-
,.
TEMAS DEF?MA+DLDGfCDSM O N O G R A F I C O S C O M E N T A O O
S
Acantosis nigricans
E. SERRA-BALDRICH
A p r o p s i t o d e :Acantosis nigricans esofgica asociada con
adenocarcinoma procedentede un lugar primario
desconocido.Esophageal acanthosis nigricans in association with
adenocarcinoma froman unknown primary site.L.M. Kozlowski, T.P
NigraPatuxent Medical Group, Department of Dermatology, Washington
Hospital Center, Annapolis.Journal of the American Academy of
Dermatology, 1992; 26: 348-51.3 figuras, 1 tabla, 19 citas
bibliogrficas.
La acantosis nigricans se describi por primeravez en 1890 por
Pollitzer y Janovsky en trabajos inde-pendientes.
Se caracteriza por la presencia de placas hiperpig-mentadas,
verrucoides y ocasionalmente pruriginosaslocalizadas en su mayor
parte en zonas de flexin.
En algunos casos extremos puede existir una afec-tacin
generalizada.
La histologa de esta enfermedad revela hiperque-ratosis y
papilomatosis, pero solamente una irregulary leve acantosis sin
hiperpigmentacin.
A pesar de que las manifestaciones orales soncomunes, existen
pocos casos descritos de localiza-cin esofgica.
Los autores presentan un paciente afecto de unaextensa acantosis
nigricans cutnea, oral y esofgicaasociada a un adenocarcinoma de
origen primariodesconocido.
La acantosis nigricans es una erupcin simtricacaracterizada por
un engrosamiento cutneo hiperpig-mentado, que puede aparecer en
cualquier parte delcuerpo, pero que afecta predominantemente las
axilas,laterales del cuello (Foto 1), superficies antecubital
ypopltea, y zona umbilical.
En los prpados, labios y vulva se hace evidenteuna papilomatosis
extensa.
La mucosa oral puede verse tambin afectada.. En muchas ocasiones
se ha asociado a neoplasia.
Curth defini las formas benignas y malignas de laacantosis
nigricans. La forma maligna no lo es por smisma sino por la
asociacin con una neoplasia inter-na de alta agresividad y curso
rpidamente fatal.
De hecho, la acantosis nigricans se ha identificadocomo uno de
los marcadores cutneos ms importan-tes de neoplasia interna, y se
ha etiquetado como unsndrome paraneoplsico.
Curth (2) dividi la acantosis nigricans en cuatrotipos: maligna,
benigna, sindrmica y pseudoacantosis
ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 501
-
nigricans. Este ltimo trmino fue diseado paradesignar cambios en
la piel idnticos a la acantosisnigricans benigna, pero asociados a
la obesidad . Poste-riormente se prefiri abandonar este nombre por
el de acantosis nigricans asociada a obesidad .
El mayor adelanto obtenido en el estudio de estaenfermedad se
consigui cuando se pudo asociar laacantosis nigricans no maligna
con el proceso d e resis-tencia a la insulina.
Kahn (3) categoriz seis casos de acantosis nigri-cans y marc la
resistencia a la insulina en dos tiposde sndrome diferentes: el
primero (A) presentaba sig-nos de virilizacin y rpido crecimiento,
y el segundo(B) mostraba signos de enfermedad inmunolgica
conanticuerpos circulantes contra el receptor insulnico.
Actualmente se sabe que la acantosis nigricansasociada a
obesidad y la acantosis nigricans sindrmi-ca, en muchos de los
casos estn relacionadas ambascon estados de resistencia a
insulina.
INCIDENCIA
La acantosis nigricans benigna puede presentarsedesde el
nacimiento o bien aparecer durante la adoles-cencia o edad juvenil.
No obstante se conoce que encualquier edad de la vida puede
surgir.
No existe un predominio de sexo. Est asociadacon la obesidad: la
prevalencia llega a un 66% e n ado-lescentes que superan su peso
ideal en un 200%.
