Breve communication

Accident vasculaire cerebral ischemique et cornee verticilleerevelant une maladie de Fabry chez une femme

Stroke and cornea verticillata revealing Fabry’s disease in a female

D. Fetter a, A. Bagan-Triquenot a,*, E. Guegan-Massardier a, L. Guyant-Marechal a,E. Tollard b, S. Bekri c, D. Hannequin a

a Service de neurologie, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, FrancebDepartement de neuroradiologie, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, Francec Laboratoire de biochimie medicale, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France

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i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :

Recu le 18 novembre 2010

Recu sous la forme revisee le

30 decembre 2010

Accepte le 8 mars 2011

Disponible sur Internet le

26 octobre 2011

Mots cles :

AVC

Maladie de Fabry

Cornee verticillee

Alpha-galactosidase A

Keywords:

Stroke

Fabry’s disease

Cornea verticillata

Alpha-galactosidase A

r e s u m e

Introduction. – La maladie de Fabry est une maladie du metabolisme lysosomale liee a l’X,

due a un deficit enzymatique en alpha-galactosidase A, responsable d’une accumulation de

glycosphingolipides. Son atteinte multisystemique est plus frequente chez l’homme. Nous

rapportons le cas d’une femme dont le diagnostic fut revele par l’atteinte neurologique

centrale.

Observation. – Une patiente, agee de 53 ans, avec des facteurs de risque cardiovasculaires

presenta brutalement une hemiparesie droite. Son bilan retrouva une leucopathie vascu-

laire associee a des megadolicho-vaisseaux, une myocardiopathie concentrique et une

cornee verticillee. Le sequencage du gene de l’alpha-galactosidase A (GLA) revela une nouvelle

mutation c.150_151del responsable d’une perte de fonction. Elle n’avait pas d’antecedents

familiaux.

Discussion. – L’imagerie revelant une leucopathie impose un bilan systematique compre-

nant l’examen ophtalmologique qui peut etre determinant dans l’orientation etiologique en

faveur d’une maladie genetique. Les signes principaux de la maladie de Fabry chez la femme

sont lies aux atteintes neurologique et cardiaque. Le traitement est base sur une substitution

enzymatique par enzyme recombinante avec des benefices cardiologiques alors que le

benefice neurologique reste incertain. Des facteurs de risque cardiovasculaires ne doivent

pas faire ecarter une enquete etiologique systematique capable de mettre en evidence une

cause rare d’AVC chez un patient jeune.

# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

a b s t r a c t

Introduction. – Fabry’s disease is a X-linked lysosomal storage disorder caused by an alpha-

galactosidase A deficiency responsible for the accumulation of glycosphingolipids. Males are

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

more severely and frequ

vea

presented a stroke re

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : Aude.Triquenot-Bagan@chu-rouen.fr (A. Bagan-Tri

0035-3787/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous drodoi:10.1016/j.neurol.2011.03.013

ently affected than females. We report the case of a female who

ling Fabry’s disease.

quenot).

its reserves.

Case report. – An 53-year-old woman, with cardiovascular risk factors and two previous

transient ischemic attacks, was admitted with a brutal right hemiparisia. Cerebral MRI

showed multiple white matter lesions in the cerebral hemispheres with multiple lacunar

infarcts and ectatic vessels, cardiac echography revealed a hypertrophic concentric cardio-

myopathy, and slit-lamp examination demonstrated a cornea verticillata. The sequencing

of the alpha-galactosidase gene (GLA) revealed the c.150_151del mutation responsible for a

loss of function.

Discussion. – As in the present case, ophthalmological examination is very useful to deter-

mine Fabry’s disease as a cause of young onset stroke. Females may be affected by X-linked

disease, as the Fabry’s disease. Fabry’s disease among females is mainly characterized by

the involvement of the nervous and cardiovascular systems. The specific treatment is based

on an enzyme replacement therapy by recombinant enzyme with cardiovascular benefit.

Despite the presence of cardiovascular risk factors, this case demonstrates the importance

of thorough standardized investigations including ophthalmological examination of young

patients with stroke.

# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale

dont la transmission est liee au chromosome X. Elle resulte

d’un deficit enzymatique en alpha-galactosidase A, une

enzyme intervenant dans la degradation des glycosphingoli-

pides. Son incidence est estimee entre 1/40 000 et 1/

117 000 (Mehta et al., 2004). A l’heure actuelle, plus de

300 mutations des sept exons du gene de l’alpha-galactosidase

(GLA) sont identifiees. Son expression phenotypique est

multisystemique, dependante du sexe. De facon generale,

un debut precoce durant l’enfance et une symptomatologie

severe, associant une atteinte renale, cardiaque, neurolo-

gique, cutanee et ophtalmologique, sont observes chez les

hommes tandis qu’un debut tardif et une symptomatologie

limitee sont observes chez les femmes.

1. Observation

Une patiente de 53 ans se presenta aux urgences pour une

hemiparesie droite d’apparition brutale. Ses antecedents

personnels associaient : une hypertension arterielle diagnos-

tiquee il y 15 ans et contro lee par un agoniste des recepteurs de

l’angiotensine de type 2, un tabagisme a 40PA sevre depuis

cinq ans, des cephalees de tension. L’interrogatoire retrouvait

deux possibles accidents ischemiques transitoires : une

sensation vertigineuse six ans auparavant et une paralysie

oculomotrice quatre ans auparavant. Le bilan realise avait mis

en evidence une leucopathie attribuee aux facteurs de risque

cardiovasculaires.

Ses antecedents familiaux etaient limites par un effet de

censure du co te paternel (separation familiale). Sa mere etait

prise en charge pour une maladie d’Alzheimer probable

diagnostiquee a l’age de 78 ans. Le scanner cerebral realise

a l’epoque retrouvait une atrophie cortico-sous-corticale

isolee. Son fils age de 34 ans etait en bonne sante.

L’examen neurologique objectivait une marche spastique,

des reflexes osteotendineux exageres, un signe de Babinski

bilateral et une hemiparesie droite prenant la face. Il n’y avait ni

hemianopsie laterale homonyme droite, ni troubles du langage.

L’IRM cerebrale revela deux lesions ischemiques recentes

sur la sequence B1000 (Fig. 1), au niveau de la partie anterieure

du bras de la capsule interne gauche et au niveau cortical

paramedian gauche en regard du sillon central gauche. La

sequence FLAIR objectivait une leucodystrophie diffuse (Fig. 2),

bilaterale et asymetrique avec atteinte des noyaux gris centraux

associes a des infarctus lacunaires bilateraux touchant,

notamment, les thalami et la protuberance. L’atrophie cor-

tico-sous-corticale etait marquee. Un seul microsaignement

etait visible en T2* au niveau de l’hemisphere cerebelleux

gauche. Les vaisseaux du polygone de Willis, analyses sur la

sequence ARM (Fig. 3), presentaient une dysplasie diffuse

associant des zones de stenose, des dilatations et deux

anevrismes (bifurcation sylvienne gauche, artere cerebelleuse

gauche).

L’echo-Doppler des troncs supra-aortiques, l’electrocardio-

gramme, l’holter-ECG etaient normaux. L’echo-Doppler car-

diaque trans-œsophagien retrouva une cardiomyopathie

hypertrophique associant une hypertrophie concentrique et

symetrique de 18 mm du ventricule gauche avec une fraction

d’ejection conservee a 75 % sans valvulopathie.

Il n’existait pas de syndrome inflammatoire biologique

(VS = 12 mm, CRP < 5 mg/L), la NFS etait normale, le taux de

creatinine etait a 55 mmol/L, soit une clairance evaluee a 111 mL/

min (MDRD), la proteinurie etait de 0,045 g/24 h, la glycemie a

jeun etait a 5,4 mmol/L, le calcul du LDLc a 3,3 mmol/L.

L’acuite visuelle etait normale. Le bilan ophtalmologique

avait mis en evidence : a la lampe a fente une cornee verticillee

(Fig. 4) et une cataracte nucleaire droite debutante, au fond

d’œil un signe du croisement, enfin un tonus oculaire normal.

Les scores aux tests cognitifs de cette patiente de niveau

scolaire troisieme, qui n’avait aucune plainte, etaient nor-

maux pour son niveau et son a ge : MMS a 29/30, Mattis a 128/

144, le test de l’horloge a 6/7, la copie de la figure de Rey a 33/36,

les praxies gestuelles etaient a 8/8, le score au Trail Making

Test etait de 33 s (partie A) et de 89 s (partie B), le score au

Wisconsin test etait de cinq criteres identifies, de 13 erreurs et

de sept erreurs perseveratives. Les tests concernant le langage

et la memoire etaient normaux : le test de denomination orale

d’images (DO 80) a 78/80 et au test de Grober et Buschke, les

scores etaient 16/16 en rappel immediat et aux rappels libres et

indices etaient respectivement de 1 a 3 : 7/14, 8/16, 9/16 et en

rappel differe a 9/16.

