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ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER
Wilza Arantes Ferreira Peres
Profa Associada INJC/UFRJ
Perda de peso corporal »
importante fator prognóstico no
câncer.
Composição corporal no câncer:
1. Depleção de tecido adiposo;
2. Depleção de músculo esquelético;
3. Compartimento protéico não
muscular (visceral) relativamente
preservado ou aumentado.
Fearon, 1992
SÍNDROME DA CAQUEXIA NO
CÂNCER
Caracterizada redução da
ingestão, perda de peso
corporal, depleção de tecido
muscular e anormalidades
metabólicas.
Cancer-associated Cachexia, 2018
Baracos et al.
Cancer-associated Cachexia, 2018
Baracos et al.
ANORMALIDADES METABÓLICAS
NO CÂNCER
CÂNCER X
GASTO ENERGÉTICO
ENERGIA:
1 - O GET está aumentado no câncer?
2 – As custas de qual componente (GER, atividade física ou
TID)?
QUAL COMPONENTE DO GASTO
ENERGÉTICO ESTA ALTERADO irá
resultar em perda de peso no câncer?
https://es.slideshare.net/jlpc1962/interpretacion-de-la-calorimetra-indirecta
RELEMBRANDO:
Órgãos % basal
Cérebro 18,3
Coração 9,2
Fígado 26,4
Rim 7,2
Musc Esquelético 25,6
Demais componentes 13,3
Fonte:Marchini JS et al, 1998
Percentual de contribuição no gasto energético basal de
alguns órgãos em um indivíduo entre 60-70 Kg.
RELEMBRANDO:
◦A resposta metabólica ao câncer é altamente variável
estudos em geral têm apresentado GE aumentado;
◦O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos
de tumores.
ESTUDO ACHADOS
Wu et al., 2013 56 homens com Ca de
esôfago
REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente maior comparado ao
controle
Trutschinigg et al., 2013 n=11 mulheres
Não encontrou diferença no REE (CI) entre grupos com calangiocarcinoma,
colón, fígado, pancreático e NSCLC
Xu et al. , 2012. 122 pacientes com Ca
urológico (74 renal, 131
bexiga, 17 adrenal) x 131
controle não maligno
REE significativamente elevado no cancer. REE pode ser influenciado pelo tipo
tumor e estadiamento.
Vaisman et al, 2012 45 ca pancreático x 75
controle saudável
REE sem diferença significativa entre grupos.
Langius etal., 2012 71 Ca cabeça e pescoço,
RXT primária e po-op x 40
saudáveis
REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas diminui durante e após o
tratamento.
Cao et al., 2010. 150 ca
esôfago, 154 gástrico, 128
pancreático, 148
colorretal x 642 controles
Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram maior REE
comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram > REE
comparado ao estável.
ESTUDO ACHADOS
Lieffers et al., 2009. 18 coloretal, sem controle
Dç metastática e organomegalia eleva REE.
Harvie, 2005 19 NSCLC, 12 melanoma e
10 ca mama metastático
REE elevado em NSCLC e normal no ca de mama e melanoma
Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pac c/ Ca desnutridos: a) 26% GER ; b) 41% GER normal; c) 33% GER Duração da dç relacionada ao aumento signif do metabolismo energético ´
Herber´s Group ,1996 Mediram GER em pacientes
com Ca de pulmão
GER normal para indivíduos saudáveis pode ser considerado para paciente c/
Ca desnutrido, já que a na TMB é um mecanismo normal de adaptação ao jejum
1453 pacientes com câncer x 1145 controles:
Diamante demonstra: A diferença média entre REE/FFM entre pacientes com câncer e controles
saudáveis foi de 9.66 kJ/kg FFM/dia; • Demonstra aumento do REE no paciente com câncer.
• Aumento REE mais observado no tumores em órgãos de maior demanda metabólica.
