Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinil ...rua.ua.es/dspace/bitstream/10045/41925/1/tesis_juan_alberto_sirve… · “Diastereoselective indium-mediated allylation of

ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE N-terc-BUTILSULFINIL IMINAS CON

BROMUROS ALÍLICOS: APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

NITROGENADOS BENZOCONDENSADOS

Juan Alberto Sirvent Pérez

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Alilación diastereoselectiva de N -terc-butilsulfinil iminas con bromuros alílicos:

Aplicación a la síntesis de heterociclos nitrogenados benzocondensados

JUAN ALBERTO SIRVENT PÉREZ Tesis Doctoral Alicante, 2014

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)

ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE N-terc-BUTILSULFINIL IMINAS CON BROMUROS ALÍLICOS:

APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE HETEROCICLOS NITROGENADOS BENZOCONDENSADOS

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante presentada por

el licenciado:

JUAN ALBERTO SIRVENT PÉREZ

Alicante, septiembre de 2014 V.º B.º de los Directores Fdo.: Francisco Foubelo García Fdo.: Miguel Yus Astiz Catedrático de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]

PRÓLOGO

Prólogo III

Parte de los resultados descritos en la presente Memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:

“Diastereoselective indium-mediated allylation of N-tert-butanesulfinyl ketimines: easy access to asymmetric quaternary stereocenters bearing nitrogen atoms” Sirvent, J. A.; Foubelo, F.; Yus, M. Chem. Commun. 2012, 48, 2543-2545.

“Chiral Aminated α-Methylenebenzocycloalkenes from o-Bromoaryl Aldehydes and Ketones” Sirvent, J. A.; Foubelo, F.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2013, 2461-2471.

“Enantioselective Synthesis of Tetrahydroquinoline Alkaloids (–)-Angustureine and (–)-Cuspareine from Chiral tert-Butanesulfinyl Imines” Sirvent, J. A.; Foubelo, F.; Yus, M. Heterocycles 2014, 88, 1163-1174.

“Stereoselective Synthesis of Indoline, Tetrahydroquinoline, and Tetrahydro-benzazepine Derivatives from o-Bromophenyl N-tert-Butylsulfinyl Aldimines” Sirvent, J. A.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 2014, 79, 1356-1367.

“Diastereoselective allylation and crotylation of N-tert-butanesulfinyl imines with allylic alcohols” Soares do Rêgo Barros, O.; Sirvent, J. A.; Foubelo, F.; Yus, M. Chem. Commun. 2014, 50, 6898-6901.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Ciencia e Innovación con cargo a los proyectos de investigación “Nuevas metodologías basadas en catálisis por metales de transición” (CTQ2007-65218) y “Alilación estereoselectiva de N-terc-butanosulfiniminas: Aplicaciones sintéticas” (CTQ2011-24165), el programa Consolider Ingenio con el proyecto “Desarrollo de moléculas organometálicas para reacciones de funcionalización selectiva en moléculas orgánicas (ORFEO)” (2010-CSD-2007-00006), la Generalitat Valenciana a cargo de los proyectos “Catálisis Asimétrica en Síntesis Orgánica (CASO)” (PROMETEO/2009/039) y FEDER (Fondos Europeos para el Desarrollo Regional) y la Universidad de Alicante.

RESUMEN/SUMMARY

Resumen/Summary VII

En la presente Memoria se ha estudiado la adición estereoselectiva de diferentes bromuros alílicos mediada por indio a diferentes N-terc-butilsulfiniliminas (tBS-iminas), pudiendo participar algunos de los derivados de aminas homoalílicas obtenidos en estos procesos en reacciones de ciclación intramolecular, a través de una N-arilación o una reacción de Heck, para acceder de manera estereoselectiva a estructuras más complejas. Finalmente, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis de algunos productos naturales y sus derivados. La Discusión de resultados aquí presentada se ha estructurado en las siguientes partes:

- Alilación diastereoselectiva de tBS-cetiminas. La alilación de diferentes tBS-cetiminas con bromuro de alilo en presencia de indio a reflujo de THF dio lugar a los correspondientes derivados de homoalil aminas 5 con buenos rendimientos, en general, variando la diastereoselectividad encontrada con la naturaleza de las tBS-cetiminas de partida. Las relaciones diastereoméricas en el caso de las cetiminas aromáticas fueron moderadas (75:25-85:15 rd), teniendo lugar la alilación con total diastereoselectividad en el caso de las iminas alifáticas derivadas de metil cetonas (>98:2 rd). Por otro lado la diastereoselectividad fue baja en la alilación de iminas α,β-insaturadas no cíclicas y sorprendentemente muy elevada en los sistemas cíclicos de seis (5j) y siete (5k) eslabones (92:8 y 94:6 rd, respectivamente).

- Alilación diastereoselectiva de tBS-iminas con bromuros alílicos sustituidos. La adición de reactivos de alilindio, generados a partir de bromuro de crotilo e indio, a tBS-aldiminas y –cetiminas se produjo con prácticamente total diastereoselectividad facial y buenas relaciones diastereoméricas anti/sin en el caso de tBS-iminas derivadas de benzaldehídos sustituidos y de cetonas. Sin embargo, la diastereoselectividad anti/sin fue prácticamente nula en el caso de los derivados de aldehídos alifáticos lineales. También se encontró que la adición mediada por indio de bromuro de ciclohexenilo a tBS-cetiminas tuvo lugar con alta diastereoselectividad.

- Aplicaciones sintéticas de homoalilaminas con un grupo o-bromoarilo en su estructura. El tratamiento de diferentes derivados de homoalilamina 5 y 9 con un anillo aromático en su estructura, que porta a su vez en posición orto un átomo de bromo, bajo condiciones de reacción tipo Heck catalizadas por Pd, llevó a la formación de los compuestos cíclicos esperados de 5, 6 y 7 eslabones con buenos rendimientos. A su vez, también fue posible llevar a cabo la síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos benzocondensados a través de reacciones de N-arilación intramolecular, catalizadas bien por compuestos de Cu o de Pd, en compuestos nitrogenados que portan anillos aromáticos orto-bromo sustituidos.

VIII Resumen/Summary

- Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2–alquiltetrahidroquinolínicos. Se llevó a cabo la síntesis de los productos naturales (–)-angustureína y (–)-cuspareína, siendo el primer paso de reacción en ambos casos la adición de reactivos organomagnesianos a las tBS-aldiminas 8p y ent-8p. Las síntesis se completaron tras 3 etapas adicionales: desulfinilación, N-arilación intramolecular y N-metilación, siendo los rendimientos globales del 49% y 17% respectivamente. También se preparó de manera alternativa la (–)-angustureína a partir de la N-metil-2-aliltetrahidroquinolina (23p) tras metátesis cruzada con (E)-3-hexeno e hidrogenación catalítica posterior del doble enlace olefínico. Por último y a partir del compuesto 23p, tras acoplamiento tipo Heck con 4-bromoveratrol, se llevó a cabo la síntesis de un derivado (24p) de la (–)-cuspareína.

Resumen/Summary IX

In the present work it has been studied the indium-mediated stereoselective addition of different allylic bromides to different N-terc-butanesulfinylimines (tBS-imines), and the use of some of the homoallylamine derivatives obtained in this process in intramolecular cyclization reactions, through a N-arylation or a Heck reaction, to acces in a stereoselective manner to more complex structures. Finally, it has been shown the synthetic utility of the developed methodology in the application to the synthesis of some natural products and derivatives. This work has been divided in four main blocks:

- Diastereoselective allylation of tBS-ketimines. The allylation of different tBS-ketimines with allyl bromide in the presence of indium in refluxing THF, afforded the corresponding homoallylamine derivatives 5 in good yields, in general, depending on the nature of the starting tBS-ketimines. The diastereomeric ratios in the case of aromatic ketimines were moderate (75:25-85:15 rd), ocurring the reaction with complete diastereoselection in the case of aliphatic imines derived form methyl ketones (>98:2). On the other hand, low diastereoselectivities were obtained in the allylation of acyclic α,β-insaturated imines, and unexpectedly high values in the case of cyclic systems with six (5j) and seven (5k) membered rings (92:8 and 94:6 dr, respectively).

- Diastereoselective allylation of tBS-imines with allylic substituted bromides. The addition of alilindium reagents, generated from crotyl bromid and indium, to tBS-aldimines and –ketimines took place with almost total facial diastereoselectivity and good diastereomeric ratios anti/syn in the case of tBS-imines derived from substituted benzaldehydes and from ketones. However, the diastereoselectivity anti/syn was very low in the case of linear aliphatic aldehydes. We also found that indium-mediated addition of cyclohexenyl bromide to tBS-ketimines occured with high diastereoselectivity.

- Synthetic applications of homoallylamines bearing a o-bromoaryl moiety in their structure. The treatment of different homoallylamine 5 and 9 derivatives with an aromatic ring in their structure, bearing a bromo atom at the ortho position, under Heck-type reaction conditions, catalyzed with Pd, allowed the formation expected 5, 6, and 7 membered ring cyclic compounds in good yields. Moreover, it was also posible to carry out the synthesis of different heterocyclic benzocondensed compounds through the Cu- or Pd-catalyzed intramolecular N-arylation reaction of nitrogenated compounds with o-bromosusbtituted aromatic rings in their structures.

- Stereoselective synthesis of 2-alkyltetrahydroquinoline alkaloids. We performed the synthesis of the natural products (–)-angustureine y (–)-cuspareine, being in both

X Resumen/Summary

cases the addition of Grignard reagents to the tBS-imines 8p and ent-8p the first step of the synthesis. The products were obtained upon 3 additional steps: desulfinylation, intramolecular N-arylation and N-methylation, being the overall yields 49% and 17% respectively. It was also prepared the (–)-angustureine in a different way, starting from the N-methyl-2-allyltetrahydroquinoline 23p, after cross metathesis with (E)-3-hexene and catalytic hydrogenation of the olefinic double bond. Finally, starting from the compound 23p, it was posible to prepare a (–)-cuspareine derivative (24p) through a Heck-type coupling with 4-bromoveratrole.

