DR. JOSÉ GUADALUPE RÍOS CONTRERAS R2 HEMATOLOGÍA INCAN MARZO 2015

AGENTES ALQUILANTES PLATINO

Temas a tratar

Desarrollo histórico

Química y tipos de agentes alquilantes

Metabolismo

Citotoxicidad

Resistencia celular

Usos en hematología

Antecedentes históricos

● 1ª Guerra Mundial – armas militares

● Efectos vesicantes ○ Irritación cutánea ○ Ceguera ○ Daño pulmonar

The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

Antecedentes históricos

● Primer tratamiento no hormonal efectivo en cáncer

● Desarrollo de mielosupresión

● 2ª Guerra Mundial - Regresión de tumores (linfoma)

The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

ARRESTO

Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20

Química

IntermediarioMostazas nitrogenadas

Nitrosoureas

IntermediarioBusulfán

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Tipos

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

Agentes alquilantesMostazas nitrogenadas Mecloretamina

Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil Melfalán

Etileniminas Thio-TEPA

Alquil-sulfonatos Busulfan

Nitrosoureas Carmustina Lomustina

Triazinas Dacarbazina Temozolomida

Metilhiderazina Procarbazina

Resto determina propiedades: -Transporte -Distribución -Reactividad

Grupo biscloroetil

Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47

Citocromo P450 (Oxidación microsomal)

Disminuye toxicidad

80%

Ciclofosfamida

Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47

Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47

Ifosfamida

Isómeros

Cambio en metabolismo

Menos reactividad Mayor dosis

Cloroacetaldehído ↑ 50% Mayor toxicidad

(Neuro, nefro y vesical)

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● Transporte activo ● Modulado por aminoácidos extracelulares

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● Bien tolerado ● Usado en pacientes con nausea severa y vómito con

CFM y melfalán

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Menos citotóxica que thiotepa pH celular bajo: > ActividadTEPA

Oxidación hepática

G1

G2

AZQ (Diaziquona)

Lipofílica (cruza BHE) Pronación > Actividad

Aziridinas

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Epóxidos

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Sulfonatos alkil

- Uno de los primeros agentes alquilantes

- Toxicidad selectiva para precursores mieloides tempranos (LMC)

- Uso principal actual: Componente de régimen ablativo medular para TMO (LAM).

Rango mas amplio de actividad antitumoral No superioridad a busulfán en estudios clínicos

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Nitrosoureas

Cloeroetil diazonio

Carmustina, lomustina, semustina

Uso limitado por toxicidad hematopoyética y renalHolland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Triazenos, hidrazinas

- Metabolizados a alkil diazonium intermediarios

- Producen metil diazonium

- Metila ADN

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METABOLISMO Agentes alquilantes

● Reacción con agua e inactivados por hidrolisis

● Reacción por tioles (glutatión)

● Metabolismo microsomal o xenobiótico (activación, inactivación o cambio de sus propiedades físicas)

The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20

Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

RESISTENCIA CELULAR

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47

Inhibidor de síntesis de glutatión (Butionin sulfoxima) Inhibidores de glutatión S-transferasa (sulfasalazina)

Platino: Metalotioneina (unión a grupos tiol)Emadi A, Jones R, Brodsky R. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6:638-47

ALKBH: AlkB homologue BER: base excision repair FA: Fanconi anaemia HR: homologous recombination TLS: translesion DNA synthesis.

MGMT: O 6-methylguanine-DNA methyltransferase MMR: mismatch repair NER: nucleotide excision repair

Dragony F, Jennifer A, Calvo S. Nature Reviews Cancer 2012; 12:104-20

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TOXICIDADES

Hematopoyética

● Dosis limitante (granulocitos y plaquetas).

No daño acumulativo CFM, IFM: Menos tóxicos Busulfan: Precursores mieloides

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Gastrointestinal

● Altas dosis ● Mucositis, esofagitis y diarrea

Nausea y vomito • Por SNC • Variable • Profilaxis antiemética

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Enfermedad veno-oclusiva hepática

● 25% (altas dosis CFM y busulfán)

● Alta mortalidad (falla hepática)

● Sx: Hepatomegalia, dolor en HCD, ictericia, ascitis

● Trasplante hepático - Engrosamiento subendotelial - Disminución de lumen de

vénulas hepáticas

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Daño gonadal

● Reversible en algunos años ● Mujeres irreversible a mayor edad

↓Cel. germinales Sertoli preservada.

Desaparición de folículos. Amenorrea

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Daño pulmonar

● Sx: Tos seca, disnea, taquipnea, cianosis. ● IR grave

Neumonitis intersticial y fibrosis Daño directo de células epiteliales

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Cistitis hemorrágica

● Solo CFM e IFM ● Acroleína. Fosforamida y cloroacetaldehído. .

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● Tioles: 2-mercaptoetano sulfonato sódico (MESNA)

Sangre Riñón

No elimina necesidad de hidratación adecuada Monitorización cuidadosa del paciente

DOSIS: 67-100%

de CFM o IFM

Antidiuresis

● Con CFM >50 mg/kg ● ↓Uresis. 6-8 hrs posterior a la

administración ● ↑OsmU, ↓OsmS, ↓Na. ● Retención hídrica (edemas, derrames) ● Convulsiones por hiponatremia ● Efecto por metabolitos en túbulo renal

distal ● Autolimitado.

○ Excreción de líquidos después de 12 hrs. ○ Apoyo con furosemida aminora el síndrome.

