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Aktuelle adjuvante Therapie
des Mammakarzinoms
Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms
• Welche Substanzen?????
• Welches Chemotherapieregime??
• Welche Dauer?
• Welche Dosisintensität????
AdjuvanteAdjuvantesystemische systemische
TherapieTherapie
PrimärePrimäresystemische systemische
TherapieTherapie
Adjuvante vs. primär systemische TherapieWas wird wie chemotherapiert
35 45
55
15
33 2 4
2
6
Adjuvant (n=370)
Neoadjuvant(n=49)
CMF Anthrazyklin-basiertAnthrazyklin-Taxan-basiert Alkylanz-basiertTopotecan-basiert Mitomycin-basiertunbekannt
Angaben in %
C. Jackisch
St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom
Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T 2 cm
(invasive Komponente)+
Grading 1+
Alter 35 Jahre+
V 0+
Keine Her2neu Überexpressionoder Amplifikation
Niedriges Risiko
* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre
Mittleres Risiko
p T > 2 cm (invasive Komponente)
oderGrading 2-3
oderAlter < 35 Jahre
oderV 1
oderHer2neu Überexpression
oder Amplifikation
N1-3+ (+ Her2neu negativ)
Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005
St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom
Nodal positiv Nodal positiv
(≥4 LK+) Jedes N + und zusätzlich
L 1 oder V 1oder
Her2neu Überexpression
Hohes Risiko
SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIENODALNODAL
NEGATIVNEGATIVNODALNODALPOSITIVPOSITIV
C H TC H T C H TC H T
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
C H TC H T C H TC H T
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV
REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV
REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV
REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Dann aber auchDann aber auchrichtig…richtig…
RFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF NRFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF N++))
> 85 %65-84 %< 65 %control
> 85 %65-84 %< 65 %control
Pro
babi
lity
of O
S
Prob
abili
ty o
f RFS
Jahre nach Mastektomie Jahre nach Mastektomie
SYSTEMISCHE THERAPIESYSTEMISCHE THERAPIE Qualität + Quantität = ÜBERLEBENQualität + Quantität = ÜBERLEBEN
Bonadonna J et al N Engl J Med 1995;332:901-906
C. Jackisch
RTDIRTDI CMF CMF E / A Gesamt E / A Gesamt<< 85% 85% 15.4%15.4% 15.6%15.6% 15.4%15.4%
> 85%> 85% 84.6%84.6% 84.4%84.4% 84.6%84.6%
RTDIRTDI Strahlentherapie + Strahlentherapie + CHTCHT keine oder nachkeine oder nach vor oder während* vor oder während*
<< 85% 85% 8.2% 8.2% 18.4%18.4%
> 85%> 85% 91.8%91.8% 81.6% 81.6%X2 = 3.82; df = 1; *p = 0.05
Jackisch C et al. Geburtsh Frauenheilk 2003
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Wenn die IndikationWenn die Indikationstimmt, ist das stimmt, ist das Alter keine KI…Alter keine KI…
Chemotherapie bei älteren PatientenChemotherapie bei älteren PatientenErkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und Erkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und
AlterAlter
Muss et al, ASCO 2003, #11 C. Jackisch
Years After Diagnosis
0 2 3 4 51
Cum
ulat
ive
Surv
ival
.3
.6
.7
.8
.9
.4
.5
1.0
Mastectomy + adjuvant therapy
Mastectomy
Tamoxifen
Miscellaneous
No treatment
Breast-conserving surgeryalone
Breast-conserving surgeryplus adjuvant therapy
Therapie des MammakarzinomsTherapie des Mammakarzinoms „Elderly Women ≥ 80 Jahre“ „Elderly Women ≥ 80 Jahre“
Bouchardy C J Clin Oncol 2003;21:3580-3587
