Allegra infantil monografia

MONOGRAFIA DO PRODUTO

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Monografia do produto

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ÍNDICEPrefácio ....................................................................................................................................... 5Introdução .................................................................................................................................. 7

Rinite alérgica ........................................................................................................................ 7Patologia da rinite alérgica ................................................................................................. 8Tratamento da rinite alérgica ............................................................................................. 9Anti-histamínicos ................................................................................................................. 10

Fexofenadina - resumo ........................................................................................................... 12Farmacologia ...................................................................................................................... 12Estudos clínicos em adultos e crianças acima de 6 anos de idade ........................... 13

Eficácia na rinite alérgica sazonal .............................................................................. 13Segurança e tolerabilidade ......................................................................................... 13

Estudos pré-clínicos .................................................................................................................. 15Química ................................................................................................................................ 15

Estrutura química ........................................................................................................... 15Propriedades químicas ................................................................................................. 15Formulação e estabilidade .......................................................................................... 15

Farmacologia ...................................................................................................................... 16Modo de ação .............................................................................................................. 16

Estudos in vitro ........................................................................................................... 16Estudos in vivo ........................................................................................................... 16

Outros efeitos farmacológicos ..................................................................................... 17Toxicologia animal e tolerabilidade ................................................................................. 17

Estudos de cardiotoxicidade ....................................................................................... 18Farmacocinética em animais ........................................................................................... 19

Absorção ........................................................................................................................ 19Distribuição ..................................................................................................................... 19Metabolismo e eliminação .......................................................................................... 19

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Estudos clínicos ......................................................................................................................... 21Farmacologia humana ...................................................................................................... 21

Atividade anti-histamínica ........................................................................................... 21Provocação controlada com pólen ..................................................................... 21

Outras atividades farmacológicas .............................................................................. 22Sistema cardiovascular ................................................................................................. 22Desempenho psicomotor e na condução de automóveis .................................... 24Farmacodinâmica e farmacocinética ...................................................................... 24

Absorção ................................................................................................................... 24Distribuição ................................................................................................................ 25Metabolismo ............................................................................................................. 25Eliminação ................................................................................................................. 26Interações medicamentosas (ver bula) ................................................................ 27Farmacodinâmica na Pápula e Eritema em Crianças ....................................... 27

Estudos clínicos na rinite alérgica sazonal em adultos .................................................. 28Avaliação dos sintomas ................................................................................................ 28Recomendaçôes posológicas na rinite alérgica ...................................................... 30

Segurança e tolerabilidade .............................................................................................. 30Conclusões ............................................................................................................................... 32Referências ............................................................................................................................... 33Informações para prescrição ................................................................................................ 35

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PREFÁCIO

Os anti-histamínicos orais têm sido usados há muitos anos. Desde o lançamento doprimeiro antagonista dos receptores histamínicos H1 não-sedante (terfenadina), no iníciodos anos 80, esses fármacos tornaram-se o pilar do tratamento de muitas doençasalérgicas. Os sintomas muito prevalentes e incômodos da rinite alérgica e urticáriarespondem particularmente bem a esses compostos. Os anti-histamínicos continuam a seros fármacos de primeira escolha para a rinite e urticária nas quais o bloqueio dosreceptores histamínicos H1 causa a redução dos sintomas mediados pela histamina.

A despeito do fato de eles estarem sendo usados há mais de quatro décadas, a pesquisasobre os efeitos dos anti-histamínicos e o desenvolvimento de novos compostos comrelações melhores entre risco e benefício continuam acelerados. As outras propriedadesúteis dos anti-histamínicos que estão sendo investigadas incluem a inibição das reaçõesantiinflamatórias e de liberação de mediadores.

O acréscimo da fexofenadina (ALLEGRAR) ao armamentário de anti-histamínicosdisponíveis para os médicos que tratam de pacientes alérgicos deve ser bem-vindo e éclaramente um avanço. Este fármaco é genuinamente não-sedante, muito eficaz, deação rápida e, como este documento ilustra amplamente, um dos compostos maisintensamente investigados nessa classe. Foi particularmente importante que o potencialde efeitos adversos cardiotóxicos da fexofenadina tenha sido estudado extensivamente,considerando-se sua relação com a terfenadina.

Como um dos principais investigadores envolvidos em muitos dos estudos clínicos dafexofenadina na rinite alérgica e urticária, estou feliz de que ela esteja disponívelatualmente para uso, tendo certeza de que se estabelecerá rapidamente como um dosfármacos de primeira escolha nessa classe.

Dr. Martin Stern

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INTRODUÇÃO

Uma reação alérgica é uma hiperreação imunológica; é uma respostainapropriadamente intensa a um antígeno relativamente inócuo, como o pólen, ácaros,fungos, medicamentos, alimentos e outros. Os locais mais comuns das reações alérgicassão o trato respiratório superior e inferior, a pele e o trato gastrintestinal. Os distúrbiosresultantes variam de urticária à rinite alérgica sazonal e perene, asma e alergia alimentare a sede de apresentação dos sintomas não é necessariamente o local por onde foiintroduzido o alérgeno (por exemplo, as alergias alimentares podem manifestar-se comourticária ou asma).

A histamina liberada dos mastócitos e basófilos é a causa de muitos dos sintomas daalergia, como a pápula e o rubor, observados na urticária crônica idiopática, e o pruridoe a rinorréia na rinite alérgica.

Com os estudos que sugerem que a prevalência das alergias, incluindo a asma, a rinitealérgica e o eczema, está aumentando, a alergia não é um tema trivial(1).

RINITE ALÉRGICA

A rinite alérgica é uma queixa cada vez mais comum que pode afetar significativamentea qualidade de vida, reduzindo a capacidade de trabalhar eficazmente, dirigir comsegurança ou participar completamente de muitas atividades diárias como frequentar aescola e estudar. Aproximadamente 10% a 20% da população sofre de rinite alérgica(2-4).Sua contribuição para o número de casos atendidos por um clínico geral ou um pediatraé considerável.

A rinite alérgica, por exemplo, é causada por uma reação alérgica a substâncias, comopólens de grama, flores e árvores, ácaros presentes na poeira doméstica, fungos e outrosque são liberados para o meio ambiente. Quando o alérgeno entra em contato com asvias aéreas de um indivíduo sensibilizado, pode provocar sintomas, incluindo:

• eritema e prurido nasais• espirros• rinorréia (secreção nasal)• congestão nasal (obstrução nasal)

A magnitude da provocação pelo alérgeno e a intensidade dos sintomas resultantes sãoafetadas por fatores, como condições climáticas, exercícios físicos, estado de saúde epoluição ambiental.

A rinite alérgica é a doença imunológica mais comume responde por 2,5% de todas as consultas médicas.

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Figura 1. Vários mediadorestêm sido implicados napatologia da rinite alérgica,mas se admite que ahistamina é o mediador inicialmais importante. Reproduzidacom permissão(9).LTC4 = leucotrieno C4;LTD4 = leucotrieno D4;PGD2 = prostaglandina D2 ePGI2 = prostaglandina I2.

PATOLOGIA DA RINITE ALÉRGICA

A histamina, liberada inicialmente pelos mastócitos, mas posteriormente também pelosbasófilos, é um contribuinte importante para cada um dos sintomas imediatos da rinitealérgica. A estimulação dos receptores histamínicos H1 nos nervos sensoriais éexclusivamente responsável pelos espirros e pelo prurido nasal. A ação da histaminasobre os receptores histamínicos H1 nos vasos sangüíneos está implicada diretamente navasodilatação e no aumento da permeabilidade vascular que causam rinorréia eobstrução nasal.

Outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas, bradicinina e substância P,também têm sido implicados (Figura 1)(6) na rinorréia e na congestão nasal, mas ahistamina é capaz de causar todos os sintomas agudos da rinite alérgica e se admite queela seja o mediador dominante(4).