CÂNCER X
CITOCINAS
DEFINIÇÃO:
Extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o
desencadeamento das respostas imunes
https://es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas-11931972
Fígado:
-Resposta de fase
aguda regulada por
citocinas
Rede citocínica:
Diferentes tipos
celulares podem
sintetizar o
mesmo tipo de
citocina
simultaneamente
ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas
◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou infecção (considerada ação protetora);
◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de citocinas na circulação;
◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com disfunção múltipla de órgãos
Bone RC, 1996
Pontos-chave:
• Células tumorais: alta demanda de energia e nutrientes;
• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer:
a) Hipóxia tumoral:
Induz inflamação crônica, resulta em infiltração de macrófago e ↑
expressão de citocina pró-inflamatória.
a) Produção pelas células tumorais.
Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6
Regulation of Energy Balance by Inflammation: Common Theme in Physiology and Pathology, 2015
MACRÓFAGOS ASSOCIADOS A TUMORES (TAM)
Macrófagos associados a tumores -
TAM são recrutados da circulação e
atraídos p/ a região tumoral por
quimiocinas derivadas do Tu;
Localizam-se na interface tecidual
Tumoral
X
hospedeiro em regiões de hipóxia;
Siveen & Kuttan, 2009
TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:
Liberação de fatores de crescimento, enzimas
proteolíticas, citocinas e mediadores inflamatórios;
Resultado:
TAM interage com as células Tumorais modificando a
matrix extracelular (ECM) » promovendo invasão e
metástase
Siveen & Kuttan, 2009
Immune cells can reject tumours on one
hand by producing anti-tumour
citokines, thus directly destroying
tumour cells, but sometimes they are
recruited and enslaved by tumour cells
to help in its progression” Siveen & Kuttan, 2009
Jano – Deus
Romano
AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER
Baracos, et al., 2018. Cancer-associated cachexia
Citocinas pró-
inflamatórias são
geradas: comunicação
do tumor Xcélulas
imunes e do estroma,
que age diretamente
em órgãos alvos:
• SNC – controla
ingestão e GE; Altera
balanço entre NPY e
melanocortina
• TA: redução de
ingestão + moléculas
lipolíticas derivadas do
tumor (adrenomodulina)
+ fatores tumorais que
promovem termogênese
(proteína regulada pelo
PTH);
•MM: mobilização de
músculo cardíaco e
esquelético (TGFß,
activina e mioestatina)
HSP: proteína de choque térmico; GDF-15: fator de crescimento/diferenciação 15;
TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ;
TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina M,
TNFRSF12A – receptor de TWEAK.
CITOCINAS X ANOREXIA
• Núcleo arqueado (ARC):
Núcleo hipotalâmico principal na regulação do apetite.
• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite:
A)Aumento da ingestão:
- Neuropeptídio Y (NPY);
- Peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP).
B) Inibidor do apetite:
- Pró-opiomelanocortina (POMC) / peptídeos da melanocortina (MSH)/
transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART).
Citocinas (TNF α / IL6):
↑ expressão
Citocinas (TNF α / IL6):
↓ expressão
CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO
Hypothalamic Mechanisms in Cachexia, 2010
METABOLISMO DOS
CARBOIDRATOS
NO
CÂNCER
Relembrando:
METABOLISMO OXIDATIVO
DOS
CARBOIDRATOS
METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS
O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:
1 - Via glicolítica;
2 - Ciclo de Krebs;
3 – Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação
oxidativa.
PRIMEIRO ESTÁGIO: VIA GLICOLÍTICA OU GLICÓLISE
citoplasma
Rendimento energético final do metabolismo
anaeróbio da glicose é:
– 1a. FASE: - 2 ATPs
– 2a. FASE: +4 ATPS (= saldo bruto: 2 por cada
lactato e ou etanol
formado)
– SALDO: + 2 ATPs (saldo líquido)
SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO
TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO
• TCA:
• Energia dessas reações é armazenada
em GTP, NADH e FADH2.
• NADH e FADH2 são coenzimas que
armazenam energia e são utilizadas
na fosforilação oxidativa.
TCA ocorre
na
mitocôndria
TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA
TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)
• CTE localiza-se na membrana interna
mitocondrial.
