Alteracoes Cromossomicas Numericas Abril 2008

Dr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo Raskin

Curitiba Curitiba

Nondisjunction in meiosis I

Normal development depends on the presence of two of each kind of chromosome.

An extra of missing chromosome is usually lethal

Four exceptions:1. Downs syndrome - trisomy 212. Patau Syndrome - trisomy 133. Edwards Syndrome - trisomy 18

4. Sex chromosomes

Frequency of trisomy for each chromosome

O IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS

• Abortos de 1o. trimestre: 50%

• Natimortos: 5%

• Nativivos: 0,7%

• Fetos de mães > 35 anos: 2,0%

• Fetos de mães > 45 anos: 5,0%

• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos. Exemplos: trissomias, monossomias, nulissomias, etc.

• Não-disjunção: mecanismo mais comum para originar uma aneuploidia.– Erro na meiose I => gameta com 24 cromos-

somos contém os membros paterno e materno do mesmo par.

– Erro na meiose II => gameta com 24 cromos-somos contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno.

Trissomia simples do 21

CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações

46,XX,rob(14;21)

Translocação• É a troca de segmentos entre cromossomos

não homólogos.

• Rearranjos balanceados: não ocorre a perda ou ganho de material genético. A principal consequência é a produção de gametas não-balanceados e por conseguinte, progênie anormal com cariótipos não-balanceados

TRANSLOCAÇÕES


14 – Acro (Gd)

21 – Acro (Pq)

Translocação 14/21


46,XX,rob(21;21)

Mosaicismo

• Presença de duas ou mais linhagens em um mesmo indivíduo, originados do mesmo zigoto. – Exemplo: 46,XX/47,XX,+21

• Origem do mosaicismo:– Não-disjunção pós-zigótica em um concepto

inicialmente normal.– Anáfase lag pós-zigótica em um concepto

inicialmente trissômico.

Os cromossomos na Síndrome de Down

• Trissomia simples do 21 …………...(95%)– 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na

meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na meiose I e 1/4 na meiose II.

• Translocação robertsoniana …………(4%)– 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.

• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)

Síndrome de Down

• Trissomia do cromossomo 21.

• É a causa genética mais encontrada de retardamento mental.

• Incidência:

– 1 em 800 crianças nascidas vivas.

– Cerca de 75% dos conceptos são abortados

espontaneamente no primeiro trimestre.

– Hipotonia.

– Retardo mental, que torna-se evidente até o final do primeiro ano apresentando um QI de 25 a 50.

– Defeitos cardíacos estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos afetados.

– Defeitos gastrointestinais, como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica estão presentes em cerca de 5% dos indivíduos afetados.

– Várias malformações menores e características dismórficas que em conjunto constitui-se no fenótipo distinto da Síndrome de Down.

• Sinais da SD– Testa ampla– Fissuras palpebrais

inclinadas– Pregas epicanticas– Ponte nasal

achatada– Nariz pequeno– Lingua protusa– Queixo pequeno– Orelhas pequenas– Hipotelorismo

mamário

DOWN

• Braquicefalia

DOWN• Orelhas de baixa

implantação• Pregas epicânticas• Aumento da prega nucal• Clinodactilia do 5o. dedo• Aumento da distância

entre 1o. e 2o. pododáctilos

SD Mão

• Prega transversal única

• Clinodactilia

DOWN: clínica• Leucemia: 10 a 30 x o risco

da população em geral• Hipotireoidismo congênito:

28 x mais freqüente que a população

• Susceptibilidade a infecções• Alterações oftalmológicas:

blefarite, estrabismo e nistagmo

DOWN: clínica• Distúrbios

otorrinolaringológicos: otite média crônica, surdez de condução

• Malformações do aparelho digestivo: 12% das crianças com SD: atresia duodenal e outras

• Instabilidade atlanto-axial

DOWN: tratamento

• Estimulação precoce• Condutas

antecipatórias clínicas• Suporte psicológico• Psicopedagogia• Fisioterapia• Fonoaudiologia• Terapia ocupacional

Síndrome de EdwardsSSííndrome de ndrome de EdwardsEdwards

SÍNDROME DE EDWARDS

47,XX +18 ou 47, XY +18

-Características:

Deficiência mental e crescimento Hipertonicidade

Implantação baixa das orelhas Mandíbula Recuada

Rim duplo Ocorrência 1/6.000 nascimentos

5% a 10% sobrevive o 1º ano

Síndrome de Edwards• Trissomia do 18.• Incidência:

– 1 em 8000 nativivos.

– Cerca de 95% dos conceptos são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa. Associada a idade materna avançada.

• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se originar:– Trissomia simples do 18.– Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o

cromossomo 18.

