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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS

POSTGRADO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA HOSPITAL CENTRAL DR URQUINAONA

ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA

MIOMATOSIS UTERINA.

Trabajo Especial de Grado presentado ante la Ilustre Universidad del Zulia

para optar al Grado Académico de Especialista en Obstetricia y Ginecología.

TUTOR ACADEMICO: AUTOR: Dra. Mery Guerra Velásquez MC. Héctor A. López P.

Maracaibo, enero de 2012

TUTOR CLÍNICO: Dra. Ligia Romero


MIOMATOSIS UTERINA.


MIOMATOSIS UTERINA.

AUTOR:

_______________________

Héctor A López P Médico Cirujano. C.I. 14.658.834

TUTORA ACADÉMICA:

_________________________

Dra. Mery Guerra Velásquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.014.315.

TUTORA CLÍNICA:

________________________

Dra. Ligia Romero. Doctora en Ciencias Médicas Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.530.229

APROBACIÓN DEL TUTOR ACADÉMICO

Quien suscribe, Dra. Mery Guerra Velásquez, titular de la Cédula de

Identidad No. 4.014.315, en mi condición de Tutor Académico del Trabajo

Especial de Grado titulado: "ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O

ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA

MIOMATOSIS UTERINA", elaborado por el Médico Cirujano Héctor Alonso López

Pérez, Cédula de Identidad 14.658.834, hago constar que he revisado el mismo y

reúne los requisitos necesarios para su aprobación.

______________________________________

Dra. Mery Guerra Velásquez Doctora en Ciencias Médicas.

Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.014.315.

APROBACIÓN DEL TUTOR CLÍNICO

Quien suscribe, Dra. Ligia Romero, titular de la Cédula de Identidad

No.4.530.229 , en mi condición de Tutor Clínico del Trabajo Especial de Grado

titulado "ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE

EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS UTERINA", elaborado por

el Médico Cirujano Héctor Alonso López Pérez, Cédula de Identidad 14.658.834,

hago constar que he revisado el mismo y reúne los requisitos necesarios para su

aprobación.

_________________________

Dra. Ligia Romero. Doctora en Ciencias Médicas

Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.530.229

López P, Héctor (Autor), Guerra, M. (Tutor Académico), Romero, L. (Tutor clínico) “ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS UTERINA”. Trabajo Especial de Grado. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. La Universidad del Zulia. 2011: 48 p.

RESUMEN

El objetivo de esta investigación fue comparar la eficacia del acetato de leuprolide-tibolona con el acetato de leuprolide en el tratamiento médico de la miomatosis uterina. La investigación fue de tipo explicativa, prospectiva y longitudinal con un diseño experimental y una muestra probabilística de 100 pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina que fueron divididas en dos Grupos, A: 50 pacientes tratadas con acetato de leuprolide y B: 50 pacientes tratadas con acetato de leuprolide-tibolona, atendidas en el Hospital Central ―Dr. Urquinaona‖ entre agosto de 2010 a septiembre de 2011. Se evaluó el porcentaje de modificación del tamaño del mioma uterino, se verifico los efectos adversos producidos y se comparo la incidencia de estos efectos adversos en cada uno de los grupos estudiados. Obteniendo como resultados que el grupo A tuvo un porcentaje de disminución al tercer mes de 41,74% y el grupo B de 40,89%, presentando efectos adversos tales como efectos vasomotores, sudoración, hemorragia genital, cefalea, cambios emocionales, disminución de la libido y otros, siendo estos mas comunes en el grupo A que en el grupo B a excepción de la hemorragia genital, que fue mas común en el grupo B. En conclusión, acetato de leuprolide-tibolona es más efectivo que acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina, ya que la tibolona influye mínimamente en la reducción del tamaño del mioma y reduce considerablemente la tasa de efectos adversos propios de acetato de leuprolide.

Palabras Claves: Acetato de leuprolide, Tibolona, Miomatosis uterina.

E-mail: [email protected]

López P, Héctor (Author), Guerra, M. ( Academic Tutor ), Romero, L. ( Clinic Tutor) “LEUPROLIDE ACETATE-TIBOLONE OR LEUPROLIDE ACETATE IN THE MEDIC TREATMENT OF UTERINE MYOMATA‖. Special Work Degree.. Division of Graduate Studies. Faculty of Medicine. The University of Zulia. 2011: 48p.

ABSTRACT

The objective of this research was to compare the efficacy of leuprolide acetate-tibolone with leuprolide acetate in the medical treatment of uterine fibroids. The research was explanatory type, prospective and longitudinal experimental design and a random sample of 100 patients diagnosed with uterine fibroids who were divided into two groups, A: 50 patients treated with leuprolide acetate and B: 50 patients treated with acetate leuprolide-tibolone, treated at the Hospital Central "Dr. Urquinaona "from August 2010 to September 2011. We evaluated the percentage change in the size of the fibroid was verified Adverse health effects and compare the incidence of these adverse effects in each of the groups studied. The result being that the group A had a decreased percentage of the third month of 41.74% and 40.89% group B, showing adverse effects such as vasomotor, sweating, genital bleeding, headaches, mood swings, decreased libido and others, these being more common in group A than in group B with the exception of genital bleeding, which was more common in group B. In conclusion, leuprolide acetate-tibolone is more effective than leuprolide acetate in the treatment of uterine fibroids as minimally affects tibolone in reducing myoma size and considerably reduces the rate of adverse effects of leuprolide acetate own.

Key words: Leuprolide acetate, Tibolone, Uterine myomata.

E-mail: [email protected]

DEDICATORIA

A DIOS, por sentir siempre su presencia en todos las acciones realizadas.

A mi Familia, por su apoyo invalorable e incondicional.

A mis hijas, por ser la fuerza que me inspira.

A mi esposa, por su ayuda para la real finalización de esta meta.

Héctor López

AGRADECIMIENTO

A Dios, por darme la luz espiritual.

A las Dras. Ligia Romero y Mery Guerra, por su apoyo para la realización del presente

trabajo

Y, a todas aquellas personas que de una u otra forma ayudaron en la culminación de esta

meta.

Gracias…

INDICE GENERAL Página

RESUMEN................……………………………………………………........ 6

ABSTRACT.......................................……………………………………….

DEDICATORIA...........................................................................................

AGRADECIMIENTO………………………………………………………..….

ÍNDICE GENERAL……… ...…………………………………………………..

INDICE DE CUADROS…………………………………………………………

ÍNDICE DE GRAFICOS..............................................................................

ÍNDICE DE TABLAS…………………………………………………………

INTRODUCCIÓN.......................................................................................

7

8

9

10

12

12

13

14

CAPITULO I

Planteamiento del problema……………………………………………………

Objetivos de la investigación……………………………………………...…..

Delimitación de la investigación………………………………………………

Justificación e importancia de la investigación……………………………..

Factibilidad y viabilidad de la investigación………………………………..

CAPITULO II

Marco teórico conceptual………………………………………………………

Fundamentación teórica……………………………………………………..

Antecedentes de la investigación……………………………………………

Marco teórico operacional……………………………………………………..

Sistema de variables………………………………………………………….

Operacionalización de las variables…………………………………………

16

20

21

22

22

24

24

24

37

37

38

CAPITULO III

Tipo de Investigación…………………….……………………………………

Diseño de la Investigación …………………………………………………….

Técnica de Recolección de Datos...............................................................

Método…………………………………………………………………………..

Técnica de Análisis de datos.....................................................................

CAPITULO IV.

Análisis y discusión de resultados……………………………………...

CAPÍTULO V

Conclusiones…………………………………………………………………..

Recomendaciones…………………………………………………………….

LITERATURA CITADA...............................................................................

ANEXOS.....................................................................................................

40

40

41

41

43

45

72

72

74

81

ÍNDICE DE CUADROS

Cuadro Página

1 Nomenclatura estadística.....................................................

2 Planteamiento de la hipótesis……………………………………..

INDICE DE GRAFICOS

Grafico Página

1 Porcentajes de las edades por grupo etario en ambos grupos 47

2 Distribución de las edades por grupos………………………… 48

3 Porcentajes de modificación del tamaño del mioma…………… 52

4 Distribución de los volúmenes iniciales de los miomas……… 53

5 Distribución de los volúmenes de los miomas al primer mes… 54

6 Distribución de los volúmenes de los miomas al tercer mes… 55

7 Efectos adversos observados…………………………………… 59

45

61

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla Pagina

1 Características según grupos etarios 46

2 Diferencias entre los grupos en relación con las edades 49

3 Modificación del tamaño del mioma 50

4 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño inicial del mioma 56

5 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño del mioma al

primer mes

57

6 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño del mioma al tercer

mes

58

7 Contingencia general para la comparación de efectos adversos según

Fisher

62

8 Contingencia general para la comparación de síntomas vasomotores 63

9 Contingencia general para la comparación de sudoración 64

10 Contingencia general para la comparación de Hemorragias 65

11 Contingencia general para la comparación de cefalea 66

12 Contingencia general para la comparación de cambios emocionales 67

13 Contingencia general para la comparación de disminución de la libido 68

14 Contingencia general para la comparación de otros efectos adversos 69

INTRODUCCIÓN

El mioma uterino es una enfermedad dependiente de estrógenos, que

aparece durante la edad fértil de la mujer, crece durante la gestación y disminuye

su tamaño tras la menopausia.

Aunque el tratamiento definitivo de esta enfermedad sigue siendo la cirugía,

se han propuesto diversas opciones de tratamiento médico, que resultan útiles

como medidas adyuvantes y previas a la cirugía, como alternativa a ésta en

pacientes cuyos síntomas no son tan intensos como para requerir un tratamiento

más agresivo, o en las que rechazan la intervención quirúrgica.

