A metabolikus szindróma A metabolikus szindróma hypertoniájának korszerű kezelése: hypertoniájának korszerű kezelése: fókuszban az anyagcsere-semleges fókuszban az anyagcsere-semleges

kombinációs kezeléskombinációs kezelés

Alföldi Sándor dr.Alföldi Sándor dr.

Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus CentrumSzent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum

Pest-megyei Orvosnapok 2009

Klasszikus és újabb rizikó Klasszikus és újabb rizikó faktorokfaktorok

Klasszikus rizikófaktorok Klasszikus rizikófaktorok

hiányoznak:hiányoznak:CHD betegek 20%-ában, CHD betegek 20%-ában,

a korai esetek 80%-ában a korai esetek 80%-ában (Braunwald, ESC Congress 2004(Braunwald, ESC Congress 2004 ))

A koszorúérbetegség fő A koszorúérbetegség fő rizikó tényezőirizikó tényezői

Változtatható Nem változtatható Változtatható

hipertónia családi anamnézis inzulin rezisztencia (IFG)

dyslipidaemia kor hyperuricaemia

diabétesz nem Koszorúér Ca score

dohányzás CRP

elhízás obstr. alvási apnoe

inaktivitás újabb lipid és trombogén faktorok (Lp (a), Hcy)

Grundy SM, et al. Circulation. 1998; Grundy SM. Circulation. 1999 Braunwald E. N Engl J Med. 1997; Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 1999

Klasszikus Újabb

A metabolikus szindróma új A metabolikus szindróma új kritériumai: kritériumai: IDF/NCEP-ATP IDF/NCEP-ATP

20052005 Abdominális obesitasAbdominális obesitas

haskörfogat / (BMI helyett)haskörfogat / (BMI helyett)nő > nő > 88/88/8080 cm cmffi > ffi > 102/102/9494 cm cm

HypertriglyceridaemiaHypertriglyceridaemia• szérum triglicerid >= 1,7 mM/L szérum triglicerid >= 1,7 mM/L

Csökkent HDL-koleszterin szintCsökkent HDL-koleszterin szintffi <1,0/ffi <1,0/0.90.9 mM/L mM/L nő <1,3/nő <1,3/1.11.1 mM/L mM/L

Hypertonia Hypertonia • RR>= 130/85 Hgmm (nondipping)RR>= 130/85 Hgmm (nondipping)

Glükóz anyagcserezavarGlükóz anyagcserezavar• Plazma glükóz Plazma glükóz 5,6-7,05,6-7,0 mM/L (vagy OGTT 120 min mM/L (vagy OGTT 120 min 7,8-11,17,8-11,1 mM/L) mM/L)

Dx = OBESITAS+>=2 kritérium/bármelyik 3 az 5-Dx = OBESITAS+>=2 kritérium/bármelyik 3 az 5-bőlből

IDF Global Consensus Statement, 2005 /NCEP-ATP 2005

Metabolikus szindrómaMetabolikus szindróma: :

InInzzulin ulin rreezzisiszztteencnciaia

Hyper-Hyper-toniatonia

Hyper-Hyper-toniatonia

HyperuricaHyperuricaemiaemia

HyperuricaHyperuricaemiaemia

Alacsony Alacsony HDL-CHDL-C

Alacsony Alacsony HDL-CHDL-C

Small,Small,dense dense LDLLDL

Small,Small,dense dense LDLLDL

Hyper-Hyper-insulinemiainsulinemia

Hyper-Hyper-insulinemiainsulinemia

Prae-Prae-diabetesdiabetes

Prae-Prae-diabetesdiabetes

hsCRP>2hsCRP>2hsCRP>2hsCRP>2MikroalbuminMikroalbumin

uriauriaMikroalbuminMikroalbumin

uriauria

Oxidatív stresszOxidatív stresszEndothel dysfunctioEndothel dysfunctio

AtherosclerosisAtherosclerosis

Hypertri-Hypertri-glyceridemiaglyceridemia

Hypertri-Hypertri-glyceridemiaglyceridemia

Abdominalis obesitasAbdominalis obesitas ÖröklődésÖröklődés

Az inzulin rezisztenciával összefüggő olyan reverzibilis rizikófaktorok halmozódása, amelyek fokozzák a CVD és a 2-es típusú diabetes kockázatát

Metabolikus szindróma a magyarországi hypertoniás betegek között (IDF), MHT Hypertonia Regiszter 2005

Increasing number of metabolic risk factors Increasing number of metabolic risk factors predicts the number of cardiovascular (CV) events predicts the number of cardiovascular (CV) events

in individuals with hypertensionin individuals with hypertension

Schillaci et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:1817–1822.

