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Análisis de datos y diseños de estudio
no estándar
cochrane training
Pasos de una revisión sistemática Cochrane
1. Formular la pregunta2. Planificar los criterios de elegibilidad3. Planificar la metodología4. Buscar los estudios5. Aplicar los criterios de elegibilidad6. Obtener los datos7. Evaluar el riesgo de sesgo de los estudios8. Analizar y presentar los resultados9. Interpretar los resultados y obtener conclusiones10. Mejorar y actualizar la revisión
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Índice
• Metanálisis genérico del inverso de la varianza• Datos no estándar• Aspectos a considerar para diferentes diseños de estudio
Ver Capítulos 7 y 9 del Cochrane Handbook
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Analizar los estimadores del efecto
• Cuando se tiene una estimación global del efecto, en vez de una síntesis para cada grupo por separado• Estimadores de efecto estándar (RR, OR, MD)• Ensayos no aleatorizados por conglomerados (“cluster”) o
ensayos cruzados (“cross-over”)• Tiempo hasta el evento (“time-to-event”) (HR), tasas (RR),
datos ordinales (POR)• Datos ajustados (por ej. a partir de un análisis de regresión)
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El método genérico del inverso de la varianza
• “Generico” = se puede aplicar a cualquier medida estadística de resumen
• “Inverso de la varianza” = usa el inverso de la varianza para asignar el peso que tiene cada ensayo en el metanálisis
Ver Sección 7.7.7 del Cochrane Handbook
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¿Qué hacer?
• Identificar el estadístico que se desea utilizar• Se necesitará el mismo estadístico para cada estudio• Si está utilizando estadísticos estándar de RevMan, use el
método habitual para calcular los resultados de otros ensayos y combínelos con el estudio problemático usando el método genérico del inverso de la varianza
• Para cada estudio, ingrese dos números:• El estadístico de resumen• El error estándar del estadístico de resumen
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Metanálisis genérico del inverso de la varianza
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Desenlaces para el método genérico del inverso de la varianza
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Desenlaces para el método genérico del inverso de la varianza
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Importante: si el estadístico es una tasa
• Las tasas no presentan una distribución normal• Se deben ingresar logaritmos naturales en RevMan• Por ej. log OR y ES (error estándar) del log OR• Comprobar que los datos reportados en el ensayo no se
encuentren ya expresados de esta forma• RevMan convertirá automáticamente los resultados para
mostrarlos como normales• Ver el Handbook y buscar asesoría estadística
Ver Sección 9.2.7 del Cochrane Handbook
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Propiedades de los desenlaces
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Calculando
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Índice
• Metanálisis con el método genérico del inverso de la varianza
• Datos no estándar• Aspectos a considerar para diferentes diseños de estudio
Ver Capítulos 7 y 9 del Cochrane Handbook
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Tipos de datos
• Datos dicotómicos• Datos continuos• Datos ordinales• Datos de recuento y datos de tasa• Datos de tiempo hasta el evento
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Desenlaces ordinales• Categorías ordenadas implicando magnitud
• Cortas: por ej., escalas de dolor, escala Likert• Largas: por ej., calidad de vida, funcionalidad
• Análisis de desenlaces ordinales• Dicotómicos
• Las escalas cortas pueden ser dicotomizadas• Por ej. dolor vs no dolor, dolor leve vs dolor intenso
• Continuos• Escalas largas – reportar puntuación promedio
• Odds ratio proporcional• Analizar utilizando el método genérico del inverso de la varianza
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Datos de recuento y tasas• Datos de recuento: se refieren a eventos que pueden ocurrir más
de una vez• Por ej., hospitalización, número de dientes cariados• Las tasas también consideran el intervalo en que los eventos
ocurrieron• Precaución con los errores en la unidad de análisis
• Analizar datos de recuento y tasas• Dicotómicos
• Número de participantes con al menos un evento• Continuos
• Promedio del no. de eventos por persona• Tiempo hasta el primer evento• Razón de tasas
• Analizar utilizando el método genérico del inverso de la varianza
Tasa = número de eventos Intervalo
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Desenlaces tiempo hasta el evento (supervivencia)
• Lapso de tiempo hasta que ocurre el evento• Por ej., tiempo hasta la muerte, tiempo libre de crisis epilépticas• Incluye datos ‘censurados’– personas que no experimentaron el
evento durante el estudio• Análisis de datos tiempo hasta el evento
• Dicotómicos• Datos desde un punto específico en el tiempo
• Continuos• Promedio de días hasta el evento – no apropiado para datos
censurados• “Hazard ratios” (cocientes de riesgos instantáneos)
• Analizar utilizando el método genérico de inverso de la varianza• O – E y V (O=observados, E=esperados, V=varianza)
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Índice
• Metanálisis con el método genérico del inverso de la varianza
• Datos no estándar• Aspectos a considerar para diferentes diseños de estudio
Ver Capítulos 7 y 9 del Cochrane Handbook
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Estudios con más de dos grupos
• RevMan requiere comparaciones pareadas• Considerar la pregunta de interés• Ignorar cualquier grupo no relevante para la pregunta• Comparar dos ramas por cada comparación• Agrupar dos de las ramas si es apropiado• Metanálisis de comparaciones múltiples
• En el metanálisis, evitar contabilizar dos veces un grupo• Error de unidad de análisis
Ver Sección 16.5 del Cochrane Handbook
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Ejemplo: antibióticos para evitar el parto prematuro
• Incluyó un ensayo factorial (ORACLE) – el mayor y mejor ensayo en la revisión• eritromicina• amoxi-clavulánico• eritromicina + amoxi-clavulánico• ninguno
• El autor decidió que las tres ramas de antibióticos eran comparables
Fuente: Craig Ramsay King JF, Flenady V, Murray L. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD000246. DOI: 10.1002/14651858.CD000246.
