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La Grippe Un virus variant à surveiller Centre Hospitalier de Meaux 13 Novembre 2008, paris. Actualités virologiques en 2008. Sylvie van der WERF Centre National de Référence du virus influenzae (Région Nord) Centre Collaborateur de l’OMS pour la référence et la recherche - PowerPoint PPT Presentation
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Actualités virologiques en 2008
Sylvie van der WERFCentre National de Référence du virus influenzae (Région Nord)Centre Collaborateur de l’OMS pour la référence et la recherche sur la grippe et les autres virus respiratoiresINSTITUT PASTEUR
La GrippeUn virus variant à
surveiller
Centre Hospitalier de Meaux
13 Novembre 2008, paris
LES VIRUS DE LA GRIPPE SAISONNIÈRELes virus de type A sont sub-divisés en
sous-types en fonction de la nature des deux glycoprotéines de surface: l’hémagglutinine (H) et la neuraminidase (N) qui sont la principale cible des anticorps
Les virus de sous-type A(H3N2) et A(H1N1) circulent chez l’homme
Les virus de type B sont subdivisés en deux lignages:
B-Yamagata et B-Victoria
Au sein des sous-types de virus de type A et des lignages de virus de type B on distingue des variants
H N
ANTICORPS
MUTATIONS
PrélèvementNaso-pharyngé
grog N° d’arrivée: Date d’arrivée au labo:________________
Milieu de transport lot n° : NOM: Prénom: Date naissance : Sexe: M F votre t ampon
Prélèvement : Nasal Pharyngé Nasal et pharyngé Effectué le: [_ _] [_ _] [_ _] Début de la m aladie le: [_ _] [_ _] [_ _] Vacciné contre la grippe: O UI précisez lequel : Fluarix Fluvirine Im mugrip Influvac Date de vaccination [_ _] [_ _] [_ _] Mutagrip Prévigrip Vaxigrip Tétagrip NON Contexte : Cas isolé Epidémie familiale Epidém ie autre précisez ......................………… … ……… …… … … . Parmi les signes suivants, cochez ceux qui son présents : Fièvre T°max [____] D ébutbrutal Asthénie Courbatures,myalgies F rissons Céphalé es T oux Expectoration Bronchiolit e Rhinite Coryza Pharyngite O tite T roubles digestifs Bronchite Autres troubles L ?esquels.......................................…………………… ….…….
V ille de Résidence Code postal
¨¨¨¨
Traitement antibiotiques Lesquels?.........................................…………… …………… ………..................................... Traitement antiviral préalable à la consultation (14j) Patient Membre de la famille Quel traitement ?.............................................................………………… …………… …....................
IF ELISAdétectionantigènes
isolementsur cellules
qRT-PCR
détectiontest HA
identificationtest IHA
détectiongénome
TypeSous-type
Variant
Type
TypeSous-type
SURVEILLANCE VIROLOGIQUE DE LA GRIPPE AU LABORATOIRE
Saison 2007-2008
Source GROG et CNR (France-Nord & France-Sud)
Les virus circulants saison 2007-2008
Virus %A(H1N1) 61,7%A(H3N2) 2,3%B 36,0%Total 2828
Isolats Ville 47,0%Isolats Hôpital 53,0%Isolats Total 2897
prélèvements ville 4974positifs saison 27%positifs épidémie 40%
Antigénicité des virus A(H1N1)
Source CNR FN & WHOCC NIMR, London, saison 2007-2008
Sérums de FuretVirus A/NC A/SI A/Bris
20/99 3/06 59/07REFERENCE A/New Caledonia/20/99 320 40 160A/Solomon Islands/3/2006 160 1280 1280A/Brisbane/59/2007 < 320 320