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Alopecia

● Moderada a severa ○ Combinación con Vincristina o Doxorrubicina

Metabolitos lipofílicos

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Alergia y reacciones de hipersensibilidad

● QT como haptenos

● Hipersensibilidad cutánea. Anafilaxia rara.

● Reactividad cruzada ha sido descrita

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Cardiotoxicidad

● Síndrome fulminante: CFM >200 mg/kg

● Rápido inicio de ICC, fatal en 10-14 dias.

● Cardiopatía dilatada, hemorragia transmural y derrame pericárdico.

● Riesgo elevado: >50 años y exposición previa a adriamicina

- Hemorragia intersticial y edema - Necrosis miocárdica y cambios

vacuolares

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Neurotoxicidad

● Convulsiones ● Mareo y alteración de la conciencia

● Busulfan a altas dosis amerita profilaxis anticonvulsivante

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Teratogenicidad

● Todos

1º trim. 2º trim. 3º trim.

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Carcinogénesis

● Reportes iniciales de leucemia aguda (70´s)

● ≈10% de 5-10 años ● Procarbazina y otros agentes

metilantes ● Melfalán alta tasa de leucemia

aguda ● Tasa elevada de tumores solidos ● Altas dosis administrada en pulsos

intermitentes en un periodo corto de tiempo es menos oncogénico que la terapia prolongada

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PLATINO

Complejo Pt-NH3-Cl

Serendipia Rosenberg 1969

The Cancer Handbook 1st Ed. 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

4 ligandos +2

6 ligandos +4

Inactivos

Grupos carboxil éster Menos activos

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

Química

Cloro intercambiados por átomos nucleofílicos (Nitrógenos de bases del ADN)

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

- 2 aductos por genoma suficiente para inhibir replicación de ADN - Citotoxicidad relacionada con duración de arresto de fase G2

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

p53

Mdm2

P

p53

Mdm2

Bax

p21

Mecanismos de resistencia

Similar que agentes alquilantes

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

Farmacología1ª fase

t½ 30 min2ª fase

t½ 60 min3ª fase

> 24 hrs

NIVELES PLASMÁTICOS DEPENDEN DE FUNCIÓN RENAL

Hall A, Tilby M. Blood 1992; 6(3):163-73

TOXICIDADES Renal

● La mas seria. Limita dosis ● ↑ azoados. ↓ ES (Mg). ● Daño acumulativo y persistente ● Necrosis tubular aguda focal, dilatación tubular,

engrosamiento de membrana basal tubular, formación de coágulos, atipia epitelial de conductos colectores.

● Medidas: ○ Alta ingesta de líquidos con diuresis forzada. ○ Administración sistémica de tioles (dietilditiodicarbamato)

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Ototoxicidad

● Dosis dependiente. Acumulativa. ● Tinnitus e hipoacusia ● Rangos de frecuencia elevada – 4,000-8,000 Hz.

También a rangos menores ● Daño selectivo a celulares de cóclea y órgano de Corti,

ganglio espiral y nervio coclear y stria vascularis. ● Toxicidad vestibular no usual (degeneración de

macula y cresta)

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Neurotoxicidad

● Neuropatía periférica (parestesias, debilidad, tremor, perdida del gusto). Perdida de percepción vibratoria.

● Convulsiones, encefalopatía. ● Puede persistir y progresar después de la

interrupción de platino. ● Análogos de ACTH parecen prevenir o aminorar

Holland-Frei Cancer Medicine 5th Ed. 2000 Hamilton (ON): BC Decker.

Gastrointestinal

● Nausea severa y vomito

● Receptores 5-HT y nervios aferentes viscerales involucrados

● Uso de antagonistas de dopamina, esteroides, análogos antiserotonina

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USOS DE ALQUILANTES Y PLATINO

EN HEMATOLOGIA

Mecloretamina

MOPP

Standford V

LH

Ciclofosfamida

BEACOPP LH

CyBorD MM

R-CHOP R-EPOCH CODOX-M/IVAC LNH

TMO

Ifosfamida

ICE

IGEV

MINE-ESHAP

LH

CODOX-M/IVAC

MINE-ESHAP

RICE

LNH

www.uptodate.com, 10/03/2015

Clorambucil

LLC LH LNH Macrog. de Waldenstrom

Melfalán

± Pred, Tali, Bort MM

mini-BEAM

LH

Acondicionamiento

TMO

www.uptodate.com, 10/03/2015

Busulfan

LMC FluBu

BuCy

Acondicionamiento

TMO

PV, TE

Procarbazina

MOPP

LHCEPP

PEP-C

LNH

Linfoma SNC

Dacarbazina

ABVD

LH

www.uptodate.com, 10/03/2015

Bendamustina

LLC Rec/Ref con Rituximab

LNH ± Rituximab ± Bortezomib

LH Rec/Ref

MM salvamento

Macrog. Waldenstrom Ref. + Rituximab

Carmustina

Mini-BEAM LH Rec/Ref

VBMCP MM Rec/Ref

Micosis fungoides Tópico

BEAM CBV TMO

Lomustina

LH

www.uptodate.com, 10/03/2015

Carboplatino

ICE LH Rec/Ref

RICE LNH Rec/Ref

Oxaliplatino

LNH Rec/Ref

www.uptodate.com, 10/03/2015

«THE EYES ARE USELESS WHEN

THE MIND IS BLIND»

GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!