Una de estas opciones de tratamiento médico son los análogos de la

hormona liberadora de gonadotropinas, específicamente el acetato de leuprolide,

cuya administración prolongada induce un hipogonadismo hipogonadotropo entre

1 y 3 semanas después de haber iniciado el tratamiento, lo cual, al igual que los

estados hipoestrogénicos naturales, favorece la regresión del tamaño de los

miomas (Hatchins, 1995).

Sin embargo, la administración de análogos de GnRH provoca efectos

vasomotores y menopáusicos hipoestrogénicos, en ocasiones poco tolerados por

las pacientes, y una desmineralización ósea que puede comprometer la calidad de

vida futura (Adashi, 1994).

Con el fin de minimizar estos efectos colaterales hipoestrogénicos sin

alterar su efecto sobre las enfermedades dependientes de estrógenos, se

introduce el concepto de terapia add-back, basada en la teoría del umbral

estrogénico (Friedman, 1990; Barbieri, 1992), que postula la existencia de una

respuesta jerárquica de diferentes tejidos y lesiones dependientes de hormonas al

estradiol y, por tanto, la posibilidad de una ventana terapéutica para esta hormona.

Aunque clásicamente se han empleado estrógenos conjugados equinos

(ECE) combinados con gestágenos como terapia hormonal complementaria a la

administración de análogos de GnRH (Friedman, 1989,1990,1994; Maehux, 1991,

1992) tibolona, una molécula sintética de acción hormonal, con acción específica

de tejido, se ha introducido dentro del arsenal terapéutico de la terapia add-back

(Motta, 1994; Taskin, 1997; Palomba, 1998).

Tibolona es una molécula derivada de la 19-nortestosterona que presenta

una actividad débil estrogénica, progestágena y androgénica (Van-der-Vies, 1987;

Markiewicz, 1994). Esta molécula se ha mostrado eficaz como tratamiento

hormonal sustitutivo en la menopausia, reduciendo los síntomas climatéricos y

protegiendo el hueso (Motta, 1994; Taskin, 1997; Compston, 1995).

El presente trabajo trata de estudiar si la disminución del tamaño del útero

miomatoso que se consigue con acetato de leuprolide se mantiene con un

esquema terapéutico con tibolona como terapia add-back, y al mismo tiempo

comparar los efectos adversos del acetato de leuprolide con o sin tibolona.

La presente investigación se realizó en 5 capítulos: Capítulo I, análisis de la

situación objeto de estudio; Capítulo II, marco teórico; Capítulo III, marco

metodológico; Capítulo IV, resultados y discusión; y Capítulo V, conclusiones y

recomendaciones.

Capítulo I

El Problema

1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Robert Meyer (1930) intentaba explicar la causa por la cual un tumor tan

frecuente como el mioma uterino tan solo planteaba crecimiento importante o

sintomatología en algunos casos, con más de 70 años, en los comienzos de un

nuevo milenio, y unos avances en biología molecular, continuamos haciéndonos

preguntas sobre una patología que afecta al 25% de la población femenina fértil y

llega a encontrarse hasta en el 77% de los estudios anatomopatológicos tras

histerectomía: ¿predisposición genética? ¿factores ambientales? ¿receptores?

¿factores de crecimiento? En definitiva tratamos de predecir en qué mujeres el

mioma va a ser sintomático para iniciar un tratamiento que lo controle

adecuadamente. (Newbold y colaboradores 2000)

El tratamiento del mioma uterino ha sido clásicamente el quirúrgico causando

un gran número de histerectomías por año en todo el mundo, si bien hoy en día

debemos ser capaces de poder ofrecer a la paciente un panorama con mayor

número de opciones (Stewart 2001). En la era de la ecografía no debería ser

correcto extirpar miomas asintomáticos, y ésta debe ser una norma ética a seguir

(Guerra y colaboradores 1998). Hay distintas circunstancias en las que podríamos

plantear una actitud conservadora en la que el tratamiento médico ocupa un

importante lugar, y la satisfacción de la paciente ante este tipo de tratamientos

suele ser buena, pero por lo general, no existen estudios comparativos adecuados

con selección uniforme de pacientes para evaluar resultados a largo plazo.

(Floridon y colaboradores 2001). Es pues muy necesario plantear ensayos clínicos

randomizados preferiblemente multicéntricos y con varios cirujanos que ofrezcan

una evidencia científica de las posibilidades de cada uno de estas alternativas

existentes (Olive 2000).

Si excluimos la actitud expectante (abstención de tratamiento) en miomas

pequeños y asintomáticos sin cambios en controles periódicos, en miomas

asintomáticos de pacientes próximas a la menopausia o en miomas durante la

gestación siempre y cuando no ocasionen un abdomen agudo por torsión o

degeneración, el tratamiento médico podría tenerse en consideración en una

paciente con deseos genésicos no satisfechos, próxima a la menopausia o que

simplemente desea evitar en lo posible el riesgo quirúrgico, con el objetivo de

reducir el tamaño del tumor para aliviar la sintomatología que produce

(menorragias, dolor pélvico, síntomas compresivos locales o esterilidad). El ideal

del tratamiento médico debería ser la total regresión del mioma, pero dado que

esta situación no se ha conseguido, son muchas las circunstancias en que se

utiliza buscando la reducción del tamaño tumoral para facilitar un segundo tiempo

quirúrgico tradicional o de cirugía endoscópica, si bien podrían hacer no visibles

algunos miomas que no son extirpados y recidivan con posterioridad.

Son varios los tratamientos médicos que se han ido realizando a lo largo de

los años. Unos de ellos ya han sido abandonados, otros se utilizan en la

actualidad y se vislumbran otra serie de posibles tratamientos para el futuro

(Chavez y Stewart 2001).

En la actualidad se encuentran los análogos de la hormona liberadora de

gonadotropinas (GnRH), los cuales son derivados de la hormona GnRH en donde

se ha realizado una sustitución peptídica en posición 6 y en algunos casos en la

10, obteniendo compuestos hasta unas 200 veces más potentes debido a mayor

afinidad por los receptores y a su resistencia a la degradación por peptidasas.

Aunque su acción inicial produce un incremento en la producción de FSH-LH

(efecto flure-up o llamarada) tras 5-6 días de exposición continua, los receptores

son internalizados produciéndose un estado de hipogonadismo hipogonadotropo y

niveles de estradiol similares a los de la postmenopausia.

Minaguchi y colaboradores (2000) comprobaron la efectividad de los

análogos de la GnRH en el tratamiento del mioma uterino tras evaluar seis

estudios con un total de 602 pacientes tratadas con Acetato de Leuprolide. La

disminución del tamaño se calcula entre un 30-70%, y se ha observado como el

mayor porcentaje de reducción ocurre tras el primer mes de tratamiento, no

existiendo reducciones o siendo éstas mínimas después del tercer mes (Friedman

y colaboradores 1989; Matta y colaboradores 1989). En miomas pediculados o con

gran proporción de calcio o colágeno (hialinización) la repuesta es también menor.

Debe tenerse en cuenta que si después de dos meses de tratamiento no se ha

producido un significativo descenso del tamaño del mioma, éste ya no debe ser

esperado y debe pensarse en la posibilidad de la existencia de un tumor muscular

maligno no diagnosticado (Messia y colaboradores 1998). Tras finalizar el

tratamiento y recuperarse el estado de hipogonadismo, el mioma retorna

rápidamente a su tamaño inicial (Friedman y colaboradores 1987; Matta y

colaboradores 1989).

La mayoría de los efectos secundarios de los análogos de GnRH son

debidos a la reducción de los niveles de estradiol por lo que el tratamiento a largo

plazo de los miomas uterinos con análogos debería ir acompañado de una terapia

de remplazo hormonal para prevenir los efectos secundarios a la deprivación

estrogénica (Shaw 1998). Alteraciones vasomotoras (55%), sudoración (33%),

cefaleas (27%) e inestabilidad emocional (8%), son porcentajes obtenidos durante

la utilización a largo plazo de análogos de la GnRH en pacientes con

endometriosis, por lo que con seguridad son síntomas menos frecuentes cuando

se utilizan por espacio de 1 a 3 meses para tratar el mioma.

La tibolona es un esteroide sintético gonadomimético de acción estrogénica,

progestacional y androgénica. En un estudio con mujeres postmenopaúsicas con

leiomiomas que recibían tibolona se produjeron mayor número de amenorreas que

con la terapia de remplazo hormonal convencional. Por ello se comprobó como en

premenopáusicas tratadas con análogos de GnRH por miomas, la adición de

tibolona no inhibió la reducción del tamaño del mioma preservando la densidad

ósea y eliminando sintomatología hipoestrogénica. (Palomba y colaboradores

2008). No existen hasta la fecha ensayos comparativos de terapia de remplazo

hormonal convencional y de tibolona en premenopáusicas tratadas por miomas.

Actualmente en el Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital

Central de Maracaibo se lleva a cabo una línea de investigación en el área de

Ginecología sobre el tratamiento de la miomatosis uterina en combinación con

terapia de remplazo hormonal con tibolona, con esfuerzos encaminados a

disminuir los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH sin inhibir su

efecto en la disminución del tamaño del mioma uterino.

El propósito de la investigación fue comparar el porcentaje de

disminución del tamaño del mioma y analizar los efectos adversos con acetato de

leuprolide solo y en combinación con tibolona para evaluar la efectividad de esta

combinación y poder brindar una alternativa tolerable por la paciente en el

tratamiento de la miomatosis uterina.

1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ¿Es acetato de leuprolide-tibolona más efectivo que acetato de leuprolide en el

tratamiento de la miomatosis uterina?