ISOLATSA/Paris/0006/07 40 160 320A/Paris/0045/07 40 160 640A/Paris/0194/07 40 40 640A/Paris/0286/07 < < 640A/Paris/0341/07 40 80 640A/Paris/0438/07 80 320 640A/Paris/0472/07 80 40 640A/Paris/0497/07 < < 640A/Paris/0511/07 80 40 640A/Paris/0530/07 80 320 640A/Paris/0534/07 80 320 640A/Paris/0546/07 80 160 640A/Paris/0552/07 40 160 640A/Paris/0577/07 < < 320A/Paris/0601/07 40 160 640A/Paris/0611/07 40 160 320A/Paris/0641/07 < < 320A/Paris/0644/07 40 80 640A/Paris/0655/07 40 160 640A/Paris/0658/07 < 640 320
Antigénicité des virus A(H3N2)
Source CNR FN & FS saison 2007-2008
Sérums de FuretSouches A/NYork/55/04 A/Wisc/67/05 A/Bris/10/07
REFERENCEA/New York/55/2004 1280 320 1280A/Wisconsin/67/2005 1280 2560 1280A/Brisbane/10/2007 640 640 1280
ISOLATSA/Paris/259/2007 40+ 160 1280A/Paris/421/2007 40 80+ 640A/Paris/652/2007 * 640+ 640 2560A/Paris/653/2007 640+ 640+ 2560+A/Lyon/109/2008 640 1280 1280A/Paris/1421/2008 1280+ 1280+ 1280+A/Lyon/669/2008 320 640 640A/Paris/2030/2008 80 160+ 80A/Lyon/762/2008 80 160 320A/Paris/2206/2008 320+ 640 640A/Lyon/1057/2008 * 1280 1280 2560
Antigénicité des virus de type B
Source CNR FN & FS, saison 2007-2008
Souches B/HK/330/01 B/Mal/2506/04 B/Sich/379/99 B/Flor/4/06
B/Hong-Kong/330/2001 320 160 < <B/Malaysia/2506/2004 80 320 < <B/Sichuan/379/99 < < 640 1280B/Jiangsu/10/2003 < < 40 640B/Florida/4/2006 < < 320 1280
Isolements MDCKB/Paris/229/2007 < 160 < <
B/Lyon/1291/2007 < < 160 640
B/Lyon/1416/2007 < < 640 1280
B/Lyon/1429/2007 < < 640 1280
B/Lyon/42/2008 * < < 320 1280
B/Lyon/981/2008 < 320 1280
B/Poitiers/1389/2007 < < 640 640
B/Poitiers/952/2008 / < 320 1280
B/Toulouse/613/2008 / < 320 1280
B/Paris/1923/2008 * < < 80+ 80+
B/Paris/2007/2008 * < < < 80
B/Paris/2009/2008 * < < 80+ 160
B/Paris/2273/2008 < < 160 320
B/Paris/2300/2008 < < 80 160
B/Paris/2332/2008 < < 160+ 320+
Sérums de FuretB-VICTORIA B-YAMAGATA
Les virus circulants saison 2007-2008
vaccin 2007 virus 2007-2008 vaccin 2008
A(H1N1) A/Solomon Islands/3/2006 A/Solomon Islands/3/2006
A/Brisbane/59/2007 A/Brisbane/59/2007
A(H3N2) A/Wisconsin/67/2005 A/Brisbane/10/2007 A/Brisbane/10/2007
B-YAM B/Florida/4/2006 B/Florida/4/2006
B-VIC B/Malaysia/2506/2004 B/Malaysia/2506/2004
5 CCOMS mondiaux - 122 Centres de Référence Grippe dans 94 pays - 9 labos référence H5
Londres
Memphis
Tokyo
Melbourne
Atlanta
Hong Kong
Paris
Caire
SURVEILLANCE MONDIALE DE LA GRIPPE (OMS)
LA PRODUCTION DU VACCIN GRIPPAL
une course contre la montre
fev
juin
mai
sept
sept-dec
-définition de la composition vaccinale par l’OMS-préparation des souches adaptées à l’œuf -préparation des lots de semence
-production des vaccins monovalents-calibration de la dose vaccinale (15µg de HA)
-assemblage des lots de vaccins trivalents-essais cliniques-approbation et libération des lots de vaccins-commercialisation
-vaccination avant ou au début de la saison grippaleL’immunité s’instaure ≈ 15 jours après vaccination
• Variations antigéniques
• Suivi de la sensibilité aux antiviraux
Amantadine /RimantadineCible: M2Virus Grippe A
Anti-NeuraminidaseCible: NAVirus Grippe A & B
Bourgeonnement
Libération
EndocytoseAcidification
Fusion/Décapsidation
Assemblage Cytoplasme
Noyau
Traduction/Maturation
Transcription/Réplication
RibavirineCible: PolymérasesRibovirus
ANTIVIRAUX
Adamantanes: Amantadine et Rimantadine
NH3+Cl-
AMANTADINE
NH3+Cl-
CH CH3
RIMANTADINE
Inhibiteurs de la protéine M2
Ciblent la M2 des virus influenza A
PAS actifs contre les virus influenza B
M2 aa residue
26 27 30 31 34
S Leu Val/Ile Ala Ser Gly
R Phe Ala Val Asn GluHis Thr Thr
Ser Ser
Résistances
Incidence de la résistance des virus A(H3N2) aux adamantanes dans le monde