n=407 (1989-1999)Geneva Cancer Registry
C. Jackisch
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
FLOPS & TOPS…FLOPS & TOPS…
Adjuvante Chemotherapie Mamma - CA
6 x CMF
4 x AC
4 x A 3 x CMF; 4 x EC 3 x CMF
6 x FEC
4 x AC 4 x Paclitaxel 4 x Docetaxel
6 x TAC; 3 x FEC T; 4 x AT 3 x CMF
6 x Carboplatin/Docetaxel
Dosisdichte Regime (CALGB, AGO)
Chemotherapie plus Trastuzumab
Weiterentwicklung der Regime
Anthracycline vs CMF Metaanalyse
0
20
40
60
80
100
0 5 10
Anthrazyklinhaltige TherapieCMF
61,4
57,9
Kum
ulat
ive
Wah
rsch
einl
ichk
eit (
%)
Nachbeobachtungszeit (Jahre)
Rezidivfreies Überleben
0 5 10
68,0
63,4
Gesamtüberleben
nach EBCTCG, Oxford 2000
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Nodal negativ…Nodal negativ…
Risikoevaluation N0• 50 % aller Mammakarzinome sind N050 % aller Mammakarzinome sind N0
• 45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome haben ein haben ein erhöhtes Rezidivrisikoerhöhtes Rezidivrisiko
• Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung und der konsekutiven Metastasierung beteiligt und der konsekutiven Metastasierung beteiligt
• N0N0• 45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz.45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz.• 55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz.55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz.
C. Jackisch
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Nodal positiv…Nodal positiv…
Zeit (Jahre)
80
20
60
40
00 5 10
100
FEC-120
CMF
p=0.005K
rank
heits
frei
es [
%]
Levine et al. SA 2002, #17
NCIC CTG MA.5 10-Jahres F/U DFS
Zeit (Monate)
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36
ACAC i.v. CMF
CMF (Bonadonna)
p = 0.5Kra
nkhe
itsfr
ei (%
)
NSABP-B15
Fisher et al., JCO 1990
FEC 120 52%
CMF 45%
AC vs CMF
Anthracycline vs CMF Wirksamkeit in Abhängigkeit vom
Regime
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Nodal positiv:Nodal positiv:Taxane ein Muss…Taxane ein Muss…
PACS 01 Trial
SURGERY
R
6xFEC100: ARM AFluorouracil 500 mg/m² d1Epirubicin 100 mg/m² d1Cyclophosphamide 500 mg/m² d1
6 cycles every 21 days
3xFEC100 3xDocetaxel: ARM B3 cycles of FEC 100 every 21 days
followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m² d1
every 21 days
Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle Tamoxifen 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy
Stratified on: Center Age: < or 50 N: 1-3; 4
Roche, SA2004
PACS 01 Studie: ÜberlebenA
ntei
l OA
S
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Zeit (Jahre)0 1 2 3 4 5 6 7 8
5 Jahres OAS Todesfälle3 x FE100C 3x Docet.: 90.7% 100 (10.0%)6 x FE100C 86.7% 135 (13.5%)
HR = 0.77 (0.59-1.00), p-Wert = 0.050
Taxane Adjuvante Studien nodal pos.
Mamma-CAStudie Design Taxan Resultat/Publikation
BCIRG 001 6 x TAC vs. 6 x FAC
Docetaxel DFS+OS+ (N Engl J Med 2005)
PACS 001 6 x FEC vs. 3 x FEC 3 x T
Docetaxel DFS+OS+ (SABCS 2004)
ECTO OP4x A 4x CMFOP4x AT 4x CMF4x AT4x CMFOP
Paclitaxel DFS +(ASCO 2005)
GEICAM 9906
CALGB 9344
NSABP B-28
6 x FEC vs.4 x FEC8x T wöchentl.AC vs. AC T
AC vs. AC T
Paclitaxel
Paclitaxel
Paclitaxel
DFS+ (SABCS 2005) DFS +OS + (JCO 2003)DFS+
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Nodal positiv:Nodal positiv:Klassisch oderKlassisch oderDosis-dicht…Dosis-dicht…
Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC)
is superior to conventional dosed chemotherapy
in high-risk breast cancer patients (>4+ LN). First results of an AGO-trial.
