Actualizaci ón en el Tratamiento de la TB con Resistencia a F ......Actualizaci ón en el Tratamiento de la TB con Resistencia a F ármacos Prof. Jos é A. Caminero University Hospital

ActualizaciActualizacióón en el n en el TratamientoTratamiento de la de la TBTB con con ResistenciaResistencia a Fa Fáármacosrmacos

Prof. JosProf. Joséé A. A. CamineroCaminero

University Hospital Gran Canaria University Hospital Gran Canaria ““Dr. NegrDr. Negríínn””Las Palmas. SPAINLas Palmas. SPAIN

MDRMDR--TB Unit CoordinatorTB Unit CoordinatorThe UnionThe Union

XVIII Taller Internacional sobre TB. UITB-2014.

Barcelona, 29 Octobre 2014Barcelona, 29 Octobre 2014

Dr. Selman A. WasksmanDr. Selman A. Wasksman

-- DescubriDescubrióó la ESTREPTOMICINA en 1943la ESTREPTOMICINA en 1943

-- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotroJunto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

Ma Z, Lienhard C. Clin Chest Med 30 (2009) 755–768

Bases Bacteriológicas delTratamiento de la TB

2. Tratamiento Prolongado

1. Asociación de Fármacos



La Asociación de Fármacos previenela aparición de Resistencias, al evitar

la selección de los MutantesResistentes Naturales

Resistencias de M. TuberculosisResistencias de M. TuberculosisMutantes Resistentes segMutantes Resistentes segúún Poblacin Poblacióón Bacilarn Bacilar

• INH 1 x 105-106 Bacilos• RIF 1 x 107-108 Bacilos• SM 1 x 105-106 Bacilos• EMB 1 x 105-106 Bacilos• PZ 1 x 102-104 Bacilos ?• Quinolonas 1 x 105-106 Bacilos ?• Resto 1 x 105-106 Bacilos ?

Resistencias de M. TuberculosisResistencias de M. TuberculosisPoblaciPoblacióón Bacilar segn Bacilar segúún Lesiones en Rxn Lesiones en Rx

• TB BK+ 107-109 Bacilos• Cavitaria 107-109 Bacilos

• Infiltrado 104-107 Bacilos• Nódulos 104-106 Bacilos

• Adenopatías 104-106 Bacilos• TB Renal 107-109 Bacilos

• TB Extrap. 104-106 Bacilos

Resistencias de M. TuberculosisResistencias de M. TuberculosisMutantes Resistentes segMutantes Resistentes segúún Poblacin Poblacióón Bacilarn Bacilar

• Como cada Fármaco tiene una diferente diana de ataque al bacilo, la mutación genómica que condiciona la R. es diferente para cada uno de ellos.

• Es por ello que la probabilidad de encontrar un bacilo con 2 mutaciones genómicas, que expresen resistencia a 2 fármacos, es igual a la suma exponencial de sus tasas respectivas de mutación:

• 1014 para INH+RIF• 1020 para INH+RIF+EMB

CuantosCuantos FFáármacosrmacos son Necesarios son Necesarios para Tratar la Tuberculosis ?para Tratar la Tuberculosis ?

-- Desde un p/v BacteriolDesde un p/v Bacteriolóógico, con gico, con 22--33 BuenasBuenas DSLDSLpuede ser suficiente puede ser suficiente ((Mutantes resistentes naturales >10Mutantes resistentes naturales >101515))

-- Sin embargo, en el terreno muchas veces algunas Sin embargo, en el terreno muchas veces algunas drogas estdrogas estáán comprometidas, o son Dn comprometidas, o son Déébilesbiles

-- Por esta razPor esta razóón, en condiciones PNT, un tratam.n, en condiciones PNT, un tratam.para la TB debe tener ..para la TB debe tener ..al menos CUATRO al menos CUATRO ……

-- Pero si se conoce la sensibilidad inicial, quizPero si se conoce la sensibilidad inicial, quizáás sers serííaasuficiente con SOLO suficiente con SOLO TRESTRES






Permite la Acciónsobre todas las

Poblaciones Bacilares(condiciones metabólicas)

1. Actividad Bactericida1. Actividad Bactericida

Capacidad para matar los bacilos en fase de Capacidad para matar los bacilos en fase de multiplicacmultiplicacíóíón rn ráápida, metabolicamente muy pida, metabolicamente muy activos y localizados en las paredes de las activos y localizados en las paredes de las

cavernas y en el esputo de los pacientes con cavernas y en el esputo de los pacientes con TB Pulmonar baciloscopia positivaTB Pulmonar baciloscopia positiva