Relative risks of different Relative risks of different cardiovascular disease outcomescardiovascular disease outcomes

associated with the metabolic associated with the metabolic syndromesyndrome

Galassi et al: Amer J Med 2006; 119: 812-819

21 prospective studiesN = 78 000

Males: 1.5Females: 2.0

Factors of global cardiometabolicFactors of global cardiometabolicriskrisk

Després and Lemieux: Nature 2006; 441: 881-87

Az antihipertenzív szerek Az antihipertenzív szerek metabolikus hatásametabolikus hatása

Antihipertenzív kezelés és Antihipertenzív kezelés és inzulin szenzitivitásinzulin szenzitivitás

Szel. béta-blokkolók/ÁtlagSzel. béta-blokkolók/Átlag

Diuretikumok/ÁtlagDiuretikumok/Átlag

ACEi /ÁtlagACEi /Átlag

Kalciumantagonisták/ÁtlagKalciumantagonisták/Átlag

AT1 rec. Blokkolók/ÁtlagAT1 rec. Blokkolók/Átlag

Centrális antiadrenerg szerekCentrális antiadrenerg szerek

Alpha1-blokkolók/ÁtlagAlpha1-blokkolók/Átlag

% -os változás a kiinduláshoz% -os változás a kiinduláshoz

-30-30 -20-20 -10-10 00 1010 2020 3030

Lithell H, 2002Lithell H, 2002

Új diabetes és az antihipertenzív Új diabetes és az antihipertenzív szerekszerek

Elliott et al, Lancet 2007; 369: 201–07

143 153 hypertoniás beteg, 22 antihipertenzív tanulmány metaanalízise

DIURETIKUMOK(DIU)

A diuretikumok és a A diuretikumok és a glykaemiaglykaemia

hypokalaemia révén hypokalaemia révén gátolhatják a pancreas gátolhatják a pancreas inzulin szekréciójátinzulin szekrécióját

RAS aktivációval és a RAS aktivációval és a vázizmok vázizmok vasoconstrictiójával fokozzák vasoconstrictiójával fokozzák az inzulin rezisztenciát az inzulin rezisztenciát

e hatásaik dózisfüggőeke hatásaik dózisfüggőek

Diuretikumok és a lipidek

Dózisfüggően fokozzák:•az össz- és az LDL-koleszterint (≤10%)

•a triglicerid szintet (5-15%-kal)(Kasiske et al, Ann Intern Med 1995;122:133–141,

Maitland-van der Zee, Journal of Human Hypertension (2001) 15, 701–705)

Diuretikumok és aDiuretikumok és a hhúgysav /fibrinogén szint

Fokozhatják a szérum húgysav és fibrinogén szintet, és ez mérsékli a cardiovascularis protektív hatásukat (SHEP investigators, Arch Intern Med 1998;158:741±751, Papdakis, Clin Appl Thromb, Hemost, 2005;11: 139-46).

ALLHAT (ACEi, CCB, vs DIU) + 34/13%ANBP2 (ACEi vs. DIU) + 31%SCOPE (ARB vs. DIU) + 20% (NS)INSIGHT (CCB vs DIU nagy) + 24% INVEST (CCB+ACEi vs DIU kis+BBL) + 29%

Újkeletű 2-es típ. diabetes tiazid diuretikumokkal

RRI

Nem minden diureticum Nem minden diureticum egyforma: indapamidegyforma: indapamid

Glükóz anyagcserére semleges diabéteszes hipertóniásokban is

Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.

2 órás postprandialis se. glucose

Éhomi se. glucose

HbA1c

hetek

220

200

180

160

140

120 0 8 16 24

12

11

10

9

8

7

6 0 8 16 24hetek

mg/

100m

L

Se. glucose

%

HbA1

NS

NS

NS

Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001

Lipidekre semleges

Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001.