Bright et al. 2005 Lancet 366
Incidence de la mutation (Ser31Asn) de résistance aux adamantanes en France-Nord
A(H3N2)
A(H1N1) 1.4% R (n= 1/70 - saisons 05/06 to 07/08)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
season
03/04 04/05 05/06 06/07 07/08
percentage (%)
sensitive
resistant
Season
p
erc
enta
ge
(%)
6%(17)
7%(15)
83%(23)
17%(46)
100%(13)
Harris et al, 2006
de Clercq, 2006
Fonctions de la HA et de la NA des virus grippaux
HAFixation au récepteur
Attachement
NAclivage du récepteurDiffusion du virus
Inhibiteurs de la NAOseltamivir (Tamiflu)Zanamivir (Relenza)
Résistance aux anti-neuraminidaseRésistance aux anti-neuraminidase
• Résistance naturelle faible (0-<1%) jusqu’en 2007•NISM (Antivir Res, 2005); Ferraris et al (Antivir Res, 2005)
•Résistance suite au traitement :
•Virus saisonniers notamment chez les enfants (4-18%) (Ison et al (JID 2006);
Whitley et al (Pediatr Infect Dis, 2001); Kiso et al (Lancet, 2004)
•Virus H5N1 deJong et al (NEJM, 2005)
D’après Moscona, 2005
•Différentes selon sous-
type, N1 mutation H274Y
• Résidus catalytiques ou
proches site enzymatique
•Résistance spécifique
d’une molécule ou croisée
Altération de la vitalité des virus résistants
184/272
59/22717/32
46/171 65/505
4/36
3/11
0/15
2/45
9/25
0/3
4/49
0/9
0/11
0/6
0/14
0/24
231/496 10/53
12/164
1/28
1/106
7/65
2/1086/29
38/347
7/63
0/18
1/10
3/7
0%
1 - 10%
11 - 20%
21 - 30%
31 - 40%
>40%
No report
Color coding proportion resistant A(H1N1)
Proportion resistant A(H1N1)
0% 25% 50% 75% 100%
NOBEFREEUAFI
NLLUPTCHDEIE
SEGBGRPLROATDKSI
ESIT
BGHRCZHULVRSSKTREU
France 44,2%N=728
Alerte internationale (Early Warning and Response System) émise par Norvège (EWRS) le 28 janvier 2008
Virus H1N1 résistants en Europe
Prévalence des virus H1N1 résistants à l’oseltamivir dans le monde
1 juillet 2008
resistant sensible
France-Nord
France-Sud
Virus H1N1 sensibles et résistants en médecine de ville en France
Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008
Médecine de VilleGROG
HôpitalRENAL
Virus H1N1 sensibles et résistants en FranceComparaison ville-hôpital
SourceGROG, RENAL & CNR FN-FS
saison 2007-2008
GROG HIVER 2007-08
0
50
100
150
200
250
40 44 48 52 4 8 12 16
Semaines
Nb PLTS
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Virus A
SENSIBLE RESISTANTS Nb Prélèvements Influenza A
HOPITAUX HIVER 2007-08
0
200
400
600
800
1000
1200
40 44 48 52 4 8 12 16
Semaines
PLTS
0
20
40
60
80
100
120
Virus A
SENSIBLE RESISTANTS INFLUENZA A PLTS
*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
40 42 44 46 48 50 52 2 4 6 8 10 12 14
Semaines
Nombre de virus analysés
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% de virus résistants
Total analysés% résistants
* * * *
N=500 virus analysés
Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008
Evolution temporelle de la circulationdes virus H1N1 résistants en France
Nord-Estn=60
65%
35%
Sud-Estn=174
68%
32%
Sud-Ouestn=33
55%
45%
Nord-Ouestn=99
36%
64%
Ile-de-Francen=85
42%
58%
Distribution régionale des virus H1N1 résistants en France
Source GROG & CNR FN-FS, saison 2007-2008
Source GROG, saison 2007-2008
SENSIBLE RESISTANT
Nb patients 247 204
Age (moy) 19 ans 21 ansAge (min/max) 0 - 81 ans 0 - 70 ansSex ratio H/F 1,2 1,1
Début brutal 88% 87%Fièvre 100% 99,50%Asthénie 77% 76%Myalgie 69% 71%Céphalées 66% 73%Frissons 65% 73%Toux 87% 92%Rhinite 81% 85%Pharyngite 65% 73%Symptomes digestifs 24% 22%Bronchite 8% 7%Otite 9% 8%