CaracterCaracteríísticas sticas Deseables de los FDeseables de los Fáármacos rmacos con accicon accióón frente a M. tuberculosisn frente a M. tuberculosis

Elevada Actividad Elevada Actividad BactericidaBactericida::

•• RRáápidamente hace que el paciente pidamente hace que el paciente deje de deje de infectarinfectar

•• ReduceReduce la posibilidad de seleccionar drogo la posibilidad de seleccionar drogo resistenciaresistencia

•• Produce una RProduce una Ráápida pida MejorMejoríía Cla Clíínicanica

•• RRáápidamente reduce la pidamente reduce la capacidad de morir capacidad de morir del del pacientepaciente


INHINH

RIFRIFFqFqSLDISLDILzLz

BqBqDmDm

Pto?Pto?

2. Actividad Esterilizante2. Actividad Esterilizante

•• La Capacidad del FLa Capacidad del Fáármaco para rmaco para MatarMatar los los bacilos persistentes, que estbacilos persistentes, que estáán en estado n en estado metabmetabóólico lico durmiente durmiente o en crecimiento o en crecimiento intermitente, que son lo responsables de las intermitente, que son lo responsables de las RecaRecaíídasdas

•• Una Buena y RUna Buena y Ráápida Esterilizacipida Esterilizacióón Facilitarn Facilitarááel el Acortamiento Acortamiento del Tratamientodel Tratamiento


PZPZ

Tiempo ?

RIFRIF

Lx/MxLx/MxLzLzCfz?Cfz?

BqBqDmDm

1.1. AsociaciAsociacióónn de Fde Fáármacos:rmacos:

1.1. MMíínimo de 3 en Situaciones muy Favorablesnimo de 3 en Situaciones muy Favorables2.2. Preferible Preferible 44 por posible Resistencia a algunopor posible Resistencia a alguno

•• Tratamiento Tratamiento ProlongadoProlongado::

•• CombinarCombinar FFáármacos Bactericidas y rmacos Bactericidas y EsterilizantesEsterilizantes

•• Va a depender de los FVa a depender de los Fáármacos Asociadosrmacos Asociados

TratamientoTratamiento de la TB. Principios Bde la TB. Principios Báásicossicos

La La selecciseleccióónn de los Fde los Fáármacos a Asociar es Fundamental rmacos a Asociar es Fundamental

CaracterCaracteríísticas sticas deseables de las Drogas deseables de las Drogas antianti--TBTB

1. 1. BactericidaBactericida –– Capacidad de eliminar rCapacidad de eliminar ráápidamente el pidamente el volumen de bacilos en fase de multiplicacivolumen de bacilos en fase de multiplicacióón rn ráápidapida

2. 2. EsterilizanteEsterilizante –– Capacidad de matar a los bacilos Capacidad de matar a los bacilos durmientes o en multiplicacidurmientes o en multiplicacióón intermitenten intermitente

3. Prevenci3. Prevencióón de n de ResistenciasResistencias en combinacion de en combinacion de drogasdrogas

4. M4. Míínima nima ToxicidadToxicidad

Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TBAcciAccióón de los Fn de los Fáármacosrmacos

PrevenciPrevencióón den de ActividadActividad ActividadActividad ToxicidadToxicidad

Actividad ResistenciasActividad Resistencias BactericidaBactericida EsterilizanteEsterilizante

AltaAlta BajaBaja

BajaBaja AltaAlta

RifampicinaIsoniazidaEthambutol

InyectablesFluoroquinol.EthionamidaCicloserinaPASLinezolid?

Pirazinamida

IsoniazidaRifampicina

InyectablesFluoroquinol.Linezolid?

EthionamidaPirazinamida

RifampicinaPirazinamidaNuevas Fq?

Fluoroquinol.InyectablesLinezolid?

Isoniazida

EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.

InyectablesPirazinamida

Resto

Moderada Moderada

Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166.

Requerimientos MRequerimientos Míínimosnimos para disepara diseññar un Esquema de ar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente)Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente)

2. 2. DOSDOS de estas Drogas deberde estas Drogas deberíían ser an ser ESENCIALESESENCIALES, al menos , al menos UNAUNAcon buena actividad con buena actividad BactericidaBactericida y y UNAUNA con buena actividad con buena actividad EsterilizanteEsterilizante �� DeberDeberíían mantenerse todo el Tratamientoan mantenerse todo el Tratamiento

4. 4. Tiempo Suficiente Tiempo Suficiente para Curar sin Recapara Curar sin Recaíídasdas�� Drogas con Drogas con mayor Actividad mayor Actividad EsterilizanteEsterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamientoreducir el tiempo de Tratamiento

3. Otras 3. Otras DOSDOS drogas deberdrogas deberíían ser an ser ACOMPAACOMPAÑÑANTESANTES, para proteger , para proteger la accila accióón de las drogas ESENCIALES n de las drogas ESENCIALES �� Habitualmente no Habitualmente no son necesarias despuson necesarias despuéés de la negativizacis de la negativizacióón de la Bk o Cult.n de la Bk o Cult.