201816141210

86420

Az

alap

érté

ktő

l val

ó el

téré

s (%

)

NS

* P <0.05**P <0.01

n=1547 beteg

Indapamid SR1.5 mg/nap

Alacsony dózisú diuretikum(HCTZ < 25 mg/d)Nagy dózisú diuretikum(HCTZ 50 mg/d)

*

*

NS

**

**

össz. koleszterin trigliceridek

Balkamra hipertrófia csökkentése

Gosse et al, J Hypertens, 18:1465-1475; 2000.

160

150

140

130

120

110

100

Kiindulás 6 hónap

LV

MI

csök

ken

és(g

/m2 )

158

137

n=197 beteg

* P <0.001

- 13.3%*

P=0.013

NESTOR: Indapamid hatása a NESTOR: Indapamid hatása a microalbuminuriára diabeteses microalbuminuriára diabeteses

nephropathiábannephropathiában

* p<0,01* p<0,01** p=0,012** p=0,012 (ekv. teszt)(ekv. teszt) A

/C (

mg/

mm

ol)

A/C

(m

g/m

mol

)

**

Kezelés elKezelés előttőtt Kezelés utánKezelés után00

88

6,166,1666

44

22

4,034,03

6,17

3,74

**

****

Indapamid 1.5 mgIndapamid 1.5 mg

Enalapril 10 mgEnalapril 10 mg

NESTOR Study, J Hypertens 22: 1613-22, 2004 NESTOR Study, J Hypertens 22: 1613-22, 2004

N=56912 hó

BÉTA BLOKKOLÓK(BBL)

A béta-blokkolók metabolikus A béta-blokkolók metabolikus hatásaihatásai

PTFPTF↓↓ → reflexes perifériás vasoconstrictio → reflexes perifériás vasoconstrictio →→ vázizomzat mikrocirkulációja romlik → vázizomzat mikrocirkulációja romlik → inzulin inzulin

rezisztenciarezisztencia máj glükóz felvételemáj glükóz felvétele↓↓ → hyperglykaemia → hyperglykaemia

Testsúly↑ Testsúly↑ ((ββ-receptorfüggő lipogenezis)-receptorfüggő lipogenezis) Pancreas: glükóz stimulálta Pancreas: glükóz stimulálta inzulin inzulin

szekréciójaszekréciója ( (ββ22))↓↓ → → hyperglykaemiahyperglykaemia A lipoprotein lipáz gátlása → triglicerid ↑ A lipoprotein lipáz gátlása → triglicerid ↑

(20-30%)(20-30%)

ARIC Study: Newly developedARIC Study: Newly developed diabetes mellitus in diabetes mellitus in 12,550 patients. Effects of BBL12,550 patients. Effects of BBL

0

5

10

15

20

25

30

35

40

73,5

BBL

ARIC Study, Gress et al.: NEJM, 2000; 342:905-12.

New DM/1000 pts years

p<0.05

No Th

HTN

BBL vs no treatment in HTN BBL vs no treatment in HTN RRR=+ RRR=+28%28%

PropranololPropranolol

MetoprololMetoprolol

AtenololAtenolol

PindololPindolol

CarvedilolCarvedilolNebivololNebivolol

Százalékos változás (%)Százalékos változás (%)

2020-20-20-40-40 00-10-10-30-30 1010

Mod. Mod. Jacob S et al. Am J Hypertens 1998Jacob S et al. Am J Hypertens 1998

Béta-blokkolókBéta-blokkolók hatása az hatása az inzulin szenzitivitásinzulin szenzitivitásrara

GEMINI Study

Metoprolol

Carvedilol

Nebivolol vs metoprolol hatása Nebivolol vs metoprolol hatása az IR-ra hypertoniábanaz IR-ra hypertoniában

Turgay et al, J Hypertens, 2006; 24: 591–596

N=726 hó

Kalcium-antagonisták

Az új 2-es típusú diabetes Az új 2-es típusú diabetes kockázata: kalcium-antagonisták kockázata: kalcium-antagonisták

vs RAS blokkolókvs RAS blokkolók

RAS-GÁTLÓK(ACEi, ARB)

ACE-gátlók/ARB-k hatásai ACE-gátlók/ARB-k hatásai az inzulin szenzitivitásraaz inzulin szenzitivitásra

Haemodinamikai hatások: javítják a vázizomzat és a pancreas B sejtjeinek vérellátását: Fokozzák az inzulin felszabadulástFokozzák a glükóz felvételt

Jelátvitel: fokozzák a glucose transporter-4 protein expresszióját a vázizomban

Adipokinek: fokozzák az adiponectin és leptin hormon szintjét, ezzel az inzulin szenzitivitást