La acantosis nigricans maligna es ms rara. Aun-que su incidencia
exacta no se conoce, parece ser quees un hecho bastante inhabitual
en pacientes afectos decncer.
No existe ninguna predileccin de sexo o raza.Se ha observado una
correlacin frecuente con
pacientes jvenes afectos de cncer gstrico.
ETIOPATOGENIA
La acantosis nigricans probablemente sea causadapor un elevado
nivel de un factor estimulador de losqueratinocitos y de los
fibroblastos drmicos a nivel dereceptores (4). Los productos
tumorales parecen ser lacausa de la acantosis nigricans maligna
(5). Se haimplicado en muchas ocasiones a la insulina com o cau-sa
de acantosis nigricans en pacientes con resistencia.
Existen dos tipos de resistencia a la insulina:
1. En pacientes con diabetes mellitus la resistencia ala
insulina viene determinada como la necesidadde 200 o ms unidades
por da para controlar lahiperglicemia y prevenir la cetosis.
2 . En pacientes con niveles de glucosa en sangre nor-males, se
ha asociado la resistencia a insulina conhiperinsulinemia. Esta
ltima forma es la mscomn, porque la diabetes no es un hallazgo en
lamayora de los pacientes.
La insulina ejerce su actividad biolgica a travsde su receptor
clsico u otros insulin-like. El receptorclsico es una glicoprotena
codificada por un nicogen situado en el brazo corto del cromosoma
19. Pos-teriormente a la unin de la insulina con su receptor,este
complejo sufre una endocitosis. Una vez en elcitoplasma, el
receptor es reciclado hacia la superficiecelular para su
reutilizacin o bien es degradado porlos lisosomas.
En este complicado camino, pueden aparecer ml-tiples defectos
que impidan el funcionamiento delreceptor.
Adems la insulina puede unirse a otros receptoresinsulin-like
que pueden servir de factores de creci-miento.
Se ha sugerido que la insulina a alta s concentracio-nes puede
activar a los receptores insulin-like de fac-tor de crecimiento-l y
mediar en la proliferacin celu-lar epidrmica (6).
La resistencia a la insulina puede venir ocasionadapor una
resistencia del prerreceptor (en personas condefectos en la
insulina o con anticuerpos antiinsulina),por una resistencia del
receptor (por poseer un nmeroreducido de receptores clsicas o una
unin disminui-da), o por una resistencia postreceptor (por una
sealanmala de transduccin, debida a la incapacidad deactivar el
recepto r tirosin quinasa).
En algunos sndromes se conoce la naturaleza deldefecto, pero en
otros no. Adems en ocasiones pue-den combinarse varios defectos
tanto en el receptorcomo postreceptor.
En la figura 1 se describen los diferentes mecanis-mos de la
resistencia a la insulina.
Se ha estudiado asimismo la resistencia a la insuli-na asociada
a obesidad. Posiblemente se inicie por laexistencia de un nmero
reducido de receptores fun-cionales, pero finalmente exista un
defecto postrecep-tor, que sea dominante (8).
1
502 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA
-
Se ha demostrado una correlacin entre los nivelesde andrgenos y
el grado de resistencia a la insulina.Esta interrelacin puede que
est mediada por unosreceptores especficos para la insulina
presentes en elestroma ovrico que estimularan la producci n ovr-ca
d e andrgenos (9).
Insulina a elevadas concentraciones puede estimu-lar el
crecimiento unindos e a receptores de lo s ppti-dos de l a
somatomedina-like, produciendo el tipo Aque habamos comentado
anteriormente. Este tipo Ase caracteriza por un aumento de los
rione s y glndu-las adrenales, una hipertrofi a acral, y acantosis
nigri-cans. El responsable podra ser un defecto en el recep-tor de
insulina, fuese en s mism o o en su nmero.
Se han identificado anticuerpos contra los recep-tores de la
insulina, en alguno s casos de acantosisnigricans (10).
Ello explicara la asociacin de esta patologa conalgunas
enfermedade s autoinmunes y ciertos hallazgosque caracterizan la
variedad B del sndrome.
