Experimental Brain Research 3, 178--183 (1967)

Activit~ eatatonig~ne de eertaines amines biog~nes et de leurs d@iv4s m~thoxyl~s

ROBEI%T MICHAUX

Institut L6on Fredericq - - Physiologie, Universit6 de Liege, Belgique

l~egu le 13 Septembre 1966

Summary. The catatouigen activity of methoxylated derivatives of some phy- siologic catecholamines and indolamines has been investigated in mica, rats and eats. The most active of them are: 1 (paramethoxy phenyl)-2 methylaminopro- pane and 1 (parachlorophenyl)-2 methyl-2-aminopropane.

Key Words: Biogenic amines and derivatives - - Catatonia

L'absorptionde substances hallucinog~nes - - ou psychodysleptiques - -produi t , chez l'homme, outre des ph6nom+nes psychosensoriels, des troubles divers: fuite des id6es, incapacit6 de comparer, d'abstraire, de raisonner; d6structuration; st@6otypies; sensation de d~personnalisation, etc. C'est pourquoi les psychodys- leptiques sont dits ((recr6er ~) certaines psychoses.

En outre, quelques-uns de ces psychodysleptiques d~clenchent de la catatouie, le pouvoir catatonig~ne n'6tant toutefois pas n6cessairement le propre de tout hallueinog6ne.

Cependant, pour qui s'int@esse s la pathog~uie de la schizophr4nie, qui com- porte classiquement un double volet - - des troubles psychiques associ6s s des manifestations psychomotriees - - , les psychodysleptiqnes qni, outre les ph6no- m~nes hallucinatoires, d~clenchent r~guli~rement une (~catatonie exp@imentale)>, doivcut particuli@ement retenir l 'attention. Parmi ces derniers, citons la mesca- line. Celle-ci pr6sente, ~ nos yeux, un int@~t suppl~mentaire, car ella est le O-m4- thyl4ther d'une triph4nol6thylamine. Elle a donc la structure de base des cat6- cholamines physiologiques: dopamine, noradr6naline et adrenaline.

La noradr6naline est le pr6curseur direct de l'adr6naline ~ laquelle elle donne naissance par m4thylation ( V ~ L u 1957). Une lois lib@~es par les structures adr6nergiques, la noradr~na]ine at l'adrSnaline sont catabolis6es ~ la suite tou- jours d'une m4thylation, mais qui atteint I 'OH ph6nolique situ4 en position m4ta (Ax~LROD 1959). Les produits de ca catabolisme sont done chimiquement proches de la mescaline.

Consid@ant l'ensemble de ees notions, nous nous sommes demand4 si une m6thylation progressive des OH ph~noliques de l'adr6naline, ou de ses pr6cur- seurs - - d4montr6e ou soupr - - , pouvait former in vivo des substances structurellement et pharmacologiquement proches de la mescaline. Ces substances dysm6taboliques seraient responsables des troubles d6crits chez certains malades mentaux, soit par suite d'une d4viation biochimique essentielle, soit par suite d'une viciation quantitative. Telle est l'hypoth~se fondamentale qui, depuis 1959, a dirig6 nos travaux. Le pr6sent m6moire rapporte l'ensemble des donn6es qua

Aetivit6 catatonig6ne des amines biog6nes 179

nous a v o n s recue i lhes e t que nous a v o n s pr6sent6es en no t e s pr61iminaires, soi t

sen] (MICKAUX 1962), soi t en collabora~tion a v e c VERLu (1963) ou a v e c C~ss Io~ ~-

F o s s I o ~ (1964---1965),

Techniques A. Ddtermination du pouvoir catalepsig~ne

1. Chez la souris. Nous utilisons des souris males, blanches, de souche R 3 A, d 'un poids moyen de 20 g. Les exp6riences se font. dans un local insonoris6 ~ temp6rature stabilis6e et sous 6clairage artificiel. Les produits sent dissous dans de l'e~u distill6e et injeet6s par vole intrap6riton6u]e.

ImmSdiatement apr6s l'injection, les animaux sent plac6s dans des cages individuelles. De 5 en 5 rain, ils sent aecoud6s sur un cylindre en m6ta116ger de 2 cm de haut et 3 cm de diam6tre. Le test est positif si l 'animal reste dans cette position pendant au moins 60 sec.

Le ealcul de la dose eatalepsig6ne pour 50% des souris se fair ehaque fois sur un lot de 10 animaux par la m6thode ((up and dowm~ (KIMB~L et al. 1957).