Impact clinique de la résistance
NEW CALEDONIA/20/1999
Canterbury/01/2001Paris/650/2004
Hanoi/Q177/2006HongKong/948/2006
Hanoi/TX09/2006Johannesburg/28/2005
Caen/1670/2006Texas/UR06-0467/2007
Paris/2207/2006NewYork/UR06-0386/2007
Kentucky/UR06-0538/2007Auckland/620/2000
Caen/1951/2006Paris/2149/2006Paris/692/2007Kentucky/UR06-0059/2007
Hanoi/BM344/2006Aichi/21/2006
SOLOMON ISLANDS/3/2006Thailand/CU75/2006
St.Petersburg/08/2006X-163Paris/6/2007
California/27/2005Canterbury/106/2004
Maryland/6/2006Missouri/13/2006California/UR06-0393/2007Paris/438/2007
Paris/194/2007Kentucky/UR06-0476/2007
Paris/611/2007Paris/814/2007
BRISBANE/59/2007Paris/658/2007
Paris/974/2008Paris/1149/2008
Paris/286/2007Paris/546/2007
Paris/497/2007Paris/910/2008
Paris/577/2007Paris/341/2007Paris/1170/2008
Paris/749/2007Paris/1154/2008Paris/1208/2008Paris/847/2007
Paris/644/2007
0.005
HA
99
77
100
7990
94
73
D35NR188K E273K
99
NEW CALEDONIA/20/1999Canterbury/01/2001
Caen/1670/2006Paris/2207/2006
Texas/UR06-0467/2007Kentucky/UR06-0538/2007NewYork/UR06-0386/2007
Kentucky/UR06-0059/2007Paris/2149/2006
Caen/1951/2006Paris/692/2007
Auckland/620/2000Hanoi/Q177/2006
Paris/650/2004Hanoi/1863/2001
SOLOMON ISLANDS/3/2006Hanoi/BM344/2006
Thailand/CU75/2006Canterbury/106/2004HongKong/948/2006
Hawaii/19/2007Hawaii/15/2007
Paris/6/2007Hanoi/TX09/2006
Maryland/6/2006Missouri/13/2006
California/10/2006Hawaii/28/2007Hawaii/21/2007Hawaii/18/2007
Hawaii/20/2007BRISBANE/59/2007
Paris/611/2007Kentucky/UR06-0476/2007
Paris/814/2007Paris/438/2007
Paris/658/2007Paris/963/2008Paris/1149/2008
Paris/546/2007Paris/286/2007Paris/194/2007Paris/497/2007Paris/644/2007Paris/341/2007Paris/749/2007
Paris/1208/2008Paris/577/2007
Paris/910/2007Paris/847/2007
Paris/1170/2008Paris/1154/2008
Paris/1157/2008
0.002
NA
74
80
7182
70
98
84
74
99
81
83
95
K78EG249KD344N
T287IG354D
D354G
H45NK329E
G249RE214GR222Q 94
99
81
H275Y
H275Y
H275Y
Rameix Welti et al PLOS Pathogens 2008
• Saison 2007-2008 modérée– Deux vagues épidémiques A(H1N1) prédominant et B-YAM
• Antigénicité– Dérive antigénique observée au cours de la saison 2007-2008
A/Solomon Islands/3/2006(H1N1) A/Brisbane/59/2007(H1N1)A/Brisbane/10/2007(H3N2)
B/Florida/4/2006 (YAM) >> B/Malaysia/2506/2004 (VIC)
• Augmentation de la résistance à aux adamantanes• Virus H1N1 naturellement résistants à l’oseltamivir
– Concomitant à l’apparition du variant A/Brisbane/59/2007– Résistance liée à la mutation His274Tyr– Pas de résistance au zanamivir– Pas de corrélation avec le niveau d’utilisation de l’antiviral– Disparités géographiques– Transmissibilité des virus et augmentation de la prévalence traduisant la
vitalité des virus résistants
– Pas de virulence particulière associée aux virus résistants– Pas de différence d’antigénicité entre virus sensibles et résistants
Conclusions v
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)sont requis pour visionner cette image.
CNR (France-Nord)Unité GMVR URA CNRS3015
Vincent Enouf
David Briand Frédérique CuvelierSébastien le Gal,
Vanessa RocaPatricia Jeannin
Marie-Anne Rameix-WeltiEISS
Adam MeijerKoos van der Velden
VIRGILAlan Hay
Maria ZambonAngie LackenbyOlav Hungnes
Réseau des GROGJean-Marie CohenAnne Mosnier
Isabelle Daviaud
Médecins VigiesVirologues des laboratoires
associés
Réseau RENAL
InVSIsabelle Bonmarin
Sophie Vaux
CNR (France-Sud)FRE 3011 CNRS UCBL
Bruno LinaMartine Valette
Olivier FerrarisMaude BouscambertVanessa Escuret