Bradykinin: fokozza az insulin jelátvitelt (IRS-1 a

vázizomzatban fokozza az NO szintet, ami javítja a glükóz

transzportot és felvételt

CAPPP (capto vs. BBL+DIU) - 30%HOPE (rami vs. plac.) - 33%ALLHAT (lisino/amlo, vs DIU) - 34/13%ANBP2 (enala vs. DIU) - 31%PEACE (trandola vs. plac) - 17%ASCOT (peri+CCB vs BBL+DIU) - 32%CHARM Added (ACEi +ARB) vs.plac. - 40%

Az új 2-es típ. diabetesACE-inhibitor kezelés esetén

RRR

LIFE (ARB vs. BBL) - 25 %SCOPE (ARB vs. DIU) - 20%VALUE (ARB vs CCB) - 23%ALPINE (ARB+CCB vs DIU+BBL) - 88%CHARM (ARB vs. plac) - 22%TRANSCEND (ARB vs. plac) -15% (NS)PROFESS (ARB vs. plac) -18% (NS)CHARM Added (ARB+ACEi) vs.plac. - 40%

Az új 2-es típusú diabetes kockázata ARB kezelés során

RRR

A RAS-gátló-CA A RAS-gátló-CA kombináció jelentőségekombináció jelentősége

metabolikus metabolikus szindrómábanszindrómában

New-onset diabetes mellitus New-onset diabetes mellitus

Number at riskAmlodipine perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618Atenolol thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

Amlodipine perindopril(No. of events = 567)

Atenolol thiazide(No. of events = 799)

HR = 0.70 (0.63 0.78)p < 0.0001

%

ASCOT

RRI + 30 %

STAR: Development of new-onset diabetes*

More than two times as many patients in the losartan/HCTZ group developed new-onset diabetes than in the verapamil SR/trandolapril group*

Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597..

0

5

10

15

20

25

Week 12

% o

f p

atie

nts

Week 52

30

Losartan/HCTZ

Verapamil SR/trandolapril

6/86

20/93

10/72

20/83P=0.007

P=0.048

End ofstudy**

10/91

25/94

P=0.002

New-onset diabetes T/V 11.0% vs. L/H 24% P = 0.002

N=240 IGT+hypertension

CV mortalityCV mortality

Number at riskAmlodipine perindopril 9639 9544 9441 9322 9167 8078Atenolol thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Amlodipine perindopril(No. of events 263)

Atenolol thiazide(No. of events 342)

HR = 0.76 (0.65 0.90)p = 0.0010

%

Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal stroke

Number at riskAmlodipine perindopril 9639 9483 9331 9156 8972 7863Atenolol thiazide 9618 9461 9274 9059 8843 7720

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Amlodipine perindopril(No. of events 327)

Atenolol thiazide(No. of events 422)

HR = 0.77 (0.66 0.89)p = 0.0003

%

RRR: 23 %RRR: 23 %

Ku

mu

latí

v e

sem

ény

rá

ta

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% RR csökkenés

A CV morbiditás/mortalitás első eseményéig eltelt idő (napok)

p = 0

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI

n=650

n=526

.0002

ACCOMPLISH: Az elsődleges végpont Kaplan ACCOMPLISH: Az elsődleges végpont Kaplan Meier görbéjeMeier görbéje

ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: PrimPrimerer és szekunder és szekunder végpontokvégpontok

Composite CV mortality/morbidity

Primary revascularization

Hard CV endpoint (CVD, MI, stroke)

All cause mortality

Risk Ratio(95%)

0.80 (0.72–

0.90)

0.79 (0.68–

0.92)

0.80 (0.68–

0.94)

0.90 (0.75–1.08)0.90 (0.75–1.08)

0.50.5 1.01.0 2.02.0

Favors CCB / ACEI

Favors ACEI / HCTZ

A perindopril-indapamid A perindopril-indapamid fix kombináció fix kombináció

jelentőségejelentőségemetabolikus metabolikus

szindrómábanszindrómában

ADVANCE: ADVANCE: a vérnyomás-a vérnyomás-csökkentés és intenzív csökkentés és intenzív

vércukor-kontroll hatása vércukor-kontroll hatása (randomizált, prospektív (randomizált, prospektív

vizsgálatvizsgálat 2-es típusú cukorbetegek 2-es típusú cukorbetegek [n=11.140] bevonásával[n=11.140] bevonásávalAz ACE-gátló perindopril és a diuretikum

indapamid fix kombinációjának hatása a nagy cardiovascularis események alakulására

