ACIDOS BILIARESPrecisamente, debido a nuestra incapacidad para oxidar el colesterol hasta C02, el organismo humano slo puede excretarlo en la bilis, bien en forma de colesterol libre, bien tras su conversin a cidos biliares, a travs de la vescula biliar y el intestino. Por otro lado, los cidos biliares evitan tambin la precipitacin del colesterol libre en la vescula biliar y contribuyen, como agentes emulsionantes, al proceso de absorcin intestinal de las grasas (incluida la del propio colesterol) y de las vitaminas liposolubles, en particular la vitamina D.Los cidos biliares ms abundantes en el hombre son los derivados del cido colnico (fig. 24.11), entre ellos los ms comunes son el cido clico y quenodeoxi- clico. Los denominados cidos biliares primarios son aquellos sintetizados en las clulas parenquimatosas del hgado, y estn constituidos por 24 tomos de carbono, 2 3 grupos hidroxlicos y una cadena unida al carbono 17, que termina en un grupo carboxlico, el cual est ionizado al pH fisiolgico (de ah que se les d el nombre de sales biliares). Dicho grupo carboxlico suele encontrarse unido

Figura 24.11. Estructura de los cidos biliares ms abundantes en el hombre. El cido colnico constituye el esqueleto estructural de los cidos biliares. Los cidos clico y deoxiclico son primarios, por sintetizarse directamente en el hgado a partir del colesterol. La configuracin completa de estos cidos biliares implica su conjugacin a nivel del grupo carboxlico con el aminocido glicina o taurina. Los cidos deoxiclico y litoclico son secundarios, por sintetizarse en el intestino tras la accin de las bacterias intestinales sobre los cidos primarios. El cido ursodeoxi- clico es terciario, por formarse en el hgado a partir de los cidos biliares secundarios que retornan a este rgano a travs de la circulacin enteroheptica.Figura 24.12. Esquema de la sntesis de los cidos biliares primarios. Las distintas reacciones dehidroxilacin estn catalizadas por monooxigenasas dependientes de citocromo P-450, NADPH voxigeno molecular. De entre ellas se ha destacado la primera, la colesterol-7-oi-hidroxilasu Dor constituir la enzima clave de la va.

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662BIOQUIMICAmediante un enlace amida a una molcula de glicina (NH2-CH2 COOH) o de taurina (NH2 - CH2 - CH2 - S03H), dando lugar a los cidos auroclico, glicoc- lico, tauroquenodeoxiclico o glicoquenodeoxiclico. Cuando estos cidos biliares primarios sufren modificaciones qumicas por accin de los microorganismos intestinales, se transforman en los cidos biliares secundarios, que mantienen los 24 tomos de carbono, pero presentan algunas caractersticas estructurales diferenciales, tales como la prdida de un grupo hidroxilo y la desconjugacin del aminocido (por ejemplo, los cidos deoxiclico y litoclico, fig. 24.11).En la figura 24.12 se muestran las principales etapas de transformacin del colesterol en la sntesis de los cidos biliares, clico y quenodeoxiclico. Como puede observarse, en el proceso existen pasos alternativos. El precursor comn de todos ellos es el colesterol, y la primera reaccin del proceso es su 7-a-hidroxila- cin, que constituye la reaccin clave de toda la va. Viene seguida de sucesivas hidroxilaciones en las posiciones C12, C25 y C26, todas ellas catalizadas por sistemas de monooxigenasas dependientes del citocromo P-450, del NADPH y del oxgeno molecular, que se encuentran en microsomas, mitocondrias e incluso peroxisomas hepticos. Los cidos formados (clico y quenodeoxiclico, e incluso los intermediarios de la va) se asocian al coenzima A para formar el acil-CoA correspondiente. Es precisamente en esta forma cmo los cidos clico y quenodeoxiclico se acoplan a los aminocidos glicina o taurina para dar lugar a los cidos biliares primarios respectivos (cidos glicoclico, tauroclico, glicoquenodeoxiclico y tauroquenodeoxiclico) (fig. 24.12). El citocromo P-450 es una he- moprotena, y su participacin en los procesos de hidroxilacin de los esterles se resume en la figura 24.13, aunque el mecanismo no est completamente dilucidado.Regulacin de la sntesis de los cidos biliaresCuando disminuye la cantidad de cidos biliares en el hgado, aumenta su sntesis. Esto se ha interpretado como el resultado de un control de tipo feed-back de la va, ejercido por su producto final, los cidos biliares, sobre la primera enzima que se considera clave de todo el proceso, la colesterol-7-aL-hidroxilasa. Esta enzima es microsmica y con caractersticas funcionales similares a las dems monooxigenasas que participan en la va. Sin embargo, a diferencia de las dems, es inhibida especficamente por los cidos biliares y su actividad vara de forma paralela a como lo hace la sntesis global de cidos biliares, aumentando, por ejemplo, cuando se incrementa la cantidad de colesterol en la dieta o disminuyendo en situaciones de deficiencia en vitamina C. Aunque su control no est suficientemente claro, se estn realizando importantes esfuerzos para ello, ya que al margen de su inters bsico, podra aportar nuevas perspectivas en el tratamiento farmacolgico de las hipercolesterolemias y, por consiguiente, en la prevencin de la aterosclerosis.Un mecanismo alternativo de control de la sntesis de los cidos biliares es la disponibilidad de colesterol. Aunque el colesterol sintetizado en el propio hgado constituye el principal sustrato para la sntesis de los cidos biliares, el captado en las lipoprotenas circulantes tambin puede ser utilizado en esta va. Mediante estudios en cultivos celulares de hepatocitos aislados, se ha demostrado que la sntesis de cidos biliares varia en funcin de la disponibilidad de colesterol, tanto procedente de sntesis endgena como del medio de cultivo. Por ello se piensa que cambios en la cantidad del sustrato disponible, independientemente de su proce-

