Am Tiermodell über das Lernen lernen

PD Dr. med Wolfgang SommerAG Molekulare Pharmakologie

ZI für seelische Gesundheit

NeurobiologieNeurobiologie

SuchtforschungVerstehen eines unbegreiflichen Verhaltens

Pharmakologie

Verhaltens-psychologie

Operante Konditionierung

B.F. Skinner

Positive Verstärkung eines Verhaltens kann als operante Variable gemessen werden

Intrakranielle elektrische Selbststimulation

I applied a brief train of 60-cycle sine-wave electrical current whenever the animal entered one corner of the enclosure. The animal did not stay away from the corner, but rather came back quickly after a brief sortie which followed the second stimulation. By the time the third electrical stimulus had been applied the animal seemed indubitably to be ”coming back for more”.

Olds, 1973 describing his 1954 experiment

Neurologisches Substrat für Belohnungseffekte

J. Olds

Hotspots für die Selbststimulierung

medialer Prefrontalkortex

(mPFC)

ventrales Striatum

(NAc)

ventrale tementale Area

(VTA)

< <

Nobel Preis in Physiologie oder Medizin 2000"för deras upptäkter rörande siganlöverföring i nervsystemet"

Arvid Carlsson Paul Greengard Eric Kandel

Dopamin wirkt als Neurotransmitter

Neurotransmitter aktivieren intrazelluläre Signalketten

Physiologische Grundlagen der Gedächtnisbildung

Mechanismen kurz‐ und langzeitiger neuronaler Plastizität

Squire & Kandel, 2008

DisinhibitionGABAA

AMPA-R EPSC

NMDA-R EPSC

Glutamate

GluA1pool

AMPAreceptor

NMDAreceptor

Drogeninduzierte Plastizität im Belohnungssystem

Chronische Drogenexposition führt zum Umbau kortikaler und striataler Synapsen

Badiani et al., Nature Rev Neurosci, 2011

Großes Detailwissen durch….reduktionistischer Ansatz

Das Rat Park Experiment:Umwelt bestimmt Drogenverhalten

Alexander et al., Pharm, Biochem, Behav, 1981

Einfluss genetische Faktoren auf die Alkoholwirkung im Rattenhirn

Heterogenous stock population

Selective breeding for >20 generations

Von Menschen und Mäusen: Alkohol, huOPRM1_A118G und die Dopaminausschüttung

ca. 20% G-Allelträger

Erhöhtes Alkohol-“High“in G-Allelträgern

Allel-Karte huOPRM1

Dopaminrespons auf Alkohol in huOPRM1_A118G Mäusen

[(11)C]-Raclopride Displacement nach Alkohol

Ramchandani et al., Mol Psych, 2011

Ray &Hutchison ACER 2004 Zhang et al., Hum Mol Genet 2006

DisinhibitionGABAA

Genetische Variation beeinflusst Alkohol‐induzierte Plastizität im Belohnungssystem

µ-OR

ß-End

Alkohol

Draußen vor der Skinnerbox: Komplexität der Drogenmotivation bei Mensch und Nagetier

Badiani et al., Nature Rev Neurosci, 2011

RatteMensch

Heroin-Kokain Ko-Abusus

Die Anwendung psychoaktiver Substanzen gehört zum normalen Verhaltensrepertoire. Es ist ein erlerntes Verhalten bei dem Drogen als Instrumente benutzt werden, um das eigene motivationale und emotionale Befinden gezielt zu beeinflussen und damit die Ausführung anderer, nichtdrogenbezogener Aktivitäten zu unterstützen.

Theorie der Drogeninstrumentalisierung

Müller & Schumann, Behav Brain Sci, 2011

Sucht ist pathologisches Lernen

• Übersteigerte, zwanghafte Aufmerksamkeitsverschiebung zum Suchtmittel

• Verlust der Kontrolle über Drogenkonsum

• Unstillbares, kompulsives Drogenverlangen („Craving“) 

• Chronisch negative Affektlage bei Drogenabstinenz 

Volkow & Koob, NPP Rev., 2011

Erklärungsmodelle für Craving

1. Primär 2. Positiv3. Ursprüngliches Ziel

1. Sekundär2. Negativ3. Kalkulierte Nebenwirkung

1. Tertiär 2. Negativ3. Unkalkulierbare Nebenwirkung

1. Drogeneffekt 2. Valenz3. Motivation

0 3 6 9 12 15 18 21 24

0

100

200

300

EtOH on

hour

BA

L (m

gg/d

l)

3 Wochen Abstinenz

Erzeugung einer Alkoholabhängigkeit in Nagern durch chronische intermittente Exposition (CIE) mit Alkoholdampf

7 Wochen CIE

Rimondini et al., FASEB J. 2002

Beispiel: Sensibilisierung des affektiven System nach Alkoholabhängigkeit

0

10

20

30

40ControlPost-dependent

Unpunished(4 min)

Punished(8 min)

***

Lick

s

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0during stress

post stress***

***

Controls Post-dependent

Et

OH

inta

ke[g

/kg/

day]

BNST CeA MeA BLA0

5

10**

***

ControlsPost-dependent

Crh

r1 m

RN

A(n

Ci/g

)

Crhr1 mRNA

Ext 0 3 10 Ext 0 3 100

10

20

30

40

50# #

***

MTIP (mg / kg)

Res

pons

es /

30 m

in

Hansson et al PNAS 2006; Sommer et al BiolPsych 2008

CIE Stress-coping über Alkohol Hyperreaktivität auf Stress

Erhöhte Aktivität im Amygdala CRH System Stressinduzierte Alkoholsuchens nach CRH Rezeptor 1 Blockade