1.3 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN:

1.3.1. OBJETIVO GENERAL

Comparar la eficacia del acetato de leuprolide-tibolona con el acetato de

leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina.

1.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma

después de la administración de acetato de leuprolide o acetato de

leuprolide combinado con tibolona en pacientes con diagnóstico de

miomatosis uterina.

Verificar los efectos adversos producidos por cada uno de los

esquemas terapéuticos utilizados.

Comparar la incidencia de los efectos adversos del acetato de leuprolide

con o sin tibolona.

1.4. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN

El propósito de la presente investigación fue comparar la eficacia del

acetato de leuprolide-tibolona o acetato de leuprolide en el tratamiento de la

miomatosis uterina. Con los resultados de la investigación se demostró que el uso

de la combinación de acetato de leuprolide y tibolona disminuye el tamaño de los

miomas uterinos con una menor cantidad de efectos adversos comparado con

acetato de leuprolide solo.

Desde el punto de vista práctico, un tratamiento que pueda disminuir el

tamaño de los miomas uterinos con una menor incidencia de efectos adversos

propios de los tratamientos tradicionales. Además, la seguridad del uso de

cualquier tratamiento, y en este caso de la combinación de acetato de leuprolide y

tibolona, puede permitir que su uso se extienda como tratamiento de primera línea

en el tratamiento de la miomatosis uterina.

Desde el punto de vista teórico, el acetato de leuprolide ha comprobado ser

útil en el tratamiento de una gran variedad de condiciones ginecológicas que

requiera la supresión de estradiol, entre ellas, la miomatosis uterina, y si se logra

disminuir los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH con la

asociación de tibolona, permitiría una mayor tolerancia en el cumplimiento del

tratamiento de estas pacientes y además facilitaría la culminación del mismo.

Desde el punto de vista metodológico, la metodología utilizada para la

realización de esta investigación podrá ser utilizada en otras investigaciones en el

área de tratamiento médico del mioma uterino para establecer los efectos de la

patología tanto en la salud de las pacientes como los posibles efectos adversos

propios del tratamiento

1.5. DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

El presente trabajo de investigación permitió comparar la eficacia de

acetato de leuprolide-tibolona o acetato de leuprolide en el tratamiento de la

miomatosis uterina en pacientes que acudan a la consulta de ginecología del

Hospital Central ―Dr. Urquinaona‖ del municipio Maracaibo, en el periodo de

agosto del 2010 a septiembre del 2011.

1.6. FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD DE LA INVESTIGACIÓN

Este trabajo se pudo realizar, puesto que el Hospital Central Dr. Urquinaona

constituye uno de los centros de atención ginecológica de la región, de tal forma

que acuden gran cantidad de pacientes ginecológicas y de estas un número

importante de pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina. El personal

médico está entrenado para atender estos problemas. Por otro lado se contó con

el equipo y suministros necesarios para su atención.

Así mismo el investigador contó con el tiempo, los conocimientos, la

disponibilidad económica y la disposición para realizar la investigación.

Capítulo II

Marco Teórico

2.1. MARCO TEORICO CONCEPTUAL

2.1.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN

Una vez realizada una exhaustiva revisión bibliográfica y ubicación de

investigaciones en el campo que sirviesen de referencia para el actual estudio, se

pudieron seleccionar una serie de trabajos relacionados con la variable objeto de

estudio de manera conceptual o metodología o con el área a la cual pertenece

este trabajo.

Filicori y colaboradores (1983) en la Universidad de Bolonia fueron los

primeros en utilizar los análogos de la GnRH en un estudio que confirmó su

eficacia para reducir el tamaño de los miomas uterinos y secundariamente

síntomas como alteraciones menstruales, dolor pélvico y síntomas de presión

local.

Lumsden y colaboradores (1992) presentaron un protocolo de

administración prolongada de análogos de la GnRH con asociación de 0,3mg de

estrógenos equinos y de 5 mg de progesterona los días 16-25 de cada mes

manteniendo la reducción tumoral conseguida en los primeros meses durante

períodos de hasta 24 meses sin efectos secundarios de hipoestrogenismo.

Otros autores como Minaguchi y colaboradores (2000) continuaron

comprobando la efectividad de los análogos de la GnRH en el tratamiento del

mioma uterino tras evaluar seis estudios con un total de 602 pacientes tratadas

con leuprolide. La disminución del tamaño se calcula entre un 30-70%, y se ha

observado como el mayor porcentaje de reducción ocurre tras el primer mes de

tratamiento, no existiendo reducciones o siendo éstas mínimas después del tercer

mes.

Palomba y colaboradores (2008) realizaron un estudio con mujeres

postmenopaúsicas con leiomiomas que recibían tibolona, se produjeron mayor

número de amenorreas que con la terapia de remplazo hormonal convencional.

Por ello se comprobó como en premenopáusicas tratadas con análogos de la

GnRH por miomas, la adición de tibolona no inhibió la reducción del tamaño del

mioma preservando la densidad ósea y eliminando sintomatología

hipoestrogénica.

Espejo-Catena y colaboradores (2010) realizaron un estudio comparativo

con 125 pacientes en edad fértil o premenopáusicas, con ciclos menstruales

regulares, diagnosticadas de miomatosis uterina y candidatas a tratamiento

quirúrgico, a las cuales se ensayaron 2 protocolos terapéuticos previos a la

cirugía, uno con acetato de goserelina depot,, y el otro con acetato de goserelina

depot, asociada a tibolona (2,5 mg diarios). Se evaluó ecográficamente la

modificación del tamaño uterino, incidencia de efectos adversos y los valores

séricos de gonadotropinas y estradiol con ambos protocolos de tratamiento. Las

diferencias se consideraron estadísticamente significativas para un valor de p <

0,05. Concluyendo que la terapia hormonal complementaria con tibolona influye

mínimamente en la disminución del tamaño del útero miomatoso promovido por

goserelina depot, y elimina la sintomatología clínica asociada a la administración

de goserelina depot en las pacientes estudiadas.

2.1.2. BASES TEÓRICAS

MIOMAS UTERINOS.

Los miomas son neoplasias benignas de musculo liso que por lo general se

originan del miometrio. A menudo se les llama leiomiomas uterinos y también

reciben el nombre incorrecto de fibromas puesto que la gran cantidad de colagena

http://medicinareproduccion.wordpress.com/author/maraescat/

que contienen muchos de ellos genera una consistencia fibrosa. Su frecuencia

entre las mujeres es de 20 a 25%, pero se ha demostrado que puede ser hasta de

70 a 80% en los estudios histopatologicos o ecográficos (Buttram, 1981; Cramer,

1990; Day Baird, 2003).

En muchas mujeres, los miomas son insignificantes desde el punto de vista

clínico. Por el contrario, en otras, su número, tamaño o ubicación dentro del útero

origina una serie de síntomas. Juntos, los síntomas que provocan estos tumores

constituyen un segmento importante de la práctica ginecológica.

Aspecto patológico

Desde el punto de vista macroscópico, los miomas son tumores redondos

de color blanco aperlado, duros y ahulados que al corte presentan un patrón de

espiral. De forma típica, los úteros afectados contienen entre seis o siete tumores

de tamaño variable (Cramer, 1990). Los miomas poseen una anatomía distinta a la

del miometrio que los rodea por la presencia de una capa de tejido conjuntivo.

Esta disposición es importante desde el punto de vista clínico, porque permite

enuclear los miomas durante la intervención quirúrgica.

Desde el punto de vista histopatologico, los miomas contienen células de

musculo liso alargadas que forman haces dispuestos en ángulos rectos. Sin

embargo, la actividad mitótica es rara y constituye un punto claro para distinguirlos

de los leiomiosarcomas (Zaloudek, 2002)

El aspecto de los miomas varía cuando el tejido muscular normal es

sustituido por diversas sustancias degenerativas después de una hemorragia o

necrosis. Este proceso se denomina en conjunto degeneración y los cambios

macroscópicos se deben reconocer como variantes normales. Los miomas

degeneran con frecuencia por su irrigación limitada. Los miomas poseen una

densidad arterial menor que la del miometrio sano circundante. Además, no existe

organización vascular intrinseca y esta desorganización deja a estos tumores

vulnerables a la hipoperfusión e isquemia (Farrer-Bronw, 1970; Forssman, 1976).

La degeneración en ocasiones se acompaña de dolor agudo.

Citogenética.

Cada mioma se origina a partir de un solo miocito. Por lo tanto, los tumores

múltiples en el mismo útero, cada uno tiene un origen citogenético independiente

(Mashal, 1994; Townsend, 1970). La mutación primaria que inicia la tumorigenesis

se desconoce, pero aproximadamente en 40% de los miomas es posible identificar

defectos del cariotipo (Rein, 1998; Xing, 1997). Se han identificado varios defectos

singulares de los cromosomas 6, 7, 12, y 14 que se correlacionan con la

frecuencia y la dirección en la que crece el tumor (Brosens, 1998). Podemos

prever que la identificación de las funciones específicas de estos cambios del

cariotipo ayudara a definir los pasos importantes en el desarrollo de los miomas.

Contribución Hormonal.

Estrógenos. Los miomas uterinos son tumores sensibles a los estrógenos y la

progesterona. Por lo tanto, se forman durante los años reproductivos y sufren

regresión tanto en tamaño como en frecuencia después de la menopausia. Este

concepto es indispensable para comprender muchos de los factores de riesgo de

los miomas y para formular planes terapéuticos. Probablemente los esteroides

sexuales regulan su efecto estimulando o inhibiendo la transcripción y producción

de factores de crecimiento celular.