1. Al Menos 1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, 4 Drogas Nuevas, o con probable eficaciao con probable eficacia

Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: Drogas Drogas PrimeraPrimera LLíínea, Oralnea, Oral-- H, R, Z (Esenciales)H, R, Z (Esenciales)- E (Acompañante)

Grupo 3:Grupo 3: Inyectables S.L Inyectables S.L (Esenciales)(Esenciales):: Km, Ak, CmKm, Ak, Cm

Grupo 2:Grupo 2: Quinolonas Quinolonas (Esenciales): (Esenciales): Altas dosis Lfx, o MxAltas dosis Lfx, o Mx

Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LOtras Drogas de Segunda Lííneanea::Eth/Pth, Cs/Tz, PASEth/Pth, Cs/Tz, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Posibles Drogas de RefuerzoRefuerzo::-- Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?-- AcompaAcompaññantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav.antes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav.

Todos los PosiblesTodos los Posibles

SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1

Hasta completar 4Hasta completar 4

Si < 4Si < 4

Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: Drogas Primera LDrogas Primera Líínea, Oralnea, Oral-- H, R (Esenciales)H, R (Esenciales)- E, Z (Acompañantes)

Grupo 3:Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales):Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, CmKm, Ak, Cm

Grupo 2:Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o MxAltas dosis Lfx, o Mx

Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LOtras Drogas de Segunda Lííneanea::Eth/Pth, Cs/Tz, PASEth/Pth, Cs/Tz, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo:Posibles Drogas de Refuerzo:-- Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ?-- AcompaAcompaññantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav.antes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav.

Todos los PosiblesTodos los Posibles

SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1

Hasta completar 4Hasta completar 4

Si < 4Si < 4

Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629

¿¿ DeberDeberííamos pensar en amos pensar en una una rere--clasificaciclasificacióón n de de

estos Grupos basado en estos Grupos basado en la experiencia acumulada la experiencia acumulada

en los en los úúltimos altimos añños os respecto del respecto del GrupoGrupo 55 ? ?

1. 1. SusceptibleSusceptible a todos los Fa todos los Fáármacos. Tratamiento Inicialrmacos. Tratamiento Inicial

2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Resistencia INHINH (% SM), con (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF

3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Resistencia a RIF,RIF, con suscept. INHcon suscept. INH

4. TB Multi4. TB Multi--drogodrogo--resistente (H+R), pero sin Resist. FSLresistente (H+R), pero sin Resist. FSL

5. TB Extensamente 5. TB Extensamente ––drogodrogo--resistente (H+R+Fq+DISL)resistente (H+R+Fq+DISL)

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias

Es Necesario intentar Estandarizar y Simplificar, en la medida de los posible, el Manejo de estos enfermos

1. 1. SusceptibleSusceptible a todos los Fa todos los Fáármacos. Tratamiento Inicialrmacos. Tratamiento Inicial

2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Isoniacida (% SM), con Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF

3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Rifampicina, con suscept. Resistencia a Rifampicina, con suscept. INHINH

4. TB Multi4. TB Multi--drogodrogo--resistente (H+R mresistente (H+R míínimo), pero sin nimo), pero sin Resistencia a FSLResistencia a FSL

5. TB Extensamente 5. TB Extensamente ––drogodrogo--resistente (H+R+Fq+DISL resistente (H+R+Fq+DISL mmíínimo)nimo)


2 HRZE / 4 HR 2 HRZE / 4 HR -- DiarioDiario, al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en , al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en

Fase de ContinuaciFase de Continuacióón, al menos 3 veces por Semanan, al menos 3 veces por Semana

-- EMBEMB (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, si si Bk+Bk+ al Final del 2al Final del 2ºº mes, o al menos hasta conocer mes, o al menos hasta conocer sensibilidad a H+R.sensibilidad a H+R.

1.1.CuCuáál es el mejor Tratamiento que un PNT l es el mejor Tratamiento que un PNT puede recomendar para los Casos Iniciales puede recomendar para los Casos Iniciales

de TB (de TB (CategorCategoríía 1a 1))??

