450.

Sin interacciones con P-glucoproteina (PGP).

DesloratadinaDesloratadina::Perfil de Interacciones Medicamentosas


6

+Aumento ABC

antihistamínico

Cuando ciertos antihistamínicos son administrados concomitantemente con otros medicamentos (p.ej.: antibióticos, antidepresivos y antifúngicos) queinhiben el Citocromo P450, se produce un aumento de la biodisponibilidad de los antihistamínicos aumento del Área Bajo la Curva (ABC) Aumentodel riesgo de efectos adversos.

Antihistamínico Inhibidores delcitocromo P450

Interacciones Medicamentosas

riesgo de efectosadversos


Disminución de laexcreción urinariaX

Loratadina, Fexofenadina, Ebastina y Mizolastina son ampliamente metabolizadospor la familia de enzimas del Citocromo P450. Antibacterianos comúnmenteempleados (Eritromicina, Azitromicina) y antifúngicos (Ketoconazol) son inhibidores del Citocromo P450 . Esta interacción puede aumentar la concentración plasmática de estos antihistamínicos.

Loratadina, Fexofenadina,Ebastina, Mizolastina

Aumento de la biodisponibilidad de

Loratadina, Fexofenadina,Ebastina, Mizolastina

Antibióticos,Antifúngicos,…

Interacciones Medicamentosas

InhibiciónCitocromo P450

+

↑ riesgo de efectosadversos


7

Interacciones Medicamentosas. Ejemplos de inhibición del Citocromo P450

Inhibición delcitocromo P450

hepático FLUOXETINAFLUOXETINAKETOCONAZOLKETOCONAZOL

Ciertos antihistamínicos interactúan con:

Antibióticos macrólidos (Eritromicina, Azitromicina)

Antifúngicos Imidazólicos (Ketoconazol)

Antidepresivos selectivos (IRS) (Fluoxetina)

ERITROMICINAERITROMICINA AZITROMICINAAZITROMICINA


Interacción con MedicamentosAntecedentes: Ebastina

Hurst & Spencer, Drugs 2000; 59(4): 981-1006

El Área Bajo la Curva (ABC) de Ebastina aumenta cuando se administra con otrosmedicamentos3 veces cuando se administra Eritromicina42 veces cuando se administra con Ketoconazol

Ebastina + KetoconazolEbastina + Eritromicina

Aumentodel ABC

(veces sobreEbastina sola)

10

05

45

35

15

2520

30

40

50 -----------


8

Efectos de Medicamentos Concomitantes sobre el ABC de Fexofenadina

175 –

150 –

125 –

100 –

75 –

50 –

25 –

0 –

-25 –

-50 –

Cambioen el ABC de

Fexofenadina(%)

--41%41%

+109%+109%

+ 164%+ 164%

FexofenadinaFexofenadina++

EritromicinaEritromicina(500 mg c/8h)(500 mg c/8h)


KetoconazolKetoconazol((200 mg c/12h))


AntiAntiáácidoscidos


Desloratadina y Ketoconazol:Estudio de Interacción Medicamentosa

Affime et al. JACI. 104: No 1, Pt 2, S386, 2000.

Perfiles de Concentración Media Plasmática–tiempo (día 10)*.

0 4 8 12 16 20 244

6

8

10

12

14

16

Horas

DES

LORA

TAD

INA

(ng/

ml)

*Variación estadísticamenteno significativa

Desloratadina + Ketoconazol

Desloratadina + Placebo


Abril 2005

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Affime MB et al. Presentación al EAACI, Lisboa, Portugal. Julio 2-4, 2000.

Diferencia de medias entre los parámetros ECG máximos al día 10 y los de partida (día –1), tras la administración de Desloratadina/Placebo o Desloratadina/Ketoconazol (diferencias no significativas)

Media ([Media ([MMááximoximo DDííaa 10]10]--[M[Mááximo ximo DDííaa 1])1])

ParParáámetrometro DesloratadinaDesloratadina/ / DesloratadinaDesloratadina//Placebo Placebo KetoconazolKetoconazol pp

PR 0,0 PR 0,0 5,4 0,145,4 0,14QRS QRS --1,3 1,3 --0,3 0,560,3 0,56QT QT --7,2 7,2 --3,7 0,613,7 0,61QTcQTc 2,3 5,4 2,3 5,4 0,140,14

Desloratadina y Ketoconazol:Estudio de Interacción Medicamentosa

Abril 2005

Desloratadina y EritromicinaEstudio de Interacción Medicamentosa

Glue et al. JACI. 104: No 1, Pt 2, S387, 2000.

Perfiles de Concentración Media Plasmática–tiempo (dia 10)*

0 4 8 12 16 20 240123456

Horas

78

Desloratadina + Eritromicina

DES

LORA

TAD

INA

(ng/

ml)

Desloratadina + Placebo

*Variación estadísticamenteno significativa


10

Desloratadina:No interacciones medicamentosas

Desloratadina seguroseguro y efectivoefectivo cuandose co-administra con medicamentoscomúnmente prescritos.