Os mecanismos que levam ao desenvolvimento da rinite alérgica são complexos. Aprimeira exposição a um alérgeno produz uma reação pouco aparente, mas os linfócitosB, sob a influência dos linfócitos T auxiliadores, produzem anticorpos IgE específicos paraesse alérgeno (sensibilização). Esses anticorpos ligam-se à superfície dos mastócitos ebasófilos na mucosa nasal. Com a exposição subseqüente, o alérgeno liga-se aoanticorpo, estabelece ligações cruzadas com as moléculas de IgE adjacentes e leva acélula a degranular-se, com a liberação súbita de histamina e outros mediadores(Figura 2). Isso produz uma resposta imediata, com sintomas que incluem espirros eprurido que surgem dentro de minutos(3,4).

Na rinite alérgica, a histamina é o principal mediador dos sintomasque se seguem imediatamente à provocação pelo alérgeno.

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Esses mediadores também agem, regulando a formação de moléculas de adesão dasuperfície celular no endotélio vascular adjacente. Isso resulta na liberação de maismediadores, que causam inflamação local adicional(5,6). Essa cascata de liberação demediadores desencadeada por alérgenos produz um segundo pico de sintomas (aresposta de fase tardia) que ocorre em 3-24 horas após a provocação com alérgenos.

A exposição ocasional a um alérgeno geralmente resulta em uma reação autolimitanteque diminui em poucos dias. Entretanto, com a exposição repetida ou contínua, ainflamação pode tornar-se crônica e causar lesão permanente no órgão envolvido.

TRATAMENTO DA RINITE ALÉRGICA

O tratamento da rinite alérgica pode envolver várias estratégias.

• Evitar os alérgenos é eficaz nos casos em que os alérgenos envolvidos são poucos epodem ser identificados e evitados, mas dificilmente isso é possível no caso dasalergias causadas por antígenos transportados pelo ar, como pólens, ácaros e fungos.Embora possa ser possível reduzir a magnitude da provocação pelo alérgeno,modificando-se o estilo de vida, por exemplo, o simples fato de evitar as atividades aoar livre durante o período de disseminação elevada de pólen, ainda é provável adiminuição da manifestação de sintomas.

Figura 2. A IgE específica doalérgeno nos mastócitos é odesencadeador que ativa acascata alérgica. Osmediadores liberadosproduzem sintomas imediatose recrutam outras células queproduzem uma respostainflamatória de fase tardia.

• A imunoterapia é usada para induzir tolerância, aumentando os anticorpos não-IgEcontra o alérgeno e impedindo a resposta alérgica. Isso é exeqüível em certos casosem que o alérgeno pode ser identificado com certeza, mas o curso subseqüente daimunoterapia pode ser demorado e caro.

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• O tratamento local da inflamação das vias nasais com corticosteróides inalados é útilna redução do desconforto sintomático causado pela resposta de fase tardia, masnão age nos sintomas induzidos pela liberação de histamina, e o início de sua ação émais lento(7).

• O bloqueio da ação da histamina na resposta à provocação com alérgenos é aestratégia mais apropriada, porque interrompe as etapas principais em uma faseprecoce do desenvolvimento da doença e alivia muitos de seus sintomas. Por essarazão, o desenvolvimento de anti-histamínicos específicos e eficazes, de ação rápida,tem sido primordial para o tratamento de pacientes com rinite alérgica.

O tratamento anti-histamínico é primordialpara o tratamento da rinite alérgica.

ANTI-HISTAMÍNICOS

Os receptores histamínicos distribuem-se amplamente em todo o organismo, incluindo osistema nervoso central. São conhecidas três classes principais de receptores histamínicos.Os primeiros anti-histamínicos induzem sedação, porque atravessam facilmente a barreirahematoencefálica e interagem com os receptores histamínicos centrais. Por essa razão, aintrodução, em 1982, do primeiro anti-histamínico não-sedante específico dos receptoresH1, a terfenadina, que não possui ação central, foi um grande avanço. Seu adventopermitiu o tratamento eficaz das reações alérgicas, sem causar sonolência, que poderiaprejudicar a concentração e afetar a segurança durante a condução de veículos ou aoperação de máquinas pesadas. Existe uma gama de anti-histamínicos disponíveisatualmente, incluindo compostos sedantes de primeira geração (por exemplo, aclorfeniramina), os anti-histamínicos com menor potencial de indução de sonolência (porexemplo, a cetirizina)(8) e agentes genuinamente não-sedantes (por exemplo, aterfenadina)(9).

Desde o início dos anos 90, tornou-se evidente que, raramente, poderiam ocorrer casosde arritmia ventricular (“torsade de pointes”) em um pequeno número de pacientestratados com certos antagonistas dos receptores H1

(10,11,12). Embora essas reaçõescardíacas ocorram apenas em casos raros, suas conseqüências podem ser sérias. Poressa razão, existe lugar para um anti-histamínico específico dos receptores H1 periféricos,não-sedante, sem potencial cardiotóxico. Em resposta a este desafio, foram destinadosimensos recursos de pesquisa e perícia consideráveis da Aventis Pharma nessa área. Apósum exaustivo programa científico, clínico e técnico, nasceu um novo composto, afexofenadina.

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A fexofenadina não apresenta nenhuma afinidade pelos canais retificadores retardadoscardíacos de K+ e, assim, não possui nenhum potencial para prolongar o intervalo QTc oupara causar arritmias cardíacas sérias(13). Além disso, não possui qualquer interaçãoclinicamente significativa com a eritromicina ou o cetoconazol(13). Por essa razão, afexofenadina é um novo anti-histamínico útil, não-sedante, que possui ação rápida eeficaz e é bem tolerado, sem causar interações clinicamente significativas.

A fexofenadina é um novo anti-histamínico útil, não-sedante,que possui ação rápida e eficaz e é bem tolerado,sem causar interações clinicamente significativas.

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FEXOFENADINA - RESUMO

A fexofenadina é uma nova substância química indicada no alívio dos sintomasassociados com a rinite alérgica e urticária. Não é sedante, é muito eficaz e possui rápidoinício de ação. Não possui, entretanto, nenhum dos riscos cardiotóxicos raros, maspotencialmente importantes, de outros anti-histamínicos não-sedantes. A fexofenadina foiestudada, usando-se a metodologia clínica mais rigorosa disponível até o momento.

A fexofenadina é um antagonista específico dos receptores histamínicosH1, muito eficaz para o tratamento da rinite alérgica.

• A fexofenadina é uma nova substância química.

• A fexofenadina é um antagonista específico dos receptores H1 muito eficaz para otratamento da rinite alérgica(14).

• A fexofenadina é ativa sem sofrer metabolismo prévio(16).

• A fexofenadina não é sedante e não compromete o desempenho psicomotor, mesmoem doses superiores às recomendadas(17).

• A fexofenadina não apresenta interações medicamentosas clinicamente significativas,quando administrada concomitantemente com a eritromicina ou o cetoconazol(13).

• A fexofenadina não apresenta nenhum potencial de efeitos colaterais cardiotóxicos,em comparação com o placebo(13).

FARMACOLOGIA

• A fexofenadina, um ácido benzenoacético substituído, é uma mistura racêmica dedois isômeros farmacologicamente ativos. É o metabólito ativo da terfenadina.

• É um antagonista muito específico dos receptores histamínicos H1 periféricos, compotência semelhante à da terfenadina e sem atividade anticolinérgica ouantiadrenérgica.

• A fexofenadina não exerce qualquer efeito sobre a atividade nervosa central e nãoatravessa a barreira hematoencefálica(16).