1. Susceptible a todos los F1. Susceptible a todos los Fáármacos. Tratamiento Inicialrmacos. Tratamiento Inicial

2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Resistencia IsoniacidaIsoniacida (% SM), con (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF





2 (R2 (R--EE--FqFq--Z) / 7 (RZ) / 7 (R--EE--Fq)Fq)

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Resistencia IsoniacidaIsoniacida (% SM), con suscept. RIF(% SM), con suscept. RIF

-- Posibilidad de Posibilidad de ÉÉxitoxito > 95%> 95%-- Reacciones Reacciones AdversasAdversas < 10%< 10%-- PrecioPrecio < 100 US$< 100 US$-- Requiere Manejo algo Requiere Manejo algo EspecializadoEspecializado

Tratamiento de la Mono y PoliTratamiento de la Mono y Poli--Resistencia no MDRResistencia no MDR--TBTB

1. Resistencia a 1. Resistencia a HH, pero no a R, pero no a R

Resist. Régimen Duración ComentariosOMS, 2008

- Pero esto sólo es válido para enfermos antes de empezar Tratamiento, o si el resultado se conoce antes del final del 1er mes.

- Si el Resultado se conoce al final del 2ºmes (lo + %), mejor seguir con HRZE �� No se debe añadir sólo la Fq (monoterapia encubierta?)



3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Resistencia a Rifampicina,Rifampicina, con suscept. con suscept. INHINH




2. Resistencia a 2. Resistencia a RR, pero no a H, pero no a H

En el terreno más del 95% de los enfermos previamente tratados y son Resistentes a RIF, lo son también a INH (MDR)

Aunque la Credibilidad Clínica del Test de Susceptibilidad a INH es muy elevada, no es del 100%

La Prioridad en los Pacientes con Resistencia a RIF debe ser lade Proteger a las Fluoroquinolonas

2. Resistencia a 2. Resistencia a RR, pero no a H, pero no a H

Resistencia Régimen Duración Comentarios

Es Mejor tratarlos Es Mejor tratarlos como como MDRMDR--TB,TB,

aaññadiadiééndoles INH ndoles INH







Kn/Cm Kn/Cm -- Lx/Mx Lx/Mx -- PtoPto--Cs / Lx/Mx Cs / Lx/Mx --PtoPto--Cs Cs

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias4. Multi4. Multi--drogodrogo--resistencia (H+R mresistencia (H+R míínimo), pero sin Resist. a FSLnimo), pero sin Resist. a FSL

-- Posibilidad de Posibilidad de ÉÉxitoxito > 80> 80--85 %85 %-- Reacciones Reacciones AdversasAdversas �� 1010--30 30 %%-- PrecioPrecio > 3.000 > 3.000 –– 5.000 US$5.000 US$-- Requiere ManejoRequiere Manejo EspecializadoEspecializado

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684––692, 2010692, 2010

-- BangladeshBangladesh: 427 MDR: 427 MDR--TB (1997TB (1997--2007) not receiving previously SLD2007) not receiving previously SLD

-- 206206 (4 Kn(4 Kn--PthPth--HH--GxGx--CfzCfz--EE--Z / 5 GxZ / 5 Gx--CfzCfz--EE--Z) Z) �� CURE 87.9%CURE 87.9%((relapserelapse--free) (95% CI, 82.7free) (95% CI, 82.7––91.6)91.6)

-- Major adverse drug reactions were infrequent and manageable.Major adverse drug reactions were infrequent and manageable.

-- Compared with the 221 patients treated with regimens based on Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, 0.26confidence interval, 0.26––0.59).0.59).

- The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion.

- Of the 515 patients (enrolled from 2005 to 2011) �� 84.4% had a bacteriologically favorable

outcome.

- Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed

treatment within 9 months �� however, 95% complete treatment within 12 months.

- Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated

completed at least 12 months post-treatment follow-up.

- The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ

resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide (PZA) resist.

- Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome.







2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado

1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL,o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL)

Tratamiento Estandarizado:

Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp/Clav-(Bq?)

Tratamiento Individualizado

TBTB--XDR y Casos XDR y Casos MDRMDR--TB RecibiendoTB RecibiendoDPLDPL y y DSLDSL en el pasadoen el pasado

¿¿ Se nos estSe nos estáá haciendo haciendo INCURABLEINCURABLE la la Tuberculosis ?Tuberculosis ?

ResistenciasResistencias en TBCen TBC

NoNo, porque con un adecuado manejo de los , porque con un adecuado manejo de los ffáármacos y recursos disponibles, siempre rmacos y recursos disponibles, siempre existe una posibilidad elevada de existe una posibilidad elevada de CuraciCuracióónn

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Actualizaci ón en el Tratamiento de la TB con Resistencia a F ......Actualizaci ón en el Tratamiento de la TB con Resistencia a F ármacos Prof. Jos é A. Caminero University Hospital