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Molecole Adesione

ESTRAVASIONE DEI LEUCOCITI

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Dynamic and reciprocal signaling through the integrin‐ and growth factor receptor‐rich plasma membrane. 

In this stylized representation, integrins (membrane‐spanning proteins shown in green) bind to extracellular matrix components such as fibronectin (red ‘‘v’’s) and collagen (yellow‐striped rods). The cytoplasmic tails of the integrin receptor directly interact with the cytoskeleton via talin (yellow), vinculin(purple), and filamentous actin (blue). Through these dynamic protein–protein interactions, mechano‐chemical signaling cascades are initiated and propagated, which modulate cell adhesion, shape, polarity, proliferation, and migration. 

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These reciprocally regulated interactions can influence gene expression via effector and adaptor pathways. Molecular components, here, include members of the focal adhesion complex, including paxillin (shown in red), Crk, Cas, and the focal adhesion kinase (FAK). FAK and src can signal ‘‘downstream’’ via linked effector pathways (e.g., shown as green, blue, and purple shapes). Integrins can also laterally interact with growth factor receptors (membrane‐spanning protein shown in pink) via the MEK1 pathway (shown as purple stacked cylinders

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L’extravasione dei leucocitiè un importante processo sia nei meccanismi di auto-difesa nei siti di infiammazione che nell’”homing” dei linfociti (verso gli organi linfoidi).

E’ inoltre importante come processo responsabile della patogenesi dei disturbi infiammatori.

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Molecole di adesione, segue

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Evaluation only.Created with Aspose.PowerPoint.Copyright 2004 Aspose Pty Ltd.

Module 11: Figure inflammation

Cell Signalling Biology - Michael J. Berridge - www.cellsignallingbiology.org - 2009 BUSB 8

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BUSB 9 BUSB 10Schultz et al: Dynamic reciprocity in the wound microenvironment. Wound Repair Regen. 19:134‐148, 2011.

BUSB 11Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med. 341:738‐746, 1999.

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Integrin switching helps mediate keratinocyte migration across wounded skin. In this graphic representation, keratinocytes are depicted as ovals containing the major integrin subunits they express, and the extracellular matrix is depicted as elongated brown cylinders. Intact keratinocytes bound to basement membrane are shown on the left and migrating keratinocytes at the wound edge are shown on the right. Matrix metalloproteases (MMPs) enable migration by breaking down the underlying basal lamina at the leading edge of the keratinocyte sheet, where the cells assume a flattened shape and express an array of integrins that permits migration across the newly formed granulation tissue. The leading epithelial cells rearrange their distribution of b1 integrins to engage with type I collagen below the damaged/absent basement membrane.

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Leukocytes roll on stimulated endothelium before migrating to sites of inflammation or vascular injury. 

This initial and essential step is largely mediated by the selectins and their ligands. 

The leukocyte receptors involved cluster on small membrane projections (microvilli). 

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After activation, leukocytes firmly adhere to endothelial cells as a result of the interaction between their β2 integrins and members of the immunoglobulin superfamily on the endothelium. 

The same types of receptors also mediate the extravasationof leukocytes.

Leukocytes migrate, using their β1 integrins, toward a chemotactic stimulant (in this case produced by bacterial invasion). 

Vascular injury immediately induces endothelial cells to release the contents of their storage granules (Weibel–Palade bodies), including P‐selectin and von Willebrand factor (vWF). 

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Von Willebrand factor is quickly deposited on the exposed extracellular matrix, where it plays a crucial role in the adhesion of platelets to the damaged site. 

Degranulation of platelets and activation of the platelet integrin αIIbβ3 induce further accumulation of platelets (aggregation) and promote the recruitment of neutrophils and monocytes to participate in repair. 

The platelet plug is stabilized by strands of fibrin. 

Platelet rolling, mediated by P‐selectin on endothelium or by von Willebrand factor on the extracellular matrix, may represent an initial step in hemostasis, analogous to the rolling of leukocytes in inflammation. 

