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Princpios Gerais do Tratamento
Farmacolgico das Doenas
Microbianas
Antibitico
x
Quimioterpico
Sintobitico
Fitobitico
Classificao dos Antimicrobianos
Estrutura qumica
Fontes
Mecanismos de ao
Espectro de atividade
Tipos de ao
Toxicidade Seletiva
Inibio de vias ou de alvos que so crticos
para a sobrevida e a replicao de patgenos em
concentraes do frmaco abaixo daquelas
necessrias para afetar as vias do hospedeiro
Tipo de alvo Mecanismo
Exclusivo Via gentica ou bioqumica exclusiva do patgeno (Ex: transpeptidase parede celular)
Seletivo Isoforma de determinada protena exclusiva do patgeno (Ex: DHFR sntese de purinas e pirimidinas)
Comum Necessidade metablica especfica do patgeno (Ex: 5-fluorouracila anloga das pirimidinas - timidilato sintase)
Agentes Antimicrobianos
Mecanismos de Ao
1. O antimicrobiano ideal interfere em uma
funo vital das bactrias sem comprometer as
clulas do hospedeiro: toxicidade seletiva
Clulas
procariticas
Clulas
eucariticas
Parede celular presente ausente
Ribossomo 70S 80S
Locais de Ao dos Diferentes Tipos
de Agentes Antimicrobianos
Locais de Ao dos Diferentes Tipos
de Agentes Antimicrobianos
2. A atividade de um determinado antimicrobiano
contra uma determinada bactria pode ser
facilmente mensurada in vitro
CMI (concentrao mnima inibitria): menor
concentrao de antimicrobiano capaz de inibir o
crescimento bacteriano.
CMB (concentrao mnima bactericida): menor
concentrao de antimicrobiano necessria para
matar a bactria.
Interferem em vias metablicas necessrias para o crescimento das bactrias;
teis em indivduos imunocompetentes.
Bacteriostticos
Destroem as bactrias;
teis em indivduos imunocomprometidos.
Bactericidas
Penicilina: antimicrobiano bactericida ? ? ?
Estreptococos bactericida
Enterococos bacteriosttico
Cloranfenicol: antimicrobiano bacteriosttico ? ? ?
Enterobacteriaceae bacteriosttico
Haemophilus influenzae bactericida
3. Dois ou mais antimicrobianos podem agir de
forma sinrgica, antagnica ou indiferente
Combinao sinrgica:
quando o efeito da
associao maior do que a
soma dos efeitos de cada
frmaco isoladamente com
as mesmas doses de ambos (ex: penicilina + aminoglicosdeo
no tratamento da endocardite
enteroccica).
3. Os antimicrobianos podem agir em conjunto de
forma sinrgica, antagnica ou indiferente.
Combinao antagnica:
quando a combinao dos
frmacos resulta em um
efeito inferior ao
observado com o agente
mais ativo isoladamente (ex: penicilina + tetraciclina no
tratamento da meningite
bacteriana).
3. Os antimicrobianos podem agir em conjunto de
forma sinrgica, antagnica ou indiferente.
Combinao
indiferente:
quando a
combinao dos
frmacos no
sinrgica, nem
antagnica.
4. A destruio da clula bacteriana pelas
drogas bactericidas pode ser dependente da
concentrao (p. ex., aminoglicosdeos e fluoroquinolonas)
ou do tempo (p. ex., -lactmicos).
5. A replicao bacteriana normal
freqentemente retardada aps a interrupo
do antimicrobiano: fenmeno ps-
antimicrobiano.
6. O fenmeno ps-antimicrobiano fornece uma
base racional para as dosagens de pulso dos
antimicrobianos.
Administrao de doses relativamente elevadas
de antimicrobianos de modo a fornecer picos de
concentraes sangneas muito mais elevados
do que CMI ou CMB do agente causal em
intervalos de dose muito maiores do que vrias
meias-vidas sricas da droga.
A manuteno das concentraes sricas do antimicrobiano acima da CMI desejvel quando no h efeito ps-antimicrobiano
O efeito ps-antimicrobiano permite concentraes sricas do antimicrobiano
abaixo da CMI
A dosagem de pulso eficaz porque....
O ndice teraputico da maioria dos antimicrobianos
elevado e pode-se, freqentemente, obter picos mais
elevados das concentraes sricas sem uma toxicidade
significativa;
Alguns antimicrobianos demonstram destruio
dependente de concentrao e, portanto, a
obteno de picos elevados de concentraes
sricas desejvel e mais eficaz.