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Ejemplo: ¿está correcto?
Fuente: Craig RamsayAdaptado de: King JF, Flenady V, Murray L. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD000246. DOI: 10.1002/14651858.CD000246.
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Ejemplo: grupo control compartido
Fuente: Craig RamsayAdaptado de: King JF, Flenady V, Murray L. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD000246. DOI: 10.1002/14651858.CD000246.
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Ejemplo: ramas combinadas
Fuente: Craig RamsayAdaptado de: King JF, Flenady V, Murray L. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD000246. DOI: 10.1002/14651858.CD000246.
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Ejemplo: ramas separadas
Fuente: Craig Ramsay Adaptado de: King JF, Flenady V, Murray L. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD000246. DOI: 10.1002/14651858.CD000246.
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Ensayos aleatorizado por conglomerados (cluster-randomised trials)
• Se aleatorizan grupos de invidividuos• Por ej. clínicas, escuelas, poblados, familias• Puede utilizarse para evaluar los efectos de determinada
intervención sobre un grupo• Puede ser más práctico de implementar• Evita la ‘contaminación’ de los individuos aleatorizados
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Diseño de ensayo clínico simpleUnidad de
aleatorizaciónUnidad de
análisis
IndividuosIndividuos
Intervención
Aleatorización
Control
Fuente: Julian Higgins
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Diseño aleatorizado por conglomeradosUnidad de
aleatorizaciónUnidad de
análisis
GruposGrupos
Intervención
Aleatorización
Control
Fuente: Julian Higgins
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Diseño aleatorizado por conglomerados
Fuente: Julian Higgins
Unidad de aleatorización
Unidad deanálisis
IndividuosGrupos
Intervención
Aleatorización
Control
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Aspectos relacionados con la unidad de análisis
• Los sujetos de un conglomerado están correlacionados• Cuando interesan los desenlaces a nivel individual:
• Analizar por individuos proporciona demasiada precisión• Conclusiones falsamente positivas • Más peso en el metanálisis
• Analizar por conglomerados proporciona demasiado poca precisión
• Corregir por peso debería proporcionar una precisión intermedia• También puede ocurrir en otros estudios
• Agrupamiento en la provisión de la intervención, por ej., por “profesional de salud”
• Múltiples tratamientos, por ej., ciclos, partes del cuerpo
Source: Julian Higgins
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Tomar en cuenta la correlación• Un estudio puede utilizar un método de análisis
apropiado• Por ej., modelo mixto (multinivel), GEEs (generalised
estimating equations- GEE)• Metanalizar con el método genérico del inverso de la
varianza• En caso contrario, ajustar el análisis por la correlación• Obtener apoyo estadístico• Identificar claramente los ensayos por conglomerados y
explicar como se han manejado los datos
Source: Julian Higgins
Ver Sección 16.3 del Cochrane Handbook
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Ejemplo: Educación para prevenir las mordeduras de perro
Fuente: Craig Ramsay Duperrex O, Blackhall K, Burri M, Jeannot E. Education of children and adolescents for the prevention of dog bite injuries. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD004726. DOI: 10.1002/14651858.CD004726.pub2.
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Ejemplo: Suplementos orales de hierro para prevenir la malaria
Source: Matt Page. Adapted from Okebe JU, Yahav D, Shbita R, Paul M. Oral iron supplements for children in malaria-endemic areas. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD006589. DOI: 10.1002/14651858.CD006589.pub3.