V.J. Möbus, M. Untch, A. du Bois, H. Lueck, C. Thomssen, W. Kuhn, C. Kurbacher,
U. Nitz, R. Kreienberg, C. Jackisch
Arbeitsgemeinschaft GynäkologischeOnkologie (AGO)
0 12 24 36 48 60
months
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
rate
with
out p
rogr
essi
on
ETC n = 590, 94 eventsEC -> T n = 554, 127 events
Logrank test, p = 0.0009, two-sided
AGO-Trial ETC vs. ECTTime to relapse by therapy
0 12 24 36 48 60
months
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
surv
ival
rate
ETC n = 590, 43 eventsEC -> T n = 554, 60 events
AGO-Trial ETC vs. ECTOverall survival by therapy
Logrank test, p = 0.030
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00
total
Her2 neg.
Her2 pos.
Hormone rec. neg.
Hormone rec. pos.
>= 10 lymph nodes4 - 9 lymph nodes
postmenopausal
premenopausal
Subg
roup
Hazard ratio(and 95% confidence interval; HR < 1.0 favours ETC)
AGO-Trial ETC vs. ECT RFS by subgroup
Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie
Nodal positiv:Nodal positiv:Gibt es ein optimalesGibt es ein optimales
Taxan….Taxan….
Phase III Studie zum Vergleich von Doxorubicin-Cyclophosphamid gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel bei Patientinnen mit nodal-positivem
oder Hochrisiko nodal-negativem Mammakarzinom: Ergebnisse der nordamerikanischen Brustkrebs
Intergroup Studie E1199
Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, Wolff AC, Sledge GW, Wood WC, Davidson NE
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Southwest Oncology Group (SWOG),
Cancer & Acute Leukemia Group B (CALGB) & North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)
San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, oral presentation
Gesamtüberleben1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
4-Jahres ÜberlebensrateP3: 88,8 P1: 91,7 D3: 89,3 D1: 88,9
% at riskP3 98 93 81 37 3P1 98 94 85 40 4D3 98 93 82 39 4D1 98 93 84 39 4
Monate
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Toxizitäten: Taxan-TherapieGrad 3-5
P3 P1 D3 D1
Grad 3 24% 24% 21% 39%
Grad 4 6% 4% 50% 6%
Grad 5 n=0 n=1 n=2 n=1
Adjuvant ChemotherapyAdjuvant Chemotherapy
OxfordOxford AGOAGO LOE / GRLOE / GR
Anthracyclines (instead of CMF)Anthracyclines (instead of CMF) 1a1a AA ++++ FAC/FECFAC/FEC 1b1b AA ++++ Taxanes (node-positive disease) Taxanes (node-positive disease) 11bb BB ++++ Taxanes (node-negative disease) Taxanes (node-negative disease) 44 DD +/-*+/-* Dose-dense (node-positive disease)Dose-dense (node-positive disease) 1b1b BB +*+* CMF (instead of no therapy)CMF (instead of no therapy) 1a1a AA ++++* Study participation recommended
ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSTherapeutische OptionenTherapeutische Optionen
EstrogenRezeptor
Therapie-möglichkeit
Prognostischer WertPrognostischer Wert
Prädiktiver WertPrädiktiver Wert HER2-neuc-erbB-2
erb-b1EGFRHER1
neu Erb-b2HER2
Erb-b3HER3
Erb-b4HER4
TGF
EGF
HR
G(N
RG
1)
Epi
-ce
l
HB-
EGF
Amp
Epi
HB
-GF
NRG
1NR
G2NRG3
NRG4
Tyrosinekinase
domain
Ligandbindingdomain
Transmembrane
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
The EGFR/ HER FamilyThe EGFR/ HER Family
DIE RESULTATE
Ablauf der HER2 Testung
Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82
FISH
Tumorprobe
Herceptin®
Therapie
+–2+ 3+1+0
+–
FISH
IHC
Herceptin®
Therapie
Herceptin®
Therapie
Women with HER-2 POSITIVE invasive Women with HER-2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ breast cancer IHC3+ or FISH+
