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„Erfolge und Probleme der HIV-Forschung“
31.3.08
Prof. Dr. med. Huldrych GünthardLeitender Arzt
Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene
Erfolge und Probleme der HIV Forschung
1) 1) EinfEinfüührunghrung: : HerkunftHerkunft, , PathogenesePathogenese, , KlinikKlinik von HIVvon HIV--11
2) 2) TherapieTherapie
3) 3) ResistenzResistenz
4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen HIVHIV--11””
5) 5) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen
Erfolge und Probleme der HIV Forschung
1) 1) EinfEinfüührunghrung: : HerkunftHerkunft, , PathogenesePathogenese, , KlinikKlinik von HIVvon HIV--11
2) 2) TherapieTherapie
3) 3) ResistenzResistenz
4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen HIVHIV--11””
5) 5) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen
Origin of HIV-1
Geographic origin of SIVcpz-infected chimpanzees
J Virol 2005;79:1312-1319
Origin of HIV-2
Sooty mangabeys (Cercocebusatys atys), Cote d'Ivoire J Virol. 2005 Oct;79(19):12515-27
Timing the Ancestor of the HIV-1 Pandemic StrainsB. Korber,1,2*† M. Muldoon,2,3 J. Theiler,1 F. Gao,4 R. Gupta,1 A.
Lapedes,1,2 B. H. Hahn,4 S. Wolinsky,5 T. Bhattacharya1†
www.sciencemag.org SCIENCE VOL 288 9 JUNE 2000
Estimated number of people living with HIV Estimated number of people living with HIV globally, 1990globally, 1990––20072007
This bar indicates the range
Year
1990 1995 1998
Mill
ions
1993 1996 20042000 2002 20060
10
20
30
40
1991 19991992 1994 1997 20052001 2003 2007
Number of people living with HIV
1
Leading Infectious KillersMillions of deaths, worldwide estimates
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
RespiratoryTract
Infections
AIDS Diarrhoealdiseases
TB Malaria Measles
Under age of 5 Over age of 5
www.who.int
Human Immunodeficiency VirusEnvelope (gp120/gp41)
Matrix (p17)
Capsid (p24)
Enzymes(RT,IN, PR)
genetic Material(+RNA)
Lipid membrane(of host cell)
Eintritt von HIV in den infizierten CD4+ Lymphozyten (T-helferzelle)
T-20 (Fusionsinhibitor)
CCR5-Blocker
from Tomkowicz and Collman Expert Opinion, 2004
Viruspartikel auf der Oberfläche einer produktiv-infizierten Zelle
The New England Journal of Medicine -- July 2, 1998 -- Vol. 339, No. Philippe Roingeard, Ph.D.
neue HIV Partikel
HIV Partikel
infizierte Zelle
HIV Eintrittsprozess: Bindung und Fusion
HIV Assemblyand Budding
virale, genomische RNA
HIV Proteine
Integrase
gp120
CCR5
CD4
HIV RNA
Integration von viraler DNA
Reverse Transkription
Protease
DNA Kopie der HIV RNA
Weiss R. Nature 2001:410, 963 - 967
Der HIV Lebenszyklus
Translation
Die HIV-Infektion wird uns noch lange erhalten bleiben:
Die HIVDie HIV--Infektion wird uns Infektion wird uns noch lange erhalten bleiben:noch lange erhalten bleiben:
Latenz (nicht eradizierbar)
lange asymptomatische Phase
Uebertragungswege: sexuell / Blut / Mutter > Kind
Keine Impfung
Latenz (nicht Latenz (nicht eradizierbareradizierbar))
lange lange asymptomatischeasymptomatische PhasePhase
UebertragungswegeUebertragungswege: sexuell / Blut / Mutter : sexuell / Blut / Mutter > > KindKind
Keine ImpfungKeine Impfung
High genetic diversity of the HIV envelope