• Produto Total: 38 ATPs
ADP+Pi
ATP
H+
Glicólise = 2 ATP
Ciclo de Krebs = 2ATP
Cadeia respiratória = 34 ATP
O consumo elevado de glicose um dos principais fenótipos das
células malignas;
◦ Células tumorais são capazes de captar 10 a 50 vezes mais glicose em relação às células normais não transformadas .
Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E. Friesen1,
Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015
METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE
• Metabolismo aeróbico: ≈15 Xs mais ATP (38 ATPs x 2 ATPs)
HISTÓRICO
◦ 1920:
Otto Warburg* observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro
produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em
condições normais de oxigênio atmosférico.
* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido
Observa-se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente de seu suprimento de O2 ser apropriado
Drivers of the Warburg phenotype, 2015
Tomografia por emissão de positrons ou PET-SCAN:
Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18- Fluordesoxiglicose)
para rastrear células tumorais no organismo;
• Baseia-se na alta captação de glicose pelas células tumorais;
Clinical Applications of PET in Oncology, 2004
Tomografia :
Glicose injetada
foi intensamente mais
captada pelas células
malignas;
Efeito Warburg (1924):
“ glicólise é uma propriedade
universal do câncer, podendo
ser sua principal causa...”
Atualmente existem
evidências unindo 2 teorias:
Câncer é uma doença
genética (causada pelo
acúmulo mutações somáticas)
X
Bioenergética (desarranjo no
processo energético,
favorecendo crescimento
tumoral)
HIPÓTESE DE WARBURG:
(Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral,
1926)
“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram
mantidas em glicólise anaeróbica, as células tumorais não
somente continuam a existir, mas são capazes de crescer a uma
extensão sem limite, com energia química proveniente da
glicólise.”
HIPÓTESE DE WARBURG:
Warburg atribuia essa alteração metabólica a “mitonchondrial
respiratory injury” e considerava isso como fundamental para
transformação maligna, “the origin of cancer cells”
(Warburg, 1956)
Porém:
Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no
metabolismo do CK e CTE;
Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.
(Gaude e Freeza, 2014)
A hipótese foi negligenciada posteriormente:
Alguns tumores não tem defeito na respiração celular...
Defects in mitochondrial metabolismo and câncer, 2014
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NO CÂNCER
FATOR INDUZIDO POR
HIPÓXIA
(HIF 1 - α)
X Efeito Warburg
Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);
Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg circunvizinhos
Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF-1*(fator induzível por
hipóxia)
* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais
HIF-1
Importante regulador do Glicólise – responsável pela
ativação de enzimas glicolíticas
Iyer et al, 1998; Seagroves et al., 2001; HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy, 2015
RESPOSTAS
CELULARES
MEDIADAS
PELO HIF 1 - α
PIRUVATO
Acetil_CoA
Piruvato
PDH
PDK
HIF
LACTATO
PDK – Piruvato desidrogenase
quinase
PDH – Piruvato desidrogenase
SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO
PIRUVATO PELO TCA
Vantagem da redução na
respiração mitoncondrial
Reduzir produção de Espécies
Reativas de Oxigênio (EROs)
mitocondrial:
Aumento da sobrevivência
da célula maligna
HIF
X
ANGIOGÊNESE
HIF – 1 α regula diretamente genes:
Proliferação de células endoteliais;
Vasodilatação;
Permeabilidade vascular;
Weidemann & Johnson, 2008
HIF
X
TRANSPORTADORES DE
GLICOSE
HIF ativa genes codificadores do:
GLUT 1 e GLUT 3
captação da glicose;
Diretamente relacionado com grau de malignidade e
poder de invasão celular.
