Amines  and  Heterocyclic  Compounds  

•  Organic  deriva7ves  of  ammonia,  NH3    •  Nitrogen  atom  with  a  lone  pair  of  electrons,  making  amines  

both  basic  and  nucleophilic  •  Occur  in  plants  and  animals  

Amines  –  Organic  Nitrogen    Compounds  

•  A  heterocycle  is  a  cyclic  compound  that  contains  atoms  of  two  or  more  elements  in  its  ring,  usually  C  along  with  N,  O,  or  S  

Heterocyclic  Amines  

•  Amines  and  carbonyl  compounds  are  the  most  abundant  and  have  rich  chemistry  

•  In  addi7on  to  proteins  and  nucleic  acids,  a  majority  of  pharmaceu7cal  agents  contain  amine  func7onal  groups  

Why  this  Chapter?  

•  Bonding  to  N  is  similar  to  that  in  ammonia  – N  is  sp3-­‐hybridized  – C–N–C  bond  angles  are  close  to  109°  tetrahedral  value    

 Proper7es  of  Amines  

•  An  amine  with  three  different  subs7tuents  on  nitrogen  is  chiral  (in  principle  but  not  in  prac7ce)  :  the  lone  pair  of  electrons  is  the  fourth  subs7tuent  

•  Most  amines  that  have  3  different  subs7tuents  on  N  cannot  be  resolved  because  the  molecules  interconvert  by  pyramidal  inversion  

Chirality  Is  Possible  (But  Not  Observed)  

•  Amines  with  fewer  than  five  carbons  are  water-­‐soluble  

•  Primary  and  secondary  amines  form  hydrogen  bonds,  increasing  their  boiling  points  

Amines  Form  H-­‐Bonds  

•  The  lone  pair  of  electrons  on  nitrogen  makes  amines  basic  and  nucleophilic  

•  They  react  with  acids  to  form  acid–base  salts  and  they  react  with  electrophiles  

Basicity  of  Amines  

•  Amines  are  stronger  bases  than  alcohols,  ethers,  or  water  

•  Amines  establish  an  equilibrium  with  water  in  which  the  amine  becomes  protonated  and  hydroxide  is  produced  

•  The  most  convenient  way  to  measure  the  basicity  of  an  amine  (RNH2)  is  to  look  at  the  acidity  of  the  corresponding  ammonium  ion  (RNH3

+)  •  High  pKa  →  weaker  acid  

and  stronger  conjugate  base.  

Rela7ve  Basicity  

•  Amides  (RCONH2)  in  general  are  not  proton  acceptors  except  in  very  strong  acid  

•  The  C=O  group  is  strongly  electron-­‐withdrawing,  making  the  N  a  very  weak  base  

•  Addi7on  of  a  proton  occurs  on  O  but  this  destroys  the  double  bond  character  of  C=O  as  a  requirement  of  stabiliza7on  by  N=  

Amides  

•  The  N  lone-­‐pair  electrons  in  arylamines  are  delocalized  by  interac7on  with  the  aroma7c  ring  π  electron  system  and  are  less  able  to  accept  H+  than  are  alkylamines  

Basicity  of  Arylamines  

•  Can  be  more  basic  or  less  basic  than  aniline  •  Electron-­‐dona7ng  subs7tuents  (such  as  –CH3,  

–NH2,  –OCH3)  increase  the  basicity  of  the  corresponding  arylamine  

•  Electron-­‐withdrawing  subs7tuents  (such  as  –Cl,  –NO2,  –CN)  decrease  arylamine  basicity  

Subs7tuted  Arylamines  

Subs7tuted  Arylamines  (Cont’d)  

Henderson-­‐Hasselbalch  Equa7on:  

•  In  what  form  do  amines  exist  at  physiological  pH  inside  cells?  

 Biological  Amines  and  the  Henderson-­‐Hasselbalch  Equa7on  

pH = p Ka+ log

A−⎡⎣ ⎤⎦HA⎡⎣ ⎤⎦

so logA−⎡⎣ ⎤⎦HA⎡⎣ ⎤⎦

= pH − p Ka

Saturated  Heterocyclic  Compounds  

Saturated  amine  heterocycles  containing  five  or  more  atoms    have  physical  and  chemical  proper7es  typical  of  acyclic  amines.  

pKa  Values  

Amines  are  the  most  common  organic  bases.  