Influenza HA gene, HA1 domain
HIV-1 env gene, C2-V5
HIV-infected patient, 1 year
Annual global Influenza A
One HIV-1 subtype
All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF
Adapted from Francine McCutchan and from Korber B, et al. Brit Med Bull 2001; 58:19-42
Figure 1: Patients newly registered each year in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS), 1984-2005
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04
Patie
nts
Year
Prospective study
Source : SHCS 05/2006
Retrospectivestudy
Figure 2: Distribution of patients ever registered in the SHCS by clinical centre, 1981-2006 (N = 14’016)
37.6%
9.5%
12.1%
16.4% 15.4%
3.1%
5.9% St. Gallen
Lugano
LausanneGeneva
Bern
Basel
ZurichSource : SHCS 05/2006
Figure 3: Distribution of patients registered in the SHCS by gender, 1986-2005
0%
20%
40%
60%
80%
100%
86 88 90 92 94 96 98 00 02 04
Females
Males
Source : SHCS 05/2006Year
% o
f pat
ient
s
Figure 4: Distribution of patients registered in the SHCS by presumed mode of infection, 1986-2005
0%
20%
40%
60%
80%
100%
86 88 90 92 94 96 98 00 02 04Year
HomoOthers
HeteroIDU
IDU/Sex
Source : SHCS 05/2006
% o
f pat
ient
s
Others
1. Einführung / Definitionen
rela
tive
Wer
te
Zeit (Monate) Zeit (Jahre)
0 21 1 432 5 6 7 8 109 11 12
Asymptomatische Infektion
SymptomatischeInfektion(AIDS)
AkuteInfektion
CD4+
Virus
Antikörper
Zeitlicher Verlauf der HIV - Infektion
3 Monate
Zeitlicher Ablauf der HIV-1 InfektionR
elat
ive
Wer
te
Asymptomatische Infektion Symptomatische Infektion(AIDS)
AkuteInfektion
CD4+
Zellen
Plasma virus
Viral Setpoint
0 21 1 3 42 5 6 7 8 109 11 12
Zeit (Monate) Zeit (Jahre)
Wirts und Virus Faktoren beinflussen die HIV Replikation imMenschen
Wirts Faktoren Virus Faktoren
Antikörper
HIV-spezifische CTL
Replikationskapazität
HIV-Subtyp
Virale Diversität
ResistenzChemokin Rezeptor Polymorphismen
HIV- replication
ADCC
NK Zell Aktivität
Korezeptor Benützung
CD8 und NK nichtlytische Aktivität
T-Hilfe
Zytokine (IFN-γ, IL-12, TNF, etc)
HLA type
antivirale Chemokine
Akutes Retrovirales Syndrom (ARS)
- Krankheitsbild das bei ca. 60-80% von PatientInnen auftritt nach frischerHIV-Infektion.
- Schwierig zu diagnostizieren, da häufig eine „Mischung“ von „Allerweltssymptomen“
Krankheitszeichen der akuten HIV-Infektion (ARS)
• Fieber (80-90 %)• Rachenentzündung (50-70%)
• Abgeschlagenheit / Müdigkeit (50-90%)
• Durchfall „Magendarmgrippe“ (40-60%)
• Hautausschlag (40-60%)
• Lymphknotenschwellungen (40-80%)
• Weiter: Kopfschmerzen, Aphten im Mund/Geschlechtsteilen, Nachtschweiss, Hirnhautentzündung und Hirnentzündung
1. Einführung / Definitionen
rela
tive
Wer
te
Zeit (Monate) Zeit (Jahre)
0 21 1 432 5 6 7 8 109 11 12
Asymptomatische Infektion
SymptomatischeInfektion(AIDS)
AkuteInfektion
CD4+
Virus
Antikörper
Zeitlicher Verlauf der HIV - Infektion
Im Durchschnitt nach 8 -10 Jahren
AIDS
- Positiver HIV-Status und Auftretenvon bestimmten Krankheiten, die im Zusammenhang mit Immunschwäche auftreten
- Immunschwäche wird durch das HI-Virus verursacht.(T-Helferzellverlust / CD4-Zell Verlust).
AIDS
- Infektionskrankheiten:Pilze / Bakterien / Parasiten / Viren
- Bestimmte Krebsarten- Lymphdrüsenkrebs / Kaposi-Sarkom /
Gebärmutterhalskrebs ...