Brahimi-Horn et al., 2007
LACTATO TUMORAL
Gasto de 6
ATPs
Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015
Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia, 2015
Benefícios da glicólise para
célula tumoral:
Lactato:
◦↓pH facilita motilidade da cels
tumorais;
◦Acidificação do meio extracelular
facilitando metástase
RESISTÊNCIA A INSULINA
X
CÂNCER
RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)
Concentrações suprafisiológicos de
insulina:
efeito mitogênico e proliferativo
Obesidade:
RI e hiperinsulinemia
RESISTÊNCIA A INSULINA(RI) Hiperinsulinemia: Inicia transdução de sinal – ativação de vias de
proliferação celular:
Zechini et al., 2004
Fator de Crescimento Insulina
Símile (IGF-1) e oncogênese na
obesidade
◦Estímulo da produção hepática do
IGF-1
Harvey et al., 2011
HIPERINSULINEMIA:
◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF-1
(IGFBP)*;
◦ Induz Proteólise IGFBP;
↑ Fração livre
* Principal moduladora de sua ligação ao receptor
Persson et al., 2000
HIPERINSULINEMIA:
Estudos em cultura de célula:
IGF-1 aumenta crescimento de várias linhagens
celulares
Associação entre restrição calórica e Inibição da
carcinogênese:
Relacionada a ↓ [IGF-1];
Wang & Ye, 2015
As concentrações circulantes de IGF são
influenciadas por fatores genéticos e estilo de
vida, em especial, pela quantidade de alimento
ingerido.
Meyts & Whittaker, 2002
Novosyadlyy et al, 2009
Figura: Ação proliferativa do IGF-1
O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO
ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE
NO CÂNCER ?
DISCUSSÃO DE ARTIGOS
RI X Risco de
câncer
TRANSPORTADOR DE GLICOSE:
Glicólise:Expressão da
hexoquinase,
fosfofrutoquinase,
piuvato quinase e
lactato desidrogenase ↑
Glicosilação
no câncer
Câncer X
Ingestão
Restrição de CHO na
dieta???
↑ Fígado x Gasto
Energetico
O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3
necessidades básicas da célula em divisão:
a)Rápida geração de ATP (Já visto);
b)Manutenção do balanço REDOX: ROS causa dano a macromoléculas (senescência e apoptose);
As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa
reduzida (GHS) e tiorredoxina, que utilizam NADPH para manter sua
atividade.
c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);
Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015
GLICÓLISE X
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS (Biossíntese de macromoléculas)
Atividade
aumentada
no Ca
• Relação ATP/ADP alta:
- Inibição da via glicolítica;
- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da
produção de nucleotídeos.
Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009
Células tumorais:
Alta especificidade na utilização da
glicose pelo ciclo da pentose;
Relembrando:
Ciclo da Pentose: via metabólica não oxidativa,
que libera substratos (Ribose-5-P) para síntese
de nucleotídeos.
ESSES NUCLEOTÍDEOS VÃO
SER UTLIZADOS PARA QUE?
Produção de DNA e RNA;
Possibilita às células tumorais
síntese de purinas e pirimidinas de
novo, capacitando-as à rápida
proliferação, mesmo em condição de
hipóxia.
Thong et al., 2009
GLICÓLISE
X
SÍNTESE DE LIPÍDIOS (Biossíntese de macromoléculas)
• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol;
• Acetil-CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato
e do carbono de aminoácidos;
• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose
• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil-CoA – sai via transporte
indireto
Inibição da CL ↓
tumorigênese
Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009
VANTAGENS DA VIA GLICOLÍTCA
PARA O TUMOR
1) Proliferar em hipóxia;
2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;
3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa (OXPHOS);
4) Favorece biossíntese de nucletídeos e lipídios;
5) Alta atividade glicolítica:
Alta concentração de lactate e íons H+, facilitando invasão e metástase.
Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015
GLICOSILAÇÃO X CÂNCER
Hallmarks of glycosylation in cancer, 2016
METABOLISMO DAS
PROTEÍNAS
NO
CÂNCER
Cancer cachexia: understanding the molecular basis, 2014
PERDA DE MASSA MUSCULAR
Atrofia Muscular = “Muscle wasting”: 1) Perda das fibras contráteis: ↓ diâmetro da fibra muscular; 2) Perda da Função muscular: ↓ Qualidade de vida
Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013
ALTERAÇÕES METABÓLICAS ASSOCIADAS AO TUMOR
Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013
Ativação
CATABOLISMO MUSCULAR
QUAIS FATORES ESTÃO ENVOLVIDOS
NA ATIVAÇÃO DO CATABOLISMO DO
MÚSCULO ESQUELÉTICO?