• A trissomia do 18 pode estar em forma de mosaico, apresentando uma expressão variável.

• Atraso no crescimento, hipertonia, malformações cardíacas, e vários sinais que em conjunto constitui-se o fenótipo distinto da Síndrome de Edwards.

TRISSOMIA 18

• Microcefhalia• Hipertelorismo• Microftalmia• Micro/retrognathia• Esterno Curto• Mal formações cardíacas,

renais e de SNC• Mão de metaleiro

Trissomia 18

• “MÃO DE METALEIRO”

Trissomia 18

• SINAL DO CALCANEO EM BALANÇO

SÍNDROME DE PATAU

Síndrome de Patau• Trissomia do 13.• Incidência:

– 1 em 25000 nascimentos. – Grave e letal em quase todos os casos até os 6

meses de idade. Associada à idade materna avançada.

• O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar:– Trissomia simples do 13.– 20% dos casos se originam de uma translocação

“de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 13.

Trissomia do 13 (Patau)

– Malformações intensas no SNC, como arrinencefalia e holoprosencefalia.

– Defeitos cardíacos.

– Defeitos urogenitais, como criptorquidia nos meninos e útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas e rins policísticos.

– Microcefalia, lesões de couro cabeludo, anoftalmia/microfthalmia, fenda labial e palatina, micro/retrognathia

52

Trissomia 13

• Microcefalia

• Microftalmia

• Fenda Labial e Palatina

• Holoprosencefalia

• Polidactilia

Trissomia 13

ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS

Anomalias de cromossomos sexuais: Turner

Turner: algumas questões

• Freqüência ao nascimento e freqüência de abortos• Freqüência de cariótipos:

– 50% 45,X– 25% alterações estruturais– 25% mosaicos

• Necessidade de dois X no desenvolvimento embrionário?

SÍNDROME DE KLINEFELTER

47, XXY - Características:

Homens subférteis Desenvolvimento de seios Timbre Feminino Membros alongados Desenvolvimento mental entre 85-90 em média Problemas comportamentais Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino

48, XXXY - 49, XXXXY - Características:

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.

Hipogenitalismo Maturação óssea tardia Desenvolvimento de seios Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade. Membros alongados 48, XXXY = 1 / 25.000

SÍNDROME XXX e XXXX

47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características: Mulheres com genitália normal e leve retardamento

mental Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal,

baixa estatura (XXXXX) Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino

XXXXX

SÍNDROME XYY

47, XYY - Características:

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infância Homens com estatura muito elevada antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem. Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.

• Jacobs syndrome males are XYY which can only result from nondisjuction during spermatogenesis.

Is it bad to have to many Y chromosomes?

XYY syndrome (Jacobs Syndrome) 1in 1000 male births First described in 1961 1965 - Patricia Jacobs

- studied 197 inmates in Scotland- seven had an extra Y chromosome

Frequency of XYY males in penal and metal institution is significantly higher than that in the population at large.

Is violent and aggressive behavior linked to a YY condition?

-mid 1960s Newsweek cover story - “congenital criminals”

1968 – France/Australia – defense attorneys - violent clients has an inherited flaw

NIMH - Conference on “Jacobs Syndrome” premise that extra Y predisposes to violent behavior

Early 1970s - Denmark, Canada, England, Boston- started early intervention counseling programs for boys found to have YY.

All halted in 1974

Today

- know that 96% of all XYY males are apparently normal

- Modest phenotype includes- tendency to have great height- acne problems- speech and reading problems

- Studies suggesting some increase in aggressive behaviors remain controversial.

Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal

Geralmente é mosaicismo (se for completa é letal)

47, XX(ou XY) +8/ Normal

- Características:

Estrabismo, hipertelorismo Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau

de mosaicismo Crescimento variável

Orelhas com lobos alterados Tronco alongado e magro,

escápula e esterno anormais Pescoço curto ou alado

Mamilos muito afastados Defeitos cardíacos

Ocorrência de mais de 100 casos relatados

Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

47, XX(ou XY) +9/ Normal

-Características:

Crescimento pré-natal deficiente Deficiência mental severa

Anomalias nas juntas Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos Maior parte morre na fase pós-natal, os

que sobrevivem apresentam severa deficiência mental e motora

QUANDO SUSPEITAR DE UMA CROMOSSOMOPATIA?