ÍNDICE

Índice XIII PRÓLOGO .................................................................................................................................. I

RESUMEN/SUMMARY .......................................................................................................... V

ÍNDICE ...................................................................................................................................XIII

INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 1

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ............................................................................ 5

I.1. Introducción ..................................................................................................................... 7 I.2. Preparación de aminas homoalílicas quirales ........................................................... 9

I.2.1. Alilación enantioselectiva catalítica de iminas: Activación con ácidos y/o bases quirales de Lewis ......................................................... 11 I.2.2. Alilación diastereoselectiva de iminas .................................................................... 18

I.3. N-terc-butilsulfiniliminas como electrófilos ........................................................... 25 I.3.1. Síntesis y recuperación de terc-butilsulfinamida 1 ............................................... 26 I.3.2. Alilación de N-terc-butilsulfinil iminas .................................................................. 28

I.4. Reactivos de alilindio: Estructura y reactividad ...................................................... 31

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................................................... 37

II.1. Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinilcetiminas ............................ 39 II.1.1. Introducción .............................................................................................................. 39 II.1.2. Objetivos .................................................................................................................... 41 II.1.3. N-terc-butilsulfinilcetiminas: Preparación y alilación diastereoselectiva mediada por indio ................................................................ 42 II.1.4. Desulfinilación de N-terc-butilsulfinamidas homoalílicas ................................. 51 II.1.5. Modelos mecanísticos .............................................................................................. 52

II.2. Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfiniliminas con bromuros alílicos sustituidos ...................................................................................... 53

II.2.1. Introducción .............................................................................................................. 53 II.2.2. Objetivos .................................................................................................................... 57 II.2.3. N-terc-butilsulfiniliminas: Preparación y alilación con bromuros alílicos sustituidos ...................................................................................... 57 II2.4. Desulfinilación de los productos 9ac y 9gc ............................................................ 63 II.2.5 Modelos mecanísticos ............................................................................................... 64

II.3. Aplicaciones sintéticas de aminas homoalílicas con un grupo o-bromoarilo en su estructura .................................................................. 67

II.3.1. Introducción .............................................................................................................. 67 II.3.2. Objetivos .................................................................................................................... 69 II.3.3. Síntesis estereoselectiva de carbociclos benzocondensados amino sustituidos. ............................................................................. 69

XIV Índice

II.3.4. Síntesis estereoselectiva de heterociclos nitrogenados benzocondensados a través de reacciones de N-arilación ............................................ 84

II.4. Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2-alquiltetrahidoquinolínicos .......................................................................................... 101

II.4.1. Introducción ............................................................................................................ 101 II.4.2. Objetivos .................................................................................................................. 103 II.4.3. Síntesis de las sulfinamidas 20pa y 20pb por adición de reactivos de Grignard a N-terc-butilsulfiniliminas ................................................. 104 II.4.4. Síntesis de (–)-angustureína y (–)-cuspareína a partir de las aminas 21pa y 21pb ................................................................................. 107 II.4.5. Síntesis de (–)-angustureína y homocuspareína a partir de 2-aliltetrahidroquinolina ............................................................................... 108

III. PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................................ 111

III.1. General ........................................................................................................................ 113 III.1.1. Disolventes y reactivos ......................................................................................... 113 III1.2. Instrumentación ..................................................................................................... 113 III.1.3. Cromatografía ........................................................................................................ 114

III.2. Descripción de las experiencias del apartado II.1. ............................................ 115 III.2.1. Síntesis de N-terc-butilsulfinilcetiminas 3 ......................................................... 115 III.2.2. Alilación estereoselectiva de las N-terc-butilsulfinilcetiminas 3 .................... 120 III.2.3. Desulfinilación de las N-terc-butilsulfinamidas 5 ............................................ 127

III.3. Descripción de las experiencias del apartado II.2 ............................................. 128 III.3.1. Síntesis de N-terc-butilsulfinilaldiminas 8 ........................................................ 128 III.3.2. Crotilación estereoselectiva de las tBS-aldiminas 8 ......................................... 130 III.3.3. Crotilación estereoselectiva de las tBS-cetiminas 3 ......................................... 134 III.3.4. Caracterización de la amina libre 10ac .............................................................. 136

III.4. Descripción de las experiencias del apartado II.3 ............................................. 137 III.4.1. Síntesis de los compuestos carbonílicos 2q, 7p y 7q ........................................ 137 III.4.2. Síntesis del aldehído 7o ........................................................................................ 138 III.4.3. Caracterización de las tBS-iminas 3 y 8 ............................................................. 139 III.4.4. Caracterización de las sulfinamidas 9j-9r y 5o-5q........................................... 143 III.4.5. Reacción de Heck intramolecular de las aminas homoalílicas 5 y 9. Síntesis de los carbociclos metilénicos 11 y 12 ............................ 149 III.4.6. Caracterización de la amina 13e ......................................................................... 155 III.4.7. Síntesis de los aminoésteres 9 .............................................................................. 155 III.4.8. Síntesis de las α-metilen-γ-butirolactamas 13 .................................................. 157 III.4.9. Síntesis de los compuestos tricíclicos 14 a partir de las α-metilen-γ-butirolactamas 13 ............................................................... 159

Índice XV

III.4.10. Caracterización de las aminas libres 10 ........................................................... 160 III.4.11. Síntesis de las acrilamidas 15 ............................................................................. 161 III.4.12. Síntesis de las piridin-2-onas 16 a partir de las acrilamidas 15 ................... 163 III.4.13. Síntesis de los compuestos tricíclicos 17o y 17p a partir de las piridin-2-onas 16o y 16p ......................................................................... 164 III.4.14. Síntesis de los compuestos 18 a partir de las aminas libres 10 ..................... 165 III.4.15. Síntesis de las acrilamidas 19 a partir de los heterociclos 18 ........................ 167 III.4.16. Síntesis del compuesto 17q a partir de la acrilamida 19q ............................. 168

III.5. Descripción de las experiencias del apartado II.4 ............................................. 168 III.5.1. Caracterización de la imina ent-8p..................................................................... 168 III.5.2. Preparación de la sulfinamida 20pa ................................................................... 169 III.5.3. Preparación de la sulfinamida 20pb ................................................................... 169 III.5.4. Caracterización de las aminas libres 21p ........................................................... 170 III.5.5. Síntesis de los compuestos 22p a partir de las aminas libres 21p .................. 171 III.5.6. N-metilación de las tetrahidroquinolinas 22pa, 22pb y 18p .......................... 172 III.5.7. Síntesis del producto 24p a partir de 23p .......................................................... 173

IV. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 175

V. ABREVIACIONES ........................................................................................................... 179

VI. PUBLICACIONES ......................................................................................................... 183

BIOGRAFÍA ........................................................................................................................... 239

INTRODUCCIÓN

Introducción 3

Las iminas se generan fácilmente a través de la condensación entre una amina primaria y un compuesto carbonílico. Son especies reactivas y pueden ser sustratos en reacciones de adición promovidas tanto por nucleófilos como electrófilos: el ataque del nucleófilo tiene lugar sobre el carbono imínico y el del eletrófilo sobre el nitrógeno. Estos procesos han sido ampliamente estudiados porque tienen lugar en sistemas biológicos, estando implicados en muchas rutas metabólicas que llevan a la formación de productos naturales que portan en su estructura heterociclos nitrogenados. A su vez, las iminas son utilizadas frecuentemente como intermedios de reacción en muchas síntesis orgánicas.

Desde 1988, en nuestro grupo de investigación en el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias y en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante se viene desarrollando una labor investigadora en la preparación de diferentes compuestos organometálicos y su aplicación en síntesis orgánica.* En el presente trabajo se estudia la preparación de aminas quirales homoalílicas a través de la adición de reactivos de alilindio a N-terc-butilsulfinilcetiminas y –aldiminas como paso clave para acceder a compuestos cíclicos benzocondensados de manera enantiopura.

Lo expuesto anteriormente justifica el siguiente orden de exposición:

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

III. PARTE EXPERIMENTAL

IV. CONCLUSIONES

V. ABREVIACIONES

VI. PUBLICACIONES

*Tesis doctorales de: D. J. Ramón (1993), J. F. Gil (1994), D. Guijarro (1994), A. Guijarro (1995), J. Almena (1996), A. Bachki (1997), F. F. Huerta (1998), E. Alonso (1998), A. Gutiérrez (1999), E. Lorenzo (2000), J. J. Ortiz (2000), I. M. Pastor (2000), T. Soler (2001), P. Martínez (2002), I. Gómez (2002), J. V. Ferrández (2003), J. Gomis (2003), P. Candela (2003), R. P. Herrera (2003), R. Ortiz (2004), B. Moreno (2005), C. Behlou (2005), B. Maciá (2005), J. Meléndez (2006), A. Abou (2007), R. Torregrosa (2007), R. Almansa (2009), R. Martínez (2009), P. Riente (2009), V. Lillo (2009), D. García (2010), H. Pérez (2010), S. M. H. Medjahdi (2011), D. Sánchez (2011), I. Peñafiel (2012), H. K. Dema (2012), M. de la Viuda (2012), O. Pablo (2013), R. Cano (2013).