dencia, puedan tambin constituir un importante sistema de control para la sntesis de cidos biliares.Circulacin enteroheptica y excrecin del colesterolLa cantidad de cidos biliares sintetizados por el hgado es insuficiente para satisfacer las necesidades fisiolgicas. Por ello, una proporcin considerable de los cidos biliares primarios, una vez se han liberado de los residuos de glicina o taurina, son reabsorbidos mediante un proceso activo dependiente de ATP e iones Na+ a nivel del leo, y transportados de nuevo al hgado unidos a la albmina plasmtica, a travs del sistema venoso portal (fig. 24.14). En el proceso, los distintos cidos biliares compiten entre s por ser absorbidos. Los cidos biliares primarios que no son reabsorbidos sufren la accin de las bacterias intestinales, y son transformados en cidos biliares secundarios (principalmente deoxiclico y litoclco), que tambin son reabsorbidos en una gran proporcin, pero de forma pasiva y preferentemente a nivel del colon. Sin embargo, al igual que los primarios, son transportados hasta el hgado, de donde salen a la vescula biliar para suvuelta al intestino.'SiEl continuo reciclaje de cidos biliares a travs del circuito compuesto por el

hgado, la vescula biliar, el conducto biliar, el tracto gastrointestinal y el sistema venoso portal, para volver de nuevo al hgado (fig. 24.14), recibe el nombre de circulacin enteroheptica, a travs de la cual regresan al hgado ms del 95 por 100 de los cidos biliares que son segregados al intestino; si bien dicho porcentaje puede alcanzar el 99 por 100. Slo el 1 por 100 restante se escapa de la absorcin intestinal y es eliminado por las heces. Aunque este porcentaje parece escaso, desde el punto de vista cuantitativo constituye la va principal de eliminacin del colesterol por el organismo. Ello se debe, por un lado, a que el acervo total de cidos biliares es alto (del orden de 3-5 g) y a que dicha circulacin enteroheptica es muy activa, realizndose de 4 a 12 ciclos completos al da. As pues, la cantidad total de cidos biliares que llegan a eliminarse cada da puede alcanzar los 0,2- 0,6 g, que es precisamente la cantidad de cidos biliares que sintetiza a diario el hgado a partir de las correspondientes molculas de colesterol.La propia sntesis heptica de colesterol tambin es controlada por la circulacin enteroheptica de los cidos biliares. De hecho, normalmente existe un paralelismo entre la sntesis de cidos biliares y la de colesterol en el hgado. A pesar de ello, y aunque los cambios de actividad de sus respectivas enzimas claves, la colesterol-7-cL-hidroxilasa y la HMG-CoA reductasa, se realizan por lo general en paralelo, no se cree que haya una relacin directa en el control de estas dos enzimas.Una pequea proporcin de colesterol es excretado tambin en forma libre al intestino por la bilis. Su concentracin biliar es baja (del orden del 0,06 por 100 en la bilis completa), pero dada su insolubilidad en medio acuoso, necesita asociarse a los fosfolpidos ms abundantes de la bilis, las lecitinas, y a las sales biliares para

METABOLISMO DEL COLESTEROL Y DE LOS ACIDOS BILIARES665constituir micelas, las cuales son ya hidrosolubles y permiten, por tanto, el transporte del colesterol al intestino a travs de la bilis. La formacin de dichas micelas y, en consecuencia, la solubilidad del colesterol en la bilis dependen de las proporciones relativas de colesterol, sales biliares y lecitinas en aqulla, e incluso de su contenido en agua. Una descompensacin de estas proporciones da lugar a la supersaturacin de colesterol en la bilis, lo que produce su precipitacin en forma de cristales. Si stos no llegan a salir con la bilis al intestino, aumentan progresivamente de tamao y se convierten en los clculos biliares.El colesterol del intestino procedente de la bilis o de la descamacin celular tambin participa en la circulacin enteroheptica, pero al igual que los cidos biliares, una determinada proporcin se escapa de ser reabsorbido, llegando a eliminarse por las heces del orden de 0,5 g por da.En condiciones bajo las que disminuye la actividad de la enzima clave de la sntesis de cidos biliares, la colesterol-7-oc-hidroxilasa., baja la concentracin de aqullos. Dado que algunos cidos biliares, como, por ejemplo, los cidos queno- deoxiclico y ursodeoxiclico son inhibidores de la sntesis del colesterol a nivel de la HMG-CoA reductasa, la reducida concentracin de aqullos puede dar lugar a un incremento de la actividad de esta va. Como consecuencia, la bilis se enriquece en colesterol con relacin al contenido de sales biliares, con lo que se induce la formacin de clculos. Precisamente* este tipo de hallazgos ha llevado a utilizar la administracin crnica del cido quenodeoxiclico para el tratamiento de pacientes con colelitiasis, ya que al inhibir la sntesis de colesterol y disminuir su contenido en la bilis, se previene la formacin de nuevos clculos o incluso se facilita la disolucin de los existentes.