La acantosis nigricans que aparece junto con unaneoplasia o
adenoma pituitario, surge en la mayorade los casos procedente de la
secrecin de productostumorales con activida d insulin-like a nivel
del recep-tor celular.
l Acantosis Nigricans
ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 503
-
MONOORAFICOS COMENTADOS
La resistencia a la insulina no es un mecanismopara la acantosis
nigricans asociada a neoplasia en lamayora de los pacientes.
Existe un posible factor que es el factor d e trans-formacin del
crecimiento alfa, (TGF-a) , estructural-mente relacionado pero,
antignicamente distinto delfactor de crecimiento epidrmico (EGF),
que interac-tan en la acantosis nigricans asociada a
malignidad.
La acantosis nigricans puede ser el resultado defactores exgenos
como el cido nicotnico, e l dieti-lestilbestrol.. . y otros
productos que actan a nivel delreceptor celular.
CLINICA
Las primeras manifestaciones consisten en unaumento de la
pigmentacin, localizada s principal-mente en axilas, aunque puede
abarcar cualquier reacorporal, acompaada de sequedad y grosor de la
piel.
Las zonas afectas adquieren un colo r amarillo-amarronado o
grisceo de aspecto rugoso y lmites nodefinidos.
En las pacientes no diabticas, hirsutas y
obesashiperandrognicas, la zona ms afectada es la vulva.
Se notan mucho las lneas y pliegues de la piel yexiste un
variado grado de hipertrofia epidrmica sininduracin.
Las plantas y las palmas pueden presentar un a que-ratodermia de
color amarillento (tilosis).
La extensin de la forma maligna tiende a sermayor que en las
otras variantes de la enfermedad.
Se ha descrito en alguna ocasin, una afectacin
H I S T O L O G I A
Para ambos tipos de acantosis nigricans la s imge-nes
histolgicas son semejantes. Las alteraciones selocalizan en
epidermis y son poco sugestivas.
Suele aparecer una hiperqueratosis co n papiloma-tosis, con
discreta acantosis y una hiperpigmentacinligera.
La evidencia de esta pigmentacin se hac e median-te tinciones
especiales de nitrato de plata.
Las papilas drmicas se proyectan hacia l a epider-mis.
En ocasiones se alternan las zonas de acantosisirregular con
regiones de aparente atrofia.
No existe ningn infiltrado inflamatorio drmicode
significacin.
El dermis papilar de la acantosis nigricans depacientes con
ovarios poliqusticos puede mostrardepsitos de cido hialurnico.
La observacin a microscopia electrnica d e for-macin de
tonofilamentos podra estar acelerada en laacantosis nigricans
maligna.
La acantosis nigricans de la mucosa muestra unaparaqueratosis
leve con una marcada hiperplasi a epite-lial y papilomatosis,
habitualmente sin incremento demelanocitos en epidermis o
melanfagos en dermis.En ocasiones se observa un discreto infiltrad
o com-puesto de linfocitos, clulas plasmticas y ocasional-mente
neutrfilos.
TIPOS DE ACANTOSIS NIGRICANS
papilomatosa del cuero cabelludo con alopeci a progre-siva. Las
uas pueden estar estriadas y en ocasiones seaprecian unas lneas
longitudinales o una leuconiquiaen placas.
Circunstancialmente aparece un prurit o generaliza-do o
localizado asociado.
La afectacin mucosa tiende a notarse ms en laforma maligna,
aunque puede aparecer sin que estaest presente.
El cuadro clnico puede variar desde edema oinflamacin a lesiones
mltiples pedunculadas.