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

Antecedentes bibliográficos 7

I.1. Introducción

El grupo amino está presente en un gran número de moléculas de interés farmacéutico, de las cuales una gran mayoría son ópticamente activas, conteniendo al menos un centro estereogénico en posición α respecto al átomo de nitrógeno.1 Además de su importancia en los campos de la Medicina y la Agroquímica, se puede destacar su utilidad como agentes de resolución en la separación de enantiómeros mediante la formación de sales diastereoméricas, para lo cual se han utilizado (S)-feniletanamina, quinina, quinidina y aminoalcoholes como (1R,2S)-efedrina, entre otras. También es frecuente su uso como ligandos quirales en procesos catalíticos enfocados a la síntesis asimétrica, tanto en presencia como en ausencia de metales.2 En un reciente ejemplo, se ha empleado la (−)-esparteína y un pseudoenantiómero como ligandos para la síntesis de los cuatro diastereoisómeros de la higrolina, un producto natural que se extrae de la Erythroxylum coca (Esquema I).3

Esquema I

Hoy en día la aplicación más relevante que tienen las aminas quirales a nivel industrial es su uso como principio activo en un gran número de fármacos, debido a los efectos beneficiosos que han mostrado en el tratamiento de enfermedades de diversa índole. Como prueba de la importancia que tienen en la actualidad, en los últimos 5 años la FDA (Food and Drug Administration, USA) ha aprobado 121 nuevas entidades moleculares (NME) de las cuales 41 contienen el grupo funcional amino y un centro estereogénico contiguo al átomo de nitrógeno. Así, en la Figura I se muestran algunos ejemplos representantivos como el ácido carglúmico, destinado a

1 Nugent, T. C. (Editor) Chiral Amine Synthesis: Methods, Developments and Applications Wiley-VCH;

Weinheim 2010. 2 Chiral Amines; Aldrich ChemFiles 2005, 5.4, 13. 3 Liniger, M.; Estermann, K.; Altmann, K.-H. J. Org. Chem. 2013, 78, 11066.

8 Antecedentes bibliográficos

tratar la hiperamonemia en pacientes con deficiencia en N-acetilglutamato sintasa o la droxidopa, un profármaco que produce epinefrina y norepinefrina en el sistema nervioso periférico, indicado para pacientes con hipotensión. Además de estos derivados de α-aminoácidos, también se pueden encontrar otras aminas quirales como la linagliptin y la alogliptin (utilizadas para combatir la diabetes tipo II) y tofacitinib (empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide) que contienen en su estructura un anillo de 3-aminopiperidina en el que el grupo amino está unido a un centro estereogénico.

Figura I

Tras revisar la bibliografía, se ha encontrado como dato significativo que tan sólo en 2013 se publicaron 115 artículos sobre síntesis de alcaloides en las distintas revistas de la American Chemical Society, de los cuales 81 describen la preparación de aminas que contienen al menos un centro estereogénico unido directamente al átomo de nitrógeno (en esta categoría no se han incluido derivados peptídicos). Como ejemplos destacados podemos citar la síntesis total de la (−)-vincorina, un alcaloide perteneciente a la familia akuammiline, con potencial actividad anticancerígena, llevada a cabo en el grupo de MacMillan utilizando la organocatálisis.4 El grupo de Brown sintetizó la (+)-allomatrina, un producto natural con cuatro centros estereogénicos, dos de los cuales incluyen átomos de nitrógeno, que ha mostrado efectos antinociceptivos en ratones. Además cabe destacar la publicación de dos trabajos en los que se describe la síntesis total del ácido lisérgico, desarrollados en los

4 Horning, B. D; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6442.


grupos de Fukuyama5 y Jia.6 La estrategia empleada por este último implica una etapa de alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinilimina, tema central de esta Tesis, que como vemos es de gran actualidad (Figura II).

Figura II

Por todo lo que se acaba de describir aquí, el desarrollo de metodologías generales y eficientes para la síntesis de aminas quirales ha suscitado un gran interés, especialmente en los últimos 20 años.

I.2. Preparación de aminas homoalílicas quirales

Debido a su importancia como intermedios en la síntesis de una larga lista de productos naturales o sintéticos biológicamente activos, la preparación de aminas homoalílicas enantioméricamente puras ha sido un tema al que se han dedicado muchos esfuerzos durante los últimos años.7 Una de las estrategias utilizadas tradicionalmente consiste en llevar a cabo la transformación de alcoholes homoalílicos enantioenriquecidos en las correspondientes homoalilaminas a través de una reacción de sustitución (SN2) tal y como se ilustra en el Esquema II. Estos alcoholes homoalílicos quirales pueden ser preparados por alilación estereoselectiva de compuestos carbonílicos o por apertura nucleófila de epóxidos quirales con derivados de vinil-litio o vinilmagnesio. Por otro lado, la mesilación del alcohol, seguida de reacción con azida se sodio y posterior reducción de la azida resultante permite el acceso a la homoalilamina libre a partir del alcohol. A su vez, la amina libre debe someterse a un paso adicional de protección para poder ser utilizada en etapas posteriores de la síntesis.

5 Umezaki, S.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. Org. Lett. 2013, 15, 4230. (Corrigendum: Org. Lett. 2014,

16, 1269–1269). 6 Liu, Q.; Zhang, Y.-A; Xu, P.; Jia, Y. J. Org. Chem. 2013, 78, 10885. 7 Revisiones recientes: (a) Ding, H.; Friestad, G. K. Synthesis 2005, 2815. (b) Merino, P.; Tejero, T.;

Delso, J. I.; Mannucci, V. Curr. Org. Synth. 2005, 2, 479.


Esquema II

El elevado número de pasos requeridos para la obtención de aminas homoalílicas quirales limitaba su utilidad como intermedios sintéticos, haciendo patente la necesidad de diseñar métodos más concisos y eficientes para su preparación. La estrategia que mejor cumple estos requisitos y que por ello ha sido la más ampliamente estudiada y aplicada en síntesis es la alilación estereoselectiva de iminas, ya que permite acceder a las aminas homoalílicas en tan sólo dos pasos: formación de la imina a partir de un compuesto carbonílico y adición del nucleófilo alílico a la imina. Aunque la gran mayoría de estudios están basados en experiencias previas en la alilación de aldehídos y cetonas, empleando reactivos de alilmetal como nucleófilos, las condiciones utilizadas en la alilación de iminas pueden llegar a diferir de manera considerable, debido a que intrínsecamente éstas son menos electrofílicas y necesitan ser activadas. Otro problema, derivado del uso de especies organometálicas, es su posible incompatibilidad con ciertos grupos funcionales, además de la potencial capacidad para actuar como base, pudiendo sustraer los hidrógenos en posición α de aminas alifáticas, generando las correspondientes metaloenaminas.

Los elementos de estereocontrol, que dirigen el ataque del nucleófilo alílico de manera selectiva por una de las caras de la imina, se pueden introducir por tres vías diferentes: (1) a través del propio sustrato, en aquellos casos en los que el compuesto carbonílico precursor contiene uno o varios estereocentros en su estructura, (2) en la especie alílica, con el empleo de ligandos quirales (L*) unidos al centro metálico y (3) en un auxiliar quiral unido al átomo de nitrógeno de la imina, que además sirve como grupo protector de la amina formada. A su vez, los elementos de estereocontrol pueden estar presentes en cantidades subestequiométricas (alilación catalítica) o estequiométricas, unidos en este último caso covalentemente a alguna de las especies reaccionantes (alilación diastereoselectiva).

En general, la adición de reactivos alílicos de Mg, Ti, In y B da lugar a productos cuya estereoquímica se puede justificar a través de un estado de transición cíclico o de Zimmermann-Traxler8 (Tipo I)9 en el que el metal está coordinado al nitrógeno

8 Zimmermann, H. E.; Traxler, M. D. J. Am. Chem Soc. 1957, 79, 1920.


mientras que los alilestannanos y alilsilanos requieren la presencia de un ácido de Lewis y su reactividad concuerda mejor con un modelo acíclico (Tipo II) donde no existe esa interacción N-metal y la aproximación favorecida (antiperiplanar o sinclinal) ocurre a través de la conformación en que las interacciones gauche desestabilizantes son mínimas (Esquema III).10 Un dato a destacar es que en las alilaciones de Tipo I de aldehídos, el grupo R se sitúa en posición ecuatorial con el fin de minimizar las repulsiones estéricas no enlazantes, mientras que en el caso de las (E)-aldiminas los grupos R/R1 se colocan en posiciones axiales adyacentes para mantener su conformación antiperiplanar. Esto refleja la importancia que tiene la elección del ligando quiral L en las alilaciones de tipo I, en las que la interacción 1,3-diaxial constituye un aspecto clave para conseguir un buen estereocontrol.11

R1 H

NR MLn

R1

NHR*

**

posible localización del elemento de esterocontrol*

OM

H

R

L

L NM

R

H

L

L

R1

N

HR

[M]

R1

Tipo I

Tipo II(Zimmermann-Traxler)

sinclinal antiperiplanar

mejor estereocontrol

N

HR

R1

[M]

Esquema III

I.2.1. Alilación enantioselectiva catalítica de iminas: Activación con ácidos y/o bases quirales de Lewis

Los catalizadores utilizados en alilaciones catalíticas enantioselectivas pueden promover la reacción a través de diferentes mecanismos. Por un lado, el empleo de ácidos de Lewis quirales capaces de coordinarse al nitrógeno imínico favorece la activación del enlace C=N, aumentando el carácter electrófilo del carbono, para la

9 Esta terminología fue introducida en la alilación de compuestos carbonílicos: Denmark, S. E.; Weber,

E. J. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 1655. 10 Para cuestiones mecanísticas de esta reacción: Yamamoto, Y.; Asao, N. Chem. Rev. 1993, 93, 2207. 11 Estudios pioneros: Yamamoto, Y; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Itoh, W. J. Am. Chem. Soc.