• A fexofenadina não bloqueia os canais retificadores retardados cardíacos de K+ e,conseqüentemente, não tem potencial para induzir alterações no intervalo QT(13).

• É absorvida rapidamente por via oral e os picos dos níveis plasmáticos são atingidosem 1-3 horas(18).

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• A fexofenadina é excretada sob forma inalterada pelas vias biliar e renal, commeia-vida de eliminação de 11-15 horas(16).

• Estudos em grupos especiais de risco (idosos(19), ou pacientes com insuficiênciahepática(20) ou renal(21)) indicam que não é necessário ajustar a dose de fexofenadinapara esses pacientes.

• A fexofenadina pode ser administrada concomitantemente com o cetoconazol ou aeritromicina, sem ajustes posológicos de ambas as drogas(13).

• Em crianças recebendo doses únicas de 30 e 60 mg, a fexofenadina foi rapidamenteabsorvida, alcançando concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente2 horas(22).

ESTUDOS CLÍNICOS EM ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE

Eficácia na rinite alérgica sazonal

• Estudos controlados demonstraram que a fexofenadina (120 mg, 1x/dia) proporcionaalívio significativo dos sintomas da rinite alérgica(14,23).

• A fexofenadina (120 mg, 1x/dia) produz alívio significativo de todos os sintomasmediados pela histamina(14).

• O alívio dos sintomas torna-se evidente para o paciente dentro de uma hora após aadministração de uma dose oral de 120 mg, como foi demonstrado pela provocaçãocontrolada com pólen(23).

• Na dose de 120 mg (1x/dia), a fexofenadina produz alívio clinicamente evidente dossintomas, que dura 24 horas(14).

• A fexofenadina, na dose de 120 mg (1x/dia), é tão eficaz quanto a cetirizina (10 mg,1x/dia) no alívio dos sintomas da rinite alérgica(14).

Segurança e tolerabilidade

• Estudos controlados em adultos demonstram que a fexofenadina é pelo menos tãobem tolerada quanto o placebo, em doses repetidas de até 690 mg (2x/dia), durante28 dias e 240 mg (1x/dia), durante 12 meses(24).

• Não foram observadas diferenças significativas na freqüência das reações adversasnos subgrupos de pacientes em relação a sexo, idade, raça ou peso(24).

• Em adultos e crianças acima de 6 anos de idade a fexofenadina não causouqualquer efeito significativo sobre os sinais vitais, valores eletrocardiográficos ou valoresquímicos clínicos (14,22,23,24,25,26).

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• Nos estudos clínicos em pacientes adultos, não foi observado qualquer aumentodose-dependente das reações adversas. Em particular, não foi observado nenhumaumento de eventos adversos, quando a dose de fexofenadina foi aumentada de120 mg (1x/dia) para 180 mg (1x/dia) ou quando a dose de fexofenadina foiaumentada para 240 mg (2x/dia)(14,23,25).

• Em estudos controlados de rinite alérgica sazonal em adultos e crianças acima de 6anos de idade não foi observado nenhum aumento, dose-dependente, da incidênciade sonolência(14,23,25,26).

• Concluiu-se que a fexofenadina é muito bem tolerada e pode ser usada, semprecauções especiais, em qualquer subgrupo de pacientes.

• A eficácia e segurança da fexofenadina ainda não foram estabelecidos em criançascom menos de 6 anos de idade.

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ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS

QUÍMICA

Estrutura química

O cloridrato de fexofenadina (MDL 16,455A) é um ácido benzenoacético substituído. É ometabólito ativo do anti-histamínico terfenadina.

• Seu nome químico é: cloridrato de 4-[1-hidroxi-4-(4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil)butil]-a,a-dimetil (+).

• A fórmula molecular do cloridrato de fexofenadina é C32H39NO4 • HCl.

• Seu peso molecular é 538,13.

• É uma mistura racêmica de dois isômeros farmacologicamente ativos. O átomo decarbono assimétrico é indicado por um asterisco na Figura 3.

Figura 3. Estrutura molecular dafexofenadina. O grupo decarboxilato terminal dafexofenadina apresenta umacaracterística anfótera que nãoestá associada com a moléculaoriginal terfenadina.

(*) Indica o átomo de carbonoassimétrico.

Propriedades químicas

O cloridrato de fexofenadina é um pó branco a esbranquiçado, cristalino e fino. Élevemente solúvel em água e livremente solúvel em etanol. A fexofenadina é umamolécula anfótera que contém uma amina básica e um grupo funcional de ácidocarboxílico. Sua solubilidade em água varia com o pH, sendo maior em pH inferior a 3 ousuperior a 11 e menor dentro do intervalo de pH de 3 a 8.

Formulação e estabilidade

Para crianças a fexofenadina é apresentada em pequenos comprimidos revestidos poruma película de liberação instantânea. Cada comprimido contém 28 mg de ingredienteativo (na forma de 30 mg de cloridrato de fexofenadina).

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FARMACOLOGIA

Muitos dos anti-histamínicos não-sedantes são transformados em metabólitos ativos einativos após a ingestão. Em contraposição, a fexofenadina foi desenvolvida paraoferecer uma dose oral potente, seletiva e conveniente de anti-histamínico que é ativa,sem exigir metabolização hepática(35).

Modo de ação

A histamina liberada dos mastócitos e basófilos causa muitos dos sintomas clínicosassociados com a rinite alérgica, como espirros, prurido e rinorréia, através de suainteração com os receptores histamínicos H1. Foi demonstrado que a fexofenadina emtestes in vitro e in vivo é um inibidor potente e muito específico dos receptoreshistamínicos H1. Esses estudos são resumidos a seguir.

Estudos in vitro

• A fexofenadina inibe significativamente a liberação de histamina pelos mastócitosperitoneais isolados de ratos, estimulados com o composto 48/80, de modo dose-dependente(27).

• Os estudos em tiras musculares traqueais de cobaias e preparações de íleo isolado decobaias demonstraram que a fexofenadina inibiu competitivamente a contração damusculatura lisa induzida pela histamina, sem exercer nenhum efeito sobre ascontrações produzidas pela acetilcolina ou pelo cloreto de cálcio. Esses achadosfornecem evidências de que a fexofenadina é um antagonista histamínico específicoe não possui efeitos anticolinérgicos ou bloqueadores dos canais de cálcio(27).

Esses estudos demonstram que a fexofenadina é umanti-histamínico muito potente e específico.

• Os estudos de culturas de células demonstraram que a fexofenadina inibe a expressãoda molécula de adesão da superfície celular ICAM-1 nas células epiteliais conjuntivaishumanas(28). A fexofenadina também inibiu a liberação de ICAM-1 induzida poreosinófilos e outros mediadores inflamatórios pelas células epiteliais nasais cultivadas, apartir de biópsias coletadas de pacientes com rinite alérgica sazonal(27.28).

Estudos in vivo

• Em um estudo que envolveu o membro posterior perfundido de cães anestesiados, afexofenadina por via intravenosa produziu antagonismo, dose-dependente, davasodilatação induzida pela histamina (Figura 4).

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Figura 4. A fexofenadinainibiu a vasodilataçãoinduzida pela histamina demembros posterioresperfundidos de cães demodo dose-dependente epersistente.

Outros efeitos farmacológicos

Além de sua atividade antagonista específica dos receptores histamínicos H1, afexofenadina apresenta atividade farmacológica desprezível. Não foi encontradanenhuma evidência de atividade anticolinérgica e bloqueadora de receptoresalfa-adrenérgicos. Não foram observados efeitos comportamentais maiores ou quaisqueralterações sobre o tempo de sono e coordenação motora (Bula).