Podemos destacar ocho tipos de acantosi s nigri-cans:1.
benigna2. asociada a obesidad3. sindrmica4. maligna5. acral6.
unilateral7. inducida por medicamentos8. mixto
Existen muy pocos casos descritos de afectacin Forma
benignaesofgica (ll) y la mayora de ellos se han asociado Esta rara
genodermatosis puede mostrar lesionesa malignidad: adenocarcinoma
gstrico, carcinoma iniciales unilaterales, estar presente ya en e l
nacimien-escamoso esofgico y adenocarcinoma de orige n des- to o en
la infancia, poseer un patrn familiar, y estarconocido. asociada
con mltiples nevus melanocticos. L a acan-
504 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA
-
TEMAS DERMATOLCIGICOSMONOGRAFICOS COMENTADOS
tosis nigricans puede clasificarse como un nevus epi-drmico. Su
herencia parece ser autosmica dominan-te con penetrancia fenotpica
variable. La obesidad noes un factor asociado.
Acantosis nigricans asociada a obesidadEste tipo de acantosis
nigricans se haba etiquetado
como pseudo acantosis nigricans . Sin embargo esuna verdadera
acantosis nigricans, siendo el tipo msfrecuente. Habitualmente
depende del peso del pacien-te, aparece a cualquier edad, y
retrocede con la prdidade peso.
Acantosis nigricans sindrmica
1 ) tipo A: aparece en mujeres jvenes con signosde virilizacin o
crecimiento acelerado. Se llama tam-bin sndrome HAIR-AN
(Hiperandrogenemia, resis-tencia insulina y acantosis
nigricans).
Algunas pacientes muestran hirsutismo y ovariospoliqusticos;
otras muestran hipertrofia acral , hiper-trofia de cltoris y
calambres musculares. Es un sn-drome familiar y afecta
predominantemente a mujeresde raza negra.
Habitualmente la acantosis nigricans es generaliza-da, con una
rpida progresin durante la pubertad.Existen niveles plasmticos
altos de testosterona en lamayora de los casos.
Las pacientes del tipo A no presentan lipoatrofia.
2 ) tipo B : suele iniciarse aproximadamente a loscuarenta anos
de edad. Estas pacientes presentan unaacantosis nigricans de
severidad variable as comopueden tener un lupus eritematoso
sistmico, esclero-dermia, sndrome de Sjgren, enfermedad mixta
deltejido conectivo, vitligo o tiroiditis de
Hashimoto.Caractersticamente muestran una diabetes
mellitusincontrolada, acantosis nigricans, y en mujeres
preme-nopusicas, un hiperandrogenismo ovrico. Laspacientes con
diabetes lipoatrfica pueden tener tam-bin resistencia a la
insulina, aumento del cltoris, hir-sutismo, y prdida de la grasa
facial y del subcutis,ofreciendo una cara adelgazada y una marcada
muscu-latura con un abdomen protuberante.
Sndrome de Hirschowitz: comprende una sorderacompleta familiar
desarrollada en la infancia, una pro-gresiva desmielinizacin de los
nervios sensitivosperifricos, prdida de la motilidad del antro
gstrico,y mltiples divertculos en fleo. Aparece una
acantosisnigricans extensa en ocasiones, siempre de origen
des-conocido.
Sndrome de Lawrence-Seip: caracterizado por laausencia completa
de tejido graso subcutneo. Existeuna forma congnita y una
adquirida. Se asocia a undescenso en la musculatura, un crecimiento
seoaumentado, una facies acromegaloide, e hipertrofia delos
genitales externos.
La forma adquirida total y la lipodistrofia cong-nita parcial se
asocian a una resistencia severa a lainsulina.
Algunos autores describen dos tipos de formaclnica: una forma
adquirida de inicio en la edadadulta, asociada a diabetes
insulinorresistente, hiper-lipidemia y hepatoesplenomegalia
denominada sn-drome de Lawrence; y una forma hereditaria conpatrn
recesivo, asociada a hipertricosis, hiperlipide-mia, opacidades
corneales, e hipertrigliceridemiacon xantomas cutneos eruptivos
denominada deSeip-Berardinelli.
En la Tabla 1 se enumeran los principales sndro-mes asociados
con acantosis nigricans (12).