Fig. 1 – IRM cerebrale sequence B1000, lesions ischemiques.

MRI B1000 sequences: ischemic lesions.

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Une etude genetique a ete realisee apres signature d’un

consentement informe. Le sequencage du gene de l’alpha-

galactosidase A (GLA) revela une deletion dans l’exon 1,

(c.150_151del) creant un decalage du cadre de lecture a

l’origine d’un codon stop, confirmant le diagnostic de maladie

de Fabry.

Le traitement etiologique base sur une enzymotherapie

substitutive par alpha-galactosidase A intraveineuse a ete

rapidement debute apres annonce du diagnostic et accord du

centre de reference. Il consista en une cure intraveineuse de

12,25 mg tous les 15 jours. Ce traitement, instaure depuis

12 mois, etait bien tolere. Un traitement symptomatique lui a

ete ajoute associant un antiagregant plaquettaire, une statine

et un traitement antispastique. L’echographie cardiaque

transthoracique de contro le, realisee apres un an de traite-

ment, retrouvait une stabilite de l’atteinte cardiaque. Depuis le

debut du traitement, aucun nouvel episode neurologique n’a

ete observe.

Dans cette famille, un conseil genetique a ete effectue et

notamment un depistage chez son fils asymptomatique a ete

propose.

Fig. 2 – IRM cerebrale sequence FLAIR, leucodystrophie et infarc

MRI FLAIR sequences: multiple white matter lesions with multiple l

2. Discussion

L’examen ophtalmologique fut determinant pour l’orientation

diagnostique. En effet, la frequence de la cornee verticillee

chez les patients atteints de la maladie de Fabry varie de 71,9 %

a 76,9 % chez les femmes (Nguyen et al., 2005 ; Sodi et al., 2007).

Avant de pouvoir evoquer cette hypothese, il faut envisager

trois etiologies principales : iatrogenie (amiodarone, anti-

inflammatoires non steroıdiens, tamoxifene), environnemen-

tales (exposition a la silice) et une pathologie systemique

(myelome multiple). D’autres anomalies ophtalmologiques

sont possibles chez les patients atteints de maladie de Fabry :

cataracte (35 % chez les femmes), tortuosites vasculaires (19 %

chez les femmes) qui etaient retrouvees chez cette patiente

(Samiy, 2008).

L’angiokeratome, signe historique decrit par deux derma-

tologues en 1898 (Fabry en Allemagne et Anderson en

Angleterre), etait absent chez notre patiente. En realite, selon

le « Fabry Registry » international, l’atteinte dermatologique,

dont les angiokeratomes, n’etait presente que chez 118 fem-

tus lacunaires.

acunar infarcts.

Fig. 3 – IRM cerebrale sequence ARM, dysplasie arterielle

avec stenose, dilatations et anevrismes.

MRI angiography: ectatic vessels with stenosis and

anevrysms.

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mes sur 1055, soit seulement 11,2 % (Wilcox et al., 2008). Dans

une autre serie de 618 patients (319 femmes a gees en moyenne

de 43 ans) du registre « Fabry Outcome Survey », d’autres

atteintes dermatologiques ont ete decrites : des telangiectasies

retrouvees dans 23 %, des troubles de la sudation dans 28 %,

des œdemes des membres dans 17 % et un lymphœdeme dans

6 % des cas (Orteu et al., 2007).

L’atteinte renale responsable du pronostic pejoratif avant

le traitement par dialyse et substitution enzymatique chez les

hemizygotes est caracterisee par une insuffisance renale

chronique progressive, avec anomalie du sediment urinaire

(proteinurie, hematurie) et une tubulopathie non specifique

(glycosurie, acidose tubulaire, trouble de la concentration

urinaire) (Meroni et al., 1997). Elle concerne 112 patientes sur

1077, soit 10,6 % dans la serie de Wilcox et al. (2008). Cette

atteinte est egalement absente chez notre patiente. L’analyse

du registre europeen comprenant 248 patientes revele que

77 % d’entre elles souffrent d’une atteinte du systeme nerveux

peripherique et 59 % d’une atteinte cardiaque (Deegan et al.,

2006). La diversite de l’expression phenotypique de la femme

resulte de l’inactivation aleatoire d’un chromosome X.