TOXICOLOGIA ANIMAL E TOLERABILIDADE

Foram realizados estudos de toxicologia de dose única de fexofenadina em cães,camundongos e ratos. Foi demonstrado que a DL50 oral aguda para camundongos eratos é superior a 5.000 mg/kg. A fexofenadina foi bem tolerada em doses de até900 mg/kg/dia durante 30 dias, com episódios ocasionais de vômito ou salivação, queforam os únicos sinais clínicos observados em cães beagle. Não foram observadasalterações relacionadas com a fexofenadina no peso corporal, consumo de alimentos,hematologia, ECGs, pesos dos órgãos, aspecto macroscópico dos órgãos ou achadoshistopatológicos. Foi encontrado que a fexofenadina não é mutagênica em váriosestudos in vitro e in vivo. O potencial carcinogênico e teratogênico da fexofenadina foiavaliado com base em estudos da terfenadina em animais e, do mesmo modo, nãohouve evidências de carcinogenicidade ou teratogenicidade (Bula).

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Estudos de cardiotoxicidade

Considerando a preocupação de que os anti-histamínicos podem, em circunstânciasexcepcionais, afetar a função cardíaca, foram investigados extensamente os efeitospotenciais da fexofenadina sobre o desempenho cardíaco. Inicialmente, foram realizadosexperimentos em cães anestesiados, para detectar quaisquer alterações importantes nafunção cardíaca. A freqüência cardíaca, a pressão arterial média e a taxa de elevaçãoda pressão ventricular esquerda foram monitoradas em cães que receberamfexofenadina, por via intravenosa, em doses de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg, ou o veículoinativo. Não foi observado nenhum efeito em qualquer dessas medidas (Bula).

Estudos em animais demonstraram que a fexofenadinanão possui efeitos cardiotóxicos observáveis.

• Em coelhos anestesiados, a administração intravenosa aguda da fexofenadina, emdoses de até 10 mg/kg/h, não afetou os intervalos QT ou QTc.

• A duração do intervalo QT depende principalmente da corrente retificadoraretardada de K+, e as drogas que bloqueiam essa corrente apresentam um potencialclaro de indução de arritmias cardíacas(29). Concentrações de fexofenadina de até10-5 mol/l não exerceram nenhum efeito sobre o canal retificador retardado de K+ emcoração humano “clonado” (Figura 5). Essa concentração é mais de 30 vezes maiorque a concentração terapêutica normal no plasma humano. Em estudos em miócitosventriculares isolados de cobaias e ratos, a fexofenadina (10-5 mol/l) não produziunenhum efeito sobre as correntes dos canais de Na+ ou Ca++ ou sobre a corrente parao interior do canal retificador de K+(29).

Figura 5. Foram necessáriasconcentrações de fexofenadina deaté 100 µmol/l para afetar o canalretificador retardado de K+ docoração humano; b. a CI50 medidafoi de 214 µmol/l.

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FARMACOCINÉTICA EM ANIMAIS

Absorção

A absorção da fexofenadina foi estudada em cães. A biodisponibilidade de uma dosede fexofenadina oral (27 mg/kg) foi de 44%. A farmacocinética observada em cães écomparável à observada em humanos. A comparação das AUCs obtidas após aadministração da primeira e da última dose em um estudo de administração de dosesorais repetidas (30-300 mg/kg, três vezes por dia, durante 30 dias), não revelou nenhumaevidência de acúmulo da fexofenadina em relação ao tempo.

Distribuição

Estudos com radiomarcadores indicaram que a fexofenadina não atravessa a barreirahematoencefálica(35).A distribuição tecidual da 14C-fexofenadina marcadaradioativamente e administrada por via oral foi investigada em ratos. Após administraçãode dose única de 10 mg/kg, as concentrações teciduais mais elevadas foram registradasno estômago, intestino delgado, intestino grosso e fígado. A droga radioativa não foidetectável no cérebro, medula óssea, supra-renal, pele, testículos ou tiróide. Os estudosde ultrafiltração demonstraram que a fexofenadina liga-se extensamente às proteínasplasmáticas em ratos (88%-90%) e em cães (93%-94%).

Estudos com radiomarcadores indicaram quea fexofenadina não atravessa a barreira hematoencefálica(36).

Metabolismo e eliminação

A fexofenadina é o metabólito farmacologicamente ativo que resulta dabiotransformação da terfenadina em animais e em seres humanos (Figura 6)(30). Aterfenadina é convertida em um derivado de álcool pela oxidação dependente docitocromo P-450 IIIA4 e, posteriormente, em uma etapa independente do citocromo, éconvertida em fexofenadina.

Foram realizados estudos com 14C-fexofenadina marcada radioativamente em ratos ecães para determinar a magnitude do metabolismo da própria fexofenadina.

• Em ratos que receberam dose única de 10 mg/kg por via oral, 87% da fexofenadinaadministrada foi recuperada sob forma inalterada nas fezes, com 1,2% na urina. Nãoforam encontrados metabólitos ou conjugados nas fezes, urina ou plasma. Mais de80% da 14C-fexofenadina injetada também foi recuperada nas fezes, quando seadministrou a fexofenadina por via intravenosa.

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• Em cães que receberam a 14C-fexofenadina (1 mg/kg) por via intravenosa, 78% dadroga administrada foi recuperada sob forma inalterada nas fezes e 13% na urina.

Torna-se claro, a partir desses estudos, que a fexofenadina não sofre nenhummetabolismo ou biotransformação significativa. Essa conclusão foi corroborada porestudos in vitro em que a incubação direta da fexofenadina com preparações demicrossomos hepáticos isolados de ratos ou humanos não revelou nenhuma evidência demetabolismo.

A fexofenadina é depurada rapidamente dos tecidos com um tempo de residênciamédio após a injeção intravenosa durante 3,2 horas em ratos e 7,6 horas em cães. Emambas as espécies, admite-se que a via de depuração predominante é o fígado, porexcreção biliar.

Figura 6. Biotransformação in vivo daterfenadina em fexofenadina.A fexofenadina administrada nãodepende do metabolismo através docitocromo P-450 IIIA4 e a maior parteda droga é excretada sob formainalterada. O grupo de carboxilatoterminal da fexofenadina confere àmolécula uma característica anfóteranão-associada com a moléculaoriginal.

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ESTUDOS CLÍNICOS

FARMACOLOGIA HUMANA

A farmacologia e a segurança da fexofenadina foram estudadas em mais de 4.000pacientes adultos com doenças alérgicas e em mais de 500 voluntários normais, assimcomo em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Cerca de 1.000 pacientes, entreadultos e crianças participaram de estudos de segurança.

Atividade anti-histamínica

A atividade anti-histamínica da fexofenadina foi avaliada em três situações de modelohumano:

• inibição da reação da pápula e do eritema induzidos pela injeção intradérmica dehistamina em indivíduos normais e sadios (31).

• alívio dos sintomas mediados pela histamina em pacientes com urticária crônicaidiopática(15).

• alívio dos sintomas mediados pela histamina, induzidos pela provocação controladacom pólen, em pacientes com histórico de rinite alérgica sazonal(18).

Provocação controlada com pólen

Foram admitidos 99 pacientes adultos com histórico de rinite alérgica sazonal em umteste de exposição controlada ao alérgeno que avaliou a atividade anti-histamínica dafexofenadina. Esses pacientes foram submetidos inicialmente a uma exposição de pólende tasneira em uma unidade de exposição ambiental (níveis médios de pólen:4.500-5.500 grãos/m³) em 3 a 5 consultas, até que surgissem os sintomas típicos de rinitealérgica induzida por pólen(18).

Após a sensibilização, os 99 pacientes foram randomizados de modo duplo-cego parareceber uma única dose de placebo ou 60 mg ou 120 mg de fexofenadina. O efeitoanti-histamínico da fexofenadina foi medido por sua influência na redução do escoretotal dos sintomas (ETS) durante a exposição ao pólen, em comparação com o valorbasal. Nesse estudo, foi observada redução significativa nos sintomas em mais de 80% dospacientes com ambos os níveis posológicos, em 60 minutos após a administração dafexofenadina (Figura 7)(18).