• FATOR INDUTOR DE PROTEÓLISE (PIF)
Glicoproteína produzida pelo tumor;
PIF é encontrado no soro de pacientes com câncer e camundongos com caquexia;
Sugere-se que: PIF ativa a via proteolítica ubiquitina-proteasoma;
• CITOCINAS
Induction of cachexia in mice by a product isolated from the urine of cachectic cancer patients, 1997
Sugere-se:
PIF produção das proteasomas por
meio do intermediário 15-HETE
(ácido hidroxieicosatetraenóico)* * Metabolito do acido araquidônico: importante para ativar o catabolismo muscular
esquelético in vitro
Barocos et al., 2001
Management of Muscle Wasting in Cancer-Associated Cachexia, 2001
3 – Via Ubiqüitina Dependente de
Energia:
Responsável por acelerada proteólise em condições de
estresse: jejum, sepse, diabetes e caquexia do câncer
• Alvo: catabolismo proteico intracelular
realizado por proteases dependentes de ATP;
•Principal via de proteólise no câncer
Como funciona a via ubiqüitina dependente de energia?
Conjugação da ptn alvo
c/ Ubiqüitina, com gasto
de energia
Ptns degradadas pelo
complexo enzimático
26S encontrado no
núcleo e citoplasma
Legenda: E1 = Enzima ativadora
da U dependente de ATP / E2 =
Enzima conjugadora U
E3=Ubiquitina ligase
Sinalizador do
substrato para ação
do protesoma
Liberação de oligopeptídeos
e das moléculas de
ubiqütina
Degradada a AA pelas
proteases citosólicas
Ca2+-dependent proteolysis in muscle wasting, 2005
PIF ↑ HETE
Complexo do Proteasoma 26S:
Contém 5 peptidases ativas: TL- Trypsin-
like; CTL-Chymotripsin like; PGP-peptidyl-
glutamyl peptidase, branched-chain amino
acid-preferring, small neutral amino acid-
preferring;
A ubiqüitina liberada pode ligar-se
novamente a outras proteínas alvo p/
reiniciar a cascata proteolítica Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005
Depleção muscular OBS.: A via Ubiqüitina envolve 3 passos c/ utilização de
energia – ATP – pode contribuir p/ o elevado GE que ocorre na caquexia do Ca;
Evidências do envolvimento da Via-ubiqüitina
(ATP) x câncer:
• Ratos c/ hepatoma – aumento da expressão do
RNAm da ubiqüitina e degradação proteica; Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005
•Biópsias de músculo de pacientes c/ Ca gástrico
– significativo da expressão do RNAm da ubiqüitina
• Atividades das Proteasomas:
Significativamente no musc de pac c/ Ca
gástrico:
5xs da Quimiotripsina like (CTL), 2xs
tripsina like (TP) e peptidase peptimyl-
glutamyl (PGP)
Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer
Patients, 2003
Expressão da Ubiqüitina muscular e atividade das proteasomas
proteolíticas ocorrem mesmo em paciente c/ insignificante ou sem
perda de peso*
* Necessidade de intervenção precoce
Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer
Patients, 2003
COMO ESTA INFORMAÇÃO PODE AUXILIAR NO
TRATAMENTO DA CAQUEXIA MUSCULAR?
PIF produção das proteasomas por meio do
intermediário 15-HETE
1ª hipótese:
◦ EPA (ácido eicosapentaenóico)
É um efetivo inibidor da formação de 15-HETE em células musculares tratadas com PIF (cultura de
célula);
Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men Undergoing Radical Prostatectomy, 2014
Ômega 3 tem se mostrado efetivo na atenuação da
caquexia, não só em modelos animais, mas
também em pacientes com câncer, resultando em
preservação da massa magra.
Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men
Undergoing Radical Prostatectomy, 2014
2a hipótese:
Ômega 3:
Bloqueio da atividade NF-kB*
(farmacologicamente) – será visto em
lipídios
REPARO DE TECIDO MUSCULAR
Que fatores impedem o reparo do tecido muscular no câncer, REDUZINDO A
SÍNTESE PROTÉICA?