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Ancoraggio dei leucociti circolanti all’endotelio attivatomediante interazioni fra selettine e i loro ligandi

(a) Nelle venule normali i leucociti fluiscono senza interazioni adesive con l’endotelio, ma nei vasi infiammati, vengono espresse sulla superfice delle cellule endoteliali selettine e ligandi per le integrine. Questo porta all’ancoraggio, rottolamento (“rolling”), e arresto dei leucociti circolanti e la loro finale estravasione dalla circolazione verso il tessuto circostante. Ad esempio, la P-selettina è normalmente espressa nei corpi di Weibel-Palade delle cellule endoteliali, ma entro pochi minuti dopo l’attivazione delle cellule endoteliali mediante trombina, istamina, ipossia o danno, questi corpi si fondono con la membrana plasmatica, promuovendo l’espressione della P-selettina sulla superficie della cellula endoteliale. Allo stesso modo, la P-selettina immagazzinata nei granuli α delle piastrine viene espressa sulla superficie delle piastrine pochi minuti dopo l’attivazione piastrinica. I leucociti si ancorano e rottolano sulle cellule endoteliali attivate e le piastrine.

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(b) Questo esempio mostra neutrofili che esprimono costitutivamente PSGL-1 e L-selettina sui loro microvilli. Queste cellule interagiscono mediante contatti casuali con la P-selettina sulle cellule endoteliali mediante il PSGL-1. Anche la E-selettina può participarea queste interazioni legandosi a PSGL-1 o ad altri ligandi su queste cellule. Queste interazioni permettono ai leucociti di ancorarsi e rottolare lungo l’endotelio. Sono inoltre illustrate interazioni leucocito-leucocito che coinvolgono L-selettina e PSGL-1. Le cellule aderenti sono attivate da chemochine o autocoidi lipidic presentati localmente. I leucociti attivati esprimono integrine (ad es. LFA-1, CD11a/CD18 e Mac-1, CD11b/CD18) che interagiscono con controrecettori di tipo immunoglobulinico presenti sulle cellule endoteliali (ICAM-1, ICAM-2) per rafforzare l’adesione e promuovere la transmigrazione delle cellule dalla circolazione vero i tessuti sottostanti.

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RUOLO DEI CARBOIDRATI

Ruolo più noto: Il carboidrato è una delle molecole complementari riconosciute dalla famiglia proteica delle “selettine”, espresse sulle cellule endoteliali quando i leucociti migrano verso i siti di infiammazione o sui linfociti o quando i linfociti maturi circolano fra la circolazione sanguigna e la circolazione linfatica.

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Lo svantaggio dei carboidrati espressi sulla superficie cellulare è che le cellule che rivestono la trachea, stomaco o intestino aprono una strada che permette ai microorganismi e ai virus di invadere le cellule.

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T cell–endothelial-cell interactions as studied in flow chamber systems in vitro. P-selectin-dependent interactions require functional P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL1); E-selectin interactions require poorly defined E-selectin ligand(s) on activated T cells. L-selectin on T cells interacts with peripheral node addressin (PNAD). At sites of inflammation, endothelial cells express P- and E-selectin and during chronic inflammation PNAD is also expressed by endothelial cells. b | At sites of inflammation, neutrophils and monocytes, or neutrophil-or monocyte-derived microparticles, interact with the inflamed endothelium and present functional PSGL1 to T cells. This PSGL1 can interact with L-selectin on naive or central memory T cells. Activated platelets and platelet-derived microparticles are also known to interact with the vascular endothelium and can present P-selectin to T cells. Note that for simplicity, not all domains of the selectins are depicted, although they are represented according to their relative

sizes.

Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammationKlaus Ley and Geoffrey S. KansasNature Reviews Immunology 4, 325-336 (May 2004)

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Durante lo sviluppo dell’embrione del topo si osserva una notevole alterazione dell’espressione di antigeni di superficie, che sono soprattutto carboidrati. Il trattamento degli embrioni con zuccheri aptenici, con inibitori biosintetici delle glicosiltrasferasi

o con glicosidasi di processamento ha provocato l’arresto dello sviluppo in certi stadi, suggerendo che gli antigeni carboidrati sono essenziali, probabilmente a causa del loro coinvolgimento nelle interazioni cellulari. A favore di questa ipotesi, è stata identificata uma molecola di tipo lectina nelle cellule dell’embrione di rana nella fase di segmentazione.

Nelle cellule tumorali è stata osservata un’alterata glicosilazione delle proteine di superficie, che è coinvolta nei processi di metastatizzazione.