Acantosis nigricans malignaS e caracteriza por su inicio
repentino y rpida dise-
minacin.Debe distinguirse de otras acantosis nigricans que
aparecen coincidentalmente con un cncer.La acantosis nigricans
maligna se ve activida por
el tumor.Las mucosas resultan afectas en ms de la mitad
de los casos con lesiones hipertrficas y papilomato-sas de las
encas y de la mucosa oral, de coloracinnormal.
La acantosis nigricans puede coexistir con otrosmarcadores
cutneos de malignidad interna: el signod e Leser-Trlat, la
papilomatosis cutnea florida y latilosis.
La aparicin de la acantosis nigricans obliga a labsqueda de una
neoplasia, generalmente adenocarci-noma gstrico en el 69% de los
casos.
Otras neoplasias pueden ser carcinomas de tero,hgado,
intestinos, colon, recto u ovario.
Algunos tumores ya menos frecuentes son el linfo-ma Hodgkiniano,
micosis fungoide, cncer de esfago,cncer de prstata, tiroides,
hipemefroma, linfoma noHodgkiniano, etc.
Curth indica que si se encuentra un cncer no ade-nocarcinomatoso
se debera buscar otra neoplasiaoculta que s lo fuese (13).
Habitualmente la acantosis nigricans ocurre simul-tneamente con
el tumor o bien suele precederlo.
ACTUALIDAD DERMATOLGICA -507
-
TEMAS DERMATULtYGlCOSMONOGRAFICOS COMENTADO!+
TABLA ISndromes asociados a la acantosis nigricans
(Extrada de (12)
Sndrome tipo ASndrome tipo BSndrome de
HirschowitzAtaxia-telangiectasiaSndrome de
RabsonLeprechaunismoDegeneracin
hepatolenticularCondrodistrofiaDegeneracin del tracto
piramidalSndrome de AlstrmSndrome de CrouzonSndrome de
CapozuccaSndrome de RudSndrome de BloomTumores
pituitariosGigantismoAcromegaliaHipertrofia familiar del cuerpo
pinealSndrome de Rabson-MendenhallEncefalopata benignaSndrome de
Prader-WilliHipogonadismo pituitarioSndrome de
Stein-LeventhalDiabetes lipoatrficaSndrome de Lawrence-SeipSndrome
de BartterSndrome de WernerHepatitis LpicaLupus
eritematosoDermatomiositisEsclerodermiaTiroiditis de
HashimotoFenilcetonuriaSndrome d e Beare-StevensonSndrome de
CostelloPseud o acromegaliaSndrome de
Laurence-Moon-Bardet-Biedel
Acantosis malign a acralGeneralmente ocurre en personas de piel
oscura,
sanas. Aparece en dorso de l as manos y pies.
Acantosis nigricans unilateralPuede ser la primera manifestacin
de una acanto-
sis nigricans bilateral benigna.Probablemente corresponda a un
desorden nevoide.No se asocia a ningn sndrome, endocrinopata,
frmacos o cncer.
Acantosis nigricans inducida por frmacosExisten muy pocos casos.
Los frmacos implica-
dos son: corticoides sistmicos, cido nicotnico,estrgenos,
insulina, extracto pituitario, triacinato,metiltestosterona,
anticonceptivos y cido fusdico.
Acantosis nigricans mixtaSe denomina as a la acantosis nigricans
en la cual
coexisten dos tipos clnicos a la vez. Ello suele ocurrircuando
un paciente desarrolla una acantosis nigricansmaligna presentando
ya otro tipo.
D I A G N O S T I C O D I F E R E N C I A L
Existen una serie de entidades con las cuales hayque diferenciar
una acantosis nigricans. Son: nevusmelanoctico, nevus linear
epidrmico, ictiosis hystrix,nevus de Becker, enfermedad de
Dowling-Degos,pelagra, hemocromatosis o enfermedad de Addison.
En raras ocasiones una parapsoriasis o un linfomacutneo de
clulas T puede tambin simularla.
