Alvorlige somatiske bivirkninger

ved bruk av antipsykotika

Kari Bruheim,

spesialist i anestesiologi og lege i spesialisering i psykiatri

Psykiatrisk klinikk, Sykehuset Namsos

Akuttpsykiatrikonferansen 03.02.17

Disposisjon

Gjennomgang av alvorlige somatiske

bivirkninger ved bruk av antipsykotika med

2 kasuistikker

1. kasus

• Mann i 50 årene

• Tidligere sykehistorie

– Paranoid schizofreni fra 30 års alder

– Alkoholmisbruk, avholdende siste to år

– Familiær hyperkolesterolemi

– Gastroøsofageal refluks

• Bor i egen bolig med oppfølging fra 1.

linjetjenesten

Henvises akutt til psykiatrisk

avdeling, Sykehuset Namsos

• Forverring av psykotisk lidelse?

• Feber

• Symptomer beskrevet av legevaktslege:

– Redusert allmenntilstand

– Sengeliggende med lukkede øyne

– Motorisk urolig

– Svarte sjelden på spørsmål, kun gjennom enstavelsesord.

– Spist og drukket sparsomt.

Medikamenter

• Klozapin (Leponex) 400 mg

• Bendroflumetiazid (Centyl) 5 mg

• Esomeprazol (Nexium) 20 mg

• Atorvastatin (Lipitor) 40 mg

• Acetylsalicyl (Albyl-E) 75 mg

• Acetylcystein 600 mg

Klozapin - Leponex

•Brukes hos pasienter med schizofreni som ikke

responderer på andre antipsykotika

•Krever god compliance og spesielt god

oppfølging

•Agranulocytose

• Insidens 1 %

• Letalitet 20 %

•Oppstår som regel 4-5 mnd etter oppstart

behandling, men kan også oppstå etter flere år

med behandling

•Årsak ukjent

•Tidlige symptomer er sår hals og feber

Status

• Anamnese lar seg ikke gjennomføre pga

kommunikasjonssvikt

• Pas ligger til sengs, redusert bevissthet, reagerer på

tiltale

• Lett muskelrigiditet

• Temperatur 38.0 °C

• BT 158/97, puls 102/min

• SaO2 92 %

• Normale forhold over hjerte, lunge og abdomen

• Tørr og varm perifert, ingen deklive ødemer

• EKG: sinusrytme, normal akse, ingen tegn til ischemi

eller hypertrofi

Laboratorieprøver

Leukocytter 13,2 (3.5-8.8 x 10**9/L)

Nøytrofile 9,4 (1.8-7.0 x 10**9/L)

Hemoglobin 15,2 (13.4-17.0 G/100ml)

Natrium 148 (137-145 mmol/L)

Kalium 4,0 (3.6-4.6 mmol/L)

CRP 5 (0-5 mg/L)

CK 304 (40-280 U/L)

ALAT 75 (10-70 U/L)

Mann i 50-årene som bruker klozapin, med

feber, redusert bevissthet, rigiditet, leukocytose

og forhøyet CK

Tentative diagnoser?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

Malignt nevroleptikasyndrom (MNS)

• En potensielt dødelig komplikasjon til bruk av antipsykotika

• Kjennetegn: en blanding av muskelstivhet, feber og redusert bevissthet

• Insidens ca 1% (av pasienter som bruker antipsykotika)

• Letalitet på 20 %

• Oppstår som oftest i løpet av de to første ukene etter oppstart med antipsykotika eller etter økning av dose, men kan også forekomme senere

• Ikke doseavhengig

• Menn >kvinner

MNS – disponerende faktorer

• Organiske hjerneskader

• Psykomotorisk agitasjon

• Febrile tilstander og dehydrering

• Varmesvingninger, hetebølger

• Intramuskulær administrasjon

• Bruk av depotpreparater

• Doseøkning eller nylig oppstart av antipsykotikum

• Tradisjonelle antipsykotika antas å utløse malignt nevroleptikasyndrom hyppigere enn de nye, atypiske medikamentene

• Affektive lidelser

• Kombinasjonsbehandling med antipsykotika og litium

• Jernmangel

• Basalgangliesykdom (Parkinson, Huntington, Wilson)

MNS - patogenese

•Den nøyaktige patofysiologiske mekanismen er ukjent.