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Outras atividades farmacológicas

Experimentos em animais demonstraram que a fexofenadina não tem outros efeitosfarmacológicos relevantes além do antagonismo dos receptores histamínicos H1. Isso foicorroborado pelos estudos clínicos da fexofenadina versus placebo em voluntáriosnormais que receberam doses únicas de até 800 mg ou doses múltiplas de até 690 mg(2x/dia). Não foram observadas diferenças significativas na incidência de reaçõesadversas entre o grupo que recebeu a fexofenadina e o que recebeu o placebo.Notavelmente, não houve nenhuma diferença, em relação ao grupo que recebeuplacebo, nas reações adversas, como(24):

• boca seca/mucosas secas

• sonolência

• alterações na freqüência cardíaca ou pressão arterial.

Sistema cardiovascular

Embora as observações dos estudos clínicos não tenham fornecido evidências de efeitoscardíacos, a possibilidade de que a fexofenadina possa ter ação no coração, foiexplorada de forma ativa e rigorosa em vários estudos que usaram doses elevadas.Foram coletados dados eletrocardiográficos de mais de 1.600 pacientes adultos eindivíduos sadios, em várias condições e dentro de um intervalo de doses. Vários estudosclínicos foram realizados especificamente para examinar os efeitos de doses repetidas defexofenadina nos parâmetros eletrocardiográficos, como intervalo QTc. Além disso, foramcoletados dados eletrocardiográficos em estudos de tolerabilidade de dose única edoses repetidas e nos estudos de segurança a longo prazo durante 3, 6 e 12 meses, emdois estudos de eficácia controlados com placebo, em dois estudos de interaçãomedicamentosa e nos estudos em populações especiais realizados em pacientes idosose pacientes com insuficiência hepática ou renal(13,15,19,20,21,23,24,32).

Em um estudo da influência de doses únicas de fexofenadina nos parâmetroseletrocardiográficos, voluntários adultos sadios do sexo masculino foram randomizadospara receber dose única oral de placebo (21 indivíduos) ou dose única oral defexofenadina no intervalo de 10-800 mg (6 indivíduos por nível posológico, 11 níveisposológicos). Foram feitas medidas seriadas nos eletrocardiogramas de 12 derivaçõesdurante 12 horas, após a administração de placebo, e durante 72 horas após aadministração de uma dose da fexofenadina. A comparação dos valoreseletrocardiográficos, incluindo os intervalos QTc médios registrados após a administraçãoda fexofenadina, demonstrou apenas pequenas alterações em relação ao valor basalque não foram significativamente diferentes das registradas com o placebo. Não houvenenhuma tendência, dose-dependente, detectável nas alterações dos valores do QTc(Figura 8). Isso indica que uma dose de fexofenadina de até 800 mg não exerceunenhum efeito sobre os valores eletrocardiográficos medidos em voluntários sadios(33).

23

A ausência de efeito da fexofenadina sobre o intervalo QTc, observada após aadministração de uma dose, foi confirmada em um estudo adicional em que voluntáriosadultos sadios do sexo masculino receberam tratamento com a fexofenadina (doses de20 a 690 mg, 2x/dia) durante 28 dias(24,35).

Estudos em crianças de 6 a 11 anos de idade demonstraram que não houve alteraçõesno ECG, com doses de 15, 30 ou 60 mg, 2x/dia(22,26).

Figura 7. Dose única defexofenadina (60 mg ou120 mg) produziu alívio dossintomas de rinite alérgicasazonal em 60 minutos, emum estudo controlado complacebo em 99 pacientesexpostos a uma provocaçãocom pólen em uma unidadede exposição ambiental(18).

Em estudos bem controlados em pacientes adultos e em crianças acimade 6 anos de idade com rinite alérgica sazonal, a fexofenadina não

causou alterações nos valores do eletrocardiograma.

Figura 8. Não foram observadasalterações significativas nos intervalosQTc em voluntários sadios, mesmo apósa administração de doses defexofenadina de até 800 mg(24).

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Igualmente foram realizadas avaliações eletrocardiográficas em estudos queenvolveram indivíduos idosos sadios(19), pacientes com insuficiência hepática(20) ouinsuficiência renal(21) (estudos de doses únicas) e em voluntários sadios que receberamfexofenadina (120 mg, 2x/dia), durante 6,5 dias, concomitantemente com aeritromicina (500 mg, 3x/dia)(13) ou o cetoconazol (400 mg por dia)(13). Novamente, nãoforam observadas alterações significativas nos intervalos QTc em indivíduos quereceberam fexofenadina isoladamente ou em combinação.

Desempenho psicomotor e na condução de automóveis

Os efeitos da fexofenadina em adultos em doses de até 240 mg por dia, nos testes decondução de automóveis e no desempenho psicomotor, foram comparados com os doplacebo e do anti-histamínico sedante, clemastina. Os resultados de todas as doses defexofenadina não foram significativamente diferentes dos observados com o placebo,enquanto que os indivíduos tratados com clemastina apresentaram desempenhosignificativamente pior. A administração de álcool resultou em desempenho pior, mas oefeito combinado de álcool e fexofenadina não foi pior que o do placebo e álcool. Issofornece evidências adicionais da falta de efeitos sedantes da fexofenadina(17).

Em adultos, a condução de veículos e o desempenhopsicomotor não foram afetados pela fexofenadina.

Farmacodinâmica e farmacocinética

Absorção

A fexofenadina é absorvida facilmente por via oral. Os picos plasmáticos são atingidosdentro de 1 a 3 horas após a administração (Figura 9). A biodisponibilidade dafexofenadina é pelo menos de 33%(33,35).

Em crianças que receberam doses únicas de 30 ou 60 mg de fexofenadina, a absorçãotambém foi rápida, atingindo pico plasmático em 2,4 ± 0,2 horas (Figura 10)(22).

A absorção da fexofenadina não é praticamente afetada por alimentos e,conseqüentemente, não é necessário nenhum ajuste posológico(34).

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Distribuição

A diálise no estado de equilíbrio demonstrou que aproximadamente 70% da fexofenadinaplasmática encontrava-se ligada às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios. Nãoforam observadas diferenças relacionadas com o sexo na ligação protéica.

Em crianças, os volumes de distribuição, no estado de equilíbrio, foram 5,4 ± 0,7 l/kg apósdose de 30 mg e 5,8 ± 0,7 l/kg após dose de 60 mg(22).

Metabolismo

Estudos do metabolismo da fexofenadina em seres humanos forneceram resultadossemelhantes aos encontrados em ratos e cães: não foi detectada nenhumabiotransformação significativa. Voluntários sadios receberam 60 mg de fexofenadina(2x/dia), durante 4 dias, para que a droga atingisse o estado de equilíbrio dinâmico.Após esse período, foi administrada dose única de 60 mg de 14C- fexofenadina por viaoral. Em média 80% da dose foi recuperada sob forma inalterada nas fezes e 12% naurina. A variabilidade analítica normal responde pela recuperação de menos de 100%da dose(16). O metil-éster da fexofenadina e do produto de degradação inativo,azaciclonol, em quantidades pequenas, foi o único metabólito encontrado na urina ounas fezes. A presença do metil-éster pode ter sido devida à sua formação pelamicroflora intestinal ou à sua presença como impureza sintética menor, e não indica ummetabolismo sistêmico verdadeiro. Como em animais, concluiu-se que a excreção biliare a excreção renal são as vias primárias de eliminação da fexofenadina em sereshumanos e que não há evidências de biotransformação significativa.