Five-­‐Membered  Ring    Aroma7c  Heterocyclic  Compounds  

•  If  the  nitrogen  atom  occurs  as  part  of  a  ring,  the  compound  is  designated  as  being  heterocyclic  

•  Each  ring  system  has  its  own  parent  name  

Common  Names  of  Heterocyclic  Amines  

Polycyclic  Heterocycles  

•  Pyrole  is  an  amine  and  a  conjugated  diene,          however  its  chemical  proper7es  are  not  consistent  with  either  of  these  structural  features  

Pyrole  and  Imidazole  

•  Electrophilic  subs7tu7on  reac7ons  occur  at  C2  because  it  is  posi7on  next  to  the  N  

•  A  more  stable  intermediate  ca7on  having  3  resonance  forms  •  At  C3,  only  2  resonance  forms  

Chemistry  of  Pyrole  

The  Resonance  Contributors  for  Pyrrole  

Pyrrole  is  an  extremely  weak  base  because  its  lone  pair  is  needed  for  its  aroma7city.  

Dipole  Moments  

The  dipoles  are  in  different  direc7ons.  

Delocaliza7on  Energy  

Delocaliza7on  energy  increases  as  the  resonance  contributors  become  more  stable  and  more  nearly  equivalent.  

Electrophilic  Aroma7c  Subs7tu7on  Reac7ons  

Why  at  the  2-­‐Posi7on?  

If  the  2-­‐Posi7on  Is  Unavailable,    Subs7tu7on  will  Occur  at  the  3-­‐Posi7on  

Rela7ve  Reac7vites  

Five-­‐Membered  Ring  Aroma7c  Heterocycles  are  More  Reac7ve  Than  Benzene  

Protona7on  Occurs  at  the  2-­‐Posi7on    

a proton  is  an  electrophile  so, like other electrophiles, it goes to the 2-position  

Pyrrole  Polymerizes  in  Acid  

Pyrrole  is  more  acidic  than  pyrrolidine    because  its  conjugated  base  is  stabilized  by  electron  delocaliza7on.  

pKa  Values  

pKa  Values  

Pyridine  is  Aroma7c  

pKa  Values  

The  pyridinium  ion  is  a  stronger  acid  than  a  typical  ammonium  ion.  

Which  is  More  Reac7ve  in  an    Electrophilic  Aroma7c  Subs7tu7on  Reac7on?  

Pyridine  Can  React  as  a  Nucleophile  

The  Resonance  Contributors  for  Pyridine  

Electrophilic  Subs7tu7on  Occurs  at  the  3-­‐Posi7on  

Rela7ve  Reac7vity  

Pyridine  is  Less  Reac7ve  Than  Benzene  in  Electrophilic  Aroma7c  Subs7tu7on  Reac7ons  

Pyridine  Also  Undergoes    Nucleophilic  Aroma7c  Subs7tu7on  Reac7ons  

the  mechanism  

Nucleophilic  Subs7tu7on  Occurs  at    the  2-­‐Posi7on  and  the  4-­‐Posi7on  

Nucleophilic  Aroma7c  Subs7tu7on  Reac7ons  

In  nucleophilic  aroma7c  subs7tu7on  reac7ons,    the  ring  has  a  leaving  group  that  can  be  replaced  by  a  nucleophile.  

Reac7ons  of  the  Side  Chain    

Subs7tuted  pyridines  undergo  the  same  side-­‐chain  reac7ons  that  subs7tuted  benzenes  undergo.  

Forming  Diazonium  Ions    

The  keto  form  is  more  stable  than  the  enol  form.  

The  Methyl  Group  at  the  2-­‐Posi7on    or  4-­‐Posi7on  is  “Acidic”  

Some  Reac7ons  That  Result  from  the  Acidity  of  the  Methyl  Group  

Heterocyclic  Amino  Acids  

Imidazole  

The  Nitrogens  are  Equivalent  in  Protonated  Imidazole  and  in  the  Imidazole  Anion  

An7histamines  

Purine  and  Pyrimidine  

The  Porphyrin  Ring  System