1986, 108, 7778.


adición de la especie alílica nucleófila,12 a la vez que crean un entorno quiral que condiciona la estereoquímica de la reacción. Por otra parte, el uso de bases de Lewis en este tipo de reacciones tiene como función la activación de la especie de alilmetal mediante la coordinación de la base con el centro metálico, aumentando así su nucleofilia. Además, la acidez del metal debe ser suficiente para coordinarse con el nitrógeno de la imina mejorando así su carácter electrófilo. Este modo de catálisis dual también se puede lograr con el uso de catalizadores quirales bifuncionales en cuyo caso la activación simultánea del electrófilo y el nucleófilo tiene lugar, idealmente, a través de la acción cooperativa de diferentes funcionalidades del ligando (Esquema IV).13

Esquema IV

I.2.1.1. Activación con ácidos de Lewis

La primera alilación asimétrica de iminas catalizada por un ácido de Lewis fue desarrollada en el grupo de Y. Yamamoto. El empleo aliltributilestaño como nucleófilo en presencia de un complejo de bis-π-alilpaladio derivado del β-pineno en la alilación de iminas N-bencílicas, dio lugar a excesos enantioméricos de hasta el 90%.14 Además, los autores observaron que la adición de 1 equivalente de H2O en la reacción mejora notablemente la reproducibilidad y enantioselectividad frente a un grupo más extenso

12 Hall, D. G. Synlett 2007, 1644. 13 Para una revisión completa sobre este tema, ver: Yus, M.; González-Gómez, J. C.; Foubelo, F. Chem.

Rev. 2011, 111, 7774. 14 Nakamura, H.; Nakamura, K.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4242.


de iminas.15 Posteriormente, se sustituyó el aliltributilestaño por un precursor alílico menos tóxico, como es el tetraalilsilano, en presencia de TBAF y MeOH, obteniendo en este caso rendimientos altos y enantioselectividades excelentes cuando se emplearon iminas derivadas de aldehídos aromáticos (Esquema V).16

Esquema V

La alilación asimétrica de acilhidrazono ésteres con aliltrimetoxisilano en medio acuoso, desarrollada recientemente en el grupo de Kobayashi, se ha realizado en presencia de cantidades subestequiométricas de ZnF2 (20% mol) y una diamina quiral (10% mol) como ligando.17 En este caso el Zn(II) actúa como ácido de Lewis activando la hidrazona como electrófilo, mientras que el anión fluoruro actúa como base de Lewis aumentando la nucleofilicidad del aliltrimetoxisilano. Se cree que el grupo metóxido presente en la diamina desempeña un papel importante en la obtención de buenos rendimientos y diastereoselectividades (Esquema VI).

Esquema VI

15 Fernandes, R. A.; Stimac, A. Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14133. 16 Fernandes, R. A.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 735. 17 Hamada, T.; Manabe, K.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3927 (Corrigendum: Angew.

Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4565).


Por otro lado, se ha logrado niveles de enantioselectividad razonables en la alilación de N-aciliminoglioxilatos con alilsilanos mediante el empleo de un complejo de cobre (10% mol) preparado a partir de Cu(OTf)2 y una diamina quiral. Se ha observado que la presencia de tamices moleculares (3Å) en el medio de reacción, así como la adición lenta de los sustratos, mejora notablemente los rendimientos, selectividad y reproducibilidad de los procesos (Esquema VII). Bajo estas condiciones, también se pudieron llevar a cabo los primeros ejemplos de alilación catalítica enantioselectiva de iminofosfonatos para la síntesis de ésteres α-aminofosfonato.

Esquema VII

También se ha realizado la alilación enantioselectiva de aldiminas catalizada con Ag(I) en presencia de mono- y difosfanos quirales. Aunque los resultados inicialmente no fueron satisfactorios con la imina derivada de benzaldehído y o-metoxianilina, ni siquiera con la ayuda de aditivos, la utilización del grupo 2-fenoxifenilo como sustituyente unido al nitrógeno de la imina mejoró drásticamente la enantioselectividad y el rendimiento de la alilación con aliltrimetoxisilano. De ese modo, la reacción catalizada por (R)-DIFLUORPHOS proporcionó la amina homoalílica correspondiente con un 82% de exceso enantiomérico (Esquema VIII).18

I.2.1.2. Activación con bases de Lewis

De entre los diferentes compuestos con enlace C=N las hidrazonas han sido uno de los más estudiados gracias a su facilidad de preparación y manipulación. Concretamente, las N-benzoilhidrazonas presentan especial interés por su estructura de sustrato bidentado. En este contexto, los grupos de Kobayashi19 y Fernández20

18 Naodovic, M.; Wadamoto, M.; Yamamoto, H. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5129. 19 Kobayashi, S.; Ogawa, C.; Konishi, H.; Sugiura, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6610. 20 Fernández, I.; Valdivia, V.; Pernía Leal, M.; Khiar, N. Org. Lett. 2007, 9, 2215.


descubrieron que los alquil aril sulfóxidos quirales son bases de Lewis efectivas para llevar a cabo la alilación enantioselectiva de N-benzoilhidrazonas con aliltriclorosilano, en presencia de 2-metil-2-buteno como captador de protones (utilizado para prevenir la racemización del azufre). Los mejores resultados se consiguieron empleando 3 equivalentes de (R)-metil-para-metilsulfóxido, el cual pudo recuperarse eficientemente (>90%, >97% ee) tras finalizar la reacción (Esquema IX). Este catalizador se utilizó en la alilación asimétrica de diferentes N-benzoilhidrazonas alifáticas y aromáticas proporcionando excelentes enantioselectividades, así como en la crotilación de estos sustratos con (Z)- y (E)-crotiltriclorosilanos, en la que además se logró una alta estereoespecificidad, formándose los aductos sin a partir de (E)-crotiltriclorosilano y los aductos anti con el isómero con configuración Z.

Esquema VIII

Esquema IX

Recientemente el grupo de Kobayashi ha empleado ésteres alilborónicos derivados de pinacol en la alilación asimétrica de hidrazonas derivadas de aldehídos aromáticos catalizada por InI, utilizando semicorrina como ligando quiral.21 Hay que

21 Chakrabarti, A.; Konishi, H.; Yamaguchi, M.; Schneider, U.; Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed.

2010, 49, 1838.


destacar que este sistema es compatible con la presencia de diferentes grupos funcionales (OH, OMe, NR2, NO2) en el anillo aromático de los sustratos, obteniéndose altos rendimientos y niveles de estereocontrol en todos los casos. Se comprobó además que la hidrazona tiene un papel fundamental como base de Lewis en la activación del boronato alílico, siendo el complejo InI-L* incapaz de producir la transmetalación con el boro por sí solo (Esquema X).

I.2.1.3. Catalizadores bifuncionales

Entre los escasos ejemplos de catalizadores bifuncionales que se pueden encontrar en la bibliografía, tiene relevancia la alilación de acilhidrazonas con bromuro de alilo mediada por indio descrita por Tan y Jacobsen, en la que se utiliza una tiourea sustituida como inductor de quiralidad.22 La naturaleza bifuncional de este catalizador, en el que los grupos CF3 en el anillo aromático aumentan el carácter donor de enlace de hidrógeno de la tiourea (favoreciendo la coordinación con el nitrógeno de la hidrazona) y el grupo N-terc-butilsulfinilo actúa como base de Lewis coordinándose al indio en la especie nucleófila, y el hecho de que estos grupos están próximos entre sí, son las claves de la alta enantioselectividad obtenida en la alilación de un buen número de acilhidrazonas derivadas de aldehídos aromáticos o heteroaromáticos (Esquema XI).

Esquema X

22 Tan, K. L.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 1315.


Esquema XI

A pesar de los avances conseguidos en los últimos años en el desarrollo de sistemas catalíticos para la alilación enantioselectiva de iminas, esta atractiva estrategia aún tiene limitaciones que superar, como las que enumeramos a continuación:

a) Los métodos conocidos no son los suficientemente generales para poder ser aplicados a un amplio rango de sustratos, siendo todavía un reto la alilación de iminas alifáticas y cetiminas con buenos resultados.

b) En general, las iminas deben ser activadas mediante el uso de sustituyentes unidos al nitrógeno imínico que, en ocasiones, no resultan fácil de eliminar de manera eficiente una vez ocurrida la alilación.

c) Algunos de los métodos publicados requieren un gran exceso de reactivos para asegurar el ciclo catalítico, lo cual no suele ser beneficioso desde un punto de vista económico y/o medioambiental.

d) Cuando el modo de activación no supone un incremento importante en la velocidad de reacción, el proceso catalizado compite con la reacción no catalizada causando un descenso en la enantioselectividad.

e) Los mecanismos propuestos para los métodos catalíticos existentes no siempre predicen correctamente el resultado estereoquímico en sustratos nuevos.

f) En la construcción de moléculas complejas, la alilación se suele llevar a cabo en sustratos quirales (intermedios sintéticos) que pueden atenuar la inducción quiral del catalizador.

Por todos estos motivos, el uso de auxiliares quirales continúa siendo el método más extendido en la actualidad para preparar aminas homoalílicas de manera eficiente.23

23 Para una revisión exhaustiva sobre este tema, ver: Yus. M.; González-Gómez, J. C.; Foubelo, F. Chem.

Rev. 2013, 113, 5595.