2. Chez le rat. Nous utitisons des rata d 'un poids moyen de 180 g. IIs sent t6g6rement anes- th6si6s ~ l'6ther. La nuque eat ras6e, puis ]'animal est ptac6 sur une table qui lui maintient la tSte en flexion. On pratique une ponction sous-occipitale et, apr6s soustraction de 0,1 ml de

Tableau 1. Nomenclature ehimique

Substance de base i

I. Tyramine 1 4 2 4

3 1 4 1

II. Dopamine 5 3 6 3

7 3

III. Noradr6- 8 3 naline 9 3

I I0 3

IV. Adr6naline 11 3 1 2 3 1 3 i 3

FormuIe d6ploy4e de la substance de base ou des 6ther ou d4riv6 ntilis6s

hydroxy ph6nyl6thytamine m6thoxy ph6nyl6thylamine

(param6thoxy ph6nyl)-2 mSthyl~mino-propane (paraehlorph6nyl)-2 m6thyl-2-amino-propane

4 dihydroxy ph6nyl6thylamine m6thoxy 4 hydroxy ph6nyl6thylamine

4 dim6thoxy ph6nyl6thylamine

4 dihydroxy ph6nyl6thanolamine m6thoxy 4 hydroxy ph6nyl6thanolamine

4 dim6thoxy ph6nyl6thanolamine

4 dihydroxy N m6thylph6nyl6th~nolamine m6thoxy 4 hydroxy N m6thyl ph6nyl6thanolamine 4 dim6thoxy N m6thyl ph6nyl6thanolamine

V. M:escaline 14 i 3 4 5 tri m6thoxy ph6nyl6thylamine

VI.5-hydroxy- 15 5-hydroxytryptamine tryptamine 16 5-m6thoxytryptamine

Homoanisyl- amine

Lucof~ne

Itolnownillyl- amine Homov6ratryl- amine

Norm6tan- 6phrine

M6tan6phrine

S6rotonine

liquide c6phalo-rachidien, on injecte une quantit6 variable de substance dissoute dans un volume standard d'environ 0.05 ml. Une fois l'anesth6sie totalement dissip6e, le test est eon- sid6r6 comme positif si l 'animal garde pendant 10 min une atti tude eorporelte que ne supporte pas un animal t~moin anesth6si6 et r6veill6 de la re&me mani6re.

3. Chez le chat. Une canule hltrac6r6brale, suivant la m6thode de FELOB~R(~ et S~ERWOOD (1953), est introduite dans un des ventrieules l~t6raux sous anesth6sie au Nembutal Abbott et tr6panation. Apr6s quelqnes jours, les animaux rScup6rent un comportement rigourcuse- ment normal. Ils tol6rent cette canule pendant de tr6s longues p6riodes. On leur injecte intervalles r6guliers une quantit6 variable des produits 6tudi6s dissous dans un volume stan- dard de liquide physiologique (0.25 ml). Apr6s chaque injection, l 'animal est introduit dans

13"

180 R. M~c~Aux:

un local insonoris6, s temp6rature constante et sous 6clairage artificiel. Le test est positif si l'animal maintient les attitudes qu'on lui impose pendant au moins 5 rain. En l'occurrence, les chats sont plae6s sur deux barres parallbles horizontales et situ6es ~ mgme hauteur. Elles sont distantes d'environ 30 era, une barre pour les membres ant6rieurs, une barre pour les membres post6rieurs. Le maintien de eerie position est intol6rable pour un chat normal.

B. Substances dtudides et leur origine

Le tableau I rassemble les produits que nous avons utilis4s, group6s par famille. Les chlor- hydrates d'homovanilylamine, de dl-norm~tan@hrine et de dl-m4tan@hrine proviennent de la ((California Corporation for Biochemical Research - - Calbiochem)>.

Le sulfate de mescaline, le chlorhydrate d'homov@atrylamine, la 5-m6thoxytryptamine ont ~t6 fournis par la maison Light's, et le Lucofene nous a 6t6 graeieusement offert par les laboratoires Lundbeck, tandis que le V@itol Knoll nous a ~t6 offert par la firme Coles.

Les ehlorhydrates d'homoanisylamine et du param~thoxy (2 m~thyl amino propyl) benz~ne ont ~t~ synth~tis6s par le Dr. JADOT du Laboratoire de Chimie g6n@ale de l'Univer- si% de Liege ( J A D o T et al. 1965).

Les ~thers dim6thyliques de dl-norad%na]ine et de dl-ad%naline ont 6t~ synth~tis6s au Laboratoire des Isotopes de l'Universi% de Liege par le Professeur W. V~T,y.