Figura 9. O pico do nívelplasmático da fexofenadinaocorreu em 1 a 3 horas após aadministração de dose únicade 120 mg em indivíduos sadiosdo sexo masculino(33).

26


Eliminação

Estima-se que a meia-vida plasmática terminal da fexofenadina em indivíduos adultossadios varia de 11 a 15 horas, com predomínio da eliminação renal e biliar(35).

Em pacientes idosos que receberam dose única de 80 mg(19), o pico médio deconcentração plasmática foi 68% mais elevado e a meia-vida de eliminação foi 10,4%mais longa que as médias observadas em populações sadias do sexo masculino. Os níveisplasmáticos resultantes são muito inferiores aos observados em estudos clínicos queenvolveram doses de até 800 mg/dia. Essas doses são bem toleradas e não foi relatadaincidência elevada das reações adversas.

Em crianças, as taxas de eliminação não foram diferentes após doses de 30 ou 60 mg defexofenadina, sendo respectivamente de 14,4 ± 2,0 ml/min/kg e 18,4 ± 2,4 ml/min/kg. Asmeias-vidas médias pasmáticas de eliminação também não foram diferentes (p > 0,05)após doses de 30 e 60 mg e foram respectivamente 18,3 ± 2,0 horas e 17,6 ± 1,0 horas(22).

São observados níveis de pico plasmático mais elevados e eliminação mais lenta empacientes com insuficiência renal(21). Entretanto, não existe nenhuma correlaçãosistemática entre a depuração plasmática e a gravidade da doença, e a função renaldecrescente pode ser compensada, pela depuração biliar mais elevada dafexofenadina (a principal via de eliminação). Não é necessário ajuste posológico dafexofenadina em pacientes com insuficiência renal (ver Informações para Prescrição).

Não há evidências de biotransformação significativada fexofenadina em seres humanos.

Figura 10. Concentraçõesplasmáticas médias (± DP)de fexofenadina emrelação ao tempo, apósadministração de 30 ou60 mg de fexofenadina,por via oral(22).

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A insuficiência hepática teve pequeno impacto sobre a absorção ou eliminação dafexofenadina(20). Em um estudo de pacientes adultos com insuficiência hepática quereceberam dose única de 80 mg de fexofenadina, a depuração plasmática média, ospicos de nível plasmático, a meia-vida de eliminação e a depuração renal diferiram dosvalores observados em indivíduos sadios em menos de 25%. Conseqüentemente, não énecessário ajustar os níveis posológicos em pacientes com insuficiência hepática(20).

Interações medicamentosas (ver bula)

A administração concomitante do cloridrato de fexofenadina com eritromicina oucetoconazol não demonstrou nenhum aumento significativo no intervalo QTc. Não foirelatada nenhuma diferença nos efeitos adversos no caso destes agentes terem sidoadministrados isoladamente ou em combinação.

Não foi observada nenhuma interação entre a fexofenadina e o omeprazol. No entanto,a administração de antiácido contendo hidróxido de alumínio e magnésio,aproximadamente 15 minutos antes do cloridrato de fexofenadina, causou redução nabiodisponibilidade. Recomenda-se aguardar um período aproximado de 2 horas entre asadministrações de cloridrato de fexofenadina e antiácidos que contenham hidróxido dealumínio e magnésio.

Farmacodinâmica na Pápula e Eritema em Crianças

Após dose de 30 mg de fexofenadina em crianças, as pápulas induzidas por 1 mg/ml defosfato de histamina foram suprimidas (p < 0,05) entre 1 e 8 horas e o eritema foi suprimido(p < 0,05) entre 2 e 24 horas (Figura13). Quando se testou 10 mg/ml de fosfato dehistamina, as pápulas e o eritema desapareceram entre 2 e 8 horas (p < 0,05)(22).

Figura 11. Após ingestãode 30 mg defexofenadina, as pápulasinduzidas por 1 mg/ml defosfato de histaminaforam significativamentesuprimidas entre 1 e8 horas; os eritemas foramsuprimidos entre 2 e24 horas(22).

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ESTUDOS CLÍNICOS NA RINITE ALÉRGICA SAZONAL EM ADULTOS

Os anti-histamínicos têm sido usados para controlar os sintomas da rinite alérgica há maisde 40 anos e estão entre os medicamentos mais prescritos. Os pacientes e os médicosacumularam uma experiência considerável com o seu uso.

Um alívio sintomático rápido e eficaz é o primeiro requisito de um anti-histamínico.Entretanto, a manutenção da prevenção dos sintomas também é importante, e issodepende de se obter níveis adequados da droga ativa entre as administrações. Umestudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos e controlado complacebo, avaliou a eficácia e a segurança da fexofenadina, nas doses de 120 ou 180 mg(1x/dia), em comparação com a cetirizina (na dose de 10 mg, 1x/dia) no tratamento darinite alérgica sazonal(14). Esse estudo confirmou as observações feitas em outros estudosmulticêntricos, duplo-cegos, randomizados, de dose e resposta, que foram controladoscom placebo e investigaram a eficácia da administração de 2 doses diárias defexofenadina, em doses de 20 mg a 240 mg na rinite alérgica sazonal(23,25).

Avaliação dos sintomas

Foi usado o mesmo método de avaliação em todos os estudos clínicos para avaliar agravidade dos sintomas da rinite alérgica. Foram registrados cinco sintomas:

• espirros

• rinorréia

• prurido no nariz, palato ou garganta

• prurido, lacrimejamento e eritema nos olhos

• congestão nasal (obstrução nasal)

Cada sintoma foi avaliado com base em uma escala de cinco pontos (0-4) pelopaciente ou pelo médico. Foi calculado o “escore total dos sintomas” (ETS), somando oescore de cada categoria de sintoma, com exceção do escore da congestão nasal(porque não se espera que esse sintoma seja aliviado significativamente pelosanti-histamínicos).

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Os pacientes (12 - 65 anos de idade, de ambos os sexos) tinham que ter apresentadorinite alérgica sazonal durante pelo menos os dois últimos anos e seus sintomas tinham deter respondido positivamente ao tratamento com anti-histamínicos. Além disso, foi exigidoque os pacientes tivessem teste cutâneo positivo e apresentassem sintomatologiaadequada de rinite alérgica sazonal à admissão no estudo (Consulta 1) e durante aavaliação basal (Consulta 2). Definiu-se sintomatologia adequada como dois ou maissintomas classificados como moderados ou graves e escore total dos sintomas (excluindoa congestão nasal) de 6 ou mais à admissão e escore total dos sintomas (excluindo acongestão nasal) de 5 ou mais durante pelo menos 2 dias na avaliação basal. Entretanto,foram excluídos do estudo os pacientes que apresentavam qualquer sintoma classificadocomo muito grave(23). (Figura 12)

A análise dos dados misturados de todos os 1.957 pacientes nos dois estudos demonstrouque o tratamento com a fexofenadina foi significativamente superior ao tratamento como placebo com uma tendência clara à resposta com o aumento da dose dentro dointervalo estudado(23,25).

Figura 12. Reduções médias (± erro-padrão) nosescores de sintomas individuais noturnos emrelação ao valor basal durante o período deestudo duplo-cego com administração deplacebo ou fexofenadina, na dose de 60 mg,120 mg ou 240 mg, duas vezes por dia. Valor dep = dose ativa versus placebo. *p £ 0,05; **p £ 0,01;***p £ 0,001(23).

As conclusões dos estudos de eficácia na primavera foram confirmadas e ampliadas emdois estudos realizados em pacientes com rinite alérgica sazonal durante o outono. Emcada estudo, foram comparados três níveis posológicos da fexofenadina com o placebo(40, 60 e 120 mg, 2x/dia, no primeiro estudo, e 60, 120 e 240 mg, 2x/dia, no segundoestudo)(23,25). Estes estudos realizados durante o outono em pacientes com rinite alérgicaconfirmou a eficácia da fexofenadina no alívio dos sintomas de rinite alérgica sazonal.