centrally confirmedcentrally confirmed
Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) radiotherapy radiotherapy
StratificationStratificationNodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, regionNodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region
RandomizationRandomization
TrastuzumabTrastuzumab8 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 2 years3 weekly x 2 years
TrastuzumabTrastuzumab8 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 1 year3 weekly x 1 year
ObservationObservation
HERA TRIAL DESIGN
SECONDARY EFFICACY ENDPOINTSSECONDARY EFFICACY ENDPOINTSIntent-to-treat AnalysisIntent-to-treat Analysis
RFSRFS DDFSDDFS OSOS
0.500.50 0.510.51
0.760.76
95% CI95% CIpp value (logrank) value (logrank)2y outcome (%)2y outcome (%)
0.40-0.630.40-0.63< 0.0001< 0.0001
78.6 vs 87.278.6 vs 87.2
0.40-0.660.40-0.66< 0.0001< 0.0001
81.8 vs 89.781.8 vs 89.7
0.47-1.230.47-1.23<0.26<0.26
95.0 vs 96.095.0 vs 96.0ObservationObservation1 year trastuzumab1 year trastuzumab
No of No of eventsevents
209209 113113 179179 9898 3737 2929
% alive % alive and and
disease freedisease free
Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525
EventsEvents22 --yryr
DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value
127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4
1 year trastuzumab1 year trastuzumab
ObservationObservation
100100909080807070606050504040303020201010
00
Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525
EventsEvents22 --yryr
DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value
127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4
1 year trastuzumab1 year trastuzumab
ObservationObservation
100100909080807070606050504040303020201010
00
HERA TRIALKrankheitsfreies Überleben
Slamon D., SABCS 2005
BCIRG 006
Disease Free Survival%
Dis
ease
Fre
e0.
50.
60.
70.
80.
91.
0
0 1 2 3 4 5Year from randomization
77%
86%
80%
73%
84%
80%86%
93%
91%
Patients Events
1073 147 AC->T1074 77 AC->TH1075 98 TCH
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
FinHER: hypothesis
Docetaxel is better than vinorelbine in combination with CEF
Brief use of Herceptin, given concurrently with potentially synergistic chemotherapy, may be effective as adjuvant treatment for HER2-positive breast cancer
CEF, cyclophosphamide/epirubicin/5′-fluorouracil
Summary: Herceptin efficacy in EBCDFS
0 1 2
HERA 1 year
Combined analysis 2 years
Median follow-up
FavoursHerceptin
Favours noHerceptin
HR
BCIRG 006 DCarboH 2 years
2 yearsBCIRG 006 AC DH
FinHER VH / DH CEF 3 years
Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005;Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005
Summary: cardiac safety in EBC
Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005;Slamon 2005; Tan-Chiu et al 2005
Trial
HERA
NSABPB-31
NCCTG N9831
BCIRG006
FinHER
Arm
H 1 yearNil
ACPACPH
ACP ACPH
ACDACDH
DCarboH
HNo H
BaselineLVEF, %
>55
>50
>50
>50
CHF,n (%)
09 (0.5)
4 (0.8)a 31 (4.1)a
0a
20 (2.9)a
3 (0.3)17 (1.6) 4 (0.4)
0 (0)1 (1)
aCumulative percent
Cardiacdeath, n
10
10
000
00
Zusammenfassung & Ausblick
Benefit von Herceptin ist unabhängig von: eingesetzter Chemotherapie Patientinnen Charakteristika
Herceptin kann unabhängig vom Timing der Strahlentherapie gegeben werden
Derzeit fehlende Daten für den Nutzen von Herceptin
– Monotherapie oder Kombination mit endokriner Therapie bei Patienten bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert ist.
– Bei Patientinnen mit Tumoren <1 cm