Erfolge und Probleme der HIV Forschung
1) 1) EinfEinfüührunghrung: : HerkunftHerkunft, , PathogenesePathogenese, , KlinikKlinik von HIVvon HIV--11
2) 2) TherapieTherapie
3) 3) ResistenzResistenz
4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen
HIVHIV--11””
55) ) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen
Antiretrovirale Medikamente in der CHAntiretroviraleAntiretrovirale Medikamente in der CHMedikamente in der CH19871987 AZT AZT RetrovirRetrovir19921992 ddIddI VidexVidex
ddCddC HividHivid
19961996 3TC3TC 3TC/Epivir3TC/Epivird4Td4T ZeritZerit
SaquinavirSaquinavir InviraseInviraseRitonavirRitonavir NorvirNorvirIndinavirIndinavir CrixivanCrixivan
19971997 NelfinavirNelfinavir ViraceptViracept
19981998 SaquinavirSaquinavir FortovaseFortovase
NevirapinNevirapin ViramuneViramuneEfavirenzEfavirenz StocrinStocrin / / SustivaSustiva
19991999 AmprenavirAmprenavir AgeneraseAgenerase1999 1999 AbacavirAbacavir ZiagenZiagen
20002000 LopinavirLopinavir/r/r KaletraKaletra
2002 2002 TenofovirTenofovir VireadViread20032003 TT--20 (20 (EnfuvirtideEnfuvirtide)) FuzeonFuzeon20042004 AtazanavirAtazanavir ReyatazReyataz2005 2005 FosFos--AmprenavirAmprenavir TelzirTelzir20052005 TipranavirTipranavir AptivusAptivus20072007 DarunavirDarunavir PrezistaPrezista
20082008 MaravirocMaraviroc CelsentriCelsentriRaltegravirRaltegravir IsentressIsentressEtravirineEtravirine??
Wirkgruppen der Medikamente
• Nicht-Nukleosid Reverse Transkriptase Inhibitoren(NNRTIs)
• Nukleosid/Nukleotid Reverse TranskriptaseInhibitoren (NRTIs)
• Protease Inhibitoren (PIs)
• Eintrittsinhibitoren (Fusionsinhibitor / Korezeptroblocker)
• Integrase Inhibitor (INSTIs)
neue HIV Partikel
HIV Partikel
infizierte Zelle
HIV Eintrittsprozess: Bindung und Fusion
HIV Assemblyand Budding
virale, genomische RNA
HIV Proteine
Integrase
gp120
CCR5
CD4
HIV RNA
Integration von viraler DNA
Reverse Transkription
Protease
DNA Kopie der HIV RNA
Weiss R. Nature 2001:410, 963 - 967
Der HIV Lebenszyklus
Translation
AntiretroviraleAntiretrovirale TherapieTherapieFortschritteFortschritte
MonotherapieMonotherapie 2er 2er -- KomboKombo 3er 3er -- KomboKombo
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 14 14 18 20
-4
-3
-2
-1
0
0 8 16 24 32 40 48
-4
-3
-2
-1
0
0 16 32 48 64 80 96
WochenWochen WochenWochen WochenWochen
∆lo
g 10
HIV
-1 R
NA
Kop
ien/
ul
Die „3er“-Kombinationstherapie ist hoch wirksam%
der
Patie
nten
ohne
Viru
s im
Plas
ma
0 12 24 36 48 520%
20%
40%
60%
80%
100%
Wochen
HIV RNA < 50 Kopien/ml
INDAZT3TC
IND
AZT3TC
Gulick et al, NEJM. 1997:337;734
Figure 8: Probability of dying and dropping outin the SHCS, 1991-2005
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05
Year
Probability of dying
Source : SHCS 05/2006
Probability of dropping out
0%
20%
40%
60%
80%
100%
91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02Year
Probability of death
Taffé, Rickenbach, SHCS 02/2003
Antiretroviral Therapy in the Swiss HIV Cohort Study(1991-2002)
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Mono
Double
> 3 drugs
Triple
Immunrekonstitution und Therapieansprechen:
• CD4-Werte erholen sich nicht vollständig bei tiefem nadir:
Kaufmann et al, Arch Int Med 2003:163:2187
HIV-RNA in plasma rebounds rapidly during STI
1
2
3
4
5
6
Log 1
0(H
IV-R
NA
copi
es/m
l)
130na128
na na127na na na125
na na na na121120
na na na na118116
na na112111
na109105
e e e e e e e e e e e e e e e e104102Patient Nr:
< 50 copies/ml
50-74 copies/ml
75-99 copies/ml
> 100 copies/ml
A
B
CycleCycle baseline
(day 0)Day 4 Day 8 Day 14
Cycle baseline (day 0) Day 4 Day 8 Day 14
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Cycle 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
p=0.33 p<0.0001 p<0.0001
Fischer et al.AIDS, 2003
Entscheidende Punkte für erfolgreicheTherapie
• Kombination von mehreren Substanzen (i.d.R. 3), welchean verschiedenen Punkten im HIV-Lebenszyklusangreifen
• Monitorisierung der Viruslast
⇒ Erfolgreiche Therapie = Teamleistung erbracht von PatientIn, Arzt, Pflegefachpersonen, Laboratorien
• Verhinderung von Resistenzbildung
• Minimierung von Nebenwirkungen und Toxizität
Erfolge und Probleme der HIV Forschung
1) 1) EinfEinfüührunghrung: : HerkunftHerkunft, , PathogenesePathogenese, , KlinikKlinik von HIVvon HIV--11
2) 2) TherapieTherapie
3) 3) ResistenzResistenz
4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen HIVHIV--11””
5) 5) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen
Def. Resistenz:
Anpassung eines Organismus an einen “Selektionsdruck”
(Antibiotikum, Virostatikum, Immunsystem (CTLs, Antikörper
etc.).