Ex: A penicilina G cristalina apresenta meia-vida
srica de aproximadamente 30 min e
normalmente administrada a cada 6 h.
7. Os antimicrobianos podem ter espectro de
ao amplo ou restrito.
8. A resistncia aos antimicrobianos classificada como:
a) inata: refere-se a uma resistncia intrnseca baseada no mecanismo de ao da droga (ex: bactrias anaerbias x aminoglicosdeos).
b) adquirida: refere-se aquisio de um gene
de resistncia em uma bactria que no era
constitutivamente resistente a determinado
antimicrobiano. Os trs principais mecanismos
bioqumicos envolvem:
reduo da permeabilidade bacteriana, resultante de alteraes na membrana celular das bactrias Gram-negativas;
produo de enzimas bacterianas capazes de alterar a estrutura do antimicrobiano. As enzimas podem ser hidrolticas (p. ex., -lactamases) ou no-hidrolticas (p. ex., enzimas modificadoras dos aminoglicosdeos).
alterao no stio-alvo, onde uma nica mutao no local de ligao do antimicrobiano pode ser suficiente para produzir resistncia clinicamente significativa droga (p. ex., estafilococos resistentes meticilina).
Seleo da Antibioticoterapia
Seleo da Antibioticoterapia
Fatores
Microbianos
Fatores do
Hospedeiro
Fatores da Droga
Identidade
do(s)
patgeno(s)*
Local da infeco Atividade contra o(s)
patgeno(s)*
Suscetibilidade
do(s)
patgeno(s)*
Alergias
Funo renal
Funo heptica
Funo do trato
digestrio
Outras doenas de
base
Medicao
concomitante
Gravidez
Via de administrao
desejada
Capacidade para atingir o local de
infeco
Potencial para interaes
medicamentosas
Vias de administrao disponveis
Freqncia da dose
Sabor
Estabilidade em diferentes
temperaturas
Custos
Fatores Farmacocinticos
O sucesso da terapia depende da obteno
de uma concentrao do frmaco suficiente
para inibir ou matar as bactrias no local de
infeco, preservando o hospedeiro.
Localizao da Infeco
Escolha do frmaco x Via de administrao
Ex:
LCR x frmacos polares em pH fisiolgico?
Dependncia de transportadores: Penicilina G (transporte do LCR para o plexo coride por mecanismo de
transporte aninico)
Ligao extensa s protenas plasmticas x
penetrao do frmaco em locais infectados
Eliminao
Fatores Locais
Reduo da atividade antimicrobiana na presena de
pus (fagcitos, resduos celulares,...);
Renal (aminoglicosdeos, vancomicina, fluocitosina)
Heptica (eritromicina, cloranfenicol, metronidazol, clindamicina)
Ligao das penicilinas e das tetraciclinas em
hematomas infectados (acmulo de hemoglobina);
Fatores Locais
Comprometimento da atividade antimicrobiana dos
aminoglicosdeos, da eritromicina e da clindamicina em locais
com pH baixo (ex: abscessos, e outros locais infectados);
Cavidades dos abscessos condies anaerbicas x
aminoglicosdeos;
Agentes infecciosos que residem no interior das clulas
fagocticas (Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Listeria,
M. tuberculosis).
Idade
Recm-nascido: mecanismos de excreo renal e
biotransformao heptica pouco desenvolvidos;
Ligao de antimicrobianos a dentes e ossos em
crescimento;
Competio das sulfonamidas com a bilirrubina pela ligao
s protenas plasmticas kernicterus em recm-nascido;
Alterao do pH alterao da absoro dos
antimicrobianos administrados por via oral
Acloridria: crianas e idosos
pH - absoro da penicilina G
pH - absoro do cetoconazol
Deficincia de glicose 6-fosfato desidrogenase: hemlise aguda
Ex: Sulfonamidas, nitrofurantona, cloranfenicol, cido nalidxico.
Fatores Genticos
Acetiladores rpidos: concentraes subteraputicas de
isoniazida no plasma
Tetraciclina: comprometimento do desenvolvimento fetal;
necrose gordurosa aguda do fgado, pancreatite e leso renal
associada (me)
Gravidez e Lactao
cido nalidxico, sulfonamida leite materno hemlise
em crianas com deficincia de glicose 6-fosfato
desidrogenase
Sulfonamidas leite materno kernicterus