Les sympto mes d’atteinte du systeme nerveux periphe-

rique sont, en general, les premiers a apparaıtre vers 16 ans

pour 73 % des filles (Mehta et al., 2004). Les arguments pour

une atteinte peripherique des petites fibres sont : acropares-

thesies, elevation du seuil de sensibilite a la chaleur, crises

Fig. 4 – Cornee verticillee.

Cornea verticillata.

douloureuses pouvant durer de quelques minutes a plusieurs

jours. Le systeme nerveux autonome (Cable et al., 1982) est

touche avec une accumulation de glycosphingolipides dans

les ganglions spinaux et sympathiques (Hozumi et al., 1989), a

l’origine de troubles vasomoteurs, de troubles de la motilite

intestinale et d’une diminution des secretions lacrymales et

salivaires. Notre patiente n’avait pas de signes cliniques en

faveur d’une atteinte du systeme nerveux peripherique.

L’atteinte du systeme nerveux central consiste principale-

ment en des complications cerebrovasculaires. Au sein du

« Fabry Registry » de 2446 patients, 138 patients avaient presente

un AVC, soit 5,6 %, repartis en 105 AVC ischemiques (86,8 %) et

16 AVC hemorragiques (13,2 %) avant d’avoir debute l’enzymo-

therapie substitutive. Les AVC ischemiques sont constitues

pour 70,4 % par des infarctus lacunaires, soit 38 cas sur 54. L’age

moyen etait de 45,7 ans (19,8–74,8) dans la population feminine.

L’atteinte neurologique est rarement initiale. En effet, seuls

61 patients sur 2446, soit 2,5 %, eurent un AVC comme premiere

manifestation de la maladie (Sims et al., 2009). De rares cas

d’expression neurologique inaugurale chez des femmes ont ete

rapportes, tels une patiente de 19 ans ayant presente un

infarctus cerebral profond d’etiologie indeterminee et dont le

diagnostic a ete porte a l’aide d’une biopsie neuromusculaire

(Giacomini et al., 2004), ou un infarctus bi-thalamique chez une

jeune patiente (Castro et al., 1994). Differents mecanismes

physiopathologiques des AVC sont invoques. L’accumulation

de sphingolipides, notamment le globotriaosylceramide (Gb3),

dans les cellules endotheliales est a l’origine d’un retrecisse-

ment de la lumiere des capillaires (Hilz et al., 2004b) ;

l’arteriolosclerose ; un etat prothrombotique (DeGraba et al.,

2000) ; des embolies d’origine cardiaque sur myocardiopathie,

cardiopathie rythmique, valvulaire, ou ischemique. Dans notre

observation, les mecanismes les plus probables sont l’arterio-

sclerose et l’accumulation de sphingolipides.

Les calcifications des noyaux gris centraux et plus pre-

cisement des pulvinars etaient retrouvees dans 23 a 80 % des cas

(Moore et al., 2003 ; Takanashi et al., 2003). Elles seraient

secondaires a une augmentation du debit sanguin cerebral

(Moore et al., 2003) comme le prouvent des etudes en doppler

transcranien (Hilz et al., 2004b). Le mecanisme physiopatholo-

gique avance est base sur une alteration de la reactivite des

mecanismes de regulation arterielle des vaisseaux liee au depo t

de Gb3. Ce mecanisme serait aussi a l’origine des lesions de la

substance blanche (Moore et al., 2003).

Dans notre observation, coexistaient une leucopathie

diffuse, bilaterale et asymetrique avec atteinte des noyaux

gris centraux, des lacunes des noyaux gris profonds et de la

protuberance, secondaires a une atteinte de la microcircula-

tion cerebrale, et des anomalies morphologiques de la

macrocirculation cerebrale : dysplasie, anevrisme, dilatation

du tronc basilaire. De telles anomalies ont ete repertoriees

chez les patients atteints de la maladie de Fabry (Jardim et al.,

2006). La comparaison du diametre des vaisseaux de la

macrocirculation cerebrale chez 25 patients a ges en moyenne

de 36,5 ans atteints de la maladie Fabry a 20 temoins a ges en

moyenne de 36,8 ans objectivait une augmentation du

diametre du tronc basilaire avec une sensibilite de 95 % et

une specificite de 83 % (Fellgiebel et al., 2009).