I.2.2. Alilación diastereoselectiva de iminas

La alilación diastereoselectiva de iminas se ha convertido en una de las herramientas más potentes para la preparación de aminas homoalílicas quirales, especialmente en la síntesis de moléculas complejas que requieren varios pasos de reacción. El empleo de modelos como el de Felkin-Anh o el de Cram-quelato para explicar el resultado estereoquímico de las adiciones, en función del tamaño de los sustituyentes implicados, puede ser de gran ayuda a la hora de predecir la configuración de los centros estereogénicos formados. Atendiendo a la localización de la información quiral que ha de transmitirse de los reactantes al producto podemos distinguir alilaciones controladas por el sustrato, es decir, por la imina, y reacciones controladas por el reactivo, la especie nucleófila alílica en nuestro caso.

I.2.2.1. Reacciones controladas por el reactivo

Existen pocos ejemplos en la bibliografía de reactivos alílicos quirales utilizados en la alilación diastereoselectiva de iminas. Estos reactivos pueden contener la información quiral en la propia estructura del esqueleto carbonado, siendo esto muy poco práctico para un método general de alilación de iminas. Otra opción más útil consiste en la introducción de nucleófilos alílicos, sobre todo derivados de boro, silicio y titanio, en los que el centro metálico está unido covalentemente a ligandos quirales. En esta categoría cabe destacar el empleo de alilsilanos derivados de aminoalcoholes quirales fácilmente accesibles, como la pseudoefedrina (Esquema XII). La alilación de aldiminas derivadas de orto-aminofenol con estos reactivos fue estudiada en el grupo de Leighton, observándose en general una buena inducción asimétrica, siendo destacable además las altas diastereo- y enantioselectividades halladas cuando se utilizaron los cis- y trans-crotilsilanos análogos con iminas alifáticas y aromáticas.24

Esquema XII

24 Rabbat, F. M. A.; Valdez, S. C.; Leighton, J. L. Org. Lett. 2006, 8, 6119.


I.2.2.2. Reacciones controladas por el sustrato

El esqueleto carbonado de los derivados de iminas ofrece algunas posibilidades para incluir auxiliares quirales que puedan ser posteriormente retirados fácilmente. Un ejemplo ilustrativo es el que se llevó a cabo en el grupo de Alexakis, donde se adicionó bromuro de alilmagnesio a una aminal quiral derivado del glioxal en presencia de TiCl4, dando buen rendimiento y una excelente diastereoselectividad (96:4 rd).25 El enlace N-N de la hidracina formada se puede romper posteriormente usando Ni Raney, y tras la protección del grupo amino e hidrólisis del aminal se puede llegar al correspondiente α-aminoaldehído sin epimerización (Esquema XIII).

Esquema XIII

Una estrategia bastante utilizada consiste en el uso de amidas o ésteres quirales derivados del ácido glioxálico. Por ejemplo, la alilación de la N-tosilimina derivada del correspondiente (−)-8-fenilmentil éster con aliltrimetilsilano en presencia de ZnCl2 como ácido de Lewis se ha conseguido con excelente diastereoselectividad.26 También se ha utilizado como auxiliar quiral la canforsulfama de Oppolzer, teniendo lugar con altas diastereoselectividades la adición de bromuro de alilo a oximas derivadas del ácido glioxálico en presencia de Zn27 o In28 bajo condiciones tipo Barbier (Esquema XIV).

25 Alexakis, A.; Lensen, N.; Tranchier, J.-P.; Mangeney, P.; Feneu-Dupont, J.; Declercq, J. P. Synthesis

1995, 1038. 26 Kulesza, A.; Mieczkowski, A.; Jurczak, J. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2061. 27 Hanessian, S.; Yang, R.-Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5273. 28 (a) Miyabe, H.; Nishimura, A.; Ueda, M.; Naito, T. Chem. Commun. 2002, 1454. (b) Miyabe, H.;

Yamaoka, Y.; Naito, T.; Takemoto, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 1415.


Esquema XIV

También se han conseguido elevados niveles de diastereocontrol en la adición de 4-bromo-1,1,1-trifluoro-2-buteno a (R)-N-bencil-2,3-O-isopropilidengliceraldimina en DMF a temperatura ambiente. La alta diastereoselectividad (>95% ed) alcanzada en la generación del producto sin se ha justificado asumiendo que el grupo bencilo y el isopropilidenilo adoptan una conformación en la que el indio puede quelatarse con el nitrógeno y el oxígeno, formando dos anillos de 6 y 5 miembros respectivamente (Esquema XV). Este aducto es precursor de (2R,3S)- y (2S,3R)-4,4,4-trifluoroisoleucinas y (2R,3S)-4,4,4-trifluorovalina.29

Este tipo de estrategia sin embargo tiene una aplicabilidad bastante limitada, ya que sólo es útil con cierto tipo de iminas derivadas del glioxal o que contengan un sustituyente alcóxido o amino en posición α. Además, en la mayoría de los casos es necesario eliminar el auxiliar quiral bajo condiciones de reacción que no siempre son fáciles o directas.

Esquema XV

29 Chen, Q.; Qiu, X.-L.; Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2006, 71, 3762


Una metodología más extendida para la alilación estereoselectiva de iminas es la utilización de auxiliares quirales unidos al nitrógeno. La preparación de estas iminas se lleva a cabo fácilmente por condensación de los correspondientes compuestos carbonílicos con aminas quirales, que normalmente son asequibles comercialmente. Otra importante ventaja de esta estrategia es que el auxiliar quiral puede ser retirado, en la mayoría de casos, bajo condiciones suaves de reacción, con la posibilidad de reciclarlo tras la conveniente aminación (Esquema VXI). Al igual que ocurre con otros auxiliares quirales, los productos de alilación obtenidos son diastereoisómeros, que pueden ser separados por recristalización o por métodos cromatográficos convencionales. Esto último permite acceder a productos enantioenriquecidos, aun cuando la diastereoselectividad de la reacción no sea muy elevada, confiriendo una gran aplicabilidad a esta metodología.

Esquema XVI

Uno de los primeros trabajos publicados en este campo fue desarrollado en el grupo de Y. Yamamoto, donde se llevó a cabo la alilación de iminas quirales resultantes de la condensación de 1-ariletanaminas con diferentes aldehídos.30 En general se observaron elevadas diastereoselectividades cuando se utilizaron alil boranos voluminosos como el 9-alil-9-borabiciclononano. Sorprendentemente, se comprobó que la configuración del centro estereogénico generado es opuesta para las iminas derivadas de aldehídos alifáticos y aromáticos. Este comportamiento ha sido atribuido a diferentes conformaciones relativas del complejo formado por la amina y el alil borano, tal y como se muestra en el Esquema XVII. Posteriormente se demostró que al realizar la alilación con bromuro de alilmagnesio sobre N-(ariletil)iminas, la inducción asimétrica mejora considerablemente al reemplazar el grupo fenilo del auxiliar quiral por un grupo o-metoxifenilo.31 Para explicar este resultado, se ha propuesto que el magnesio se coordina simultáneamente al oxígeno del metóxido y al nitrógeno, confiriendo rigidez al sistema y por tanto un mayor diastereocontrol.

30 Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Itoh, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. 31 Kohara, T.; Hashimoto, Y. Tetrahedron 1999, 55, 6453.


Esquema XVII

Los derivados de α-aminoácidos naturales también han sido muy utilizados como auxiliares quirales en la alilación de iminas gracias a las excelentes diastereoselectividades alcanzadas. En este caso el átomo metálico de la especie nucleófila se coordina con el oxígeno, quedando de este modo fijada la disposición espacial del grupo R del aminoácido. Así, se ha realizado con éxito la alilación diastereoselectiva de varias iminas alifáticas y aromáticas derivadas del (S)-valinato de metilo, empleando reactivos alílicos de Pb, Bi, Cu, Al y Zn, obteniéndose los mejores resultados con bromuro de alilzinc.32 Sin embargo, cuando se llevó a cabo la adición de reactivos de alil-litio y bromuro de alilmagnesio los rendimientos disminuyeron drásticamente debido a la reacción competitiva de adición al éster del valinato. De modo destacable, la eliminación del auxiliar quiral en los productos de alilación fue posible mediante la reducción del éster y posterior ruptura del enlace C-N. En el Esquema XVIII se muestra cómo transcurre la reacción, a través de un estado de transición cíclico tipo quelato en el que el metal se coordina con el grupo éster y el grupo isopropilo queda situado externamente, dejando más despejada la cara Si de la imina, por donde se produce la adición. Curiosamente, cuando se adicionan alilboranos, el ataque se produce por la otra cara de la imina, hecho que se atribuye a que el boro no se puede coordinar al oxígeno, permitiendo la rotación del enlace C*−N del auxiliar quiral hasta acomodarlo en la conformación en la que el grupo menos voluminoso (H) queda eclipsado respecto al ligando del boro.

32 Basile, T.; Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7766.


Esquema XVIII

De manera similar se ha llevado a cabo la adición de diferentes bromuros alílicos mediada por indio de benzaldiminas quirales derivadas del (S)-valinol en DMF a temperatura ambiente, obteniéndose altos rendimientos y diastereoselectividades.33 En este caso los autores han propuesto un estado de transición tipo silla en el que los sustituyentes de las (E)-iminas quedan situados en posición axial y el indio se coordina al grupo OH del auxiliar quiral y al nitrógeno de la imina, aumentando su carácter electrófilo. En la conformación reactiva el grupo i-Pr bloquea la cara Re de la imina, produciéndose así el ataque por la cara Si. El empleo de otros aminoalcoholes como auxiliares quirales también ha dado buenos resultados en la adición de alilindio en MeOH, siendo los derivados de (R)- y (S)-fenilglicinol los que mejores rendimientos y diastereoselectividad ofrecen (Esquema XIX).34 Es importante resaltar que estas condiciones también fueron aplicadas con éxito en la alilación de aldiminas alifáticas enolizables e iminas conjugadas.