Definitionen I.• Genotypische Resistenz:
Mutationen, welche die Empfindlichkeit des Virus gegenüber einer oder mehreren antiretroviralenSubstanzen herabsetzen.
• Phänotypische Resistenz:Anstieg der IC50/90 eines HI-Virus, das einemMedikament ausgesetzt ist, im Vergleich zu einemWildtyp.
• IC50/90/95 : Medikamentenkonzentration, die nötig ist, um das Wachstum eines Virus um 50, 90, oder 95% zu hemmen.
Antiretrovirale Medikamente in der CHAntiretroviraleAntiretrovirale Medikamente in der CHMedikamente in der CH19871987 AZT AZT RetrovirRetrovir19921992 ddIddI VidexVidex
ddCddC HividHivid
19961996 3TC3TC 3TC/Epivir3TC/Epivird4Td4T ZeritZerit
SaquinavirSaquinavir InviraseInviraseRitonavirRitonavir NorvirNorvirIndinavirIndinavir CrixivanCrixivan
19971997 NelfinavirNelfinavir ViraceptViracept
19981998 SaquinavirSaquinavir FortovaseFortovase
NevirapinNevirapin ViramuneViramuneEfavirenzEfavirenz StocrinStocrin / / SustivaSustiva
19991999 AmprenavirAmprenavir AgeneraseAgenerase1999 1999 AbacavirAbacavir ZiagenZiagen
20002000 LopinavirLopinavir/r/r KaletraKaletra
2002 2002 TenofovirTenofovir VireadViread20032003 TT--20 (20 (EnfuvirtideEnfuvirtide)) FuzeonFuzeon20042004 AtazanavirAtazanavir ReyatazReyataz2005 2005 FosFos--AmprenavirAmprenavir TelzirTelzir20052005 TipranavirTipranavir AptivusAptivus20072007 DarunavirDarunavir PrezistaPrezista
20082008 MaravirocMaraviroc CelsentriCelsentriRaltegravirRaltegravir IsentressIsentressEtravirineEtravirine??
Definitionen II.• Primäre Mutationen: Verursachen verminderte
Inhibitorbindung an das virale Enzym. Werden in der Regel zuerst selektioniert. Relativ spezifisch.
• Sekundäre Mutationen: Haben keinen direktenEffekt auf Inhibitorbindung. Indirekter Effekt, indem sie die Fitness des Virus wieder erhöhen, nachdem primäre Mutationen aufgetreten sind. Treten in der Regel nach primären Mutationen auf. Wenig spezifisch.
Gründe für Resistenzentwicklung:
• Adhärenz• Therapieregimes mit mangelnder Potenz• Uebertragung von resistenten Viren• Interaktionen (Spiegel messen)• Resorption• genetische Prädisposition• möglicherweise partiell auch
Kompartimentenproblem (z.B. ZNS).
Prob
abili
ty o
f Mut
ant P
opul
atio
n Em
ergi
ngPr
obab
ility
of M
utan
t Pop
ulat
ion
Emer
ging
0 100 %
SelectiveSelectivePressurePressure
Increasing Antiviral Drug Activity
VirusVirusReplicationReplication
Stop ART
Start ART
STI-cycling
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIs
Abacavir
Didanosine
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Tenofovir
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIs
Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA)
Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA except tenofovir)
Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affects all nRTIs currently approved by the US FDA)
Die 184V Mutation wird rasch und zuverlässigselektioniert im Plasma von Patienten, die eine
nicht-suppressive Therapie mit AZT/3TC erhielten.