•Dopamin-reseptorblokkade

•Hypotese om genetisk predisposisjon (D2-

reseptorvariant)

MNS – typiske symptomer

• Symptomene utvikler seg vanligvis over 1-3 døgn

• Endret bevissthet – første symptom hos 82 %

• Muskelrigiditet – generalisert og ofte uttalt («blyrørsrigiditet»)

• Hypertermi (98 %)

• >39 °C (87 %)

• >40 °C (40 %)

• Autonom instabilitet; tachycardi (88 %), labilt eller høyt BT (61-77 %), tachypnoe (73 %)

MNS – flere symptomer

• Ekstrapyramidale symptomer

• Ufrivillige bevegelser

• Tremor

• Inkontinens

• Konfusjon

• Dysartri

• Dysfagi

• Tegn til kardiovaskulær instabilitet; blekhet, hjertebank

• Svetting

• Lungestuvning

• I alvorlige tilfeller stupor, koma og evt. død

MNS – supplerende

undersøkelser

• Laboratorieprøver:

• Kreatinkinase (CK) er som regel betydelig forhøyet, trolig

pga muskelrigiditet og rabdomyolyse

• Leukocytose

• Metabolsk acidose

• SR og CRP kan være forhøyet

• Elektrolyttforstyrrelser; ↓Ca, ↓Mg, ↕Na, ↑K

• Økt LD, transaminaser, ALP

• Myoglobinuri

MNS – supplerende

undersøkelser

• Spinalpunksjon og ev. CT/MR caput nødvendig mtp

differensialdiagnoser.

• EEG for å utelukke status epilepticus – generalisert

langsom aktivitet (uspesifikt)

MNS - diagnose

• Klinisk diagnose understøttet av laboratorieverdier

• Ofte vanskelig å skille fra mer vanlige

ekstrapyramidale bivirkninger ved antipsykotika og

differensialdiagnoser.

MNS - Diagnostiske kriterier (DSM-IV)

A-kriteriet og minst to av de ti B-kriteriene må være oppfylt for at diagnosen skal stilles

A:

– Alvorlig muskelrigiditet eller hypertermi (> 40°C) med bruk av antipsykotika

B:

– Dysfagi

– Tremor

– Endret bevissthetsnivå (konfusjon-koma)

– Mutisme

– Leukocytose

– Tegn til muskelskade (forhøyet CK)

– Takykardi

– Ekstrem svette

– Inkontinens

– Forhøyet eller labilt BT

Autonom instabilitet

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens

• Kataton stupor?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

• Kataton stupor?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

• Kataton stupor?

• Locked in syndrome?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

• Kataton stupor?

• Locked in syndrome?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

• Kataton stupor?

• Locked in syndrome?

• Stiff-man syndrom?

Differensialdiagnoser

• Agranulocytose?

• Viral infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Delirium tremens?

• Kataton stupor?

• Locked in syndrome?

• Stiff-man syndrom?

Pasientens videre forløp

• Symptomatisk behandling, seponering klozapin,

monitorering av symptomer og lab

• Lite endring av tilstanden de første to døgnene:

– Redusert bevissthet

– Svarer med enstavelsesord

– Lite nærings- og væskeinntak

– Urininkontinens

– Temperatur 38.3 – 37.8 °C

– BT 151/88 – 143/91

– Puls 107-114/min

Videre forløp

Økning i symptomene på 3. dag:

• svetting

• økende muskelrigiditet

• akinesi,

• konfusjon

• mutisme

• svelgproblem

Komparentopplysninger fra hjemmesykepleien ga usikkerhet om pasienten hadde tatt medikamentene sine den siste tiden. De visste imidlertid med sikkerhet at han ikke hadde tatt klozapin de siste to dagene før innleggelsen.