Foi demonstrado que todas as doses de fexofenadina eram significativamente superiores(p < 0,01) às do placebo na redução do ETS noturno representativo do período de 12 h, efoi demonstrada uma relação clara entre a dose e a resposta(23,25).

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Recomendaçôes posológicas na rinite alérgica

A relação entre dose e resposta observada nos estudos de eficácia na rinite alérgicasugere que 120 mg por dia é a dose ótima para adultos. Além disso, o estudo de doseúnica diária demonstra que esse esquema proporciona melhoras significativas nossintomas, mesmo, nos níveis plasmáticos entre as administrações de 24 horas. Assim,recomenda-se a administração de uma dose de 120 mg, uma vez por dia, no tratamentoda rinite alérgica em adultos e crianças com 12 anos ou mais. Em crianças entre 6 e 11anos recomenda-se uma dose de 30 mg, duas vezes ao dia.

Em crianças entre 6 e 11 anos, recomenda-se 30 mg de fexofenadina(2 vezes ao dia) no tratamento da rinite alérgica.

SEGURANÇA E TOLERABILIDADE

A segurança e a tolerabilidade da fexofenadina foram estudadas em mais de 1.024indivíduos adultos (incluindo pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática ourenal) e mais de 4.000 pacientes com rinite alérgica sazonal ou urticária crônicaidiopática. Foram coletados dados de tolerabilidade em estudos de farmacologia clínicapara doses únicas de até 800 mg e duas doses diárias de até 690 mg durante 28 dias e240 mg, uma vez por dia, durante 12 meses(24). Os extensos dados de tolerabilidadederivam dos estudos de eficácia, controlados com placebo, com doses no intervalo de40 a 480 mg por dia, durante 14 dias(23,25). Além disso, os dados de tolerabilidade derivamde um estudo de eficácia controlado com placebo na urticária crônica idiopática, comdoses no intervalo de 60 a 240 mg por dia, durante 6 semanas(15).

Em crianças não houve relato de qualquer reação adversa grave; apenas 1 criançarelatou sonolência 10 horas após a ingestão de 30 mg de fexofenadina. Não foramencontradas anormalidades no ritmo do ECG, mesmo quando avaliados nos horários depicos plasmáticos da droga(22).

Em outro relato de dois estudos que envolveu cerca de 875 crianças entre 6 e 11 anos,nos quais se utilizaram doses de 15, 30 ou 60 mg de fexofenadina, 2 vezes ao dia, ouplacebo, no tratamento da rinite alérgica sazonal, não houve aumento da incidência dereações adversas com o aumento das doses diárias, nem foi diferente em relação aogrupo de crianças do grupo placebo. A cefaléia foi a reação mais frequentementerelatada, sendo também semelhante ao que ocorreu com as crianças que receberamplacebo. Sonolência foi relatada em apenas 1 paciente que recebeu fexofenadina e em2 que receberam placebo. Dez crianças, das 875 avaliadas, descontinuaram otratamento devido a uma reação adversa, sendo 5 do grupo fexofenadina e 5 do grupoplacebo, levando-se em consideração que nenhuma reação adversa que tenha

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resultado na descontinuação do tratamento foi considerada ter sido devida aosfármacos em estudo. As avaliações clínicas, de sinais vitais, ECG e laboratoriais foramsemelhantes em todos os grupos, incluindo o grupo placebo.

Em conclusão, todas as doses avaliadas nestes estudos de fexofenadina foram seguras ebem toleradas nesta população de crianças(26).

Estudos controlados em crianças demonstraram que afexofenadina é segura e muito bem tolerada nas doses de15 a 60 mg, 2 x/dia com uma taxa de ocorrência de reações

adversas semelhante à observada com placebo.

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CONCLUSÕES

A fexofenadina é uma nova substância química indicada no alívio dos sintomasassociados com a rinite alérgica, na dose de 30 mg (2x/dia) para crianças de 6 a 11 anosde idade, e de 60 mg (2x/dia) ou 120 mg (1x/dia) para adultos e crianças com 12 anos oumais. A fexofenadina é bem tolerada, com reações adversas relatadas em níveis quenão são significativamente diferentes dos observados com placebo. A fexofenadinarepresenta um grande avanço na alergologia como anti-histamínico não-sedante, e semnenhum aumento de eventos adversos, que esteja relacionado com a dose. Estudosextensos não demonstraram qualquer evidência de potencial cardiotóxico.

A fexofenadina foi intensamente estudada e mostrou-se segura, eficaz, com rápido iníciode ação e não-sedante.

Os resultados desses estudos em adultos e crianças, combinados com a ausência deinterações medicamentosas clinicamente relevantes com outros compostos, como aeritromicina e o cetoconazol, e a ausência da necessidade de ajustes posológicos emidosos e pacientes com insuficiência hepática ou renal, demonstram que a fexofenadinapode ser prescrita no tratamento da rinite alérgica com segurança a todos os adultos ecrianças com 6 anos de idade ou mais. Por essa razão, esse novo antagonista muitoespecífico dos receptores H1 representa um acréscimo valioso ao receituário do pediatra,alergista, otorrinolaringologista, dermatologista e do clínico geral.

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INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO

ALLEGRAR 30 mg - InfantilCloridrato de fexofenadina

Esta bula é continuamente atualizada.Favor proceder à sua leitura antes de utilizar o medicamento.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidosCaixas com 10 e 20 comprimidos

Composição

Comprimidos de 30 mgCada comprimido revestido contém:Cloridrato de Fexofenadina(equivalente a 28 mg de fexofenadina) ............................................................................ 30 mgExcipientes q.s.p. .......................................................................................................1 comprimido(celulose microcristalina, amido de milho prégelatinizado, croscarmelose sódica,estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, polividona, dióxido de titânio, sílicaanidra coloidal, Macrogol 400, óxido de ferro)

USO PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE)

INFORMAÇÃO TÉCNICA

O cloridrato de fexofenadina é um anti-histamínico H1 não-sedativo. A fexofenadina é ométabólito farmacologicamente ativo da terfenadina. A fexofenadina inibiu obroncospasmo induzido por antígenos em cobaias sensibilizadas e inibiu a liberação dahistamina dos mastócitos peritoneais em ratos. Em animais de laboratório, não foramobservados efeitos anticolinérgicos ou bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos. Alémdisso, não foram observados efeitos sedativos ou outros efeitos no sistema nervoso central.Estudos de distribuição tecidual realizados com o cloridrato de fexofenadinaradiomarcado em ratos demostraram que a fexofenadina não atravessa a barreirahematoencefálica.

Estudos em pápula e eritema, mediados pela histamina conduzidos em adultos, apósdose única e doses de duas vezes ao dia de cloridrato de fexofenadina demonstraramque a droga apresenta efeito anti-histamínico iniciando-se dentro de uma hora,alcançando seu efeito máximo dentro de 2 a 3 horas, prolongando-se por 12 horas nomínimo. Não foi observada tolerância desses efeitos após 28 dias. Áreas máximas deinibição em pápula e eritema foram maiores do que 80%. Estudos clínicos conduzidos em

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rinite alérgica demonstraram que uma dose de 120 mg é suficiente para 24 horas deeficácia. Em crianças com 6 a 11 anos de idade, o cloridrato de fexofenadina suprimiu apápula e eritema induzidos pela histamina, similarmente ao observado em adultos.

O início de ação para a redução da pontuação total dos sintomas foi observado em 60minutos, comparado ao placebo, após administração de dose única de 60 mg parapacientes com rinite alérgica que foram expostos ao pólen em uma unidade deexposição ambiental.