Esquema XIX

El empleo de hidrazonas N-sustituidas por grupos quirales para la obtención de aminas homoalílicas enantiopuras también ha sido objeto de estudio. El grupo de

33 Yanada, R.; Kaieda, A.; Takemoto, Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 7516. 34 Vilaivan, T.; Winotapan, C.; Banphavichit, V.; Shinada, T.; Ohfune, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 3464.


Enders, pionero en el desarrollo de esta estrategia sintética, estudió la adición de nucleófilos a hidrazonas derivadas de la (S)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina (SAMP) o su correspondiente enantiómero (RAMP).35 Un ejemplo de aplicación de estos auxiliares quirales a la obtención de aminas homoalílicas quirales es la adición de cloruro de alilmagnesio a la hidrazona SAMP derivada del N,N-dibencilglicinal.36 En este caso, la acilación y posterior reducción de la hidracina formada permite obtener la diamina vecinal protegida con un excelente estereocontrol (Esquema XX). En el mecanismo propuesto participan dos equivalentes del reactivo organometálico, uno de los cuales se coordina simultáneamente al grupo metóxido y al nitrógeno imínico, y el segundo se adiciona por la cara Re de la hidrazona. También se han producido adiciones semejantes a dihidrazonas con un eje de simetría C2 con excelente esterocontrol.37

Esquema XX

El grupo de Friestad ha utilizado hidrazonas derivadas de (S)- o (R)- 4-bencil-2-oxazolidinona para la preparación de aminas quirales.38 La adición de tetralilsilano en presencia de trifenildifluorosilicato de tetrabutilamonio (TBAT) e In(OTf)3 tiene lugar con una excelente diastereoselectividad en el caso de las hidrazonas derivadas de aldehídos aromáticos. Bajo estas condiciones de reacción se produce una doble activación. Por un lado, el TBAT como fuente de fluoruro tiene la función de formar el fluorosilicato alílico que seguidamente actúa como nucleófilo, mientras que el In(OTf)3 actúa como ácido de Lewis, activando la hidrazona y restringiendo la rotación a través del enlace N-N. Posteriormente se descubrió en el grupo de Cook que la adición de alilindio sobre hidrazonas análogas derivadas de aldehídos alifáticos, también en presencia de In(OTf)3, tiene lugar con diastereoselectividades superiores (Esquema XXI).39

35 Enders, D.; Schubert, H.; Nfibling, C.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. 36 (a) Enders, D.; Schankat, J.; Klatt, M. Synlett 1994, 795. (b) Enders, D.; Chelain, E.; Raabe, G. Bull.

Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 299. 37 Enders, D.; Meiers, M. Synthesis 2002, 2542. 38 (a) Friestad, G. K.; Ding, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4491. (b) Friestad, G. K.; Korapala, C. S.;

Ding, H. J. Org. Chem. 2006, 71, 281. 39 Cook, G. R.; Maity, B. C.; Kargbo, R. Org. Lett. 2004, 6, 1741.


Esquema XXI

I.3. N-terc-Butilsulfinil iminas como electrófilos

Dedicamos una sección aparte al auxiliar quiral terc-butilsulfinilo por su papel protagonista en el desarrollo de esta Tesis. En 1974 el grupo de Davis describió la primera síntesis de para-toluenosulfinil iminas racémicas.40 Desde entonces, un gran número de grupos de investigación ha estudiado la preparación de forma enantiopura y posterior aplicación en síntesis de estas iminas.41 La reacción con diferentes especies organometálicas ha permitido el acceso a aminas quirales de gran variedad estructural con altos niveles de diastereocontrol bajo diferentes condiciones de reacción42, recogiéndose estos resultados en un elevado número de publicaciones.43 Posteriormente, García Ruano y Fernández descubrieron en 1996 que el empleo de N-terc-butilsulfinil iminas (tBS-iminas) ofrece un mejor estereocontrol en comparación con las pTS-iminas en la aziridinación de sulfiniliminas con iluros de azufre.44 Con posterioridad, los trabajos del grupo de Ellman demostraron que el mayor volumen estérico del grupo terc-butilo además de proporcionar un estereocontrol más eficiente,

40 Davis, F. A.; Friedman, A. J.; Kluger, E. W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5000. 41 (a) Annunzaita, R.; Cinquini, M.; Cozzi, F. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1982, 339. (b) Davis, F. A.;

Reddy, R. E.; Szewczyk, J. M.; Portonovo, P. S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6229. 42 (a) Davis, F. A.; Zhou, P.; Reddy, G. V.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3243. (b) Davis, F. A.; Reddy, R. E.;

Szewczyk, J. M. J. Org. Chem. 1995, 60, 7037. (c) Davis, F. A.; Portonovo, P. S.; Reddy, R. E.; Chiu, Y.-H J. Org. Chem. 1996, 61, 440.

43 Revisiones: (a) Davis, F. A.; Zhou, P.; Chen, B.-C. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 13. (b) Zhou, P.; Chen, B.-C.; Davis, F. A. Tetrahedron 2004, 60, 8003. (c) Davis, F. A.; J. Org. Chem. 2006, 71, 8993.

44 García Ruano, J. L.; Fernández, I.; del Prado Catalina, M.; Alcudia Cruz, A. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 3407.


previene la adición de nucleófilos sobre el átomo de azufre del grupo sulfinilo, lo que se traduce en una mayor quimioselectividad.45

El uso de tBS-sulfinil iminas como precursores en la síntesis de aminas quirales se ha incrementado exponencialmente en los últimos 15 años.46 Esta popularidad se puede atribuir a los siguientes factores:

Se preparan fácilmente por condensación directa de terc-butilsulfinamida 1 con aldehídos y cetonas bajo condiciones de reacción suaves dando altos rendimientos, y son mucho menos sensibles frente a la hidrólisis y a la tautomerización que otras N-alquil, aril, acil o carbamoil iminas.

A pesar de su estabilidad, son significativamente más electrofílicas que las típicas N-alquil o aril iminas, debido a la densidad de carga positiva localizada en el átomo de azufre, lo que permite la adición de una amplia gama de nucleófilos.

El grupo terc-butilsulfinilo es capaz de coordinar al metal de una especie organometálica nucleófila, proporcionando así altas diaestereoselectividades en reacciones de adición 1,2.

El grupo terc-butilsulfinilo es además un excelente grupo protector de las aminas formadas, comparable al terc-butoxicarbonilo (Boc). Tolera la presencia de bases fuertes, nucleófilos y puede participar en procesos catalizados por metales de transición sin afectar la actividad del catalizador.

La desprotección del grupo terc-butilsulfinilo se efectúa fácilmente con HCl tanto en disolventes orgánicos anhidros como en medio acuoso, dando lugar al correspondiente hidrocloruro puro con rendimientos prácticamente cuantitativos.

I.3.1. Síntesis y recuperación de terc-butilsulfinamida 1

Recientemente se ha desarrollado en el grupo de Ellman un método eficaz para la recuperación del auxiliar quiral.47 Para ello es necesario realizar la hidrólisis con HCl en un disolvente no nucleófilo, para formar el cloruro de terc-butilsulfinilo racémico, el cual se hace reaccionar con EtOH en presencia de una cantidad subestequiométrica de quinidina produciéndose una resolución dinámica cinética que proporciona el terc-butilsulfinato de etilo con alta enantioselectividad. Tras la posterior adición de amiduro de sodio en amoníaco se produce completamente la inversión de la configuración del azufre, formándose de este modo la sulfinamida (R)-1 (Esquema

45 Liu, G.; Cogan, D. A.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913. 46 Revisiones: (a) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984. (b) Ellman, J.

A. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 39. (c) Ferreira, F.; Botuha, C.; Chemla, F.; Perez-Luna, A. Chem. Soc Rev. 2009, 38, 1162. (d) Ellman, J. A.; Robak, M. T.; Herbage, M. A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600.

47 Wakayama, M.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2009, 74, 2646.


XXII). Alternativamente, el grupo de Aggarwal ha desarrollado otro método en el que el reciclado del compuesto 1 se realiza en presencia de N-metilefedrina durante la etapa de resolución del cloruro de terc-butilsulfinilo racémico.48

Esquema XXII

Otro punto importante en el amplio desarrollo y aceptación de las terc-butilsulfinamidas 1, es que se puede adquirir comercialmente ambos enantiómeros a precios razonables y con una alta pureza enantiomérica (>99% ee), algo que no es posible en el caso de los auxiliares quirales derivados de α-aminoácidos. Esto ha sido viable gracias a los esfuerzos realizados en la búsqueda de métodos de preparación a gran escala de los mismos. El primer método descrito, desarrollado en el grupo de Alcudia, utilizaba diacetona-D-glucosa como inductor quiral en la síntesis de diversos sulfóxidos y sulfiniliminas quirales, aunque fue en el grupo de Ellman donde se realizó por primera vez la síntesis a gran escala de ambos enantiómeros, siendo una etapa clave del proceso la oxidación enantioselectiva del disulfuro de terc-butilo, un subproducto del refinado del petróleo muy económico. Esta oxidación se llevó a cabo inicialmente en un sistema bifásico H2O/CHCl3, utilizando un catalizador de vanadio y (+)-terc-leucinol como inductor quiral, obteniendo hasta 0.5 mol del producto (R)-1 con una elevada enantioselectividad.49 Sin embargo, la preparación del enantiómero (S)-1 a gran escala era inviable con este método debido al elevado precio del (–)-terc-leucinol. Poco después se optimizó la síntesis utilizando un sistema de disolventes homogéneo (acetona/H2O) y empleando (+) o (–)-cis-1-amino-2-indanol, unos ligandos 30 veces más baratos que el (–)-terc-leucinol, que sirvió para oxidar hasta 5.6 mol (1 kg) de disulfuro de terc-butilo con excelente rendimiento y diastereoselectividad.50 La reacción del tiosulfinato con LiNH2 ocurre con inversión 48 Aggarwal, V. K.; Barbero, N.; McGarrigle, E. M.; Mickle, G.; Navas, R.; Suárez, J. R.; Unthank, M. G.;

Yar, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3482. 49 Cogan, D. A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8011. 50 (a) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317. (b) Weix, D. J.; Ellman, J. A.; Wang, X.; Curran,

D. P. Org. Synth. 2005, 82, 157.


completa en la configuración del azufre, obteniéndose finalmente un producto cristalino de elevada pureza óptica (>99% ee) tras recristalizarse en n-hexano (Esquema XXIII).