Vérnyomás-csökkenésVérnyomás-csökkenés

Δ 2.2 Hgmm (95% CI 2.0-2.4); p<0.0001

Δ 5.6 Hgmm (95% CI 5.2-6.0); p<0.0001

Diastolés

Systolés

PlaceboPerindopril-Indapamid

Átl

ag

vérn

yom

ás (

Hg

mm

)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

Utánkövetés (Hónap)

R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

145 – 137 Hgmm

81 – 78 Hgmm

Kombinált primer végpontKombinált primer végpontNagyNagy macro macro- vagy - vagy microvascularmicrovascularis is

történéstörténés

0

10

20

Utánkövetés (hónap)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

PlaceboPerindopril-Indapamid

Relatív kockázatcsökkenés

9%: 95% CI: 0 - 17%

p=0.041

ku

mu

l at í

v i

nc

ide

nc

i a (

%)

ÖsszmortalitásÖsszmortalitás

Utánkövetés (Hónap)

0

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Placebo Perindopril-Indapamid

Ku

mu

latí

v i

nc

ide

nc

ia (

%)

Relatív kockázatcsökkentés

14%: 95% CI 2-25%

p=0.025

5

ADVANCE: CV eseményekADVANCE: CV események

A perinopril-indapamid kezelés 2-es típusú A perinopril-indapamid kezelés 2-es típusú cukorbetegek eseténcukorbetegek esetén:: 18% 18% -kal csökken a CV halálozás-kal csökken a CV halálozás 9% 9% -kal csökken a nagy -kal csökken a nagy vasvaszkzkululáris áris

események számaesemények száma 14% 14% -kal csökken a koronáriaesemények -kal csökken a koronáriaesemények

számaszáma

A jótékony hatás egyaránt megmutatkozott minden alcsoportban.

RenalRenalis eseményekis események

2.0

Hazard ratio

0.5 1.0

Új vagy romló nephropathia 181 216 18% (-1 - 32)

Új microalbuminuria 1094 1317 21% (14 - 27)

Összes renalis esemény 1243 1500 21% (15 - 27)*

*2P=<0.01

EseményszámPer-Ind Placebo

(n=5,569)(n=5,571)ElőnyPer-Ind

ElőnyPlacebo

Relatív kockázat-

csökkenés (95% CI)

(LIFE)(LIFE)

(HYVET(HYVETADVANCE)ADVANCE)

(ACCOMPLISH)(ACCOMPLISH)

(STAR)(STAR)

A béta-blokkoló és diuretikum kezelés által 10%-kal fokozott éhomi vércukor szint a myocardium infarctus

kockázatátt 22%-kal növelte 17 éves követés során A vércukor a kiindulási serum proinsulin kvartilisai és hypertonia kezelés

szerint

Dunder K. et al., BMJ; 326: 681-684. 2003

vércukor vércukor HR=1.50HR=1.50 atherogén atherogén

index index HR=1,32HR=1,32

MI MI HR=1.59HR=1.59

ULSAM ULSAM StudyStudy

N=2841 N=2841 férfiférfi

Követés:Követés:17 év17 év

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás A metabolikus hipertónia kezelése során prioritást

élvez a megfelelően szigorú vérnyomáskontroll A vizsgálatok szerint a <130/80 Hgmm célértékek

eléréséhez >70%-ban kombinált kezelés szükséges

A fix kombináció elsőként választása indokolt metabolikus hypertonia esetén

A kombinált kezelés során fontos, hogy az alkalmazandó antihipertenzív szerek: hatékonyan csökkentsék a CV kockázatot és ne rontsák/ javítsák a betegek anyagcsere egyensúlyát

Vannak bizonyitékok az ACE-gátlók, az ARB-k az indapamid és a vazodilatator béta-blokkolók előnyős hatásait illetően

A fix kombinációk közül a perindopril-indapamid különösen kedvező diabeteshez társuló hypertonia esetén

Metabolikus szindrómában a Metabolikus szindrómában a (hang)súly a többszörös kockázati (hang)súly a többszörös kockázati

tényezőkön vantényezőkön van