Em pacientes com rinite alérgica, que ingeriram doses de até 240 mg de cloridrato defexofenadina, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, não foram observadas diferençassignificativas no intervalo QTc, quando comparado com placebo. Também não foramobservadas alterações no intervalo QTc em pacientes sadios que ingeriram até 400 mgde cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia, durante 6,5 dias e 240 mg, uma vez aodia durante 1 ano, quando comparado ao placebo. Em crianças com 6 a 11 anos deidade, não foram observadas diferenças significativas no intervalo QTc apósadministração de até 60 mg de cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia, durante 2semanas. A fexofenadina, em concentrações 32 vezes maiores do que a concentraçãoterapêutica no homem, não teve nenhum efeito sobre o canal retificador retardado deK+ em coração humano “clonado”.

O cloridrato de fexofenadina é rapidamente absorvido após administração oral, comTmáx ocorrendo aproximadamente em 1 – 3 horas pós-dose. O valor da Cmáx média foiaproximadamente 142 ng/ml após administração de dose única de 60 mg,aproximadamente 289 ng/ml após dose única de 120 mg e aproximadamente 494 ng/mlapós dose única de 180 mg.

O “clearance” da fexofenadina em crianças de 6 a 11 anos foi determinado seraproximadamente 40% mais lento do que em adultos. Portanto, se administrado o mesmoregime de 120 mg uma vez ao dia, a exposição sistêmica ao fármaco em crianças podeser correspondemente mais longa do que a observada em adultos.

Portanto, a dose de 30 mg, duas vezes ao dia, foi determinada para fornecer os níveisplasmáticos (AUC e Cmáx) nos pacientes pediátricos, os quais são comparáveis àquelesalcançados nos adultos após dose de 120 mg, uma vez ao dia.

A fexofenadina possui ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 60 – 70%. Afexofenadina sofre metabolismo insignificante. Após administração de dose única de 60mg de cloridrato de fexofenadina, 80% do total da dose foi recuperada nas fezes e 11%na urina. Após múltiplas doses, a fexofenadina apresentou meia-vida média deeliminação de 11-16 horas. Supõe-se que a principal via de eliminação seja a excreçãobiliar, enquanto até 10% da dose ingerida seja excretada de forma inalterada na urina.

A farmacocinética do cloridrato de fexofenadina, em doses únicas e múltiplas, é linearcom doses de 20 mg a 120 mg. Uma dose de 240 mg, duas vezes ao dia, causouaumento levemente proporcional (8,8%) na área sob a curva, no estado de equilíbrio.

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O potencial carcinogênico do cloridrato de fexofenadina foi avaliado utilizando-seestudos com terfenadina com o suporte de estudos farmacocinéticos, demonstrando aexposição do cloridrato de fexofenadina (através de valores plasmáticos deconcentração da área sob a curva – AUC). Não foi observada evidência decarcinogenicidade em ratos e camundongos com terfenadina (até 150 mg/kg/dia),resultando em exposição plasmática da fexofenadina de até 4 vezes o valor terapêuticoem humanos (baseado em 60 mg de cloridrato de fexofenadina, duas vezes ao dia).

Vários estudos “in vitro” e “in vivo” realizados com cloridrato de fexofenadina nãodemonstraram mutagenicidade. Administrando-se cloridrato de fexofenadina em dosesorais de 2000 mg/kg nos estudos de toxicidade aguda realizados em diversas espéciesanimais, não foi observado nenhum sinal clínico de toxicidade e nenhum efeito no pesocorpóreo ou no consumo de alimentos. Não foram observados efeitos relevantesrelacionados ao tratamento em roedores após necrópsia. Cães toleraram 450 mg/kg,administrados duas vezes ao dia, durante 6 meses e não demonstraram nenhumatoxicidade além de emese ocasional.

INDICAÇÕES

ALLEGRA 30 mg Infantil está indicado como anti-histamínico no tratamento dasmanifestações alérgicas, tais como rinite alérgica.

CONTRA-INDICAÇÕES

ALLEGRA 30 mg Infantil está contra-indicado para uso em pacientes comhipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Uso na gravidez e lactação: não existe nenhuma experiência com o ALLEGRA 30 mgInfantil em mulheres grávidas e lactantes. Assim como com outros medicamentos,ALLEGRA 30 mg Infantil não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação a menos quea relação risco/ benefício seja avaliada pelo médico e supere os possíveis riscos para ofeto.

Em estudos de reprodução em animais, não foi observada qualquer evidência deteratogenicidade com a exposição à fexofenadina durante a organogênese dos mesmos;nem qualquer outra toxicidade fetal.

Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram nenhum efeito relativo aexposição à fexofenadina na fertilidade em machos e fêmeas.

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Estudos realizados com cloridrato de fexofenadina não demonstraram associação do usodo produto com a atenção no dirigir veículos motorizados ou operar máquinas, alteraçãono padrão do sono ou outros efeitos no sistema nervoso central.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A administração concomitante do cloridrato de fexofenadina com eritromicina oucetoconazol não demonstrou nenhum aumento significativo no intervalo QTc. Não foirelatada nenhuma diferença nos efeitos adversos no caso destes agentes terem sidoadministrados isoladamente ou em combinação.

Não foi observada nenhuma interação entre a fexofenadina e o omeprazol. No entanto,a administração de antiácido contendo hidróxido de alumínio e magnésio,aproximadamente 15 minutos antes do cloridrato de fexofenadina, causou redução nabiodisponibilidade. Recomenda-se aguardar um período aproximado de 2 horas entre asadministrações de cloridrato de fexofenadina e antiácidos que contenham hidróxido dealumínio e magnésio.

REAÇÕES ADVERSAS

Nos estudos placebo-controlados em crianças com 6 a 11 anos de idade com rinitealérgica, os eventos adversos foram similares àqueles observados nos estudos clínicosenvolvendo adultos e crianças de 12 anos ou mais.

Nos estudos placebo-controlados, os eventos adversos foram comparáveis nos pacientestratados com placebo ou fexofenadina.

Os eventos adversos mais freqüentes relatados em adultos incluem: cefaléia, sonolência,vertigem e náuseas. Os eventos adversos que foram relatados durante os estudoscontrolados, com incidência menor do que 1% e similares ao placebo e que foramraramente relatados após a comercialização das apresentações para adultos incluem:fadiga, insônia, nervosismo, alterações do sono ou pesadelos. Em raros casos, podemocorrer eritema cutâneo, urticária, prurido e reações de hipersensibilidade tais como:edema (incluindo edema facial), dispnéia, rigidez toráxica ou rubor.

POSOLOGIA

• Crianças com 6 a 11 anos de idade:

A dose recomendada é de 30 mg, duas vezes ao dia.

A eficácia e segurança do cloridrato de fexofenadina ainda não foram estudadas emcrianças com menos de 6 anos de idade.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

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SUPERDOSAGEM

A maioria dos relatos de superdosagem do cloridrato de fexofenadina apresentaminformações limitadas. Entretanto, vertigem, sonolência e boca seca foram relatados. Emadultos, dose única de até 800 mg e doses de até 690 mg, duas vezes ao dia, durante 1mês ou 240 mg diários, durante 1 ano, foram estudadas em voluntários sadios sem oaparecimento de eventos adversos clinicamente significativos quando comparados aoplacebo. A dose máxima tolerada de ALLEGRA 30 mg Infantil ainda não foi estabelecida.

Tratamento: Em caso de superdosagem, são recomendadas as medidas usuaissintomáticas e de suporte para remover do organismo a droga não absorvida.

A hemodiálise não remove efetivamente o cloridrato de fexofenadina do sangue.

ATENÇÃO: Este é um novo medicamento e embora as pesquisas realizadas tenhamindicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reaçõesadversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita dereação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS nº: 1.1300.0258

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