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Ensayos cruzados (cross-over trials)
• Todos los participantes reciben la intervención y el control• Idealmente, el orden en que lo reciben es aleatorio
• Tener en cuenta la correlación• Elimina variabilidad “entre participantes”• Se requiere menos participantes para lograr el poder
deseado
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Ensayos cruzadosIntervención
Control
Outcome
OutcomeAleatorización
Grupos paralelos
Control
Outcome
Outcome
IntervenciónIntervención
ControlAleatorización
Outcome
Outcome
Grupos cruzados
Comparación “entre personas”
Comparación “dentro de la misma persona”
Source: Julian Higgins
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Conveniencia del diseño cruzado• Apropiado para:
• Condiciones estables, crónicas• Desenlaces a corto plazo (por ej. alivio sintomático)• Suficiente periodo de lavado (washout) entre tratamientos
• Posibles problemas que afectan el segundo periodo de intervención• Desenlaces irreversibles (por ej. muerte, cura)• “Efecto periodo” (period effect) (por ej. condiciones degenerativas)• “Efecto de arrastre” (carry over effect) (por ej. intervenciones de
larga duración)• Considerar utilizar solo el primer periodo, tal como se hace con un
ensayo de grupos paralelos• Esta información se presenta rara vez y de manera selectiva
Source: Julian Higgins
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Aspectos relacionados con la unidad de análisis
• Las mediciones en el mismo sujeto están correlacionadas• Este diseño “intra-sujeto” debería tenerse en consideración• En caso contrario, el estudio recibirá muy poco peso en el
metanálisis• Puede ocurrir lo mismo en estudios con múltiples partes del
cuerpo
Source: Julian Higgins
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Tomar en cuenta la correlación• El estudio puede realizar un análisis pareado adecuado• Diferencias específicas de los participantes entre las
mediciones en la intervención y el control • Metanalizar utilizando método genérico del inverso de la
varianza• El ensayo puede realizar una comparación simple entre
intervención y control• Si no se ha hecho, ajustar el análisis por la correlación
• Solicitar asesoría estadística• Identificar claramente los ensayos cruzados y explicar
como se abordaron los datos
Ver Sección 16.4 del Cochrane Handbook
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-2 -1 0 1 2
-0.38 ( -0.61 , -0.15 )
Woodcock 1981Woodcock 1982Johnson 83Eiser AEiser BBruera 93Light 96ChuaPooleLeungNosedaJankelson
Pooled
SMD with 95% CI
Opioid better Placebo better
Ejemplo: ignorando el diseño cruzado
Fuente: Julian Higgins. Adaptado de: Jennings AL, Davies AN, Higgins JPT, Anzures-Cabrera J, Broadley KE. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD002066. DOI: 10.1002/14651858.CD002066.
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-2 -1 0 1 2
-0.32 ( -0.43 , -0.20 )
Woodcock 1981Woodcock 1982Johnson 83Eiser AEiser BBruera 93Light 96ChuaPooleLeungNosedaJankelson
Pooled
Opioid better Placebo better
Ejemplo: tomando en cuenta el diseño cruzado
Fuente: Julian Higgins. Adaptado de: Jennings AL, Davies AN, Higgins JPT, Anzures-Cabrera J, Broadley KE. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD002066. DOI: 10.1002/14651858.CD002066.
SMD with 95% IC
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Ensayos no aleatorizados• Ocasionalmente pueden ser incluidos en revisiones• Estudios controlados antes y después • Estudios de series temporales interrumpidas • Para efectos adversos: otros diseños observacionales• Estudios de evaluación económica• Datos cualitativos
• Se aplicarán diferentes métodos y condiciones • Buscar asesoría antes de proceder
Ver Capítulos 13, 14, 15 y 20 del Cochrane Handbook
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Qué incluir en el protocolo
• No es necesario anticipar todos los posibles aspectos• Describir como se manejarán los siguientes, si es que son
previsibles:• Técnicas estadísticas no estándar• Tipos de datos no estándar• Diseños de estudio especiales
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Mensajes clave• Pueden ser necesarios métodos especiales para abordar
algunos tipos de datos• Pueden ser necesarios métodos especiales para abordar
algunos diseños de estudio• Ser cuidadoso con estos aspectos y buscar información
adicional si es que se aplican a su revisión• El método genérico del inverso de la varianza puede ser
utilizado para el metanálisis• Leer el Cochrane Handbook cuidadosamente y buscar
asesoría estadística
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Referencias
Agradecimientos• Compilado por Miranda Cumpston. Basado en materiales de Julian Higgins, Craig
Ramsay, el Cochrane Statistical Methods Group y el Australasian Cochrane Centre. Aprobado por el Cochrane Methods Board
• Traducido por Gabriel Rada, Marta Roquè y Jesús López-Alcalde
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org. •Higgins JPT, Deeks JJ (editors). Chapter 7: Selecting studies and collecting data•Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG (editors). Chapter 9: Analysing data and undertaking meta-analyses•Higgins JPT, Deeks JJ, Altman DG (editors). Chapter 16: Special topics in statistics