CÉLULAS MUSCULARES Relembrando:
Células satélites:
- Periferia do músculo
- Crescimento muscular, reparo de fibras
musculares danificadas e a manutenção do
músculo;
Estímulos: crescimento, remodelação ou
trauma = CS são ativadas:
Proliferam-se e se fundem a fibras
musculares já existentes ou se fundem a CS
vizinhas para gerar novas fibras musculares.
Perda de reparo muscular
+
Redução de síntese proteica/reparo muscular
favorece caquexia
Microambiente muscular e caquexia
NF-KB–mediated Pax7 dysregulation in the muscle microenvironment
promotes cancer cachexia, 2013
• Inflamação ativa via NF-kB - ↓
expressão MyOD;
• Superexpressão Pax 7 - ↓
diferenciação celular miogênica
METABOLISMO DOS
LIPÍDIOS
NO
CÂNCER
Lipídios 90 % das reservas energéticas dos
indivíduos saudáveis ;
Sakurai e Klein (1998): em diversos tipos de
Ca tx lipolítica e da liberação de ácido graxo
Responsáveis pela perda de Tecido adiposo:
10 – AUMENTO DA ATIVIDADE LIPOLÍTICA:
RI:
↓ do efeito antilipolítico da insulina nos adipócitos;
Resulta em importante liberação de glicerol e ácidos graxos;
20 – DECRÉSCIMO DA ATIVIDADE DA LIPASE LIPOPROTEICA (LPL):
Captação de lipídios gravemente comprometida;
ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO TECIDO ADIPOSO • Observa-se aumento da lipólise e
redução da LPL e lipogênese;
Estudos recentes demonstram que
durante a caquexia as células do tecido adiposo branco adquirem
maquinaria molecular característica
do TA marrom
• Chamado “escurecimento das
células brancas;
• No TA marrom são expressas as proteínas desacopladoras 1
(UCP1), que produzem calor e são energeticamente ineficiente
Cancer cachexia:
understanding the molecular basis, 2015
QUAL A CONSEQUÊNCIA DO AUMENTO DO TECIDO
ADIPOSO MARROM NO CÂNCER?
• TAM: Associado ao aumento da expressão
da proteína desacopladora 1 (UCP1);
• UCP1 desacopla a respiração mitocondrial
na direção da termogênese, ao invés da
síntese de ATP;
• Nessa processo a energia não é aproveitada para a fosforilação do ADP (gerando ATP), mas sim para geração de calor.
• Resultado: Aumento da mobilização de
lipídio e GE
CACHEXIA & BROWN FAT: A BURNING ISSUE IN CANCER, 2016;
A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia, 2014
Dois mecanismos têm sido proposto
para explicar as alterações
metabólicas do Tecido Adiposo no
câncer :
1 – Alterações no Metabolismo de
Lipídios por Citocinas Pró-
Inflamatórias:
• Inibição da LPL;
• Ativação da LHS no tecido adiposo:
Ação TNF- alfa: ↑ RNAm LHS:
2xs no tecido adiposo de pacientes com câncer. Drott et al., 1989; Zhang et al., 2002
2 - Alterações no Metabolismo dos
Lipídios por Fatores Produzidos pelo
Tumor:
Todorov et al. (1998):
Isolaram, em urina de pacientes
com Ca e caquexia, o Fator de
Mobilização de Lipídios (FML)*
*ausente em pessoas saudáveis
Como ocorre a lipólise do tecido
adiposo no câncer?
Membrana do
adipócito
Receptor
beta-adrenérgico
Hormônios
lipolíticos
Adenilato
ciclase
Proteína G
ATP
AMPc
Proteína quinase
Lipase hormônio sensível
MAG DAG TAG Glicerol
Àcidos graxos Àcidos graxos Àcidos graxos Russel et al., 2002; Tisdale, 2004
FML
Utilização Dos Ácidos
Graxos Pela Célula
Tumoral
1 – Síntese de Energia:
o AG (beta-oxidação na mitocôndria) substrato para proliferação
da célula neoplásica e crescimento tumoral *;
*Grandes áreas tumorais estão em hipóxia...