In den meisten Suchtmodellen ….wird Hyperreaktivität gemessen

Persistence MotivationCompulsion

Deroche-Gamonet et al. Science 2004

Sucht ohne Plastizität: Ratten a la  DSMIV

Excessive workShock + DrugAction = Outcome/

DisinhibitionGABAA Kaszanez et al. Science 2010

„Anaplasticity“: aktive Mechanismen ….zur Anpassung an die Droge fehlen

Gestörte Glutamatübertragung im medialen prefrontalen Kortex bei Alkohol‐ und Kokainsucht

Alkoholabstinenz

Infralimbic mGluR2 Defizit

Meinhardt et al., J Neurosci, 2013

3-crit Kokain

Prelimbic mGluR2/3 Defizit

Kasanetz et al., MolPsy 2012

http://human.brain-map.org

mGluR2 autoreceptor function controls extracellular glutamate in nucleus accumbens

Normalsynapse

Presynapticterm

inal

GcAMP

mGluR2Agonist

0 30 60 90 120 150 180

60

80

100

120

140 Saline LY 3792683mg/kg

Control

Time [min]

NA

cSh

Glu

tatm

ate

[% fr

om b

asel

ine]

0 30 60 90 120 150 180

60

80

100

120

140 Saline LY 3792683mg/kg

***

***Control

Postdependent

*

Time [min]

NA

cSh

Glu

tatm

ate

[% fr

om b

asel

ine]

Postdependent synapse

Blunted mGluR2/3 agonist response in post-dependent rats

Meinhardt et al., J Neurosci, 2013

IL

PrL

DP 300µm

Meinhardt et al., J Neurosci, 2013

Rescue of infralimbic mGluR2 deficit restores control over drug‐seeking behavior in alcohol dependent rats

Behavioral paradigm

mGluR2 virus injection and expression Reinstatement test

Behavioral output and translation:Unique Brain Areas Associated with Abstinence Control 

Are Damaged in Multiply Detoxified Alcoholics 

Duka et al. 2011

Incentive conflict task performance

Grey matter volume fMRI activation during incentive conflict

Störung der exekutiven Funktion in alkoholabhängigen Ratten

Wisconsin Card Sorting Test Attentional Set Shifting Task

Odor

Filling material

Alcohol – the Good, the Bad and the Uglykleine Belohnung, großer Kater,  und gestörte Kontrolle

1. Primär 2. Positiv3. Ursprüngliches Ziel

1. Sekundär2. Negativ3. Kalkulierte Nebenwirkung

1. Tertiär 2. Negativ3. Unkalkulierbare Nebenwirkung

1. Drogeneffekt 2. Valenz3. Motivation

Gestörte ‚top-down‘ KontrolleMangelnde Inhibition

Vulnerabilitätsfaktor

Zusammenfassung

• Sucht = Drogenanwendung = Belohnungslernen

• Meisten Tiermodelle untersuchen kontrolliertes Drogenverhalten mit Fokus auf subkortikale Strukturen

• Hyperplastizität vs. Anaplastizität

• Neurotoxizität von Alkohol unterschätzt

• hohe Sensibilität von spezifischen Subregionen im präfrontalen Kortex auch im Tiermodel

• Glutamattransmissionsmodulatoren (e.g. mGluR2) möglicher zentraler Angriffspunkt für Pharmakotherapie

/ /

Acknowledgements

• Psychopharm• Marcus Meinhardt

• Oliver Stählin

• Christina Bauder

• Anita Hansson

• Stephanie Perreau‐Lenz

• Rainer Spanagel

• Markus Heilig, NIAAA

• Karla Drescher, Abbott

• Roberto Rimondini, Uni Bologna

• Clive Harper, Univ of Sydney

SFB 636

Thank you!

Prof. M. Klima

Corbit et al. Biol Psychiatry, 2012

• Carlson– Aktivierung zentraler Katecholaminsysteme durch Drogen  

• DiChiara & Imperato– Dopaminanstieg im Nucleus accumbens als gemeinsamer „final 

pathway“ aller Drogen• Berridge

– Emotion vs Motivation, „liking“ vs „wantint“– Dopamin vs. Opiode

• Carlsson: for showing that dopamine is a neurotransmitter in the brain

• Greengard: for showing how neurotransmitters act on the cell and can activate a central molecule known as DARPP‐32

• Kandel: for his research on the physiologicalbasis of memory storage in neurons

• "Shall we not pass a law that, in the first place, no children under eighteen may touch wine at all, teaching that it is wrong to pour fire upon fire either in body or in soul ... and thus guarding against the excitable disposition of the young? And next, we shall rule that the young man under thirty may take wine in moderation, but that he must entirely abstain from intoxication and heavy drinking. But when a man has reached the age of forty, he may join in the convivial gatherings and invoke Dionysus, above all other gods, inviting his presence at the rite of the elders, which he bestowed on mankind as a medicine potent against the crabbedness of Old Age, that thereby we men may renew our youth, and that, through forgetfulness of care, the temper of our souls may lose its hardness 

• The brain hedonic system may be a limited resource. One can expend this resource rapidly in a binge of drug taking or other compulsive behavior, but at a great risk for entrance into the spiralling dysregulation of the addiction cycle. Alternatively, one can adopt a more regulated, “hedonic Calvinistic” approach, where use of the reward system is restricted within the homeostatic boundary (that is without the development of subsequent negative affect). Such an ascetic view may or may not fall within certain cultural norms, but probably makes biological sense.