• Características clínicas – Baixo peso e estatura de início pré-natal

– Retardo neuropsicomotor e mental

– Padrão dismórfico característico

– Malformações: cardiopatias

• Principais indicações para o estudo citogenético:– Crianças com as alterações acima descritas

– Natimortos ou morte neonatal

– Casais inférteis ou com abortamentos de repetição

– História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Cláudio C. Silva, M.Sc.UCG / BIO


Alterações Cromossômicas Numéricas:

1. Euploidias (monoploidia, triploidia, tetraploidia etc)

2. Aneuploidias (monossomia, nulissomia, trissomia, tetrassomia etc)

Alterações Cromossômicas Estruturais:

1. Deleção 3. Inversão

2. Duplicação 4. Translocação

1. Alterations in chromosome number.

Euploid - normal set (2n)Polyploidy – extra set of the entire genome.

(3n, 4n etc)

Aneuploidy – the number of chromosomes is not a multiple of the normal haploid number.

Monosomy - one member of a chromosome

pair is missing (2n-1)Trisomy - one chromosome set consists

of 3 copies of a chromosome (2n+1)

Chromosomal abnormalities

Triploidy - 69XXX, 69XXY, 69XYY- most result from dispermy- can have a haploid sperm fertilize a diploid egg- about 1% of all conceptions are triploid - 99% die before birth- represent 17% of spontaneous abortions- triploidy seen in about 1 in 10,000 live births- most die within one month

Teraploidy- observed in 5% of spontaneous abortions- often due to failure of cytokinesis - lethal

How does polyploidy arise?

Summary - Polyploidy

- does not involve mutation of any gene per se- it is the duplication of the entire set of chromosomes- defect is a change in the number of copies of genes

present in the genome

Mechanisms- meiosis/cytokinesis mismatch- mitosis/cytokinesis mismatch- dispermy

- in humans – it is lethal.

Aneuploidy

- change in the number of individual chromosomes- Primary mechanism - nondysjunction

- failure of chromosomes to separate properly during anaphase

- nondysjunction during meiosis I- all gametes abnormal- homologous pair present or absent in gametes

- nondysjunction during meiosis II- 2 normal and 2 abnormal gametes- abnormal gamete has both sister chromatids

Nondysjunction

Changes in Chromosome Number

Nondisjunction - if it occurs during meiosis I, both members of a homologous pair both go into the same daughter cell with the other daughter cell receiving none.

- if it occurs during meiosis II, sister chromatids fail to separate and both daughter chromosomes go into the same gamete.

The result is a trisomy or a monosomy.

Nondisjunction in meiosis II

Trisomy 21 Down’s syndrome - First described in 1866 by John Down - 1st chromosomal abnormality discovered in humans- most frequent cause - trisomy of chromosome 21- about 1 in 20 cases is due to a translocation between

chromosome 21 and usually chromosome 14

90% – nondysjunction during meiosis I in oocyte10% - nondysjunction in meiosis I or II in males.

Symptoms include mental retardation, short stature, eyelid fold, flatter face, a palm creases, and stubby fingers, among others.

Risk of Down Syndrome increases at age 40.

• The genes causing Down syndrome are located on the bottom third of chromosome 21.

• In particular, the Gart gene leads to a high level of purines, which contribute to mental impairment but may allow future preventive treatment.

Trisomy 13 Patau syndrome

- very rare - 1 in 15,000 live births, most die in utero- lethal – ½ die within one month

- mean survival time is 6 months - frequency increases with age of parents

Trisomy 18 Edward syndrome

- very rare - 1 in 10,000 live births, most die in utero - most die within 6 months, few survive to“adulthood"- unusual physical features

clenched fist with 5th finger overlapping 3rd and 4th digits - has been traced to nondysjunction in meiosis II of the oocyte

Changes in Sex Chromosome Number

The presence of a Y chromosome determines maleness.

The SRY gene on the short arm of the Y produces a testis-determining factor that begins the development of a male; otherwise an embryo develops as a female.

An abnormal number of sex chromosomes is the result of inheriting to many or too few X or Y chromosomes.

Turner syndrome are females that have only one X chromosome

- therefore they are XO.

They are short, with a broad chest, and webbed neck.

They do not undergo puberty or menstruate, and there is a lack of breast development.

Intelligence is normal and individuals can lead normal lives.

Klinefelter syndrome are males that have two or more X chromosomes in addition to a Y chromosome.

The Y chromosome drives development as a male but gonads are underdeveloped and breasts develop.

Klinefelter males are usually slow to learn but are not mentally retarded.

Abnormal sex chromosome number

A poly-X female (Triplo-X) has more than two X chromosomes and extra Barr bodies in the nucleus. An XXX female has a normal phenotype except there may be menstrual difficulties, but she is fertile; her children usually have normal karyotypes.

Females with XXXX are usually tall and severely retarded; they may menstruate normally.

Barr body - inactivated X chromosome.


Gametas anormais (100%) Gametas anormais (50%)


Óvulos Anormais


Ovo ou Zigoto com Trissomia do 21

Documents

Alteracoes Cromossomicas Numericas Abril 2008