Sin cambiosclínicamente significativos

en la farmacocinéticade Desloratadina

Desloratadina

+Inhibidores delCitocromo P450


Desloratadina: Propiedades Metabólicas El Complejo Glucoproteína-P (PGP)

VASO SANGUÍNEO

LUZ INTESTINALFármaco XFármaco XFármaco X

Fármaco XFármaco XFármaco X



PGPPGPPGP




++Fármaco XFármaco XFármaco X

PGPPGPPGP


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VASO SANGUÍNEO

LUZ INTESTINALFármaco XFármaco XFármaco X




PGPPGPPGP




ØØ


PGPPGPPGP



Abril 2005

SUBSTRATOSSUBSTRATOS para la actividad de PGPPGPQuimioterápicos empleados en tratamientos del cáncerInhibidores de la proteasa del HIV-1Tacrolimus-FK506Antihistamínicos

INHIBIDORESINHIBIDORES de PGPPGP:CortisolEritromicinaItraconazolProgesteronaKetoconazolTestosterona

INDUCTORESINDUCTORES de PGPPGP:RifampicinaFenitoínaHierba de S. Juan (Hypericum Perforatum)Zumos de frutas (Pomelo)



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Estudio de un inductor de la P-Glucoproteína (PGP)

Banfield C et al. Presentación al EAACI, Lisboa, Portugal. Julio2-4, 2000.

Horas

0 6 12 18 240

50

100

150

200

(ng/

ml p

lasm

a)

FexofenadinaFexofenadinaDesloratadinaDesloratadina

0

1

2

3

4

0 6 12 18 24

(ng/

ml p

lasm

a)

Con inductor de la PGP(zumo de pomelo)

Sin inductor de la PGP


Desloratadina: Características Farmacocinéticas

Niveles plasmáticos predecibles: Lineal con la dosisIndependiente de la duración del tratamiento

Absorción fiable

Sin interaciones relevantes con alimentos

Mínima interacción con otros medicamentos

Sin efecto significativo sobre los parámetros ECG

No se transporta por el sistema PGP24


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Potencia relativa de los Antihistamínicos para bloquear la respuesta H1 en Células del Músculo Liso bronquial humano

20

010

90

70

30

5040

60

80

100

Pote

ncia

Rela

tiva

Desloratadina

Mizolastina

Astemizol

Ebastina

Loratadina

Fexofenadina

Terfenadina

Cetirizina

100100

18181414

66 22 22 11 11


Desloratadina Inhibición de la liberación de mediadores por Mastocitos pulmonares humanos

Genovese et al. Clin Exp Allergy. 1997;27:559.

Desloratadina, µM

16

34

57

40

7

21

31

6

19

0

10

20

30

40

50

60

3 10 30

% I

nhib

ició

n

PGD2

LTC4

Histamina


Abril 2005

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Desloratadina inhibe la liberación aguda de mediadores por Mastocitos pulmonares humanos

0

10

20

30

40

50

60

70

Desloratadina (M)

3x10-6 10-5 3 x10-5 10-4

50%58%

60%

% d

e In

hibi

ción

HistaminaHistamina

ProstaglandinaProstaglandina D2D2

TriptasaTriptasa


Desloratadina (M)

% I

nhib

ició

n

80

60

30

10

0

70

20

50

40

90 ILIL--1313ILIL--44

LTCLTC44

HistaminaHistamina

10-510-7 10-6


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Desloratadina Efectos Anti-InflamatoriosInhibición de la Liberación de Citocinas porMastocitos cutáneos humanos

Lippert et al, Exp Dermatol 2000; 9:118-124

% d

e In

hibi

ción

-50

-40

-30

-20

-10

0

-60

-70

-80

DesloratadinaDesloratadina 1010--99MM

CetirizinaCetirizina 1010--99MM

IL-6 IL-8 TNF-a IL-3 GM- CSF-

-

-

-

-

-

-

-

-


Efectos Antialérgicos de Desloratadina: Atenuación in vitro de la Quimiotaxis de los Eosinófilos, Adhesión, y Producción de Superóxido

CONCLUSIONES:Desloratadina inhibe la liberación de mediadoresinflamatorios (Histamina, Triptasa, Leucotrienos y PGD2)Desloratadina inhibe la liberación de citocinas ( IL-4, IL-6, IL-8 e IL-13)Desloratadina inhibe Quemoquinas (IL-8, RANTES)Desloratadina inhibe las moléculas de adhesión celular(Selectina-P, ICAM-1)La atenuación in vitro de la adhesión de los eosinófilos, suquimiotaxis, y función fue observada a concentracionesterapéuticas de 10 µM.


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Abril 2005 Microsoft PowerPoint - Presentación6 Author: José Mª Created Date: 4/10/2005 10:09:24 AM