St-BuS

t-Bu

N OH

t-BuH

t-Bu

t-Bu OH

(0.26% molar)

VO(acac)2 (0.25% molar),CHCl3, H2O2, 20 ºC

A

HN

t-Bu

t-Bu

OH

(0.51% molar)

VO(acac)2 (0.50% molar),Me2CO, H2O2, 0 ºC

B

St-BuS

t-Bu

O

LiNH2

t-BuS

NH2

O

(R)-1

A B

99%, 86% ee>99% ee tras recristalizar

88%, 91% ee>99% ee tras recristalizar

Esquema XXIII

I.3.2. Alilación de N-terc-butilsulfinil iminas

La alilación de N-terc-butilsulfinil iminas permite la obtención de aminas homoalílicas enantiopuras. El primer ejemplo de adición de bromuro de alilmagnesio a una N-terc-butilsulfinil imina fue llevado a cabo por el grupo de Ellman en 1999.51 En este trabajo se estudió la alilación de diversas metilcetiminas, obteniéndose las aminas correspondientes con altos rendimientos y excesos diaestereoméricos cuando se usó diclorometano como disolvente (Esquema XXIV). Estos resultados concuerdan con el estado de transición propuesto previamente para sistemas análogos, donde el metal está coordinado a los átomos de oxígeno y nitrógeno de la imina, produciéndose la adición del nucleófilo por la cara Si en el caso de las iminas con configuración RS.

51 Cogan, D. A.; Liu, G.-C.; Ellman J. A. Tetrahedron 1999, 55, 8883.


Esquema XXIV

Los reactivos de alilzinc también han sido utilizados con buenos resultados. A partir de bromuro de alilzinc generado in situ es posible llevar a cabo la alilación diastereoselectiva de una misma N-terc-butilsulfinilimina conducente a la formación de ambos diastereoisómeros, en función de las condiciones de reacción elegidas.52 Así, cuando se emplea In(OTf)3 como ácido de Lewis en THF (Método A) se produce el ataque por la cara Si de la imina, a través de un estado de transición en el que el indio se coordina al nitrógeno y al oxígeno del grupo sulfinilo favoreciendo una conformación tipo s-trans que bloquea el ataque por la cara Re, mientras que en ausencia de aditivos y utilizando HMPA como disolvente (Método B), la imina adopta la conformación s-cis en la que el ataque del reactivo de alilzinc se produce por la cara Re, dando lugar al otro diaestereoisómero. También ha sido posible la alilación de N-terc-butilsulfinilcetiminas derivadas de la acetofenona a través del Método A con buenos rendimientos (66-89%) y diastereoselectividades (95:5-98:2 rd) (Esquema XXV).

Esquema XXV

Se pueden generar también compuestos de alilzinc a partir de especies de vinilcobre, obtenidas a su vez a partir de yoduros vinílicos, tras reacción con un carbenoide de zinc, preparado in situ con dietilzinc y diyodometano (Esquema XXVI, 52 Sun, X.-W.; Xu, M.-H.; Lin, G.-Q. Org. Lett. 2006, 8, 4979.


Método A).53 La reacción de la especie así generada con N-terc-butilsulfinilaldiminas a −30 °C llevó a la formación de las correspondientes aminas homoalílicas con excelentes rendimientos y diastereoselectividades, aunque sólo con iminas aromáticas. Por otro lado la generación del reactivo de cobre en presencia de MgX2 (Método B) y su posterior tratamiento con el mismo carbenoide de zinc proporcionó, tras reacción con diferentes tBS-iminas, los productos de alilación con resultados similares, tanto con iminas alifáticas como aromáticas, aunque la configuración de las aminas obtenidas curiosamente es opuesta a la observada anteriormente. Para explicar esta diferencia en el curso esteroquímico de la reacción se propuso para el primer caso (Método A) un estado de transición en el que la sulfinilimina adopta una conformación s-cis, situándose el par de electrones solitarios del nitrógeno y el enlace S=O en disposición antiperiplanar. Sin embargo, cuando la adición se realiza en presencia de MgX2 (Método B), este ácido de Lewis se coordina al sulfinilo y al átomo de zinc (Esquema XXVI). Este modo de quelación estabiliza una conformación tipo s-trans, que da lugar al resultado estereoquímico observado.

Esquema XXVI

En nuestro grupo de investigación se realizó por primera vez la alilación de tBS-aldiminas mediada por indio, utilizando bromuro de alilo y de metalilo con indio metálico bajo condiciones Barbier, obteniéndose excelentes rendimientos y diastereoselectividades con aminas aromáticas y alifáticas (Esquema XXVII, Método A).54 El resultado estereoquímico del proceso se ha justificado asumiendo un estado de

53 Kolodney, G.; Sklute, G.; Perrone, S.; Knochel, P.; Marek, I. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 9291. 54 Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3823.


transición cíclico en el que el átomo de indio se coordina al nitrógeno de la imina aumentando su reactividad mientras que la coordinación al oxígeno del sulfinilo es responsable de la selectividad facial. Posteriormente se desarrolló un protocolo para la α-aminoalilación de aldehídos, es decir, la preparación de aminas homoalílicas a partir de los correspondientes aldehídos, lo cuales se transforman inicialmente en la tBS-imina para posteriormente, y sin aislamiento previo, llevar a cabo su alilación (Esquema XXVII, Método B).55 Los resultados así obtenidos son comparables a los del método por etapas, con la ventaja que supone el ahorro de una etapa sintética.

Esquema XXVII

I.4. Reactivos de alilindio: Estructura y reactividad

Como hemos visto ya en algunos ejemplos de este capítulo, el empleo de reactivos de alilindio en la síntesis de aminas homoalílicas proporciona excelentes resultados en términos de rendimiento y diastereocontrol. Siendo este un factor fundamental para su aplicabilidad en la preparación de este tipo de productos, los compuestos de alilindio presentan además una serie de ventajas, especialmente a nivel práctico, que les proporciona un gran atractivo frente a otros reactivos organometálicos más utilizados tradicionalmente, como los reactivos de Grignard, organolíticos u organozíncicos.56

55 González-Gómez, J. C.; Medjahdi, M.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 6308. 56 Revisión: Shen, Z.-L.; Wang, S.-Y.; Chok, Y.-K.; Xu, Y.-H.; Loh, T.-P.; Chem. Rev. 2013, 113, 271.


Los reactivos organoíndicos son más estables y en general toleran una gran variedad de grupos funcionales como pueden ser halógenos, grupos nitro, nitrilos, ésteres, metilenos activos, e incluso grupos hidroxilo. Esto supone un importante ahorro de etapas de protección/desprotección de grupos funcionales, algo imprescindible cuando se usan otros compuestos organometálicos. Además, su gran estabilidad permite incluso llevar a cabo reacciones en agua, siempre que los sustratos sean solubles. Consecuentemente, cuando la reacción se realiza en un disolvente orgánico, no es necesario que éste sea anhidro y su manipulación no exige especial cuidado. Por otro lado, la relativamente baja reactividad de estos compuestos previene reacciones laterales no deseadas como la β-eliminación de hidruro u homoacoplamientos tipo Wurtz. Otra importante ventaja es la baja toxicidad, prácticamente nula, del indio metal así como de los compuestos de organoíndicos, lo cual los convierte en reactivos privilegiados desde el punto de vista medioambiental si los comparamos con sus análogos de plomo, mercurio o los ampliamente utilizados organoestánnicos. Como punto débil, debemos señalar que el indio es un metal relativamente caro, cuyo precio se ha incrementado notablemente en los últimos años debido a las aplicaciones que tiene en la industria de materiales.

La primera síntesis de un compuestos organometálico de indio fue llevada a cabo en 1934 en el grupo de Dennis, quienes sintetizaron trimetilindio (InMe3) por transmetalación de dimetilmercurio con indio.57 Sin embargo, hubo que esperar hasta 1974 para ver la primera aplicación sintética de compuestos organoíndicos en un trabajo realizado por el grupo de Rieke sobre la reacción de Reformatsky con bromoacetato de etilo y compuestos carbonílicos.58 En 1988 Araki, Ito y Butsugan descubrieron que el tratamiento de halogenuros de alilo con indio en polvo en DMF o en THF lleva a la formación de especies de alilindio, capaces de reaccionar con compuestos carbonílicos para dar los correspondientes alcoholes homoalílicos de manera eficiente.59 Este importante hallazgo significó el inicio de multitud de estudios sobre estos reactivos, como el publicado por Li y Chan en el que demostraron su idoneidad para llevar a cabo reacciones en medios acuosos.60 También hay que destacar los trabajos desarrollados por los grupos de Loh61 y Paquette62 de alilación enantio- y diastereoselectiva de aldehídos e iminas.

Se ha comprobado que el tamaño de grano del indio utilizado en una reacción afecta de manera importante a los resultados obtenidos. Aunque el indio en forma 57 Dennis, L. M.; Work, R. W.; Rochow, E. G. J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 1047. 58 Chao, L.-C.; Rieke, R. D. J. Organomet. Chem. 1974, 67, C64. 59 Araki, S.; Ito, H.; Butsugan, Y. J. Org. Chem. 1988, 53, 1831. 60 Li, C. J.; Chan, T. H. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7017. 61 Loh, T.-P.; Ho, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K. Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. 62 Revisión: Paquette, L. A. Synthesis 2003, 765.