Los miomas crean un ambiente hiperestrogenico, que constituye un

requisito para su crecimiento y mantenimiento. En primer lugar, comparados con el

miometrio sano, los miomas contienen una mayor densidad de receptores

estrogenicos, lo que tiene como resultado una mayor fijación de estradiol. En

segundo lugar, estos tumores convierten menos estradiol en estrona, que es más

débil (Englund, 1998; Otubu, 1982; Yamamoto, 1993). Un tercer mecanismo

descrito por Bulum y colaboradores (1994) comprende concentraciones más

elevadas de aromatasa de citocromo P450 en los miomas en comparación con los

miocitos sanos. Esta isoforma específica del citocromo cataliza la conversión de

andrógenos en estrógenos en diversos tejidos.

Varias situaciones se acompañan de una mayor producción de estrógenos

que fomentan la formación de los miomas. Por ejemplo, el mayor número de años

de exposición a los estrógenos debido a la menarquía precoz y con un mayor

índice de la masa corporal se acompaña de un mayor riesgo de padecer miomas

(Marshall, 1998; Wise, 2005). Las mujeres obesas producen más estrógenos por

la mayor conversión adiposa de andrógenos en estrógenos y presentan una mayor

producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales (Glass,

1989).

Progesterona. La contribución de la progesterona al crecimiento de los miomas

es menos clara y de hecho se han observado efectos tanto estimulantes como

inhibitorios. Por ejemplo, en varios estudios clínicos se ha observado que los

progestágenos exógenos limitan el crecimiento de los miomas (Goldzieher, 1966;

Tiltman, 1985). Asimismo, los estudios epidemiológicos vinculan el empleo de

medroxiprogesterona de acción prolongada con una menor frecuencia de miomas

(Lumbiganon, 1996). Por el contrario, en otros estudios se ha encontrado que los

progestágenos tienen una influencia estimulante sobre el crecimiento de los

miomas (Murphy, 1993).

Factores de riesgo. (Day Baird, 2003)

Aumenta con la edad (70% en mayores de 50 años)

Circunstancias que modifican la concentración de estrógenos,

progesterona, o ambos.

Más comunes en raza negra

Predisposición genética

Clasificación de los miomas

Los miomas se clasifican según su ubicación y dirección de crecimiento.

Los miomas subserosos se originan a partir de los miocitos que se encuentran

adyacentes a la serosa uterina y crecen hacia afuera. Cuando se encuentran

adheridos únicamente por un pedículo al miometrio, se les llama miomas

pediculados. Los miomas parasitarios son variedades subserosas que se unen a

las estructuras pélvicas cercanas a partir de las cuales obtienen irrigación y

pueden o no separarse del miometrio. Los miomas intramurales crecen dentro de

las paredes uterinas. Por último, los miomas submucosos se encuentran próximos

al endometrio y crecen hacia la cavidad endometrial. Solo el 0.4% de los se

forman el cuello uterino (Tiltman, 1998). También se han encontrado algunos

miomas en ovario, trompas de Falopio, ligamento ancho, vagina y vulva.

Síntomas.

Hemorragia tipo menorragia.

Dolor pélvico y dismenorrea.

Esterilidad y perdida gestacional

Otros: síndrome de eritrocitosis miomatosa, pseudo síndrome de Meigs.

Diagnostico.

Los miomas a menudo se identifican por medio de la exploración pélvica al

encontrar crecimiento uterino, contorno irregular o ambos. En las mujeres de edad

fértil, el crecimiento uterino es indicación para la medición de concentraciones

séricas y urinarias de B-HCG.

Estudios de imagen.

Inicialmente se realiza una ecografía para definir la anatomía de la pelvis. El

aspecto ecográfico de los miomas corresponde a estructuras hipoecogenicas a

hiperecoicas, dependiendo de la porción del musculo liso y tejido conjuntivo y de la

presencia de degeneración. La calcificación y la degeneración quística son

fenómenos que crean cambios ecográficos más característicos. Las

calcificaciones son hiperecoicas y por lo general limitan al tumor o en ocasiones se

encuentran diseminadas (Kurtz, 1979). La degeneración quística o mixoide de los

miomas se manifiesta por múltiples áreas hipoecoicas pequeñas de paredes lisas

y de forma redonda o irregular.

Cuando una tumoración pélvica se acompaña de menorragia, dismenorrea

o esterilidad, es necesario buscar miomas submucosos, pólipos endometriales,

anomalías congénitas o sinequias. Por ello se debe realizar una ecografía con

solución salina, histeroscopia e histerosalpingografia.

Los miomas poseen patrones vasculares característicos que se pueden

identificar en el estudio con Doppler color. Casi siempre se observa un borde

periférico de vascularidad a partir del cual se originan unos cuantos vasos que

penetran hasta el centro del tumor. Las imágenes con Doppler se pueden utilizar

para diferenciar un mioma extrauterino de otra tumoración pélvica o a un mioma

submucoso de un pólipo endometrial o adenomiosis.

Cuando el estudio imagenologico es limitado por el fenotipo o la anatomía

distorsionada es necesario recurrir a la resonancia magnética. Esta herramienta

permite valorar con más precisión el tamaño, número y ubicación de los miomas,

lo que ayuda a identificar a las pacientes que son elegibles para otras alternativas

de la histerectomía como miomectomia o embolización de la arteria uterina.

(Zawin, 1990)

Tratamiento médico.

Antiinflamatorios no esteroideos. Utilizados también en la alteración

menstrual disfuncional, no son útiles para controlar la metrorragia secundaria a

mioma por no actuar sobre el crecimiento del mioma. Son efectivos para reducir el

dolor pélvico producido por el mioma, sobre todo el incrementado en los casos de

degeneración.

Tratamiento hormonal. Es controvertida la utilización de anovulatorios

orales en pacientes con miomas pues si bien algunos autores afirman una

activación del crecimiento y agravamiento de la sintomatología otros no comparten

dichas afirmaciones. En todo caso podrían tenerse en cuenta asociados a

análogos de GnRH como terapia hormonal sustitutiva.

Andrógenos. El danazol es un esteroide sintético derivado isoxazólico de

la 17 alfa etiniltestosterona que actúa a distintos niveles del eje hipotálamo-

hipofisario-ovario de forma directa e indirecta consiguiendo un estado de

hipoestrogenismo y amenorrea (interacción con la esteroidogénesis suprarrenal y

ovárica bloqueando el adecuado desarrollo folicular) así como de androgenismo e

hipertiroidismo al desplazar a estas hormonas de sus proteínas transportadoras.

Tiene efecto inmunosupresor ―in vitro‖ sobre linfocitos y macrófagos comparable al

de glucocorticoides, pero ―in vivo‖ reduce la producción de los diferentes

autoanticuerpos por lo que ha resultado útil en el tratamiento de distintas

enfermedades autoinmunes. Un pequeño estudio clínico con danazol administrado

a mujeres con leiomiomas consiguió significativa reducción de su tamaño con 400

mg/día durante 4 meses que se mantuvo incluso 6 meses tras finalizar el

tratamiento, pero la sintomatología secundaria androgenizante fue frecuente por lo

que no es útil a largo plazo (De Leo y colaboradores 1999). Los mismos autores

utilizan 100 mg/día durante 6 meses tras finalizar tratamiento con analogos de la

GnRH con buenos resultados.

La gestrinona es otro esteroide androgénico también utilizado en el

tratamiento del mioma y su sintomatología. Aunque se han ensayado varios

regímenes terapéuticos la máxima reducción del tamaño fue del 40% después de

12 meses con unos efectos secundarios androgenizantes del 40-93%. (Coutinho

1990).

Agonistas de GnRH. Los mecanismos de acción por los que los analogos de

la GnRH actúan son:

Hipoestrogenemia: es necesario mantener la hipoestrogenemia, pues la

elevación de sus niveles lleva a un rápido incremento del tamaño del

mioma. El crecimiento del mioma es dependiente de los niveles de

estrógenos (aumentan de tamaño con el embarazo y se reducen durante la

menopausia o el tratamiento con análogos de la GnRH, pudiendo volver a

crecer durante la terapia de remplazo hormonal), pero aunque los

estrógenos parecen ser importantes en el crecimiento del mioma, su

relación debe ser algo más compleja pues no se han descrito incrementos

significativos del tamaño de miomas durante el tratamiento con

gonadotrofinas en RA (situaciones con elevados niveles de E2), algunos de

ellos no se modifican durante el embarazo o incluso decrecen y se han

encontrado crecimientos después del tratamiento con citrato de clomifeno

(antiestrógeno). En relación con la hipoestrogenemia podrían estar los

cambios inducidos en el flujo vascular uterino (incrementos en el índice de

resistencia de las arterias uterinas) que suponen una reducción de la

vascularización o las modificaciones de distintos factores de crecimiento.

Cambios histológicos: el tratamiento con analogos de la GnRH puede

producir degeneración roja, infiltración linfocitaria, y necrosis, así como

reducción de la proliferación celular e incremento de la apoptosis. Pero en

otras circunstancias no es posible encontrar diferencias. No se ha

encontrado una relación entre los cambios histológicos y el porcentaje de

reducción del tamaño del útero, y existe una gran variabilidad entre distintas

pacientes o entre distintos miomas de una misma paciente, no existiendo

pues un patrón histológico característico de respuesta ante el tratamiento

con análogos de la GnRH.

¿Actuación a través de factores de crecimiento?

Antagonistas de GnRH. Es aún demasiado pronto para especular sobre el

posible fin de la era de los agonistas, pero los antagonistas de GnRH se ofrecen

como fármacos de un gran potencial en el tratamiento de tumores

hormonodependientes como los miomas (Felberbaum y colaboradores 2000). Su

ventaja es el bloqueo inmediato de la secreción de gonadotropinas por bloqueo de

los receptores hipofisarios de la GnRH sin la producción de efecto flare-up.