Strain, Günthard, Havlir et al, PNAS 2003:100;4819-4824
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations Selected by NNRTIsMutations Selected by NNRTIsMutations Selected by NNRTIs
Efavirenz
Etravirine(expanded
access)
Nevirapine
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations Selected by PIsMutations Selected by PIsMutations Selected by PIsAtazanavir +/-ritonavir
Fosamprenavirritonavir
Darunavir/ritonavir
Indinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations Selected by PIs (cont)Mutations Selected by PIs (cont)Mutations Selected by PIs (cont)
Nelfinavir
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
Lokalisierung der Tipranavir-assoziiertenResistenzmutationen in der HIV-Protease
K45M46
I13
A71L90
M36V82
L33
I84V32
© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on
www.iasusa.org.
Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase InhibitorsMutations in the Integrase Gene Associated Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase InhibitorsWith Resistance to Integrase Inhibitors
Raltegravir(expanded
access)
L74M+E138AE138KG140SMost common:Q148H+G140S
L74ME92QT97AE92Q+T97AY143HG163K/RV151lD232N
Zeit bis < 50 HIV-RNA Kopien/ml Plasma erreicht wurden.
b:
Time since changing regimen (years)0 .5 1 1.5 2
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
= 1>1-2> 2
Prop
ortio
n of
pat
ient
s
Resistance score:
Akute HIV-Infektion und Uebertragung von
Resistenz
• In Schweiz ca. 10% Transmission von resistentem Virus
• In Zürich (2002 – 2005: ~ 2%)
Prävalenz der Resistenzübertragung nach Medikamententyp
Algorithm ANRS 2006 * Number 06 not complete
(N) (44) (75) (69) (77) (87) (93) (100) (88) (89) (100) (72)*
0
5
10
15
20
96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
Res
ista
nt(%
)
Total RTI NNRTI PI
Year of infection
Meistens wird nur Resistenz gegenüber 1 Klasse übertragen
Algorithm ANRS 2006Year of infection
0
5
10
15
20
96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
1 class 2 classes 3 classes
Res
ista
nt(%
)
Year of infection
Wichtige Punkte Resistenz und HIV-1
• Resistenz ist substanzspezifisch
• Resistente Viren können in Abwesenheit von Medikament einen Fitnessverlust haben.
⇒ In jeglicher HIV-1 Therapie müssenResistenzüberlegungen einbezogen werden.
• Resistenz kann Therapieerfolg hemmen
• Resistenz kann übertragen werden!!
Warum ist es so schwierig breit wirksameneutralisierende Antikörper zu induzieren?
Erfolge und Probleme der HIV Forschung
• Therapie! (Eradikation, Resistenz, NW, Toxizität)
• Prävention?
• Zukunft: HIV- wird uns noch lange erhaltenbleiben…..
• Impfung (bisher totaler Misserfolg)
• Anstrengungen bezüglich Prävention, Forschungund Therapie sind von absoluter Notwendigkeit, nachlassen kann zu Desaster führen
DankKlinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene,
Universitätsspital Zürich
KlinikRainer WeberRoland Hafner
Christina GrubeChristine Schneider
Mike WinigerUrsi Berberat
Leonardo AcetoIngrid NievergeltChristine Vögtli
Allen AerztInnen und Study Nurses, die in irgendeiner Form bei unseren Projekten mitgearbeitet haben.
EpidemiologieBruno Ledergerber
Viktor von Wyl
LaborAlexandra Trkola
Marek FischerBeda Joos
Herbert KusterPeter Rusert
Amapola ManriqueMichael Huber
Christine LeemannErika Schläpfer NadalFriederike Burgener
Dank
Institut für Mikrobiologie, ETH Zürich
Annette OxeniusManuela Rehr
Kollaborationen Schweiz
Universitätsspital Genf, Bernard Hirschel
Luc PerrinSabine Yerly
DankKollaborationen Ausland
Polymun Scientific AG, Wien Hermann KatingerGabriela Stiegler
Brigitta Vcelar
University of San Diego / San Francisco
Joseph Wong
DankKollaborationen Privatärzte
HIV- Prakt Aerzte, ZürichThomas Frei
René JaccardAndré Seidenberg
und weitere Kollegen
Zentrum für Infektionskranheiten, Zürich
Markus FleppJoseph Jost