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(b) Araki,


los ligandos piridínicos ocupan las posiciones axiales.66 Posteriormente también se pudo aislar y analizar las estructuras de los complejos análogos derivados de bromuro de alilo, observándose resultados similares.

Pero este no es el único modo de coordinarse que tienen los reactivos de alilindio. Se han preparado especies reactivas de alilindio en presencia de alcóxidos, cuyo análisis por rayos X muestra un complejo binuclear de In(III) con dos átomos de oxígeno que actúan como puente (μ-óxido), y cuyo origen puede estar en la descomposición de una especie de bromuro de dialilindio. En este caso, el indio(III) tiene coordinación tetraédrica, conservando la coordinación monohapto del grupo alilo en la periferia del complejo. La generación de estas especies también serviría para explicar la formación de especies de alil(μ-hidroxi)indio equivalentes en sistemas acuosos. 67

Esquema XXVIII

La alilación de compuestos carbonílicos e iminas con reactivos de alilindio tiene lugar exclusivamente a través de la posición γ (SN2’) para dar los correspondientes alcoholes o aminas homoalílicas γ-sustituidas como único producto de reacción,

66 Yasuda, M.; Haga, M.; Nagaoka, Y.; Baba, A. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5359. 67 Yasuda, M.; Haga, M.; Baba, A. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5513.


observándose la misma regioselectividad en reacciones llevadas a cabo en agua.68 En ningún caso parece influir la mayor o menor congestión estérica de la posición γ ni la pérdida de conjugación del producto final (Esquema XXIX).

Esquema XXIX

No obstante, el grupo de Loh descubrió un método general para preparar los aductos α. Esto se consiguió añadiendo 6 equivalentes de H2O a la reacción llevada a cabo en CH2Cl2 en presencia de bromuros alílicos e indio (también con Zn y Sn).69 Un detallado estudio mecanístico reveló que inicialmente se produce la adición en posición γ, pero tras tiempos de reacción elevados este aducto sufre un reordenamiento 2-oxonia-[3,3]-sigmatrópico en presencia de aldehído, para dar el correspondiente aducto α, termodinámicamente más estable, con una alta regioselectividad (>99:1, α:γ) (Esquema XXX).

68 (a) Araki, S.; Ito, H.; Butsugan, Y. J. Org. Chem. 1988, 53, 1831. (b) Issac, M. B.; Chan, T.-H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8957. 69 (a) Loh, T.-P.; Tan, K.-T.; Yang, J.-Y.; Xiang, C.-L. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8701. (b) Loh, T.-P.; Tan, K.-T.; Hu, Q.-Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8705. (c) Loh, T.-P.; Tan, K.-T.; Chng, S.-S.; Cheng, H.-S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2958.


R2

R1 BrR

O

H

H2O (6 equiv)CH2Cl215-160 h

InR

OHR1

R2R

R1 R2

OH+

>99:1

aducto aducto

RR1 R2

OH

RR2R1

O

R

R

O

R

R1R2

R

OHR1

R2

R

O

H

- H2O

[3,3] + H2O

aductoaducto

30-85%

Esquema XXX

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Capítulo II.1. 39

II.1. Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinilcetiminas II.1.1. Introducción

La adición nucleofílica asimétrica de reactivos organometálicos a aldehídos o aldiminas es un proceso que ha sido objeto de numerosos estudios, en los que se ha conseguido excelentes niveles de estereocontrol mediante la utilización de reactivos, catalizadores o auxiliares quirales, tal y como se ha explicado en los Antecedentes bibliográficos respecto a las reacciones de alilación. Concretamente, la alilación estereoselectiva de cetonas y de iminas derivadas de estas, ofrece un especial atractivo ya que da lugar a la formación de un centro estereogénico cuaternario. Sin embargo, esto aún supone un reto debido a su menor electrofilia y al mayor impedimento estérico existente, que puede obstaculizar la adición del reactivo organometálico alílico. Aun superando estas dificultades, es posible que los dos sustituyentes no sean lo suficientemente distintos como para poder diferenciar los estados de transición que resultan del ataque a las dos caras de la cetona o cetimina.

En los últimos años se han desarrollado varias metodologías para llevar a cabo la alilación enantioselectiva de cetonas con diferentes agentes de alilación en presencia de ligandos quirales, entre los que se pueden destacar silanos70, estannanos71, boronatos72 y bromuros [en presencia en este último caso de sales de Cr(III)73 o de In bajo condiciones tipo Barbier74] (Figura 1).

En relación a las cetiminas, el primer ejemplo de alilación enantioselectiva catalítica fue publicado por Kanai y Shibasaki.75 En él se describe el uso del pinacol éster del ácido alilborónico en presencia de CuF junto con LiOi-Pr como co-catalizador y una fosfina quiral en los procesos de alilación estereoselectiva de N-bencilcetiminas (Esquema 1). Bajo estas condiciones se obtuvieron altos rendimientos y enantioselectividades para una gran variedad de sustratos aromáticos, sin embargo,

70 Wadamoto, M.; Naodovic, M.; Yamamoto, H. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5132. 71 Prieto, O.; Woodward, S. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 1515. 72 Barnett, D. S.; Moquist, P. N.; Schaus, S. E. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8679. 73 Miller, J. J.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2752. 74 Haddad, T. D.; Hirayama, L. C.; Taynton, P.; Singaram, B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 508. 75 Wada, R.; Shibuguchi, T.; Makino, S.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M.; J. Am. Chem. Soc. 2006,

128, 7687.

40 Discusión de resultados

en el caso de las cetiminas alifáticas los excesos enantioméricos obtenidos fueron significativamente más bajos (23% ee en el caso de la imina derivada de la 4-fenil-butanona).

Figura 1

Esquema 1

Las aproximaciones diastereoselectivas han dado mejores resultados. Destacan los estudios realizados en el grupo de Leighton en los que se han llevado a cabo varios ejemplos de alilación de iminas N-alquil y N-benzoil sustituidas con silanos alílicos derivados de aminoalcoholes quirales. Así, se realizó con buenos rendimientos y enantioselectividades la alilación de diversas benzoilhidrazonas aromáticas y alifáticas.76 Los autores propusieron un mecanismo en el que el oxígeno del grupo benzoílo se enlaza covalentemente al silicio desplazando al átomo de cloro. Además, se 76 Berger, R.; Duff, K.; Leighton, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5686.

Capítulo II.1. 41

han publicado tres ejemplos en los que se utilizan iminas aromáticas que contienen un sustituyente hidroxilo en posición orto24 y otros tres productos derivados de 2-imidazolilcetiminas77, siendo su estructura un factor clave para alcanzar un buen diastereocontrol, gracias a la coordinación del silicio con el grupo hidroxilo y el nitrógeno del imidazol, respectivamente (Esquema 2).

Esquema 2

II.1.2. Objetivos

A la vista de la escasez de metodologías descritas para llevar a cabo la alilación estereoselectiva de cetiminas, en comparación con las desarrolladas para aldiminas, se creyó conveniente el estudio de la alilación de N-terc-butilsulfinil cetiminas en presencia de indio y bromuro de alilo, bajo condiciones de reacción tipo Barbier (Esquema 3).

Esquema 3

77 Perl, N. R.; Leighton, J. L. Org. Lett. 2007, 9, 3699.

42 Discusión de resultados

II.1.3. N-terc-butilsulfinilcetiminas: Preparación y alilación diastereoselectiva mediada por indio

II.1.3.1. Aspectos generales

Las N-terc-butilsulfinil cetiminas 3 se prepararon por condensación de las correspondientes cetonas 2 con (S)-terc-butilsulfinamida (1) en presencia de 2 equivalentes de Ti(OEt)4 en THF a reflujo, según el procedimiento descrito por Ellman (Esquema 4).78 A diferencia de las N-terc-butilsulfinil aldiminas, en las que se obtiene exclusivamente el doble enlace C=N con configuración E, las tBS-cetiminas en ocasiones pueden presentar mezclas de isómeros E/Z, sobre todo cuando los grupos R1 y R2 tienen similar volumen estérico, algo que supone a priori un gran un inconveniente para la obtención de buenas diastereoselectividades en los procesos de alilación.

Esquema 4

Las condiciones utilizadas para la alilación de tBS-cetiminas están basadas en la metodología desarrollada previamente en nuestro grupo de investigación para llevar a cabo la alilación de tBS-aldiminas.54 La reacción tiene lugar a 66 °C en THF, temperatura a la que la especie nucleófila, el alilindio, se genera in situ a partir de un bromuro alílico e indio en polvo, en presencia de la imina (condiciones Barbier). (Esquema 5).

Br+In (2 equiv)

THF, 66 ºC, 6 hRL

N

RS

St -Bu

O

3 4a

RLRS

HNSO

t-Bu

5(2 equiv)

Esquema 5

78 Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A.; J. Org. Chem. 1999, 64, 1278.

Capítulo II.1. 43

Al igual que en el procedimiento seguido en la alilación de tBS-aldiminas, en el que la reacción tiene lugar completamente utilizando 1.3 equivalentes de indio y 1.3 equivalentes del bromuro alílico, en el caso de las tBS-cetiminas estas cantidades fueron suficientes para conseguir conversiones completas en algunos de los ejemplos estudiados. Sin embargo, hubo casos en los qu

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Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinil ...rua.ua.es/dspace/bitstream/10045/41925/1/tesis_juan_alberto_sirve… · “Diastereoselective indium-mediated allylation of