(Albano y colaboradores 2001). Se ha tardado tiempo en introducir en la clínica

estos fármacos debido a su baja potencia inicial y sus efectos de liberación intensa

de histamina, pero con los antagonistas GnRH de última generación estos

problemas se han resuelto. Los ensayos clínicos con administración diaria y depot

de cetrorelix consiguen en pacientes candidatas a histerectomía reducción

significativa y comparable a los analogos de la GnRH del tamaño uterino tras 2-4

semanas de tratamiento. (Kettel y colaboradores 1993; González-Barcena y

colaboradores 1997; Felberbaum y colaboradores 1998). Son necesarios estudios

comparativos para investigar la utilidad de los antagonistas en el tratamiento de

miomas respecto al resto de tratamientos.

Antiprogestagenos. La mifepristona (RU486) fue sintetizada por los científicos

de Roussel-Uclaf tras experimentar con variaciones 11-beta en los 19-

noresteroides. Fue el final de la búsqueda de antiprogestágenos iniciada por

Pincus a principio de los años 60 para conseguir un adecuado control del ciclo

menstrual con ideas de anticoncepción. La existencia de un grupo 4-dimetil-amino-

fenil en la posición 11-beta obtiene una sustancia de semivida metabólica

prolongada (20 horas) y con gran afinidad por RP y por el receptor de

glucocorticoides.

No está claro si el efecto de la progesterona sobre los miomas es sinérgico

o antagónico a la acción de los estrógenos. El hecho de encontrar unos mayores

niveles de receptores de progesterona en tejido procedente de leiomiomas y

comprobar un incremento del número de mitosis en éstos durante fase lútea, así

como la eficacia de RU-486 para inhibir ovulación e inducir luteolisis y destruir la

integridad miometrial, precipitó la utilización de este preparado en pacientes con

miomas en edad fértil (Majan y colaboradores 1998). Murphy y colaboradores

trataron a mujeres entre 18-45 años con leiomiomas con dosis diaria de 50 mg, 25

mg o 5 mg de RU-486 durante tres ciclos menstruales consecutivos, comprobando

como el tamaño del mioma se redujo hasta el 49% a las 12 semanas (reducción

mayor a la observada tras 6 meses de tratamiento con análogo de GnRH). La

dosis de 25 mg fue tan eficaz como la de 50 mg, pero ello no ocurría con la de 5

mg.

Aunque a largo plazo la RU486 aceleró la pérdida de masa ósea, estos

cambios no ocurrieron después de 3 meses de tratamiento con 50 mg. Sí se

observó amenorrea y sofocos suaves, infrecuentes y atípicos en el 28-40% de las

pacientes, así como elevación de transaminasas. Después de 3 meses de

tratamiento no existen cambios significativos en la densidad mineral ósea. Los

niveles de DHEA y de DHEAS aumentaron después de tres meses de tratamiento

por el efecto adrenal de RU486 pero ninguna paciente llegó a manifestar

hirsutismo. Aunque la involución del mioma es más rápida y en la misma

proporción que con el análogo, la investigación en este sentido ha sido quizás

lamentablemente restringida por las polémicas desarrolladas debido a su eficaz

acción abortiva.

SERMs. Los Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos son una

nueva clase de compuestos que se unen al receptor de estrógenos y exhiben una

actividad agonista o antagonista. En Terapia Hormonal Sustitutiva tienen

importantes beneficios por actuar como estrógenos en hueso, cerebro y corazón,

comportándose como antiestrógenos a nivel mamario. Mientras que tamoxifeno es

un parcial agonista a nivel de endometrio incrementando el riesgo de carcinoma,

raloxifeno no parece tener actividad a este nivel. Aunque ninguno de estos

componentes ha sido estudiado en mujeres con miomas, estudios preclínicos en

ratas han demostrado como producen reducciones de un 40-60% de la incidencia

y una disminución de la capacidad proliferativa en comparación con tumores no

tratados. (Walker 2000)

El principal objetivo para el tratamiento del mioma en los próximos años

será determinar una estrategia de prevención adecuada en los individuos

genéticamente predispuestos (Haney 2000).

Detección precoz del mioma

Reducir el crecimiento del mioma.

Identificar los mecanismos por los que provoca esterilidad.

Desarrollo de mejores técnicas quirúrgicas.

Reducir las recurrencias tras miomectomía.

Desarrollo de opciones no quirúrgicas de tratamiento

Evaluar resultados a largo plazo de los distintos tratamientos

La elevada frecuencia de los leiomiomas en la población humana también

podría explicarse por la participación de factores ambientales en su etiología tales

como los disruptores hormonales. Aunque no existen evidencias de tal relación,

investigaciones del Departamento de Carcinogénesis del Anderson Cancer Center

de la Universidad de Texas han demostrado como pesticidas, nonifenol, bisfenol A

y otros derivados industriales tienen actividad estrogénica sobre tejido miometrial

(Hunter 2000). Debido a factores de bioacumulación y multiplicación de efectos

tras su depósito en tejido graso, es difícil llegar a demostrar una relación directa de

patología con los xenobiótiocos y demás disruptores hormonales, sin embargo,

deberíamos empezar a cuestionarnos el precio que deberemos pagar por nuestro

desarrollo en una sociedad mucho más cómoda e industrializada.

2.1.3. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS BÁSICOS FARMACODINAMIA: análisis cuantitativo de la relación entre la concentración

farmacológica en la sangre o el sitio de acción y los efectos resultantes del

medicamento en los procesos fisiológicos. (King, 2001).

FARMACOCINÉTICA: el término proviene de dos palabras griegas que significan

medicamento y movimiento y se refiere al análisis cuantitativo de la relación entre

la dosis de un fármaco y los cambios resultantes en la concentración del mismo en

la sangre y los tejidos. (King, 2001).

2.1.4. BASES LEGALES.

El Código de Deontología Médica expresa en su artículo 191: "La

investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y

científicos, y no debe realizarse si no está precedida de suficientes pruebas de

laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de experimentación. La

investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por

personas científicamente calificadas y sólo puede efectuarse cuando la

importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea

expuesta la persona".

El articulo 203 plantea: "La revisión de los protocolos de investigación y la

autorización para su ejecución deben ser realizadas pos los Comités

Institucionales de Ética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras

especialidades y farmacólogos clínicos especialmente calificados para encarar el

problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para

suministrar su consentimiento valido".

2.2. MARCO TEÓRICO OPERACIONAL 2.2.1. HIPÓTESIS Acetato de leuprolide-tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en

el tratamiento de la miomatosis uterina, disminuyendo considerablemente los

efectos adversos propios de los análogos de la GnRH.

2.2.2. DEFINICIÓN CONCEPTUAL Y OPERACIONAL

ACETATO DE LEUPROLIDE CON TIBOLONA O ACETATO DE

LEUPROLIDE SOLO EN LA MIOMATOSIS UTERINA: Son todas las mediciones y

procedimientos que se realizaron para comparar la eficacia de la combinación de

acetato de leuprolide y tibolona o acetato de leuprolide solo en la miomatosis

uterina.

Se operacionalizó por el porcentaje de disminución del tamaño del mioma y

los efectos adversos en las pacientes.

2.2.3. OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES.

OBJETIVO GENERAL: Comparar la eficacia del acetato leuprolide – tibolona o acetato de


VARIABLE DIMENSIONES SUB

DIMENSIONES

INDICADORES

TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS

UTERINA

ACETATO DE

LEUPROLIDE –

TIBOLONA

Y

ACETATO DE

LEUPROLIDE

Modificación del

tamaño del mioma

Tamaño del mioma

inicial en volumen

(cm3).

Tamaño del mioma

al 1er mes (cm3).

Tamaño del mioma

al 3er mes (cm3).

Efectos

adversos

Síntomas

vasomotores.

Sudoración.

Hemorragia.

Cefalea.

Cambios

emocionales,

Disminución de la

libido.

Otros..

Capítulo III

Marco Metodológico

3.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN

La investigación de este estudio fue explicativa. Los estudios explicativos

van más allá de la descripción de conceptos y fenómenos o del establecimiento de

relaciones entre conceptos; están dirigidos a responder a las causas de los

eventos, sucesos y fenómenos físicos o sociales. Los estudios explicativos,

buscan especificar las propiedades importantes de personas, grupos,

comunidades o cualquier otro fenómeno que sea sometido a análisis. Mide o

evalúa diversos aspectos, dimensiones o componentes del fenómeno a investigar

(Hernández, 2003).

La investigación fue de tipo prospectivo que según Méndez (1988; 35), ―...

es toda información captada en el futuro registrada en diversos medios, de

acuerdo con los fines de la investigación‖.

Según Hernández (2003) ―... la investigación longitudinal estudia una o más

variables a lo largo de un periodo que varía según el problema investigado. El

tiempo es importante ya sea por que el comportamiento de las variables se mide

en un periodo dado o porque el tiempo determina la relación causa efecto.

3.2. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

El término diseño se refiere al plan o estrategia concebida para responder a

las preguntas de investigación (Christensen, 1980). El diseño señala al investigar

lo que debe hacer para alcanzar sus objetivos de estudio, contestar interrogantes

que se ha planteado y analizar la certeza de las hipótesis formuladas en un

contexto en particular.

El diseño de la investigación fue de tipo experimental. Debido a que se hizo

una manipulación intencional de una o más variables independientes, para

determinar cómo afectan a una o más variables dependientes y porque lo hacen.