Fig. 1. Chat de 2 ]~g 400, porteur d'une canule intracdrdbrale de- puis 3 semaines. Adminis t ra t ion intraventr ioulaire au m o m e n t 0, de 0,5 m g du d@iv6 n~ I1 est placS, apr~s 3 rain, darts la position dans laquelle iI a ~t5 photographi~ 47 rain plus t~rd. Les dSlais sont mesur~s sur le peti~ cadran de la minuterie .

A rioter la position inconfortable r~v~l~e

Resultats

A. Sour@

Les doses qui provoquent la catalepsie ehez 50 ~ au moins des souris inject6es par la vole p@itonSale sont reprises dans le t ab leau I I . Nous y avons fait figurer

les substances par le num@o d'ordre repris au tab leau I. De la comparai- son de ces doses, on peut conclure que la propri6% catalepsig~ne n 'es t pas g~n@a]e, puisque certains des corps 6tudi6s ne mon t r en t aucun pouvoir sur la motrici%. Parmi les corps les plus actifs, citons les sub- stances d~riv~es de la t y ramine ou apparent6es s cette derni@e.

B. Rats

La colonne 2 du tab leau I I , analogue ~ celle qui rassemble les r6sultats obtenus chez la souris, permet d 'appr6cier le pouvoir cata- lepsig~ne de ces m~mes d@iv~s chez le rat, lors d 'une administra- t ion intraeisternale. On peut y ]ire que la quant i t6 n6cessaire et suffi- sante pour induire la catatonie, in- versement proport ionnelle au pou- voir catalepsiggne, varie selon la substance eonsid6r6e. L 'adr6nal ine et la noradr6nal ine sont inact ives; par contre, la t y ramine et la dopa-

Activitg eatatoniggne des amines biog6nes 181

mine semblent exercer un faible pouvoir d ' inhibi t ion psyehomoteur . Le corps le plus actif s 'av6re le corps 3 : 4 m6thoxy-2-m6thylamino-propylbenz6nc.

C. Chats

La colonne 3 du tableau I I indique les doses qui sont n6cessaires pour d6ter- miner la catalepsie lors des administrat ions intraventriculaires. L 'absence de con- di t ionnement asp6cifique a 6t6 v6rifi6e tou t au long de nos essais. On peut lire dans

Tableau 2. Doses eatalepsig~nes des produits recueillis dans le tableau l

]N~omeIl- elature

I. 1 2 3 4

II. 5 6 7

III. 8 9

i0 IV. 11

12 13

V. 14 VI. 15

16

1. Souris !

Dose eatalepsig~ne mg/kg (Souris)

39 30 35

235 132

375 228

499 316 159

Colnmen- taires

inacgif tr~s actif trbs actif tr@s aetif inaetif

inactif

inactif

inactif inactif

2. Rats 3. Chats

Limites des Doses eatalepsig~nes

/~g/rat

200--500 100--200 75--100

100--200 300--500 200--500 200--300 500--750 500--750 500--750 500--750 500--750 500--750 150--250 5O 50

Conln~en- taires

douteux

++++§ + + douteux + + + n6gatif douteux + n6gatif douteux

++;++

Dose Commen- eatalepsig~ne tNres

mg/ehat

1--2 n6gatif 0,5--1 § + 0,5 + + + 0,5~0,75 § + +

2--3 n6gatif 1--1,5 4- 1 ! + +

0,75--1,52__32__3 nSgatif @-~ ~-

0,75--1,5 i n6gatif 3 3,5 d- 3--3,5 @ 1--2 + +

0,5--I n6gatif 0,5--1 n6gatif

1. Dose inject6e par yore intrap6riton6ale provoquant la catalepsie chez 50% des souris. 2. Limite des doses injeet6es par voie intra.eisternale, ehez le rat. 3. Dose injeet6e dans les ventrieules et provoquant la eatalepsie ehez 50 ~ des chats.

le tableau IV que terrains produits sont inactifs; les plus catalepsig6nes se rangent parmi les d6riv6s de la ty ramine (groupe I).

Les photographies il lustrent les at t i tudes impos6es au chat, la dur6e de l '@reu- ve figurant en minutes sur le cadran. Cet animal a 6t6 traitg par la 4 m6 thoxy 2 m6thylaminopropylbenz6ne.