• Serumanalyse klozapin 300nmol/L (ref.omr 300-2500)

Videre forløp

Vurdering basert på observasjoner, laboratorieprøver

og komparentopplysninger:

Malignt nevroleptikasyndrom mindre sannsynlig

?

MNS symptomer

Seponeringssymptomer

D2

haloperidol

Klozapin seponeringssyndrom!

Behandling

• Antikolinergt legemiddel

• Biperiden (Akineton) 5 mg i.m – økt bevissthet

og kommunikasjon innen 45 min

• Dosen gjentatt etter ca 1 time

• Biperiden p.o med gradvis nedtrapping over 10

dager

• Klozapin ble reinstituert

Videre forløp

Pasienten blir henvist på nytt med samme symptomer to

ganger på 6 måneder; etter andre gang seponerte man

klozapin. Pasienten fikk ZypAdhera som antipsykotikum.

Kasus 2:

• Mann i 60-årene

• KOLS og diabetes mellitus type II

• Paranoid schizofreni diagnostisert i 30-årene

• Stabil de siste tre årene uten innleggelser ved

psykiatrisk avdeling

• Bor i omsorgsbolig med tilsyn fra hjemmesykepleie og

psykiatritjeneste flere ganger daglig.

Henvisning fra legevakt

• En ukes sykehistorie med økende forvirring, angst og

redusert allmenntilstand.

• Vært innlagt ved sykehjemmet de siste to dagene da

han ikke har vært i stand til å ta vare på seg selv.

• Virker å være synshallusinert.

• Har ikke tatt medisinene sine de siste to dagene.

• BT 176/80, puls 124/min.

Status presens

• Temp 38,0°C

• Sinustakycardi 115/min, BT 149/78,

respirasjonsfrekvens 28/min

• Rigiditet

• Angstpreget og forvirret

• Klarer ikke selv å redegjøre for egne plager

Medikamenter

Akineton 2 mg x 2

Ibux 400 mg x 2

Imovane 7,5 mg x 1 vesp

Jentadueto 2,5/850 mg 1 tablett x 2

Paracet 1 g x 4

Remeron 15 mg x 1

Sobril 10 mg morgen, 5 mg formiddag

Somac 40 mg x 1

Artelac øyedråper 3,2 mg øyedråper x 3

Daktacort krem morgen og kveld

Norspan depotplaster 15 mikrogram/time

Risperdal consta intramuskulær injeksjon 50 mg/2 ml –

pasienten har fått injeksjon dagen før innleggelsen

Supplerende undersøkelser

• Laboratorieprøver:

• leukocytter 12,8 x 10**9/l

• Hb 16,6 g/100 ml

• glukose 11,6 mmol/l

• CRP 1 mg/l

• troponin-I 17 ng/l

• D-dimer 1,1mg/l ( 0,0 – 0,5 mg/l)

• U-stix: blod 10 ery/mikrol, leukocytter 100 leuko/mikrol,

nitritt pos.

Tentative diagnoser?

• Katatoni?

• Infeksjon?

• Malignt nevroleptikasyndrom?

• Serotonergt syndrom?

• Ekstrapyramidale bivirkninger?

4 dager senere:

• Temperatur 39,7

• Takycardi 121/min

• Rigiditet

• Dysfagi (svelgvansker)

• Svette

• Delirium

• Leukocytose 16,7 x 109/L

• CK 730 U/L

• EKG, spinalpunksjon og CT caput med normale funn

• S-risperidon 83 nmol/l ( 20 – 120 i slutten av

doseringsintervallet)

• S-mirtazapin 23 nmol/l ( 50 – 350)

Tentative diagnoser?