Además se midió el efecto que la variable independiente tiene sobre la

dependiente (Hernández, 2003).

3.3. MATERIALES Y MÉTODOS

3.3.1. POBLACIÓN

El universo escogido fue representado por todos los pacientes que

acudieron al Hospital Central ―Dr. Urquinaona", adscrito al Ministerio del Poder

Popular para la Salud, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia. La

población del estudio fueron todas las pacientes ginecológicas que acudieron a la

consulta ginecológica de la maternidad ―Dr. Nerio Belloso‖ del citado hospital, en el

periodo de agosto del 2010 a septiembre del 2011.

3.3.2. MUESTRA

La muestra de esta investigación fue de tipo probabilística, este subgrupo

de la población tiene todos los elementos de la población tienen la misma

posibilidad de ser escogidos (Parra, 2004).

Para obtener una distribución igual del uso de los medicamentos en cada

uno de los grupos, se asignaron sobres sellados con una distribución al azar entre

los diferentes grupos. La muestra será de 50 pacientes por cada grupo.

3.3.2.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Criterios de Inclusión

Pacientes en edad comprendida entre 18 y 40 años de edad

Sexo Femenino

Diagnostico de Miomatosis uterina

Prueba de embarazo negativa.

Pacientes que aceptaron el tratamiento.

Criterios de Exclusión

Pacientes menores de 18 años y mayores de 40 años.

Prueba de embarazo positiva

Condiciones médicas que contraindicaron el uso de cualquiera

de los medicamentos

Hipersensibilidad a algunos de los componentes de los

esquemas de tratamiento.

Pacientes que se negaran a participar en el estudio

3.4. METODO

Una vez que a la paciente se le hizó el diagnóstico de miomatosis uterina se

le realizó un ecograma transvaginal o transvesical, con equipo General Electric

modelo Logiq 3 con transductor convex 3-5 Mhz y transductor transcavitario 5-7

Mhz, antes del inicio de tratamiento, a los 30 y 90 días después del inicio del

tratamiento.

Una vez que se obtuvo el consentimiento informado se practicó la

asignación al azar. El acetato de leuprolide (grupo A) se administró una ampolla

intramuscular depot 3 meses de 11,25mg.

Las pacientes tratadas con la combinación de acetato de leuprolide y

tibolona (grupo B) se administró la misma dosis del primero, con 2,5mg vía oral

diario por 3 meses del segundo.

La evaluación de la efectividad del tratamiento se realizó mediante el

porcentaje de disminución del tamaño del mioma medido por ecografía

transvaginal o transvesical a los 30 y 90 días del inicio del tratamiento. Los efectos

adversos (alteraciones vasomotoras, sudoración, cefalea, inestabilidad emocional

y disminución de la libido) fueron medidos preguntándole a las pacientes a los 7

días después del tratamiento y, posteriormente, en periodos de 15 días.

La evaluación del tratamiento se realizó hasta los 3 meses.

3.5. TECNICAS DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Se realizó un cuestionario diseñado por el investigador, al que se le practicó

la validez de contenido a través de juicio de expertos y en el que se incluyeron:

Edad de la paciente, peso y talla, número de miomas, localización y tamaño del

mioma.

Los datos que se midieron fueron tamaño del mioma (medido en volumen)

antes del primer día, a los 30 días y a los 90 días, y efectos adversos objetivos y

subjetivos (anexo).

3.6. TECNICA DE ANÁLISIS DE DATOS

Los resultados se presentaron en tablas y figuras. Se utilizaron medidas

absolutas y relativas. Las variables cuantitativas de los pacientes de ambos

grupos se analizaron con la prueba t de Student y las variables cualitativas fueron

analizadas con la prueba exacta de Fisher. Se fijó la significancia estadística en p

< 0,05.

Capítulo IV

ANALISIS Y DISCUSIÓN DE LOS

RESULTADOS

4.1. ANALISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN

A continuación se presenta el análisis y discusión de los resultados de los

datos recolectados en la muestra de cien (100) pacientes quienes acudieron a la

consulta ginecológica de la Maternidad ―Dr. Nerio Belloso‖, Hospital Central ―Dr.

Urquinaona‖, ubicado en el Municipio Maracaibo de Estado Zulia, Venezuela, con

el propósito de comparar la eficacia del acetato leuprolide – tibolona o acetato de


En relación con el primer objetivo específico de la investigación, avocado a

determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma después de la

administración de acetato leuprolide – tibolona o acetato de leuprolide en

pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina, se presentan las siguientes

Tablas y Gráficos donde:

Cuadro 1

Nomenclatura estadística

Símbolo o abreviatura Descripción

Fa Frecuencia absoluta.

% Porcentaje.

X Media aritmética o promedio.

S Desviación estándar.

σM Error estándar de la media

Nivel de significación.

R Rango.

gl Grados de libertad.

to t obtenida.

tc

p

Valor crítico de t.

Probabilidad.

Tabla 1

Características según grupos etarios

Grupo A

(S/Tibolona)

Grupo B

(C/Tibolona)

Edad (años) Fa % Fa %

18 – 19 0 0,0 0 0,00

20 – 25 1 2,0 0 0,00

26 – 30 8 16,0 7 14,00

31 – 35 21 42,0 29 58,00

36 – 40 20 40,0 14 28,00

Total 50 100,00 50 100,00

R

25 – 39 (14) 26 – 39 (13)

X± S 33,86±3,40 33,58±3,27

σM 0,48150 0,46255

En la Tabla 1, se presentan las características de las cien (100) pacientes

en estudio según sus grupos etarios. En el Grupo A, a quienes fue administrado

sólo acetato de leuprolide, la edad promedio se ubicó en 33,86 (34 años) con más

o menos una desviación estándar de 3,40 y un error estándar de la media de

0,48, donde predominó el grupo de 31 – 35 años con un 42% de los casos,

seguido de un 40% en el grupo de 36 – 40, 16% en el de 26 – 30. Singularmente,

no se observaron pacientes el grupo de adolescentes tardías (18 – 19 años). La

mayor edad se ubicó en 39 años y la menor en 25, por ende el rango estadístico

se ubicó en catorce (14).

En el Grupo B, a quienes fue administrado acetato de leuprolide con

tibolona, la edad promedio se ubicó en 33,58 (34 años) con más o menos una

desviación estándar de 3,27 y un error estándar de la media de 0,46, donde al

igual que en el Grupo A, predominó el grupo de 31 – 35 años con un 58%, seguido

del grupo 36 – 40 con 28%, y con la diferencia que no se observaron pacientes

entre 20 y 25 años, ni adolescentes tardías (18 – 19 años), por lo tanto el menor

porcentaje se encontró en el grupo de 26 – 30 años (14%). La mayor edad se

ubicó en 39 y la menor en 26; por ende, el rango estadístico se ubicó en trece

(13).

Los porcentajes antes descritos se observan mejor en el siguiente gráfico:

Gráfico 1

Porcentajes de las edades por grupo etario en ambos grupos

Seguidamente, se encuentra el Gráfico 2, donde la línea roja representa la

distribución de las edades en el Grupo A, y la línea azul, la del Grupo B,

permitiendo observar, a su vez, la aleatoriedad de las mismas para cada uno, por

cuanto las pacientes fueron asignadas al azar en ambos grupos dando el carácter

experimental al estudio, tal como lo hicieran Minaguchi y col. (2000) y Filicori y col.

(1983). Sin embargo, los investigadores antes citados clasificaron a las pacientes

en pre – menopáusicas y post – menopáusicas.

Gráfico 2

Distribución de las edades por grupo

Tabla 2.

Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con las edades

gl

n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98

0,05 (5%)

Intervalo de confianza de la diferencia = 95%

tc para =0,05 en pruebas de dos (2) colas = 1,987*

to 0,456

to tc = 0,456 1,987

*Ver Anexos B y C.

En cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación con las

edades, la Tabla 2, muestra cómo fueron asignados los grados de libertad para el

cálculo de la t de Student, arrojando un total de 98 grados, los cuales al ser

ubicados en la tabla estadística para el nivel de significación de 0,05 en pruebas

de dos colas, permitieron obtener el valor de la t crítica (tc = 1,987). Al aplicar la

fórmula, se encontró que no existe diferencia significativa entre los grupos por

cuanto la t obtenida (to) es menor que la t crítica (tc), en relación con las edades

(0,446 1,987). Esto en concordancia con los estudios de Lumsdem y col (1992),

con la diferencia de en ellos, a uno de los grupos le fue administrado un placebo a

un grupo de control.

Tabla 3

Modificación del tamaño del mioma

Volumen del mioma (cm3)

Inicial 1er mes 3er mes

X

S

R

X

S

%

Dis

m

R

X

S

%

Dis

m

R

Grupo A

(S/Tibolo

na)

98,8

0

73,4

2

20-

327

65,7

8

50,7

3

33,4

2

12-

130

57,5

6

45,

29

41,7

4

9-

200

Grupo B

(C/Tibolo

na)

59,9

2

33,7

0

18-

200

42,6

0

23,2

2

28,9

1

12-

140

35,4

2

20,

82

40,8

9

8-

130

En relación con el primer objetivo específico de la investigación, avocado a

determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma después de la

administración de acetato leuprolide – tibolona o acetato de leuprolide en

pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina, la Tabla 3 presenta los datos

referentes a las medias, las desviaciones estándar y el rango obtenido para cada

uno de los grupos.

En cuanto al Grupo A, a quienes se administró sólo acetato de leuprolide, el

volumen inicial del mioma presentó una media aritmética de 98,80 cm3, con una

desviación estándar de 73,42 y un rango de 307 cm3 (entre 20 y 327 cm3).