Hypoxia and cancer, 2007
2 – Síntese de fosfolipídios da
membrana celular
o AG utilizado de maneira seletiva na
síntese de fosfolipídios das membranas de
células tumorais e de suas organelas
citoplasmáticas;
Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015
Estudos experimentais:
Algumas células neoplásicas apresentaram AGPI no perfil
fosfolipídico da membrana celular e organelas (mitocôndrias
e REL, RER) com na taxa de colesterol nas membranas.
Conseqüências:
- Rigidez;
- Baixas taxas de peroxidação lipídica;
Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998
Quais as conseqüências de um menor
conteúdo de ácidos graxos
polinsaturados nos fosfolipídeos da
membrana celular?
A peroxidação de AGPI leva à formação de RL
aldeídos:
Afetam o ciclo celular índice de
proliferação:
Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015
O menor conteúdo de AGPI nos
fosfolipídios da membrana das
células tumorais pode ser uma
característica adaptativa p/ reduzir a
produção de RL?
SIM!
Células de crescimento rápido têm baixo
conteúdo de AGPI na membrana:
Peroxidação desses AGPI leva à formação de
RL e aldeídos inibidores da progressão do ciclo
celular;
Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015
3 – Síntese de Eicosanóides:
• As células tumorais utilizam os lipídios disponiblizados para a síntese
de eicosanoids:
• Série par: crescimento e invasão tumoral;
Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998
3 – Síntese de Eicosanóides:
• COX: prostaglandinas e tromboxanos;
• LOX: ácidos monohidroperoxidoeicosateraenoicos (HPETEs), os ácidos
hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e os leucotrienos (LTs).
Eicosanóides estão envolvidos em diferentes etapas da
angiogênese: proliferação e migração de células endoteliais e
formação de capilares. Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998
ACIDO GRAXO N-3 X
CÂNCER
> Parte concorda c/ valores entre 4:1 a 5:1
MEDIADORES DA RESPOSTA
INFLAMATÓRIA
*Predomínio FL
Lipoxinas – estimula
produção de
superóxido pelos
leucócitos,
quimiotaxia
Resolvinas: novos
mediadores
derivados no n-
3:bloqueia
síntese de
citocinas
inflamatórias e
quimiocinas –
efeito
antiinflamatório
Ácido graxos n-3
X
CÂNCER
EFEITOS DO N-3 NA EXPRESSÃO GÊNICA Schmitz & Eclear, 2008
*
* *Impt dislipidemias
Fator de transcrição
Receptor ativado por proliferação de peroxisoma: fator de transcrição nuclear
Fator de transcrição lipogênico
QUAL MECANISMO DE AÇÃO
DO FATOR NUCLEAR
KAPPA – β?
Sinais estimulatórios: citocinas pró-inflamatórias,
infecções, quimiocinas, carcinógenos
Complexo IKK recebe sinais
estimulatórios e Fosforila IkB, ligado
ao NFkB
NFkB Rel A
P50
IkB fosforilado é marcado p/ degradação por
proteasoma, liberando os dímeros do NFkB que
entram no núcleo Os dímeros P50, RelA entram
no núcleo mediando a
transcrição de vários genes
Receptor celular
Inflamação:
COX2,
iNOX,TNF, IL6 Citocinas,
quimiocinas
Adaptado Karin & Greten, 2005
IMPORTANTE: O IkB É UMA
SUBUNIDADE DE INIBIÇÃO
DO NFkB
N-3 inibe diretamente a atividade do
NFkB;
EPA reduz a degradação da
subunidade de inibição do NFkB , ou
seja, do IkB;
New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids
in cell growth and cancer development, 2009
Bloqueio NFkB:
a) proliferação cels tumorais;
b) Favorecer a apoptose;
c) Cels + sensíveis ação fármacos anti-
neoplásicos
New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids
in cell growth and cancer development, 2009
OBRIGADA PELA ATENÇÃO DE VOCÊS!
“ Enquanto estivermos tentando estaremos felizes, pois a satisfação está no esforço, e não apenas na realização
final”
Mahatma Gandhi wilza@nutrição.ufrj.br