Malignt nevroleptikasyndrom • psykofarmaka seponeres

• pas. overflyttes til medisinsk avdeling

Dag 6

• Temperatur 40 °C

• Uttalt rigiditet

• Redusert bevissthet

• Dysfagi

• Mutisme

• Elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypernatremi)

• Metabolsk acidose, kompensert med hyperventilering

• CK stigende

MNS – behandling

• Krever innleggelse. Kan kreve intensivbehandling.

• Stopp behandlingen med utløsende agens!

– All antipsykotisk medikasjon

– evt. andre dopaminantagonister

– evt. litium og antikolinergika.

• For øvrig symptomatisk behandling

– Væskebehandling

MNS – behandling

• Overvåkning av hjerte og respirasjon.

• Evt. mekanisk ventilering, antiarytmika og pacemaker.

• Betydningen av avkjøling er usikker. Paracet kan ha

betydning ved å senke temperatur, men usikker.

• Forebygge nyresvikt pga rabdomyolyse dersom CK er

betydelig forhøyet.

• Senk blodtrykk dersom det er betydelig forhøyet.

• Klexane for å forebygge DVT

• Bruk benzodiazepiner for å dempe ev. agitasjon.

MNS – behandling

• Dantrolene virker direkte muskelrelakserende.

• Gir en viss muskelsvakhet, men ingen paralyse

• Ventilasjonen er bevart selv ved relativt store doser.

• Indikasjon: malign hypertermi – stanser

hypermetabolismen

• Bromokriptin (Parlodel®) – dopaminagonist.

• Amantadin (Amantadine®, Symmetrel®) – dopaminerg

og antikolinerg effekt, et alternativ til Bromokriptin.

• ECT

Videre forløp:

• 3 dager etter ECT: temp < 38 for første gang under

innleggelsen.

• Etter 2. ECT: Mer våken, kommuniserte med

enstavelsesord.

• Ila 2 uker: klar bedring av alle parametre.

• 4 uker etter innkomst tilbakeføring til psykiatrisk

avdeling

• Reoppstart antipsykotika

• Utskrivning 19 uker etter innkomst.

Symptomer

MNS Seponeringssyndrom

Muskelrigiditet Muskelrigiditet

Hypertermi Hypertermi

Endret bevissthetsnivå Endret bevissthetsnivå

Konfusjon/koma Konfusjon/koma

Svetting Svetting

Urininkontinens Urininkontinens

Mutisme Mutisme

Forhøyet BT Forhøyet BT

Forhøyet CK Forhøyet CK

Kvalme/oppkast

Diare

Motorisk hemning

Hodepine

Klinisk virkelighet

Somatisk sykdom

Alvorlige bivirkninger av psykofarmaka

Symptomer ved bråseponering av psykofarmaka

• Obs! anamnese, komparentopplysninger, samarbeid

mellom ulike avdelinger

• Alvorlige tilstander med lignende symptombilde, MEN

svært forskjellig behandling.

Kilder

• Solhaug et al: En mann i 50-årene med feber, redusert bevissthet

og rigiditet, Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:49-52

• Solhaug et al: Mann i 60-årene med økende forvirring, stivhet og

redusert allmenntilstand, under vurdering Tidsskr. Nor Legeforen.

• Statens legemiddelverk. Preparatomtale til de relevante

medikamentene.

• Berman BD. Neuroleptic Malignant Syndrome. A review for

Neurohospitalists. The Neurohospitalist 2011; 1: 41-7.

• Lindgjærde O. Psykofarmaka. HøyskoleForlaget, 2006.

• Verghese C, DeLeon J, Nair C et al. Clozapine Withdrawal Effects

and Receptor Profiles of Typical and Atypical Neuroleptics. Biol

Psychiatry 1996; 39: 135-8.

• Spigset O. Serotonergt syndrom – en særegen

legemiddelbivirkning. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2011; 3: 11-3.

Spørsmål/kommentarer?

Takk for oppmerksomheten!