Seguidamente, el volumen del mioma al 1er mes obtuvo una promedio de 65,78

cm3 con una desviación estándar de 50,73 y un rango entre 118 cm3 (entre 12 y

130 cm3). Finalmente, el promedio del tamaño del mioma al tercer mes del

tratamiento, fue 57,56 cm3, con una desviación estándar de 45,29 y un rango de

191 cm3 (entre 9 y 200 cm3).

En cuanto al Grupo B, a quienes se administró acetato de leuprolide con

tibolona, el volumen inicial del mioma obtuvo un promedio de 59,92 cm3, con una

desviación estándar de 33,70 y un rango de 182 cm3 (18 – 200 cm3).

Seguidamente, el volumen del mioma al 1er mes obtuvo una media aritmética de

42,60 cm3 con una desviación estándar de 23,22 y un rango de 128 cm3 (12 – 140

cm3). Finalmente, el promedio del tamaño del mioma al tercer mes del tratamiento

fue de 35,42 cm3, con una desviación estándar de 20,82 y un rango de 122 cm3 (8

– 130 cm3).

Con base en dichos cálculos, se obtuvieron los porcentajes de disminución

del tamaño del mioma para cada grupo durante el tratamiento, tomando como

base el promedio del volumen inicial, se estimó el porcentaje en relación con su

volumen al primer mes, y de igual manera para el tercer mes, tal y como se

observa a continuación:

Gráfico 3

Porcentajes de modificación del tamaño del mioma

En cuanto al Grupo A, a quienes fue administrado acetato leuprolide sin

tibolona, el porcentaje de disminución del tamaño del mioma al primer mes del

tratamiento fue de 33,42%. Luego, al tercer mes, se observó una reducción del

41,74%. En cuanto al Grupo B, a quienes se administró acetato de leuprolide con

tibolona, los porcentajes de disminución del tamaño del mioma fueron menores:

apenas un 28,91% al primer mes y un 40,89% al tercer mes del tratamiento. Los

datos obtenidos para el Grupo A, se encuentran en concordancia con lo observado

por Minaguchi y col. (2000), quienes comprobaron la efectividad de los análogos

de la GnRH en el tratamiento del mioma uterino en pacientes tratadas con

leuprolide donde la disminución del tamaño se calculó entre un 30 – 70%, y de

igual manera con Filicori y col. (1983).

Gráfico 4

Distribución de los volúmenes iníciales de los miomas

En cuanto a la distribución de los volúmenes iníciales de los miomas, el

Gráfico 4 muestra el comportamiento de los mismos para cada grupo, donde la

línea azul representa al Grupo A y la línea roja al Grupo B, observándose que

aunque existió aleatoriedad en la asignación de las pacientes a los grupos, el

primero presenta una distribución mucho menos homogénea que el segundo.

Gráfico 5

Distribución de los volúmenes de los miomas al 1er mes

En relación con la distribución de los volúmenes de los miomas al primer

mes del tratamiento, el Gráfico 5 muestra el comportamiento de los mismos para

cada grupo, donde la línea azul representa al Grupo A y la línea roja al Grupo B,

observándose que aunque existió aleatoriedad en la asignación de las pacientes a

los grupos, el segundo presenta una distribución mucho más homogénea que el

primero.

Gráfico 6

Distribución de los volúmenes de los miomas al 3er mes

En cuanto a la distribución de los volúmenes de los miomas al tercer

mes del tratamiento, en el Gráfico 6 se observa el comportamiento de los mismos

para cada grupo, donde la línea roja representa al Grupo B y la línea azul

representa al Grupo A, mostrando que aunque existió aleatoriedad en la

asignación de las pacientes a los grupos, el segundo presenta una distribución

mucho más homogénea que el primero.

Tabla 4

Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con el

tamaño inicial del mioma

gl

n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98

0,05 (5%)



to 3,427

to tc = 3,427 1,987

*Ver Anexos B y D.

En cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación con el tamaño

inicial del mioma, la Tabla 4 muestra cómo fueron asignados los grados de libertad

para el cálculo de la t de Student (98 grados), los cuales para un nivel de

significación de 0,05 en pruebas de dos colas, permitieron obtener el valor de la t

crítica (tc = 1,987). Al aplicar dicha fórmula, se encontró una diferencia significativa

entre los grupos en cuanto al tamaño inicial del mioma, por cuanto la t obtenida (to)

es mayor que la t crítica (tc) (3,427 1,987). Esto en concordancia con Palomba y

col. (2008), con la diferencia que estos investigadores incluyeron en su estudio

mujeres pre – menopáusicas y post – menopáusicas.

Tabla 5


tamaño del mioma al 1er mes

gl

n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98

0,05 (5%)



to 2,961

to tc = 2,961 1,987

*Ver Anexos B y E.

Continuando con el primer objetivo específico, la Tabla 4, muestra la

diferencia entre los Grupos A y B, en relación con el tamaño del mioma al primer

de tratamiento. Una vez asignados los grados de libertad para el cálculo de la t de

Student (98 grados), los cuales para un nivel de significación de 0,05 en pruebas

de dos colas, permitieron obtener el valor de la t crítica (tc = 1,987). Cómo

resultados de la aplicación de esta fórmula, se encontró una diferencia significativa

entre los grupos en cuanto al tamaño del mioma al 1er mes, pues la t obtenida (to)

es mayor que la t crítica (tc) (2,961 1,987). Esto en concordancia con Palomba y

col. (2008), con la diferencia que estos investigadores incluyeron en su estudio

mujeres pre – menopáusicas y post – menopáusicas.

Tabla 6


tamaño del mioma al 3er mes

gl n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98 0,05 (5%)



to 3,241

to tc = 3,241 1,987

*Ver Anexos B y F.

Finalmente, en cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación

con el tamaño del mioma al tercer es del tratamiento, la Tabla 6 muestra los

grados de libertad para el cálculo de la t de Student (98 grados), de los cuales,

para un nivel de significación de 0,05 en pruebas de dos colas, se determinó el

valor de t crítica (tc = 1,987). Al aplicar esta fórmula, se observó una diferencia

significativa entre los grupos en cuanto al tamaño inicia del mioma al 3er mes, por

cuanto la t obtenida (to) es mayor que la t crítica (tc) (3,241 1,987). Esto en

concordancia con Palomba y col. (2008), aunque estos investigadores incluyeron

en su estudio tanto mujeres pre – menopáusicas como post – menopáusicas.

Cabe destacar que los indicadores pertenecientes a la primera dimensión

(modificación del tamaño del mioma) fueron de índole cuantitativa, por ende se

empleó la t de Student como fórmula estadística la cual permitió la comparación

de valores cuantitativos con un rango específico, determinando así, diferencias

estadísticas significativas entre los Grupos A y B.

Ahora bien, en relación con el segundo objetivo específico avocado a

verificar los efectos adversos producidos por cada uno de los esquemas

terapéuticos utilizados, el Gráfico 7 muestra tanto las frecuencias absolutas como

los porcentajes de incidencia de síntomas vasomotores, sudoración, hemorragia,

cefalea, cambios emocionales, disminución de la libido y otros efectos adversos,

de la siguiente manera:

Gráfico 7

Efectos adversos observados

En el Grupo A, a quienes fuera administrado sólo acetato de leuprolide, los

síntomas vasomotores constituyeron el efecto adverso con mayor incidencia, con

un 86%, presentándose en 43 casos de 50; en segundo lugar, la sudoración

excesiva se dio en 15 casos para un 30%, seguida de cefalea en 11 casos para un

22%, la disminución de la libido con 9 casos para un 18%, los cambios

emocionales se dieron en 8 casos, en un 16% y finalmente, las hemorragias se

observaron en tan sólo 6 casos (12%) y otros efectos adversos apenas se dieron

en un 6% (3.casos).

Lo antes descrito se encuentra en concordancia con lo establecido por

Lumsden y col. (1992) quienes presentaron un protocolo de administración

prolongada de análogos de la GnRH con asociación de 0,3 mg de estrógenos

equinos y de 5 mg de progesterona los días 16 – 25 de cada mes, manteniendo la

reducción tumoral conseguida en los primeros meses durante períodos de hasta

veinticuatro (24) meses sin efectos secundarios de hipoestrogenismo.

En cuanto al último objetivo específico del estudio, orientado a comparar la

incidencia de los efectos adversos del acetato leuprolide con o sin tibolona, se

tomó en cuenta el planteamiento de la hipótesis hecho en el Capítulo 2, donde Ha

es la Hipótesis Alterna y Ho es la Hipótesis Nula, a saber:

Cuadro 2

Planteamiento de la hipótesis

Ha

Acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de

leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo

considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de

la GnRH.

Ho

Las diferencias encontradas entre los dos fármacos se deben al azar.

p0,05

Nivel de significación: para todo valor de probabilidad igual o menor

que 0,05 se acepta Ha y se rechaza Ho.

p0,05

Zona de rechazo: para todo valor de probabilidad mayor que 0,05 se

acepta Ho y se rechaza Ha.

Tabla 7

Contingencia general para la comparación de efectos adversos según Fisher

Efectos adversos

Grupos SI NO Total

(S/tibolona) (a) (b) (a+b)

(C/tibolona) (c) (d) (c+d)

Total (a+c) (b+d) (n)

0,0599

!2!7!4!1!14

!6!8!9!5

!!!!!

!!!!

dcban

dbcadcbap

La Tabla 7, representa la construcción de la contingencia general para la

comparación de los efectos adversos a través de la Prueba de Fisher. A tal efecto,

se compararon cada uno de los efectos secundarios los cuales fueron medidos en

una escala nominal dicotómica (SI/NO), obteniéndose las frecuencias absolutas

(presencia/ausencia) de cada efecto adverso en el total de los cien (100) casos,

divididos en dos grupos: S/tibolona y C/tibolona (50 y 50 sujetos).