Discussion

1. Chez les trois esp6ces animales consid6r6es, ]a majorit6 des substances dont nous avons v6rifi~ le pouvoir c~talepsigSne, s 'est av6r6e active. Toutefois, des diffB- fences d'esp6ce se manifestent : la 5 -HT (corps 15) et la 5-MET (corps 16) sont sans act ion chez le chat, alors qu'elles sont particulibrement actives chez le rat.

De plus, des amines physiologiques eomme la dopamine et la tyramine indui- sent une inhibition psychomotr iee d ' intensit6 faible ehez le rat, alors qu'elles sont inaetives pour le chat.

2. L '6 tude syst6matique de Faction catalepsig6ne en fonetion de la s t ructure permet les constatat ions suivantes :

182 1~. MIc~Avx:

A. Chaine lat6rale semblable - -

a) Dans le cas d'une chalne 6thylamine, l 'activit6 d6croit dans l 'ordre suivant : param6thoxy, 3 4 dim6thoxy, 3 4 5 trim6thoxy, 3 m6thoxy 4 hydroxy.

b) Dans le cas d'unc chalne lat6rale 6thanolamine, le 3 4 dim6thoxy cst plus actif que le 3 m6thoxy 4 hydroxy.

c) Dans le cas d'une chaine lat6rale m6thyl6thanolaminc, le 3 4 dim6thoxy est plus actif que le 3 m6thoxy 4 hydroxy.

B. Chalne lat6rale progressivement compliqu6e - -

a) Dans le cas des 3 m6thoxy 4 hydroxy, l 'apparition d 'un OH alcoolique darts la chalne lat6ralc diminue l 'activit6 catalcpsig6ne. Cclle-ci est encore diminu6e par la m6thylation de la fonction amine.

b) Dans lc cas des 3 4 dim6thoxy, la complication de la chaine lat6rale par un OH alcoolique et par la m6thylation suppl6mentaire de l 'azote diminue l'activit6.

c) Dans lc cas des param6thoxy, 1'apparition d 'un m6thyle sur un des carbones ou sur l 'azote augmente fortement l 'activit6 catalepsig6ne.

On peut doric conclure qu'il existc un rapport entre la structure chimique et l 'aetivit6 eatalepsig6ne, cellc-ci variant fortement avec la complication de la chaine lat6rale et le nombre de substituants port6s par le noyau ph6nyl.

L'activit6 maximum est port6c par les substances 3 et 4 qui se earact6risent par un groupement parachlor- ou param6thoxy- et par une substitution de la chaine lat6rale par deux groupements m6thylc.

3. L'hypoth6se qui a servi de point de d6part ~ cette s6rie d'exp6riences: recherche de substances psychoactives de structure simple et pr6scntant un dcgr6 d'analogie 6troit avec des neuro-hormones s'av6re fructueuse. Elle nous a permis de rassembler une famille de substances catatonig6nes et de montrer qu 'onpouvai t pr6voir leur activit6 par consid6ration de leur formule chimique.

Notre 6rude a trouv6 une double v6rification : en psychopharmacologie animale, ERnsT (1965) a pratiquement confirm6 nos r6sultats. D'autre part, pour BAg~EAV (1962), la rigidit6 parkinsonicnnc est li6e s la pr6sence, en quantit6s anormales, dans les noyaux gris de la base du cerveau de 3 4 dim6thoxyph6nyl6thylamine (corps 7 de notre 6rude).

Rappelons 6galement que cette m4me homov6ratrylamine a u r a r 6t6 rctrouv6e, associ6e ou non, s la 4 m6thoxyph6nyl6thylamine (corps 2) par FmED~OrF, K U ~ L et coll. (1962), S ~ ct Mc G E ~ (1964) darts les urines de schizophr6nes (voir KETY 1966).

R6sume

Chez la souris, le rat et le chat, l 'administration respectivement g6n6rale, intracisternale ou intraventriculaire de d6riv6s m6thoxy16s de catScholamines et indolamines, entralne de la catatonie dont l 'intensit6 varie avec le corps consid6r6. Parmi les substances les plus actives, se t rouvent 2 d6riv6s m6thoxyl4s apparentSs s la tyramine: le 1 (param4thoxy ph6nyl)-2 m6thylaminopropane et le 1 (para- chlorph4nyl)-2 mSthyl-2-amino-propanc.

Nous remercions les professeurs VERLY et JADOT ainsi que Mme A. CESSlON-Fosslo~r qui nous ont puissamment aid6 dans notre travail.

Activit6 catatonig~ne des amines biog6nes 183

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ROBERT 1ViICHAUX 17, place Delcour Liege, Belgique