El diagnstico diferencial de la forma oral incluyeel sndrome de
Glotx-Gorlin, la enfermedad de Cow-den, la pioestomatitis vegetans,
la proteinosis lipoide,la granulomatosis de Wegener y la
reticulohistiocitosismulticntrica.
T R A T A M I E N T O
El principal tratamiento debe ir dirigido a la cau-sa
subyacente. En la acantosis nigricans tipo A lafenitoina ha tenido
bastante xito. Los anticoncepti-vos orales parecen reducir la
acantosis nigricans eneste sndrome, a pesar de que en algunos casos
lopueden inducir.
En el sndrome tipo B debe ser iniciada cualquierterapia para
cualquier enfermedad autoinmune aso-ciada.
En los pacientes con acantosis nigricans benignapueden ser
utilizados queratolticos tpicos o podofili-no. En ocasiones los
retinoides tpicos u orales pue-den ser tiles. Tambin se ha ensayado
la administra-cin de ciproheptadina y aceites derivados
delpescado.
La mayora de las veces el tratamiento etiolgicoes el de la
patologa asociada.
508 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA
-
MONORAFICOS COMENTADOS
En conclusin podemos indicar que ante cualquierpaciente que
muestre una erupcin hiperpigmentada ehiperqueratsica a nivel de
grandes pliegues debemosdescartar rpidamente la posibilidad de una
acantosisnigricans maligna versus la forma benigna.
Todava precisamos estudios sobre los mecanismosetiopatognicos
que permitan aclarar esta complejaenfermedad.
BIBLIOGRAFIA
Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: astudy of 90
cases. Medicine 1968; 47: 33-51.Curth HO. The necessity of
distinguishing four types ofacanthosis nigricans. In: Jadassohn W,
Schirren CG eds.XIII Congressus Intemationalis Dermatologiae.
1967Mnchen. Berlin: Springler-Verlag, 1968; 557-8.Kahn CR, Flier
JS, Bar RS et al. The syndromes ofinsulin resistance and acanthosis
nigricans: insulinreceptor disorders in man. N Engl J Med 1976;
294:739-45.Moller DE, Flier JS.
Insulin-resistance-mechanisms,syndromes, and implications. N Engl J
Med 1991; 325:938-48.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
l l .
12.
13.
Schwartz RA, Burgess GH . Flori d cutaneou s papilloma-tosis .
Arch Dermatol 1978; 114: 1803-6.Ellis DL, Kafka SP, Chow JC et al.
Melanoma, growthfactors, acanthosis nigricans, the sign of
Leser-Trelat,and multiple acrochordons: a possible role for
alpha-transforming growth factor in cutaneous
paraneoplasticsyndromes. N Engl J Med 1987; 317: 1582-7.Pujol RM,
Garca-Muret P. Acantosis nigricans. Piel1990; 5: 228-236.Cru z PD
Jr, Hud JA Jr. Excess insulin binding to insu-lin-like growth
factor receptors: proposed mechanismfor acanthosis nigricans. J
Invest Dermatol 1992; 98supp : 82s-5s.Barbieri RL, Markis A, Ryan
KJ. Effects of insulin onsteroidogenesi s in cultured porcine
ovarian theca . FertilSteril 1983; 40: 237-242.Grunfeld C, Van
Obberghen E, Karlsson FA et al. Anti-body-induced desensitization
of the insulin receptor:studies of the mechanism of desensitization
in 3T3-Llfatty fibroblasts . J Clin Invest 1980; 66:
1124-34.Kozlowski LM, Nigra TP. Esophageal acanthosis nigri-cans in
association with adenocarcinoma from an unk-now n primary site. J
Am Acad Dermatol 1992; 26: 348-51.Schwartz RA. Acanthosis
nigricans. J Am Acad Derma-tol 1994; 31: 1-19.Curth HO. Skin
manifestations of interna1 malignanttumors. Md State Med J 1972;
21: 52-6.
ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 509
Acanticosis nigricans pag 501pag 502pag 503pag 504pag 507pag
508pag 509