Devant une telle leucodystrophie, une cause genetique est

a evoquer en priorite chez un patient a ge de moins de 50 ans,

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en l’absence de facteur de risque cardiovasculaire, en

l’absence de signe ophtalmologique d’arteriolosclerose avec

un bilan cardiovasculaire normal (Labauge, 2009). Dans le cas

present, il existait des facteurs de risque cardiovasculaires qui

ont initialement ete consideres comme suffisants pour

expliquer une telle pathologie vasculaire.

Le traitement etiologique actuel est une substitution

enzymatique par perfusion intraveineuse a realiser toutes

les deux semaines. Actuellement deux produits sont disponi-

bles (Replagal1 constitue d’agalsidase alpha et Fabrazyme1 -

constitue d’agalsidase beta) dont l’efficacite sur l’atteinte

neurologique n’est pas encore etablie. En effet, une etude en

ouvert de six patients a ges en moyenne de 32 ans (de 24 a

46 ans) traites par enzymotherapie substitutive (agalsidase

alpha a la dose recommandee de 0,2 mg/kg) pendant deux ans

a montre l’apparition de nouvelles lesions de la substance

blanche (Jardim et al., 2006). En revanche, Hilz et al. (2004a) ont

montre dans une etude en ouvert chez 22 patients a ges en

moyenne de 27,9 ans souffrant de douleurs neuropathiques,

une amelioration de fonction des petites fibres nerveuses a

18 et 23 mois, correspondant a une amelioration des douleurs

neuropathiques sans permettre toutefois de recuperation de la

sensibilite perdue. Schiffmann et al. (2003) ont egalement

rapporte une amelioration de la sudation et de l’intensite des

douleurs neuropathiques lors d’une etude en ouvert chez

26 patients traites sur une periode de trois ans. En revanche, la

meme equipe n’a pas retrouve de modification significative du

seuil de perception thermique lors d’une etude contro lee

randomisee de six mois chez 25 patients. Cette etude

prolongee jusqu’a 18 mois en ouvert n’a pas revele d’amelio-

ration du seuil de perception thermique. De plus, cette etude a

documente une diminution de la densite intraepidermique

des fibres nerveuses qui fut attribuee a la degradation de la

fonction renale concomitante (Schiffmann et al., 2006). Moore

et al. (2002) ont objective une amelioration des flux arteriels en

doppler apres 18 mois d’enzymotherapie substitutive. Cepen-

dant, aucune etude n’a evalue l’effet du traitement sur la

prevalence des AVC. Enfin, ce traitement a prouve son

efficacite sur l’evolutivite de l’insuffisance renale, la fonction

cardiaque et la qualite de vie (Beck et al., 2004).

Le veritable benefice de ce traitement onereux est proba-

blement d’empecher le developpement des lesions tissulaires

irreversibles a l’origine de l’insuffisance renale chronique, de

la cardiopathie et de la demence vasculaire. Un depistage

precoce des apparentes par les conseils geniques permet une

prise en charge adaptee et d’instaurer, si besoin, un traitement

par substitution enzymatique. En effet, ce dernier est

recommande chez les sujets hemizygotes a partir de 18 ans,

meme s’ils sont asymptomatiques. Chez les sujets heterozy-

gotes, il doit etre initie des l’apparition de signes biologiques

ou de sympto mes cliniques, en particulier en presence de

cardiomyopathie, de maladie renale debutante evolutive ou

averee (proteinurie superieure a 1 g/24 h, existence de lesions

vasculaires etendues a la ponction biopsie renale, insuffisance

renale moderee a severe), d’AIT, d’AVC, ou d’atteinte

cochleaire severe1.

1 Afssaps. Mise au point : prise en charge medicamenteuse de lamaladie de Fabry; 2007.

L’autre versant du traitement medical recommande est

symptomatique : contro le des facteurs de risques cardiovas-

culaires, protection renale, antiagregant plaquettaire.

Ce cas confirme qu’un bilan systematique comprenant

l’examen ophtalmologique est necessaire chez les sujets

jeunes presentant un AVC. En effet, les facteurs de risque

cardiovasculaires, meme s’ls sont patents, comme dans notre

observation, peuvent n’etre qu’un facteur associe ou aggra-

vant, voire etre l’expression d’une maladie metabolique tres

rare, mais accessible a un traitement et pour laquelle un

conseil genetique est propose.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets en

relation avec cet article.

r e f e r e n c e s

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