Seguidamente, se construyó una tabla propia para cada indicador donde se

aplicó la fórmula antes descrita. En los casos donde la probabilidad obtenida (p)

fue menor o igual al nivel de significación (0,05) se aceptó Ha: Acetato de

leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en el tratamiento de

la miomatosis uterina disminuyendo considerablemente los efectos adversos

propios de los análogos de la GnRH.

Tabla 8

Contingencia general para la comparación de síntomas vasomotores

Síntomas vasomotores

Grupos SI NO Total

(S/tibolona) 43 7 50

(C/tibolona) 8 42 50

Total 51 49 100

p = 0.00001

La Tabla 8 muestra la contingencia general para la comparación de

síntomas vasomotores, donde debido a que la probabilidad calculada es menor

que el nivel de significación (0,000010,05) se acepta Ha, sólo para los síntomas

vasomotores. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que

acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo

considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,

tales como los síntomas vasomotores, en un nivel de confianza p=0.00001, de

acuerdo a los resultados obtenidos por Palomba y col. (2008).

Tabla 9

Contingencia general para la comparación de sudoración

Sudoración

Grupos SI NO Total



Total 19 81 100

p = 0.00392

En la Tabla 9, se observa cómo debido a que la probabilidad calculada es

menor que el nivel de significación (0,003920,05) se acepta Ha sólo para la

sudoración. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato

de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo


tales como la sudoración, en un nivel de confianza p=0.00392, en concordancia

con Palomba y col. (2008).

Tabla 10

Contingencia general para la comparación de hemorragias

Hemorragias

Grupos SI NO Total



Total 14 86 100

p = 0.19307

Por otra parte, la Tabla 10, muestra un comportamiento atípico en los datos

obtenidos, pues debido a que la probabilidad calculada es mayor que el nivel de

significación (0,1933070,05) se rechaza Ha y se acepta Ho, sólo para las

hemorragias. Es decir, las diferencias encontradas entre los dos fármacos en

cuanto a hemorragias se deben al azar, discrepando de los resultados obtenidos

por Palomba y col. (2008).

Tabla 11

Contingencia general para la comparación de cefalea

Cefalea

Grupos SI NO Total



Total 15 85 100

p = 0.01163

En la Tabla 11, se observa cómo debido a que la probabilidad calculada es

menor que el nivel de significación (0,011630,05) se acepta Ha sólo para la

cefalea. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de

leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo


tales como la cefalea, en un nivel de confianza p=0.01163, en concordancia con

Palomba y col. (2008).

Tabla 12

Contingencia general para la comparación de cambios emocionales

Cambios emocionales

Grupos SI NO Total



Total 10 90 100

p = 0.03799

La Tabla 12, muestra cómo debido a que la probabilidad calculada es

menor que el nivel de significación (0,037990,05) se acepta Ha sólo para los

cambios emocionales. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva

que acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo


tales como los cambios emocionales, en un nivel de confianza p=0.03799, de

acuerdo con Palomba y col. (2008).

Tabla 13

Contingencia general para la comparación de disminución de la libido

Disminución de la libido

Grupos SI NO Total



Total 11 89 100

p = 0.02167

La Tabla 13, muestra la contingencia general para la comparación de la

disminución de la libido, donde debido a que la probabilidad calculada es menor

que el nivel de significación (0,021670,05) se acepta Ha sólo para la disminución

de la libido. Es decir, Acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato

de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo


tales como la disminución de la libido, en un nivel de confianza p=0.02167, en

concordancia con Palomba y col. (2008).

Tabla 14

Contingencia general para la comparación de otros efectos adversos

Otros efectos adversos

Grupos SI NO Total



Total 5 95 100

p = 0.31891

Finalmente, la Tabla 14, la cual muestra la contingencia general para la

comparación de otros efectos adversos observados den ambos grupos, debido a

que la probabilidad calculada es mayor que el nivel de significación

(0,318910,05) se rechaza Ha y se acepta Ho, sólo para otros efectos adversos.

Es decir, las diferencias encontradas entre los dos fármacos en relación con otros

efectos adversos se deben al azar, discrepando de los resultados obtenidos por

Palomba y col. (2008).

Debido a que existe una diferencia significativa entre los grupos en relación

con la disminución del tamaño del mioma al primer y tercer mes del tratamiento, y

aún cuando existe rechazo en dos de los indicadores del tercer objetivo específico

(hemorragias y otros efectos adversos), se acepta la Ha: Acetato de leuprolide –

tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en el tratamiento de la

miomatosis uterina disminuyendo considerablemente los efectos adversos propios

de los análogos de la GnRH), y se rechaza la Ho: las diferencias encontradas

entre los dos fármacos se deben al azar.

Capítulo V

CONCLUSIONES Y

RECOMENDACIONES

5.1. CONCLUSIONES Sobre la base de los resultados de la investigación, se puede concluir que:

Acetato de leuprolide-tibolona es más efectivo que acetato de leuprolide en

el tratamiento de la miomatosis uterina.

El tratamiento medico con acetato de leuprolide para la miomatosis uterina

durante 3 meses, consigue reducir un 41,74 % el volumen del mioma

uterino.

La asociación con tibolona influye mínimamente en la disminución del

tamaño del mioma uterino promovido por acetato de leuprolide reduciéndolo

en un 40,89%.

La asociación con tibolona disminuye la sintomatología clínica asociada a

la administración de acetato de leuprolide en las pacientes estudiadas.

La tibolona aumenta la frecuencia de hemorragia genital intermitente.

5.2. RECOMENDACIONES

Se debe realizar seguimiento a estas pacientes tratadas medicamente y

determinar si mejora el pronóstico quirúrgico y tasa de fertilidad.

Se deben realizar estudios comparativos con otros esquemas de terapia

add-back como estrógenos equinos conjugados combinados o no con

progestágenos.

Se debe estudiar además de efectos adversos, parámetros de laboratorio

tales como, hemoglobina y hematocrito, así como funcionalismo hepático,

coagulación, concentraciones plasmáticas de cortisol, prolactina, estradiol

y densitometría ósea.

LITERATURA CITADA

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ANEXOS

Anexo A

Cuestionario

TITULO DEL TRABAJO: Acetato de leuprolide-tibolona o acetato de

leuprolide en el tratamiento médico de la miomatosis uterina.

Responsable: Héctor A. López P.

Numero de historia

Edad Peso

Talla Numero de miomas Tipo

Grupo A □

Grupo B □

Tamaño del mioma

(Volumen)

Tamaño del mioma

(Volumen)

Inicio

30 dias

90 dias

Día del inicio del tratamiento_________________________

EFECTOS ADVERSOS

Alteraciones

vasomotoras

Sudoración Hemorragia Cefalea

Inestabilidad

emocional

Disminución de la

libido

otros

De estar presente señalar la escala de severidad (0= ausente; 5= lo peor posible)

Anexo B Cálculo de t crítica (distribución de t)

Anexo C T-Test (Edades)

Paired Samples Statistics

Mean N Std. Deviation Std. Error

Mean

Pair 1 VAR00001 33,8600 50 3,40474 ,48150

VAR00002 33,5800 50 3,27071 ,46255

Paired Samples Correlations

N Correlation Sig.

Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,154 ,285

Paired Samples Test

Paired Differences

t

df

Sig. (2-tailed)

Mean

Std. Deviation

Std. Error Mean

95% Confidence Interval of the

Difference

Lower Upper

Pair 1 VAR00001 - VAR00002

,28000 4,34267 ,61415 -,95417 1,51417 ,456 49 ,650

df = 98

0.05 0.01 0.001

Prueba de dos colas 1.9873

2.6327

3.4049

Prueba de una cola 1.6627

2.3697

Anexo D

T-Test (Volumen Inicial)



Mean

Pair 1 VAR00001 98,8000 50 73,41773 10,38284

VAR00002 59,9200 50 33,69542 4,76525


N Correlation Sig.

Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,018 ,900

Paired Samples Test

Paired Differences

t

df

Sig. (2-tailed)

Mean

Std. Deviation

Std. Error Mean

95% Confidence Interval of the Difference

Lower Upper

Pair 1 VAR00001 - VAR00002

38,88000

80,21849 11,34461 16,08216 61,67784 3,427 49 ,001

Anexo E

T-Test (Volumen 1er mes) Paired Samples Statistics


Mean

Pair 1 VAR00001 65,7800 50 50,72627 7,17378

VAR00002 42,6000 50 23,21593 3,28323


N Correlation Sig.

Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,021 ,887

Paired Samples Test

Paired Differences

t

df

Sig. (2-tailed)

Mean

Std. Deviation

Std. Error Mean


Lower Upper

Pair 1

VAR00001 - VAR00002

23,18000 55,34813 7,82741 7,45023 38,90977 2,961 49 ,005

Anexo F T-Test (Volumen 3er mes)



Mean

Pair 1 VAR00001 57,5600 50 45,28601 6,40441

VAR00002 35,4200 50 20,81806 2,94412


N Correlation Sig.

Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,080 ,580

Paired Samples Test

Paired Differences

t

df

Sig. (2-tailed)

Mean

Std. Deviation

Std. Error Mean


Lower Upper

Pair 1 VAR00001 - VAR00002

22,14000 48,30347 6,83114 8,41231 35,86769 3,241 49 ,002

Documents

ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE …20:46Z-3268/... · diagnóstico de miomatosis uterina que fueron divididas en dos Grupos, A: 50 pacientes tratadas con acetato de leuprolide